תופעות לוואי של MabThera. לימפומות שאינן הודג'קין ולוקמיה לימפוציטית כרונית. הוראות שימוש רשמיות

mabthera-rituximab

MabThera (Rituximab)

קבוצה פרמקולוגית: תרופות אנטי סרטניות; נוגדנים חד שבטיים
שמות מסחריים: Rituxan, MabThera, Zytux
סטטוס משפטי: זמין במרשם רופא בלבד
יישום: עירוי תוך ורידי בלבד
זמינות ביולוגית 100% (תוך ורידי)
זמן מחצית חיים: 30 עד 400 שעות (תלוי במינון ומשך הטיפול)
הפרשה: לא ברורה: עשויה לעבור פגוציטוזיס וקטבוליזם במערכת הרטיקולואנדותל.
נוסחה: C6416H9874N1688O1987S44
מול. מסה: 143859.7 גרם/מול

Rituximab (שמות מסחריים Rituxan, MabThera ו-Zytux) הוא נוגדן חד שבטי כימרי נגד חלבון CD20, שנמצא בעיקר על פני השטח של תאי B של מערכת החיסון. Rituximab הורס תאי B ולכן משמש לטיפול במחלות המתאפיינות בעודף של תאי B, תאי B פעילים מדי, או תאי B לא מתפקדים, לרבות לימפומות, לוקמיה, דחיות השתלות והפרעות אוטואימוניות.

כַּתָבָה

Rituximab פותח על ידי IDEC Pharmaceuticals תחת השם IDEC-C2B8. הפטנט האמריקני הונפק ב-1998 ויפוג ב-2015. בהתבסס על ניסויי בטיחות ויעילות קליניים, Rituximab אושרה על ידי ה-FDA האמריקאי בשנת 1997 לטיפול בלימפומה שאינה הודג'קין של תאי B, עמידה למשטרי כימותרפיה אחרים. Rituximab בשילוב עם כימותרפיה CHOP (cyclophosphamide, hydroxydaunorubicin, oncovin, vincristine, ) עדיפה על CHOP בטיפול בלימפומה מפוזרת של תאי B ובלימפומות רבות אחרות של תאי B. בשנת 2010 אושרה התרופה על ידי הנציבות האירופית לטיפול תחזוקה לאחר טיפול ראשוני בלימפומה פוליקולרית. Rituximab משווקת כיום במשותף על ידי Biogen Idec ו- Genentech בארה"ב, הופמן-לה רוש בקנדה ובאיחוד האירופי, Chugai Pharmaceuticals, Zenyaku Kogyo ביפן ו-AryoGen באיראן.

נוֹהָג

Rituximab משמיד תאי B נורמליים וממאירים הנושאים CD20 על פני השטח שלהם ולכן משמש לטיפול במחלות המאופיינות בעודף של תאי B, תאי B פעילים מדי או תאי B לא מתפקדים.

סרטן המטולוגי

Rituximab משמש לטיפול בסרטן תאים לבנים של מערכת הדם, כגון לוקמיה ולימפומות, כולל לימפומה של הודג'קין ותת-הסוג השולט בלימפוציטים שלה. במיאלומה נפוצה, Rituximab אינו מסוגל להרוס תאי CD20+ B או פלזמה במחזור, אפילו לאחר ארבעה מחזורי טיפול; בחלק מהחולים, Rituximab מגדיל את מספר תאי CD20+ B במחזור.

מחלות אוטואימוניות

Rituximab הוכח כיעיל בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית בשלושה ניסויים מבוקרים אקראיים וכיום הוא מורשה לשימוש במחלה ראומטית עמידה. בארצות הברית, התרופה אושרה על ידי ה-FDA לשימוש בשילוב עם מתוטרקסט כדי להפחית את הסימפטומים של דלקת מפרקים שגרונית פעילה בחולים מבוגרים שהוכיחו תגובה לא מספקת לקורס אחד או יותר של טיפול אנטי-TNF-אלפא. באירופה, הרישיון הזה קצת יותר מגביל: התרופה מורשית לשימוש בשילוב עם מתוטרקסט בחולים עם RA פעיל חמור שנכשלו בקורס אחד או יותר של טיפול אנטי-TNF. ישנם כמה נתונים לגבי היעילות, אך לאו דווקא בטיחות התרופה, במספר מחלות אוטואימוניות אחרות. Rituximab נמצא בשימוש נרחב מחוץ לתווית לטיפול במקרים מורכבים של טרשת נפוצה, לופוס אריתמטוזוס מערכתי ואנמיה אוטואימונית. תופעת הלוואי המסוכנת ביותר, אם כי הנדירה ביותר, היא לוקואנצפלופתיה מולטיפוקל פרוגרסיבית (PML), שהיא בדרך כלל קטלנית, עם זאת, רק מספר קטן מאוד של מקרים דווח במחלות אוטואימוניות. הפרעות אוטואימוניות אחרות שעבורן נעשה שימוש בריטוקסימאב כוללות אנמיה המוליטית אוטואימונית, אריתרוציט ורה, פורפורה אידיופתית תרומבוציטופנית (ITP), תסמונת אוונס, וסקוליטיס (למשל, גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס, לשעבר תסמונת וגנר), הפרעות עור בולוס (למשל, pemphigoid) עם תוצאות מעודדות מאוד, עם החלמה מהירה של כ-85% בטיפול בפמפיגוס, לפי מחקר משנת 2006), סוכרת מסוג 1, תסמונת Sjögren ומחלת Devic, אופתלמופתיה של גרייבס ודלקת לבלב אוטואימונית. מחקר שנערך באוקטובר 2011 בנורבגיה מראה כי Rituximab עשוי לסייע לחולים עם תסמונת עייפות כרונית, מה שמוביל להשערה שתסמונת העייפות הכרונית קשורה למחלות אוטואימוניות אחרות, אך נדרש מחקר נוסף האם קיים קשר כזה. מחקר קליני אחד של התרופה הושלם והחל מחקר חדש. בנוסף, מחקר שלב III בנורבגיה מומן כעת במלואו. כמו כן נוצרות תוכניות וקמפיינים להפעלת ניסוי קטן יותר בבריטניה באוניברסיטת קולג' בלונדון.

מניעת דחייה בהשתלות איברים

Rituximab משמש כיום מחוץ לתווית כדי לשלוט בדחיית השתלת כליה. ניתן להשתמש בתרופה בהשתלות הקשורות לסוגי דם שאינם תואמים. הוא משמש גם כטיפול אינדוקציה בחולים בעלי רגישות גבוהה הממתינים להשתלת כליה. Rituximab לא הוכח כיעיל במצב זה, וכמו בכל החומרים המפריעים, קיים סיכון לזיהום.

מנגנון פעולה

הנוגדן נקשר ל-CD20. CD20 מתבטא באופן נרחב על תאי B, החל מתאי טרום-B מוקדמים ועד מאוחר בהתמיינות, אך הוא נעדר בתאי פלזמה מובחנים סופנית. CD20 אינו מופרש, מווסת או עובר מטבוליזם. למרות שתפקודו של CD20 אינו ידוע, הוא עשוי לשחק תפקיד בזרימת Ca2+ על פני ממברנות פלזמה, שמירה על ריכוז Ca2+ תוך תאי וקידום הפעלת תאי B. Rituximab נוטה להיצמד לצד אחד של תאי B סרטניים, ליצור מכסה ולמשוך חלבונים לצד זה. הנוכחות של הכובע משנה את היעילות של תאי הורגים טבעיים בהריגת תאים חולים אלה. כאשר תאים הורגים טבעיים מתחברים למכסה, יש סיכוי של 80% להרוג את התא. לעומת זאת, אם לתא B חסר אשכול חלבון א-סימטרי זה, הוא מת רק 40% מהמקרים. נמצאו ההשפעות הבאות:

חלק Fc של rituximab מתווך ציטוטוקסיות תאית תלוית נוגדנים (ADCC) וציטוטוקסיות תלוית משלים (CCC). לריטוקסימאב השפעה רגולטורית כללית על מחזור התא. זה מגביר את קומפלקס ההיסטו-תאימות II ואת מולקולות ההדבקה LFA-1 ו-LFA-3 (אנטיגן תפקודי לימפוציטים). גורם להקצאת CD23. מדכא את הקולטן של תאי B. גורם לאפופטוזיס של תאי CD20+.

כל זה ביחד מביא לסילוק תאי B (כולל תאי סרטן) מהגוף וליצירת אוכלוסייה חדשה של תאי B בריאים מתאי גזע לימפואידים. Rituximab נקשר ל- | |חומצות אמינו]] 170-173 ו-182-185 ב-CD20, שקרובות פיזית זו לזו כתוצאה מקשר דיסולפיד בין 167 ל-183.

תופעות לוואי

תופעות לוואי חמורות שעלולות להוביל למוות ולנכות כוללות:

תגובות עירוי חמורות דום לב תסמונת שחרור ציטוקינים תסמונת תמוגה של גידול הגורם לאי ספיקת כליות חריפה זיהומים הפטיטיס B הפעלה מחדש של זיהומים ויראליים אחרים זיהומים ויראליים מתקדמים (PML) רעילות חיסונית עם דלדול תאי B ב-70-80% מהחולים עם לימפומה חסימת ריאות ורעילות מעיים.

שני חולים עם זאבת אדמנתית מערכתית מתו כתוצאה מ-PML (Leukoencephalopathy Multifocal Progressive) לאחר נטילת Rituximab. PML נגרמת על ידי הפעלה של וירוס JC, וירוס מוחי נפוץ שבדרך כלל סמוי. הפעלת נגיף JC גורמת בדרך כלל למוות או לנזק מוחי חמור. לפחות חולה אחד עם דלקת מפרקים שגרונית פיתח PML לאחר טיפול בריטוקסימאב. Rituximab עשוי להיות קו-פקטור בהפטיטיס E כרונית באדם עם לימפומה. זיהום בהפטיטיס E הוא בדרך כלל חריף, ונטילת התרופה ללימפומה עלולה להחליש את התגובה החיסונית של הגוף לנגיף.

נוגדנים חד שבטיים נגד CD20 אחרים

היעילות וההצלחה של Rituximab הובילו לפיתוח של כמה נוגדנים חד שבטיים נגד CD20:

Ocrelizumab, תרופה אנושית (90-95% אנושית) המפחיתה את מספר תאי B. Ofatumumab (HuMax-CD20) היא תרופה אנושית מלאה שהורגת תאי B. נוגדי CD20 מהדור השלישי, כגון Obnutuzumab, הם בעלי קבוצת Fc (Fc) עם קשירה מוגברת לקולטני גמא של Fc המגבירים ציטוטוקסיות תאית תלוית נוגדנים. שינויים באזורים משתנים יכולים להגביר את האפופטוזיס.

יעילותה של המולקולה המואנשת באונקולוגיה, בהשוואה לעיצובים המקוריים, לא הוכחה עד היום. גישה נוספת למחלות תאי B היא לחסום את האינטראקציה של תאי B שרידים או גורמי גדילה עם הקולטנים שלהם על תאי B. דוגמאות לכך הן הנוגדנים החד שבטיים Belimumab ו-Atacicept.

הם נקראים כימריים חד שבטיים: ההגדרה הראשונה פירושה שכל הנוגדנים הללו מתקבלים מתרבות תאים משובטים אחת; השני הוא שהם מבוססים על נוגדנים לעכברים המכילים שברים אנושיים. המרכיב הפעיל של MabThera גורם לתמוגה (פירוק, פירוק) של תאי B בדם.

MabThera משמש עבור:

כמה זנים של לימפומות - לא הודג'קין ואחרים;
צורה פעילה של דלקת מפרקים שגרונית עם חוסר יעילות של סוגים אחרים של טיפול.

מיוצר תרכיז של תמיסת MabThera, המשמש להכנת תמיסה לעירוי. ההחדרה של תרופה זו צריכה להיות איטית, אם כי ההוראות לתרופה מאפשרות לך להגביר את קצב העירוי אם המטופל סובל את הטפטפת הזו בדרך כלל. לפני תחילת ההליך, המטופל חייב לקבל סט מסוים של תרופות: משככי כאבים ותרופות להורדת חום (), אנטי אלרגיים (דיפנהידרמין -). באופן כללי, טיפול בתרופה זו ובתרופות דומות יכול להתבצע רק על פי הנחיות מומחים, על ידי עובדי בריאות מוסמכים, תוך מעקב מתמיד אחר מצבו של המטופל.

MabThera אסור ב:

זיהומים חריפים;
כשל חיסוני חמור;
הריון והנקה;

- יש להשתמש בתרופה בזהירות כאשר

עומס גידול גבוה;
נויטרופניה או טרומבוציטופניה;
התבוסה של תפקוד הנשימה;
זיהומים כרוניים.

תופעות לוואי של MabThera

התיאור של ההשפעה הלא רצויה האפשרית של תרופה זו תופס לפחות מחצית מהביאור כולו של התרופה. כדי לא לעסוק בספירה ריקה, שיכולה להפחיד רק מי שאינו מומחה, יש לומר את הדברים הבאים: הפעולה של MabThera ותרופות אחרות נגד גידולים (למשל, Avastin) היא תמיד לא רצויה - הן מחלישות את המערכת החיסונית, משבשות את חילוף החומרים , וכן הלאה וכן הלאה. כלומר, תרופות כאלה תמיד מערערות את בריאותם של אותם מערכות ואיברים שעדיין לא מושפעים מהתהליך הממאיר. אבל הטיפול בסרטן מתמקד בדיוק בהשפעה כזו, שבהשוואה למחלה אונקולוגית, היא "הרע הפחות".

ביקורות על Mabther

מידע על תרופה זו לא יכול להיות חד משמעי - "זה עזר לי" או "זה לא עזר לי". הסיפורים הקשורים לשימוש ב-MabThera הם תמיד מורכבים, קשים להבנה, אפילו טרגיים. כדוגמה, המלצות על אופן הטיפול בחולה עם דלקת מפרקים שגרונית. הוא עצמו החליט לתאר את תחושותיו משתי טפטפות (בתיאום מראש), שלאחריהן צפויה הפוגה ארוכת טווח (נסיגה של תסמיני המחלה). בנוסף ל-MabThera, החולה המשיך ליטול תרופות אחרות שתמכו במצב של מערכת הלב וכלי הדם שלו, hematopoiesis וכו'.

הזריקה הראשונה לוותה בעלייה בקצב הלב. באופן כללי, טיפול ב-MabThera יכול לערער באופן משמעותי את מצב הלב. - אל תעזוב את בית החולים לפחות יום, אל תתאמץ פיזית, בקש מאחרים לא להלחיץ אותך - זה חשוב, שכן התקף לב הוא סיבוך אפשרי מאוד, - כותב המחבר הזה. במהלך המרווח בין עירוי, מצבו של החולה, פרמטרי מעבדה של דמו נשלטו בקפדנות, הוא דאג לבריאותו.

הטפטפת השנייה הייתה הרבה יותר קלה לנשיאה. המטופל ציפה להשפעה שישה עשר שבועות לאחר ההליך השני. למרבה הצער, הוא לא חש שיפור.

הפסדתי בקרב הזה, אבל לא הפסדתי במלחמה! אז, באופטימיות אמיצה, הוא סיכם את החוויה שלו.

טיפול עם MabThera הוא לא רק קשה לסבול, אלא גם יקר מאוד. אף מטופל לא יעז להשתמש בתרופה זו בעצמו. ואי אפשר לדבר על יעילותו ללא פרטים ספציפיים - המאפיינים האישיים של החולה, האבחנה שלו, מהלך המחלה וכן הלאה.

דרג את מבתר!

406 עזר לי

לא עזר לי 66

רושם כללי: (354)

במאמר זה תוכלו לקרוא את ההוראות לשימוש בתרופה מבטרה. מוצגות ביקורות של מבקרים באתר - צרכני תרופה זו, כמו גם חוות דעת של מומחים רפואיים על השימוש ב-MabThera בתרגול שלהם. אנו מבקשים ממך להוסיף באופן פעיל את הביקורות שלך על התרופה: התרופה עזרה או לא עזרה להיפטר מהמחלה, אילו סיבוכים ותופעות לוואי נצפו, אולי לא הוכרזו על ידי היצרן בהערה. אנלוגים של MabThera בנוכחות אנלוגים מבניים קיימים. שימוש לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, לימפומה ולוקמיה לימפוציטית במבוגרים, ילדים ובמהלך הריון והנקה.

מבטרההוא נוגדן מונוקלונלי כימרי עכבר/אנושי הנקשר באופן ספציפי לאנטיגן הטרנסממברני CD20. אנטיגן זה ממוקם על לימפוציטים פרה-B ועל לימפוציטים B בוגרים, אך נעדר בתאי גזע המטופואטיים, תאי פרו-B, תאי פלזמה תקינים, תאי רקמות אחרות ומתבטא ביותר מ-95% מהמקרים ב-B- לימפומות שאינן הודג'קין של תאים. CD20 שבא לידי ביטוי בתא לאחר התקשרות לנוגדן אינו מופנם ומפסיק לזרום מקרום התא אל החלל החוץ תאי. CD20 אינו מסתובב בפלזמה כאנטיגן חופשי ולכן אינו מתחרה על קשירת נוגדנים.

Rituximab (החומר הפעיל ב-MabThera) נקשר לאנטיגן CD20 על לימפוציטים B ומתחיל תגובות אימונולוגיות המתווך תמוגה של תאי B. מנגנונים אפשריים של תמוגה של תאים כוללים ציטוטוקסיות תלוית משלים, ציטוטוקסיות סלולרית תלוית נוגדנים ואינדוקציה של אפופטוזיס. MabThera מגבירה את הרגישות של קווי לימפומה של תאי B אנושיים להשפעות הציטוטוקסיות של תרופות כימותרפיות מסוימות.

מספר תאי B בדם ההיקפי לאחר ההזרקה הראשונה של התרופה יורד מתחת לנורמה ומתחיל להתאושש בחולים עם ממאירות המטולוגית לאחר 6 חודשים, מגיע לערכים נורמליים 12 חודשים לאחר סיום הטיפול, אולם במקרים מסוימים , משך תקופת ההחלמה עבור מספר תאי B עשוי להיות יותר. בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, משך הירידה במספר תאי B משתנה, רוב החולים ממשיכים בטיפול עד שמספרם משוחזר לחלוטין. בחולים עם גרנולומטוזיס עם polyangiitis ו-polyangiitis מיקרוסקופית, ירידה במספר תאי B חיוביים ל-CD19 לפחות מ-10 תאים/μL מתרחשת לאחר שתי העירויים הראשונים של rituximab, וברוב החולים נשארת ברמה זו למשך 6 חודשים.

נוגדנים אנטי-כימריים זוהו ב-1.1% מהחולים שנבדקו עם לימפומה שאינה הודג'קין ו-10% עם דלקת מפרקים שגרונית. לא זוהו נוגדנים נגד עכברים בחולים שנבדקו.

מתחם

Rituximab + חומרי עזר.

פרמקוקינטיקה

ניתן לזהות עקבות של rituximab בגוף במשך 3-6 חודשים לאחר העירוי האחרון. הפרופיל הפרמקוקינטי של Rituximab (6 עירוי של 375 מ"ג/מ"ר) בשילוב עם 6 מחזורים של כימותרפיה CHOP היה כמעט זהה לזה של מונותרפיה. בעת ביצוע קורס שני של טיפול, הפרמטרים הפרמקוקינטיים של rituximab דומים למהלך הטיפול הראשון. הפרמטרים הפרמקוקינטיים של Rituximab בגרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית היו כמעט זהים לאלו של דלקת מפרקים שגרונית.

אינדיקציות

לימפומה שאינה הודג'קין:

תאי B חוזרים או עמידים לכימו, CD20 חיובי בדרגה נמוכה או לימפומה פוליקולרית שאינה הודג'קין;
לימפומה פוליקולרית שלב 3-4 בשילוב עם כימותרפיה בחולים שלא טופלו בעבר;
לימפומה פוליקולרית כטיפול תחזוקה לאחר תגובה לטיפול אינדוקציה;
לימפומה שאינה הודג'קין מפוזרת חיובית ל-CD20 בשילוב עם כימותרפיה CHOP.

לוקמיה לימפוציטית כרונית:

לוקמיה לימפוציטית כרונית בשילוב עם כימותרפיה בחולים שלא קיבלו בעבר טיפול סטנדרטי;
לוקמיה לימפוציטית כרונית חוזרת או עמידה בפני כימותרפיה בשילוב עם כימותרפיה.

דלקת מפרקים שגרונית:

דלקת מפרקים שגרונית מתונה וחמורה (צורה פעילה) במבוגרים בשילוב עם מתוטרקסט עם אי סבילות או תגובה לא מספקת למשטרי הטיפול הנוכחיים, כולל מעכב אחד או יותר של גורם נמק גידול (TNF-alpha), כולל. לעיכוב של הרס מוכח רדיוגרפי של המפרקים.

גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס (גרנולומטוזיס של וגנר) ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית

צורות חמורות של גרנולומטוזיס פעילה עם פוליאנגיטיס (גרנולומטוזיס של Wegener) ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית בשילוב עם גלוקוקורטיקוסטרואידים (GCS).

שחרור טפסים

תרכיז לתמיסה לעירוי (זריקות באמפולות להזרקה) 100 מ"ג ו-500 מ"ג.

הוראות שימוש ותכנית ניהול

כללים להכנה ואחסון של התמיסה

הכמות הנדרשת של התרופה נלקחת בתנאים אספטיים ומדללת לריכוז המחושב (1-4 מ"ג/מ"ל) בבקבוק עירוי (אריזה) עם תמיסת נתרן כלורי 0.9% לעירוי או תמיסת דקסטרוז 5% (התמיסות חייבות להיות סטריליות וללא פירוגן). לערבוב, הפוך בעדינות את הבקבוקון (האריזה) כדי למנוע קצף. לפני מתן, יש צורך לבדוק את הפתרון עבור היעדר זיהומים או שינוי צבע.

הרופא אחראי להכנה, לתנאים ולזמן האחסון של התמיסה המוגמרת לפני השימוש בה.

מכיוון ש-MabThera אינו מכיל חומרים משמרים, יש להשתמש בתמיסה המוכנה מיד.

תמיסת עירוי MabThera המוכנה יציבה פיזית וכימית למשך 12 שעות בטמפרטורת החדר או עד 24 שעות בטמפרטורה של 2° עד 8°C.

MabThera ניתנת רק בטפטוף תוך ורידי, דרך צנתר נפרד! אי אפשר לתת את התרופה לווריד באמצעות סילון או בולוס!

ניתן להתחיל בעירויים שלאחר מכן בקצב של 100 מ"ג לשעה ולהעלות ב-100 מ"ג לשעה כל 30 דקות עד לקצב מרבי של 400 מ"ג לשעה.

התאמת מינון במהלך הטיפול

משטר מינון סטנדרטי

לימפומה או זקיק שאינה הודג'קין בדרגה נמוכה

טיפול ראשוני:

1) מונותרפיה בחולים מבוגרים: 375 מ"ג/מ"ר פעם בשבוע למשך 4 שבועות;

2) בשילוב עם כימותרפיה לפי כל משטר: 375 מ"ג/מ"ר ביום הראשון של מחזור הכימותרפיה לאחר מתן תוך ורידי של קורטיקוסטרואידים כמרכיב בטיפול, עבור:

8 מחזורים (מחזור: 21 ימים) עם משטר R-CVP (ריטוקסימאב, cyclophosphamide, vincristine, prednisolone);
8 מחזורים (מחזור: 28 ימים) עם משטר R-MCP (rituximab, mitoxantrone, chlorambucil, prednisolone);
8 מחזורים (מחזור: 21 ימים) עם משטר R-CHOP (ריטוקסימאב, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone); במקרה של השגת הפוגה מלאה לאחר 4 מחזורים, ניתן להגביל ל-6 מחזורים;
6 מחזורים (מחזור: 21 ימים) עם משטר R-CHVP-Interferon (ריטוקסימאב, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide, prednisolone + interferon).

שימוש חוזר במקרה של הישנות (במטופלים שהגיבו לקורס הראשון של הטיפול): 375 מ"ג/מ"ר פעם בשבוע למשך 4 שבועות.

טיפול תחזוקה (לאחר תגובה לטיפול אינדוקציה):

בחולים שלא טופלו בעבר: 375 מ"ג/מ"ר אחת לחודשיים, לא יותר משנתיים (12 עירוי). אם מופיעים סימנים להתקדמות המחלה, יש להפסיק את הטיפול ב-MabThera;
עם לימפומה חוזרת או עמידה לכימו: 375 מ"ג/מ"ר אחת ל-3 חודשים, לא יותר משנתיים. אם מופיעים סימנים להתקדמות המחלה, יש להפסיק את הטיפול ב-MabThera.

לימפומה שאינה הודג'קין מפוזרת בתאי B גדולים

יש לתת טיפול קדם תרופתי (משכך כאבים / נוגד חום, למשל אקמול; אנטיהיסטמין, למשל דיפנהידרמין) לפני כל עירוי MabThera. אם לא משתמשים ב-MabThera בשילוב עם כימותרפיה המכילה קורטיקוסטרואידים, אז טיפול תרופתי כולל גם קורטיקוסטרואידים.

בשילוב עם כימותרפיה CHOP: 375 מ"ג/מ"ר ביום הראשון של כל מחזור כימותרפיה לאחר מתן IV של גלוקוקורטיקוסטרואיד, 8 מחזורים. שאר הרכיבים של משטר CHOP (ציקלופוספמיד, דוקסורוביצין ווינקריסטין) ניתנים לאחר מתן MabThera.

לוקמיה לימפוציטית כרונית

בשילוב עם כימותרפיה (במטופלים שלא קיבלו בעבר טיפול סטנדרטי ועם לוקמיה לימפוציטית חוזרת/עמידה לכימיה): 375 מ"ג/מ"ר ביום הראשון של המחזור הראשון, ולאחר מכן 500 מ"ג/מ"ר ביום הראשון של כל מחזור עוקב, 6 מחזורים. כימותרפיה מתבצעת לאחר כניסת התרופה MabThera.

כדי להפחית את הסיכון לתסמונת תמוגה של הגידול, מומלצת מתן מניעתי של הידרציה מספקת והחדרת תרופות אוריקוסטטיות 48 שעות לפני תחילת הטיפול. בחולים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית וספירת לימפוציטים >25,000/mcL, מומלץ פרדניזון/פרדניזולון 100 מ"ג 1 שעה אחת לפני עירוי MabThera כדי להפחית את התדירות והחומרה של תגובות עירוי חריפות ו/או תסמונת שחרור ציטוקינים.

דלקת מפרקים שגרונית

יש לתת טיפול קדם תרופתי (משכך כאבים / נוגד חום, למשל אקמול; אנטיהיסטמין, למשל דיפנהידרמין) לפני כל עירוי MabThera. בנוסף, יש לבצע טיפול קדם-תרופתי ב-GCS כדי להפחית את התדירות והחומרה של תגובות עירוי. על המטופלים לקבל 100 מ"ג מתילפרדניזולון IV 30 דקות לפני כל עירוי MabThera.

טיפול ראשוני: 1000 מ"ג טפטוף IV, לאט, פעם אחת בשבועיים, קורס - 2 חליטות.

שימוש חוזר: מומלץ להעריך את הצורך בקורסי טיפול חוזרים 24 שבועות לאחר הקורס הקודם. שימוש חוזר מתבצע במקרה של פעילות מחלה שיורית או עם עליה בפעילות המחלה של יותר מ-2.6 לפי DAS28-ESR (מדד פעילות המחלה ל-28 מפרקים וקצב שקיעת אריתרוציטים). ניתן לקבוע קורסים חוזרים לא לפני 16 שבועות לאחר הקורס הקודם.

גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס (גרנולומטוזיס של וגנר) ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית

יש לתת טיפול קדם תרופתי (משכך כאבים / נוגד חום, למשל אקמול; אנטיהיסטמין, למשל דיפנהידרמין) לפני כל עירוי MabThera.

טיפול בגלוקוקורטיקוסטרואידים מומלץ להתחיל תוך שבועיים לפני העירוי הראשון של MabThera או מיד ביום של העירוי הראשון של MabThera: מתילפרדניזולון (IV) במינון של 1000 מ"ג ליום למשך 1 עד 3 ימים, ולאחר מכן פרדניזולון פומי ב- מינון של 1 מ"ג/ק"ג ליום (אך לא יותר מ-80 מ"ג ליום) עם ירידה הדרגתית במינון של האחרון עד לנסיגה מלאה (קצב הפחתת המינון נקבע לפי המצב הקליני הספציפי). ניתן להמשיך בטיפול בגלוקוקורטיקוסטרואידים דרך הפה במהלך ואחרי סיום MabThera;
MabThera - 375 מ"ג/מ"ר פעם בשבוע למשך 4 שבועות.

טיפול מונע Pneumocystis jiroveci מומלץ במהלך ואחרי הטיפול ב-MabThera בחולים עם גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס (גרנולומטוזיס של Wegener) ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית.

מינון במקרים מיוחדים

בחולים מעל גיל 65, אין צורך בהתאמת מינון.

תופעות לוואי

זיהומים חיידקיים וויראליים;
זיהומים בדרכי הנשימה;
דלקת ריאות;
אֶלַח הַדָם;
הרפס זוסטר;
זיהומים פטרייתיים;
זיהומים של אטיולוגיה לא ידועה;
לויקופניה, נויטרופניה, טרומבוציטופניה, אנמיה;
לימפדנופתיה;
הפרעת קרישת דם;
אנמיה אפלסטית חלקית חולפת;
אנמיה המוליטית;
נזלת;
ברונכוספזם;
לְהִשְׁתַעֵל;
קוֹצֶר נְשִׁימָה;
כאבים בחזה;
מחיקת ברונכיוליטיס;
אסטמה של הסימפונות;
אנגיואדמה;
ירידה במשקל;
בצקת היקפית;
נפיחות של הפנים;
כְּאֵב רֹאשׁ;
חום;
צְמַרמוֹרֶת;
אסתניה;
כאב במוקדי הגידול;
תסמונת דמוית שפעת;
גלי חום;
חוּלשָׁה;
כאבים במקום ההזרקה;
בחילות והקאות;
שִׁלשׁוּל;
בעיות בעיכול;
חוסר תיאבון;
stomatitis;
עצירות;
כאב בטן;
כאב גרון;
עלייה בבטן;
ירידה בלחץ הדם או עלייה בלחץ הדם;
תת לחץ דם אורתוסטטי;
טכיקרדיה;
הפרעת קצב;
פרפור פרוזדורים;
ברדיקרדיה;
איסכמיה של שריר הלב;
אַנגִינָה;
סְחַרחוֹרֶת;
הפרעת שינה;
תחושת חרדה;
עיוות טעם;
עַצבָּנוּת;
דִכָּאוֹן;
מיאלגיה, ארתרלגיה;
כאב גב;
פריחה;
כוורות;
מְיוֹזָע;
התקרחות;
דַלֶקֶת הַלַחמִית;
כאב ורעש באוזניים.

התוויות נגד

מחלות זיהומיות חריפות;
כשל חיסוני ראשוני או משני חמור;
אי ספיקת לב חמורה (דרגה 4 לפי הסיווג של איגוד הלב של ניו יורק (NYHA)) עם דלקת מפרקים שגרונית;
ילדים מתחת לגיל 18 (יעילות ובטיחות לא הוכחו);
הֵרָיוֹן;
תקופת ההנקה;
רגישות יתר ל-rituximab, כל מרכיב של התרופה או חלבוני עכבר.

שימוש במהלך ההריון וההנקה

אימונוגלובולינים G (IgG) מסוגלים לחצות את מחסום השליה.

רמת תאי B בילודים במינוי MabThera לנשים במהלך ההריון לא נחקרה.

חלק מהיילודים שאמהותיהם קיבלו ריטוקסימאב במהלך ההיריון חוו דלדול חולף של מאגר תאי ה-B ולימפוציטופניה. לכן, אין לתת את MabThera לנשים בהריון אלא אם היתרונות האפשריים עולים על הסיכונים הפוטנציאליים.

במהלך הטיפול ובמשך 12 חודשים לאחר סיום הטיפול ב-MabThera, נשים בגיל הפוריות צריכות להשתמש באמצעי מניעה יעילות.

לא ידוע אם ריטוקסימאב מופרש בחלב אם. בהתחשב בכך שאימונוגלובולינים מסוג IgG שמסתובבים בדם האם מופרשים בחלב אם, אין להשתמש ב-MabThera במהלך הנקה.

שימוש בחולים קשישים

כאשר מרשם לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית בחולים מעל גיל 65, אין צורך בהתאמת מינון.

שימוש בילדים

התווית נגד בילדים ובני נוער מתחת לגיל 18 (יעילות ובטיחות לא נקבעו).

בעת שימוש בתרופה MabThera בילדים, נצפתה היפוגמגלבולינמיה, במקרים מסוימים בצורה חמורה, שהצריכה טיפול חלופי ארוך טווח באימונוגלובולינים. ההשלכות של דלדול תאי B בילדים אינן ידועות.

הוראות מיוחדות

בתיעוד הרפואי של המטופל יש לציין את השם המסחרי של התרופה (MabThera). החלפת התרופה לכל תרופה ביולוגית אחרת מחייבת הסכמה עם הרופא המטפל. המידע בעלון זה מתייחס ל-MabThera בלבד.

MabThera ניתנת בליווי צמוד של אונקולוג, המטולוג או ראומטולוג, בתנאי שהתנאים הדרושים להחייאה זמינים.

לימפומה שאינה הודג'קין ולוקמיה לימפוציטית כרונית

תגובות עירוי. התפתחות תגובות עירוי עשויה לנבוע משחרור ציטוקינים ו/או מתווכים אחרים. קשה להבחין בין תגובות עירוי חמורות לבין תגובות רגישות יתר או תסמונת שחרור ציטוקינים. ישנם דיווחים על תגובות עירוי קטלניות המתוארות במהלך תקופת השימוש שלאחר הרישום בתרופה. רוב החולים מפתחים חום עם צמרמורות או רעד תוך 0.5-2 שעות לאחר תחילת העירוי הראשון של MabThera. תגובות חמורות כוללות תסמינים ריאתיים, יתר לחץ דם, כוורות, אנגיואדמה, בחילות, הקאות, חולשה, כאבי ראש, גירוד, גירוי של נפיחות בלשון או בגרון (בצקת כלי דם), נזלת, הסמקה, כאבים בנגעים, ובמקרים מסוימים, סימנים. של תסמונת תמוגה מהירה של הגידול. תגובות עירוי נעלמות לאחר הפסקת מתן MabThera וטיפול תרופתי (כולל מתן תוך ורידי של תמיסת נתרן כלורי 0.9%, דיפנהידרמין ואצטמינופן, מרחיבי סימפונות, קורטיקוסטרואידים). ברוב המקרים, לאחר היעלמות מוחלטת של הסימפטומים, ניתן לחדש את העירוי בקצב של 50% מהקודם (לדוגמה, 50 מ"ג לשעה במקום 100 מ"ג לשעה). ברוב החולים עם תגובות אינפוזיה שאינן מסכנות חיים, מהלך הטיפול בריטוקסימאב הושלם לחלוטין. המשך הטיפול לאחר היעלמות מוחלטת של הסימפטומים מלווה רק לעתים רחוקות בהתפתחות מחדש של תגובות עירוי חמורות.

בהקשר לפוטנציאל להתפתחות של תגובות אנפילקטיות ותגובות רגישות יתר אחרות במתן תוך ורידי של תכשירי חלבון, יש צורך באמצעים להקלה עליהם: אדרנלין, אנטיהיסטמינים וקורטיקוסטרואידים.

תופעות לוואי מהריאות. היפוקסיה, חדירות ריאתיות ואי ספיקת נשימה חריפה. לחלק מהאירועים הללו קדמו ברונכוספזם חמור וקוצר נשימה. תיתכן עלייה בתסמינים לאורך זמן או החמרה קלינית לאחר שיפור ראשוני. יש לעקוב בקפידה בחולים עם תסמינים ריאתיים או תגובות אינפוזיה חמורות אחרות עד שהסימפטומים יחלפו לחלוטין. אי ספיקת נשימתית חריפה עשויה להיות מלווה בהיווצרות של חדירות בין-תאיים בריאות או בצקת ריאות, המתבטאת לרוב ב-1-2 השעות הראשונות לאחר תחילת העירוי הראשון. עם התפתחות של תגובות קשות מהריאות, יש להפסיק מיד את עירוי ה-rituximab ולקבוע טיפול סימפטומטי אינטנסיבי. מאחר שהשיפור הראשוני בסימפטומים הקליניים עלול לבוא בעקבות הידרדרות, יש לעקוב בקפידה בחולים עד להחלמת התסמינים הריאתיים.

תסמונת תמוגה של גידול. MabThera מתווך תמוגה מהירה של תאים חיוביים ל-CD20 שפירים או ממאירים. תסמונת תמוגה של הגידול אפשרית לאחר עירוי ראשון של MabThera בחולים עם מספר גבוה של לימפוציטים ממאירים במחזור. תסמונת תמוגה של הגידול כוללת: היפראוריצמיה, היפרקלמיה, היפוקלצמיה, היפרפוספטמיה, אי ספיקת כליות חריפה, פעילות מוגברת של LDH. חולים בסיכון (חולים עם עומס גידול גבוה או עם ספירת תאים ממאירים במחזור של יותר מ-25,000/μl, למשל, עם לוקמיה לימפוציטית כרונית או לימפומה של תאי מעטפת) זקוקים להשגחה רפואית קפדנית ולבדיקות מעבדה קבועות. עם התפתחות תסמינים של תמוגה מהירה של הגידול, מתבצע טיפול מתאים. לאחר פתרון מוחלט של התסמינים במספר מצומצם של מקרים, הטיפול ב-MabThera נמשך בשילוב עם מניעת תסמונת תמוגה מהירה של הגידול.

בחולים עם מספר גבוה של תאים ממאירים במחזור (מעל 25,000/mcL) או עומס גידול גבוה (למשל, לוקמיה לימפוציטית כרונית או לימפומה של תאי מעטפת), שבהם הסיכון לתגובות עירוי חמורות ביותר עשוי להיות גבוה במיוחד, על MabThera ניתנים בזהירות רבה בזהירות, תחת השגחה צמודה. העירוי הראשון של התרופה בחולים כאלה צריך להינתן בקצב איטי יותר או שיש לחלק את המינון ליומיים במהלך המחזור הראשון של הטיפול ובכל מחזורים שלאחר מכן, אם מספר התאים הממאירים במחזור נשאר> 25,000 / μl.

תופעות לוואי ממערכת הלב וכלי הדם. במהלך העירוי נדרש מעקב קפדני אחר חולים עם היסטוריה של מחלות לב וכלי דם עקב האפשרות לפתח אנגינה פקטוריס, הפרעות קצב (פרפור פרוזדורים ופרפור), אי ספיקת לב או אוטם שריר הלב. בשל האפשרות של תת לחץ דם, יש להפסיק תרופות להורדת לחץ דם לפחות 12 שעות לפני עירוי של MabThera.

שליטה על תאי דם. למרות ש-MabThera מונותרפיה לא נראה מדכא מיאלו, יש לנקוט זהירות כאשר רושמים את התרופה עבור נויטרופניה <1500/mcL ו/או טרומבוציטופניה <75,000/mcL, שכן הניסיון בשימוש הקליני שלה בחולים כאלה מוגבל. MabThera שימש בחולים לאחר השתלת מח עצם אוטולוגית ובקבוצות סיכון אחרות עם פגיעה אפשרית בתפקוד מח עצם, מבלי לגרום למיאלוטוקסיות. במהלך הטיפול, יש צורך לקבוע באופן קבוע ניתוח מפורט של דם היקפי, כולל ספירת מספר הטסיות בהתאם לנוהג השגרתי.

זיהומים. אין לתת את MabThera לחולים עם זיהום חריף חמור.

הפטיטיס B. כאשר רושמים שילוב של MabThera עם כימותרפיה, צויינה הפעלה מחדש של הפטיטיס B או דלקת כבד פולמיננטית (כולל תוצאה קטלנית). גורמי נטייה כללו גם את שלב המחלה הבסיסית וגם כימותרפיה ציטוטוקסית. יש לשלול את הפטיטיס B לפני מתן מרשם ל-MabThera לחולים בסיכון. כאשר מרשמים את MabThera לחולים שהם נשאים של נגיף הפטיטיס B וחולים עם היסטוריה של הפטיטיס B, יש לעקוב בקפידה אחר הופעת סימנים קליניים ומעבדתיים של הפטיטיס B פעילה. הן במהלך הטיפול והן במהלך מספר חודשים לאחר סיום הלימודים.

לוקואנצפלופתיה מולטיפוקל מתקדמת (PML). מקרים של PML נצפו בשימוש ב-MabThera בחולים עם לימפומה שאינה הודג'קין ולוקמיה לימפוציטית כרונית. רוב החולים קיבלו את MabThera בשילוב עם כימותרפיה או בשילוב עם השתלת תאי גזע המטופואטיים. אם מתרחשים תסמינים נוירולוגיים בחולים כאלה, יש צורך לבצע אבחנה מבדלת כדי לא לכלול PML ולהתייעץ עם נוירולוג.

הִתחַסְנוּת. הבטיחות והיעילות של חיסון עם חיסונים נגד וירוסים חיים לאחר טיפול ב-MabThera לא נחקרו. חיסון עם חיסוני וירוסים חיים אינו מומלץ. חיסון עם חיסונים מומתים אפשרי, אך שיעור התגובה עשוי לרדת. בחולים עם לימפומה שאינה הודג'קין חוזרת בדרגה נמוכה, חלה ירידה בשיעור התגובה למתן טטנוס טוקסואיד וניאואנטיגן KHL (KHL fissurelius mollusk hemocyanin) בהשוואה לחולים שלא קיבלו MabThera (16% לעומת 81% ו-4% לעומת 76%, בהתאמה; קריטריון הערכה - עלייה של יותר מפי 2 בטיטר הנוגדנים). עם זאת, הטיטר הממוצע של נוגדנים לקבוצת אנטיגנים (Streptococcus pneumoniae, שפעת A, חזרת, אדמת, אבעבועות רוח) לא השתנה במשך 6 חודשים לפחות לאחר הטיפול ב-MabThera (בהשוואה לטיטר הנוגדנים לפני הטיפול).

דלקת מפרקים שגרונית, גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס (גרנולומטוזיס של וגנר) ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית

עבור מחלות אוטואימוניות אחרות, היעילות והבטיחות של MabThera לא הוכחו.

תגובות עירוי. התפתחות תגובות עירוי עשויה לנבוע משחרור ציטוקינים ו/או מתווכים אחרים. יש לבצע טיפול קדם תרופתי עם משכך כאבים / נוגד חום ואנטי-היסטמין לפני כל עירוי MabThera. בנוסף, לפני כל עירוי של MabThera, חולים עם דלקת מפרקים שגרונית צריכים לקבל תרופה מקדימה של קורטיקוסטרואידים כדי להפחית את התדירות והחומרה של תגובות עירוי.

ברוב המקרים, תגובות עירוי בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית היו קלות או בינוניות. במהלך התקופה שלאחר השיווק, דווחו תגובות אינפוזיה חמורות עם תוצאה קטלנית. יש צורך לעקוב בקפידה אחר חולים עם מחלות שאובחנו בעבר של מערכת הלב וכלי הדם, כמו גם אלה שהיו להם בעבר תגובות שליליות מהלב והריאות. התגובות השכיחות ביותר של עירוי היו: כאב ראש, גירוד, כאב גרון, גלי חום, פריחה, אורטיקריה, עלייה בלחץ הדם וחום. תגובות עירוי היו שכיחות יותר לאחר העירוי הראשון של כל מהלך טיפול מאשר לאחר העירוי השני. העירויים של MabThera שלאחר מכן נסבלו טוב יותר מהראשונה. תגובות אינפוזיה חמורות נצפו בפחות מ-1% מהחולים, לרוב במהלך העירוי הראשון של המחזור הראשון. תגובות עירוי נעלמות לאחר האטה או הפסקה של מתן MabThera וטיפול תרופתי (תרופות להורדת חום, אנטיהיסטמינים ולעיתים חמצן, מתן תוך ורידי של תמיסת נתרן כלורי 0.9%, מרחיבי סימפונות ובמידת הצורך קורטיקוסטרואידים). עם התפתחות תגובות עירוי, בהתאם לחומרתן ולטיפול הדרוש, יש להשעות או לבטל את מתן MabThera באופן זמני.

ברוב המקרים, לאחר היעלמות מוחלטת של התסמינים, ניתן לחדש את העירוי בקצב של 50% מהקודם (לדוגמה, 50 מ"ג לשעה במקום 100 מ"ג לשעה).

בהקשר לפוטנציאל להתפתחות של תגובות אנפילקטיות ותגובות רגישות יתר מיידיות אחרות עם מתן תוך ורידי של תכשירי חלבון, יש צורך באמצעים להקלה עליהם: אדרנלין, אנטיהיסטמינים ותרופות גלוקוקורטיקוסטרואידים.

תגובות עירוי שנצפו ב-granulomatosis עם polyangiitis ו-polyangiitis מיקרוסקופית היו עקביות עם אלה שתוארו בדלקת מפרקים שגרונית. התדירות הנמוכה והחומרה של תגובות עירוי בגרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית עשויות להיות קשורות לשימוש במינונים גבוהים של גלוקוקורטיקוסטרואידים.

תופעות לוואי ממערכת הלב וכלי הדם. בשל האפשרות של תת לחץ דם, יש להפסיק תרופות להורדת לחץ דם לפחות 12 שעות לפני עירוי של MabThera.

נדרש מעקב קפדני אחר חולים עם היסטוריה של מחלות לב וכלי דם עקב האפשרות לפתח אנגינה פקטוריס או הפרעת קצב (פרפור פרוזדורים ופרפור), אי ספיקת לב או אוטם שריר הלב.

זיהומים. בשל הסיכון המוגבר האפשרי לסיבוכים זיהומיים, אין לתת את MabThera לחולים עם זיהום חריף או כשל חיסוני חמור (היפוגמגלבולינמיה או CD4 נמוך, CD8). יש לנקוט משנה זהירות בעת מתן מרשם ל-MabThera לחולים עם זיהום כרוני או במצבים הנוטים להתפתחות זיהומים חמורים. אם מתרחש סיבוך זיהומי, יש לרשום טיפול מתאים.

הפטיטיס B. בעת שימוש בתרופה MabThera בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית, היו מקרים של החמרה של הפטיטיס B (כולל עם תוצאה קטלנית). יש לשלול את הפטיטיס B לפני מתן מרשם ל-MabThera לחולים בסיכון. כאשר מרשמים את MabThera לחולים שהם נשאים של נגיף הפטיטיס B וחולים עם היסטוריה של הפטיטיס B, יש לעקוב בקפידה אחר הופעת סימנים קליניים ומעבדתיים של הפטיטיס B פעילה. הן במהלך הטיפול והן במהלך מספר חודשים לאחר סיום הלימודים.

לוקואנצפלופתיה מולטיפוקל מתקדמת (PML). במהלך התקופה שלאחר הרישום שימוש בתרופה MabThera על ידי חולים עם מחלות אוטואימוניות, כולל. עם דלקת מפרקים שגרונית, נצפו מקרים קטלניים של PML. לחלק מהחולים היו גורמי סיכון מרובים ל-PML: מחלות נלוות, שימוש ארוך טווח בטיפול מדכא חיסון או כימותרפיה. מקרים של PML דווחו גם בחולים עם מחלות אוטואימוניות שלא קיבלו MabThera. אם מתרחשים תסמינים נוירולוגיים בחולים כאלה, יש צורך לבצע אבחנה מבדלת כדי לא לכלול PML ולהתייעץ עם נוירולוג.

לפני השימוש ב-MabThera בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, יש להעריך את מצב החיסון של המטופל ולפעול לפי ההמלצות המתאימות. יש להשלים את החיסון לפחות 4 שבועות לפני מינויו של rituximab.

לאחר 6 חודשי טיפול עם MabThera ו- Methotrexate, חלה ירידה בתדירות התגובה להחדרת חיסון פנאומוקוק פוליסכריד (43% בהשוואה למונותרפיה עם Methotrexate. לאחר טיפול ב-MabThera וב-methotrexate, שיעור התגובה למתן טוקסואיד טטנוס היה דומה לזה שלאחר טיפול מונותרפי ב-methotrexate (39% לעומת 42%).

במידת הצורך, יש להשלים את החיסון עם חיסונים מומתים לפחות 4 שבועות לפני קורס שני של טיפול.

מספר החולים עם דלקת מפרקים שגרונית וטיטר חיובי של נוגדנים ל-Streptococcus pneumoniae, שפעת A, חזרת, אדמת, אבעבועות רוח ורעלן טטנוס לא השתנה לפני ואחרי שנה לאחר תחילת הטיפול עם MabThera.

נוגדנים אנטיכימריים. הופעת נוגדנים אנטיכימריים ברוב החולים עם דלקת מפרקים שגרונית לא לוותה בביטויים קליניים או בעלייה בסיכון לתגובות במהלך העירויים הבאים, אך לעיתים רחוקות נוכחותם עלולה להיות קשורה לתגובות אלרגיות או עירוי חמורות יותר במהלך עירוי חוזר במהלך הקורסים הבאים. השפעה לא מספקת על הפחתת תאי מאגר B במהלך קורסי הטיפול הבאים.

חולים עם דלקת מפרקים שגרונית שלא קיבלו בעבר מתוטרקסט. MabThera אינה מומלצת לטיפול בחולים שלא קיבלו בעבר מתוטרקסט, בגלל. יחס תועלת/סיכון חיובי עבור קטגוריה זו של חולים לא אושר.

רְשׁוּת

יש להשליך את MabThera בהתאם לתקנות המקומיות.

השפעה על יכולת הנהיגה בכלי רכב ומנגנוני בקרה

לא ידוע אם Rituximab משפיע על היכולת לנהוג ולעבוד עם מכונות ומנגנונים, אם כי הפעילות התרופתית והתופעות הלוואי המתוארות אינן מעידות על השפעה כזו.

אינטראקציה בין תרופתית

הנתונים על אינטראקציות תרופתיות עם MabThera מוגבלים.

בחולים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית, עם שימוש בו-זמני ב-MabThera, fludarabine ו- cyclophosphamide, הפרמטרים הפרמקוקינטיים אינם משתנים. מתן משותף של methotrexate אינו משפיע על הפרמקוקינטיקה של rituximab בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית.

כאשר נרשמים עם נוגדנים חד שבטיים אחרים למטרות אבחון או טיפוליות, חולים עם נוגדנים נגד חלבוני עכברים או נוגדנים אנטי כימריים מגבירים את הסיכון לתגובות אלרגיות.

בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, השכיחות של זיהומים חמורים במהלך הטיפול ב-MabThera (לפני טיפול בתרופות נוגדות דלקת ביולוגיות אחרות (DMARDs)) היא 6.1 ל-100 שנות מטופל, בעוד שבמהלך הטיפול לאחר מכן עם DMARDs אחרים היא 4.9 לכל 100 שנות מטופל.

בעת מתן MabThera, ניתן להשתמש בערכות עירוי של פוליוויניל כלוריד או פוליאתילן או שקיות בשל תאימות החומר לתרופה.

אנלוגים של התרופה MabThera

ל-MabThera אין אנלוגים מבניים לחומר הפעיל.

אנלוגים להשפעה הטיפולית (תרופות לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית):

אזתיופרין;
אקטסוליד;
אמלוטקס;
ערבה;
Arcoxia;
ארטרוסילן;
Aertal;
Wobenzym;
וולטרן;
דקורטין;
דקסלגין;
דקסמתזון;
דרינת;
דיקלורן;
דיקלופנק;
Dimexide;
דיפרוספאן;
ארוך;
דונלגין;
איבופרופן;
אינדומטצין;
קטונל;
קטופרופן;
Coxib;
Xefocam;
Meloxicam;
Movalis;
ניס;
נקלופן;
נלגזין;
נפרוקסן;
נימוליד;
Panavir;
פלאקווניל;
פוליאוקסידוניום;
פרדניזולון;
Sulfasalazine;
ג'ל פאסטום;
Finalgel;
פלמקס;
סלברקס;
ציקלוספורין;
ציקלופרון;
אווטרקס;
אנדוקסן;
ארלפון.

בהיעדר אנלוגים של התרופה לחומר הפעיל, אתה יכול לעקוב אחר הקישורים למטה למחלות שהתרופה המקבילה מסייעת בהן ולראות את האנלוגים הזמינים להשפעה הטיפולית.

הרכב התרופה MabThera כולל, שהוא המרכיב הפעיל העיקרי, ומספר רכיבי עזר: נתרן ציטראט, פוליסורבט 80, נתרן כלורי, מים להזרקה, חומצה הידרוכלורית או נתרן הידרוקסיד - עד pH 6.5.

טופס שחרור

MabThera מיוצר כרכז לתמיסה לעירוי תוך ורידי. הנוזל שקוף לחלוטין או בעל גוון צהוב חיוור.

10 מ"ל - בקבוקי זכוכית (2) - קופסאות קרטון;
50 מ"ל - בקבוקי זכוכית (1) - קופסאות קרטון.

השפעה פרמקולוגית

מבטרה היא אנטי גידול ו אימונומודולטורי תרופה עם תכולה גבוהה rituximab - נוגדנים חד שבטיים רקומביננטיים כימריים בעלי השפעה מסוימת על תאי הגוף. הנוגדנים נקשרים באופן ספציפי לאנטיגן הטרנסממברני CD20 הממוקם על גבי לימפוציטים טרום-B ועל-לימפוציטים B בוגרים. מאפיין של האנטיגן הטרנסממברני CD20 הוא היעדרו על תאים הנעים בכמויות קטנות דרך זרם הדם (המטופואטי). על אבות מוקדמים (קודמים) של תאים לבנים עם גרעין במח העצם ובתאי פלזמה ללא הפרעות פתולוגיות, כמו גם תאים של רקמות אחרות, גם אנטיגן זה נעדר.

החומר הפעיל של MabThera ממריץ התפתחות של תגובות אימונולוגיות לאחר קשירה לאנטיגן CD20 על לימפוציטים B, הממריץ את תהליך התמוגגות של תאים בעלי גרעין לבנים.

המטופל עלול לחוות ירידה ברמת תאי הדם הלבנים עם גרעין במהלך העירוי הראשוני של תרופה זו. השפעה זו נעלמת לאחר חצי שנה של טיפול בתרופה ורמת תאי הדם הלבנים עם גרעין בדם ההיקפי חוזרת לקדמותה. ההחלמה הסופית נצפית לאחר כ-9 חודשים של שימוש ב-MabThera.

פרמקודינמיקה ופרמקוקינטיקה

Rituximab , שהוא חלק מ-MabThera, הוא נוגדן המיוצר על ידי תאי חיסון השייכים לשבט תא בודד. המשמעות היא שהנוגדן מופק מתא פלזמה אב בודד. סוג זה של חלבון תוכנן לזהות ולהיצמד למבנה מסוים (הנקרא אנטיגן) שנמצא בתאים ספציפיים בגוף.

Rituximab נצמד לאנטיגן, וכתוצאה מכך למוות של תאים. זה עוזר בריפוי לימפומות ו HLL() , שכן לימפוציטים B סרטניים נהרסים על ידי פעולת החומר הפעיל של התרופה. בְּ דלקת מפרקים שגרונית לימפוציטים מסוג B נהרסים במפרקים, מה שעוזר להפחית את הדלקת. בְּ לוקמיה לימפוציטית כרונית הרס של לימפוציטים B, מפחית את התפוקה של נוגדנים ציטופלסמיים אנטי-נויטרופילים.

לאנשים שקיבלו rituximab לווריד בכמויות של 125 מ"ג/מ"ר (מ"ר - מדידת פני הגוף), 250 מ"ג/מ"ר או 375 מ"ג/מ"ר כל שבוע למשך חודש, נצפתה עלייה במספר הנוגדנים בסרום הדם בהתאם ל- עלייה במינון החומר הפעיל.

בחולים שקיבלו MabThera במינון של 375 מ"ג / מ"ר, הממוצע T1 / 2 של החומר הפעיל של התרופה היה 68.1 שעות. תגובה זו נצפתה מיד לאחר המתן הראשוני של התרופה. כמו כן בחולים, Cmax היה 238.7 מיקרוגרם/מ"ל. פינוי הפלזמה הממוצע היה 0.0459 ליטר לשעה. הניתוח שבוצע לאחר ההזלפה הרביעית של MabThera הראה: 189.9 שעות, 480.7 מיקרוגרם/מ"ל ו-0.0145 ליטר/שעה.

אינדיקציות לשימוש

MabThera נקבע למבוגרים עבור ההתוויות הבאות:

לימפומה שאינה הודג'קין - MabThera מיועדת לטיפול בחולים עם לימפומה פוליקולרית AH-III-IV בשילוב עם כימותרפיה. תנאי מוקדם הוא שניתן להשתמש בתרופה רק במקרה של הליכים טיפוליים שלא בוצעו בעבר לטיפול במחלה זו.
טיפול אחזקה בתרופה זו מיועד לטיפול לימפומה פוליקולרית יחד עם טיפול אינדוקציה.
מונותרפיה בתרופה זו מיועדת לטיפול בחולים עם שלב III-IV לימפומה פוליקולרית , במהלך ההישנה השנייה או הבאה לאחר קורס של כימותרפיה.
התרופה מיועדת לטיפול באנשים שבהם היא אושרה לימפומה מפוזרת של תאי B גדולים שאינם הודג'קין חיוביים ל-CD20 . תרופה זו משמשת בשילוב עם CDVP (, פרדניזולון) .
לוקמיה לימפוציטית כרונית - MabThera בשילוב עם כימותרפיה מיועדת לטיפול בחולים בהם אובחנה המחלה לראשונה ובחולים עם הישנות לוקמיה לימפוציטית כרונית .
- MabThera מיועדת לטיפול בחולים מבוגרים שאובחנו עם דלקת מפרקים שגרונית פעילה חמורה . התרופה משמשת יחד עם, אחרת הטיפול לא יביא את ההשפעה הצפויה.

התוויות נגד

יש להשתמש ב-MabThera בזהירות:

אנשים שיש להם מספר רב של תאים סרטניים שמסתובבים בדם או שיש להם עומס גידול גבוה.
אנשים עם סרטן ריאות .
אנשים עם כל צורה של מחלת ריאות.
אנשים בעלי צורות שונות מחלות CVD .
אנשים שנחשפו בעבר כימותרפיה . במקרה זה, הסבירות לתופעות לוואי על ה-CCC גבוהה.
אנשים עם כמות נמוכה ובדם.
אנשים שלמערכת החיסון שלהם יש יכולת מופחתת להילחם בזיהומים ומחלות.
אנשים עם היסטוריה של זיהומים חוזרים או כרוניים.
אנשים שסבלו.

רישום טיפול עם MabThera הוא התווית נגד:

אנשים עם זיהומים קשים פעילים.
אנשים עם מערכת חיסונית לא מתפקדת, כמו קורסים קודמים כימותרפיה אוֹ טיפול בקרינה .
אנשים שיש להם חלבון עכבר.
במהלך הטיפול דלקת מפרקים שגרונית , אסור לתת תרופה זו לאנשים עם מחלות קשות אִי סְפִיקַת הַלֵב או אחרים.
לילדים.
אין להשתמש בתרופה זו אם תיתכן תגובה אלרגית עקב חשיפה לאחד ממרכיבי התרופה.

הריון והנקה

תרופות כאלה נרשמות בזהירות רבה לטיפול בנשים שמצפה לילד או מניקות. אבל, אם מומחים מאמינים שהשימוש בתרופה יביא תועלת לאם, שגוברת על הסיכונים לבריאותו של הילד שטרם נולד, אז השימוש בה מתאים.

מומחים לא קבעו אם rituximab להשפיע על הפוריות או להזיק לעובר אם התרופה ניתנת במהלך ההריון. עם זאת, מאז rituximab עלולה לחצות את השליה ולתקוף את תאי B של הילד המתפתח, התרופה אינה נרשמה לנשים בהריון. היוצא מן הכלל היחיד הוא המצב שבו התועלת הברורה גדולה פי כמה מהסיכון הסביר לבריאותו של הילד שנולד.

כמו כן, תרופה זו אינה נרשמה לטיפול בנשים מניקות. מכיוון ש-MabThera ניתנת תוך ורידי, חלק מהתרופה עוברת לחלב אם, מה שאולי אינו הדרך הטובה ביותר להשפיע על בריאות הילד. לכן, נשים שטופלו בתרופה זו לא צריכות להניק לפחות שנה אחת לאחר העירוי האחרון.

תופעות לוואי

לתרופות יש השפעה אינדיבידואלית על גופו של כל אדם, לכן, בחולים שטופלו ב-MabThera, נצפו תופעות לוואי שונות במקרים מסוימים, רשימתן מובאת להלן.

שימו לב: למרות העובדה שניתנות תופעות לוואי רבות, אין זה אומר שניתן להבחין בהן בכל החולים במהלך הטיפול בתרופה זו. במקרים מסוימים, הטיפול יכול להתקיים ללא ביטוי של תופעות לוואי של התרופה.

תופעות לוואי אפשריות:

(היפרתרמיה) או צמרמורת;
חולשה או אובדן קואורדינציה;
ירידה ברמת תאי הדם הלבנים והאדומים בדם;
רגישות מוגברת לזיהומים;
פריחה וגרד;
הפרעות במעיים (כאבי בטן, הפרעות עיכול וכו');
נזלת או מגרד באף;
נפיחות חמורה של השפתיים, הפנים או הלשון ();
ירידה או עלייה בלחץ הדם;
תחושת חוסר תחושה של הגפיים;
אי שקט, תסיסה, עצבנות, או ;
תחושת צלצולים או רעש אחר באוזניים;
בעיות נשימה עקב היצרות של דרכי הנשימה (סימפונות) או בעיות ריאות אחרות;
גירוי בגרון;
כאבי שרירים, מפרקים, גב או צוואר;
עלייה ברמת הסוכר בדם ( היפר גליקמיה );
קרסוליים נפוחים עקב אגירת נוזלים;
בעיות לב כגון אי ספיקת לב, כאבים בחזה, או התקף לב .

הוראות שימוש Mabthera

ההוראות ל-MabThera מסובכות במקצת, אז לפני השימוש בתרופה, עליך לקרוא אותה בעיון.

הטיפול ב-MabThera צריך להיות תחת פיקוח צמוד של איש מקצוע רפואי מנוסה. באופן אידיאלי, מתן התרופה צריך להתבצע בנוכחות כל התנאים להחייאת חולים במקרה של תגובות שליליות חמורות. כאשר התרופה משמשת בשילוב עם כימותרפיה, זריקות ניתנות במחזוריות ביום הראשון של כל שלב בטיפול. בעבר, יש לתת לחולה אנטיהיסטמין (כדי למנוע התרחשות של תגובות אלרגיות) ותרופה להורדת חום.

במהלך הטיפול לימפומה שאינה הודג'קין , המינון הרגיל של MabThera לווריד הוא 375 מ"ג ליחידת שטח גוף (מחושב מגובהו ומשקלו של המטופל). תדירות העירויים ומספר העירויים תלויים בסוג הלימפומה המטופלת. חלק מהמטופלים המקבלים מנה אחת מלאה בעירוי תוך ורידי עשויים לקבל מנות עוקבות בזריקה תת עורית. המינון המומלץ להזרקה תת עורית הוא 1400 מ"ג. כאן, אזור הגוף אינו נלקח בחשבון במינון ההזרקה.

בשביל יחס HLL , עירוי של התרופה נעשה שש פעמים תוך ורידי: המנה הראשונה היא 375 מ"ג/מ"ר ולאחר מכן 500 מ"ג/מ"ר לכל שאר המינונים. כדי למנוע תופעות לוואי הנגרמות מהרס של לימפוציטים סרטניים, על המטופלים לקחת גם תרופות המסייעות בייצוב רמות חומצת השתן.

בשביל יחס דלקת מפרקים שגרונית , תרופה זו נקבעת כשתי עירוי תוך ורידי של 1000 מ"ג. המרווח בין עירוי צריך להיות לפחות 14 ימים. המטופלים מגיבים בדרך כלל לטיפול 16 עד 24 שבועות לאחר הטיפול הראשוני. לאחר 24 שבועות, ניתן לחזור על הטיפול בהתאם לתגובת המטופל.

מנת יתר

מקרים של מנת יתר של MabThera אינם ידועים כיום, כמנות בודדות rituximab מעבר ל-1000 מ"ג/מ"ר לא נחקרו בקפידה.

אינטראקציה עם תרופות אחרות

Rituximab יכול לגרום לירידה בלחץ הדם ולהפחית את יעילותן של תרופות המייצבות אותו. מסיבה זו, אם המטופל נוטל תרופות להורדת לחץ הדם, על איש המקצוע הרפואי לוודא שהתרופה תופסק לפחות 12 שעות לפני עירוי MabThera.

אם תרופה זו נרשמה לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, המטופל צריך לספר לרופא שלו על החיסונים הקודמים, למשל, לפני ביקור במדינות אקזוטיות. מכיוון שתרופה זו תוקפת תאי B, שהם חלק ממערכת החיסון, rituximab עשוי להפחית את ביצועי הנוגדנים. משמעות הדבר היא שחיסונים עשויים להיות פחות יעילים במהלך הטיפול ועלולים גם להוביל לזיהומים חמורים. מסיבה זו, אם המטופל עבר חיסונים כלשהם, יש לתת עירוי MabThera לפחות ארבעה שבועות לאחר החיסון האחרון.

שימוש בתרופה זו בשילוב עם תרופות אחרות לטיפול בצורה הפעילה דלקת מפרקים שגרונית לא נלמד (למעט ).

תנאי מכירה

התרופה MabThera ניתנת בבתי המרקחת אך ורק על פי מרשם.

תנאי אחסון

יש לאחסן את התרופה הרחק מהישג ידם של ילדים בטמפרטורה של לפחות 2 ולא יותר מ-8 מעלות צלזיוס.

תאריך אחרון לשימוש

חיי המדף של התרופה הם 30 חודשים.

אנלוגים של מבטרה

צירוף מקרים בקוד ה-ATX של הרמה הרביעית:

אנלוגים לפי קוד ATX, הרכב החומרים הפעילים וצורת השחרור:

Reditux - תכשיר בצורת תרכיז לתמיסת מידע, 10 מ"ג למ"ל, 10 מ"ל (100 מ"ג) ו-50 (500 מ"ג) בבקבוקון;
ריטוקסים - תכשיר בצורת תרכיז לתמיסת אינפ., 10 מ"ג/מ"ל, 10 מ"ל (100 מ"ג) ו-50 (500 מ"ג) בבקבוקונים מס' 1 ומספר 2.

אנלוגים לפי קוד ATX של רמה 4:

- תכשיר בצורת תרכיז ל-r-ra d/inf. 100 מ"ג / 4 מ"ל ו-400 מ"ג / 16 מ"ל בבקבוקון;
אדצטריס - תרופה בצורת אבקה לקונסול. עבור r-ra d / inf. 50 מ"ג לבקבוקון;
וקטיביקס - תכשיר בצורת תרכיז לתמיסת מידע, 20 מ"ג למ"ל, 20 מ"ל ו-5 מ"ל בבקבוקון;
- lyofilisate עבור conc. עבור r-ra d / inf. 150 מ"ג ו-440 מ"ג לבקבוקון;
קדצילה - תרופה בצורת אבקה לקונסול. עבור r-ra d / inf. 100 מ"ג ו-160 מ"ג בבקבוקון.
טראסטומב - תרופה בצורה של אבקת ליוף. d / adj. קונצרן d/inf. 150 מ"ג לבקבוקון;
- תרופה בצורה של תמיסה עבור inf. 5 מ"ג/מ"ל 100 מ"ל ו-5 מ"ג/מ"ל 20 מ"ל בבקבוקון.

תרופה אימונומודולטורית נגד גידולים. נוגדנים חד-שבטיים

חומר פעיל

Rituximab (rituximab)

טופס שחרור, הרכב ואריזה

חומרי עזר: סודיום ציטראט דיהידראט - 7.35 מ"ג, פוליסורבט 80 - 0.7 מ"ג, - 9 מ"ג, חומצה הידרוכלורית או נתרן הידרוקסיד (עד pH 6.5), מים להזרקה - עד 1 מ"ל.

10 מ"ל - בקבוקי זכוכית בדרגה הידרוליטית EF (2) - אריזות קרטון.

תרכיז לתמיסה לעירוי שקוף או מעט אטום, חסר צבע או צהוב בהיר.

חומרי עזר: סודיום ציטראט דיהידראט - 7.35 מ"ג, פוליסורבט 80 - 0.7 מ"ג, נתרן כלורי - 9 מ"ג, חומצה הידרוכלורית או נתרן הידרוקסיד (עד pH 6.5), מים להזרקה - עד 1 מ"ל.

50 מ"ל - בקבוקי זכוכית בדרגה הידרוליטית EF (1) - אריזות קרטון.

השפעה פרמקולוגית

תרופה נוגדת גידולים ואימונומודולטורים. Rituximab הוא נוגדן חד שבטי עכבר/אנושי כימי הנקשר באופן ספציפי לאנטיגן הטרנסממברני CD20. אנטיגן זה ממוקם על לימפוציטים פרה-B ועל לימפוציטים B בוגרים, אך נעדר בתאי גזע המטופואטיים, תאי פרו-B, תאי פלזמה תקינים, תאי רקמות אחרות ומתבטא ביותר מ-95% מהמקרים ב-B- לימפומות שאינן הודג'קין של תאים. CD20 שבא לידי ביטוי בתא לאחר התקשרות לנוגדן אינו מופנם ומפסיק לזרום מקרום התא אל החלל החוץ תאי. CD20 אינו מסתובב כאנטיגן חופשי ולכן אינו מתחרה על קשירת נוגדנים.

Rituximab נקשר לאנטיגן CD20 על לימפוציטים B ומתחיל תגובות אימונולוגיות המתווך תמוגה של תאי B. מנגנונים אפשריים של תמוגה של תאים כוללים ציטוטוקסיות תלוית משלים, ציטוטוקסיות סלולרית תלוית נוגדנים ואינדוקציה של אפופטוזיס. Rituximab גורם לרגישות לקווי לימפומה של תאי B אנושיים להשפעות הציטוטוקסיות של תרופות כימותרפיות מסוימות במבחנה.

בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, משך הירידה במספר תאי B משתנה, רוב החולים ממשיכים בטיפול עד שמספרם משוחזר לחלוטין. במספר קטן של חולים נצפית ירידה ארוכת טווח במספר תאי B (בתוך שנתיים או יותר לאחר המנה האחרונה של התרופה).

בחולים עם גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית, ירידה במספר תאי B חיוביים ל-CD19 לרמה של פחות מ-10 תאים/μL מתרחשת לאחר שתי העירויים הראשונים של rituximab וברוב החולים נשארת ברמה זו למשך 6 חודשים .

פרמקוקינטיקה

לימפומה שאינה הודג'קין

על פי ניתוח פרמקוקינטי של אוכלוסיות בחולים עם לימפומה שאינה הודג'קין עם מתן יחיד או מרובה של התרופה כמונותרפיה או בשילוב עם כימותרפיה על פי תכנית CHOP (ציקלוספורין, דוקסורוביצין, וינקריסטין, פרדניזולון), פינוי לא ספציפי (CL) 1), פינוי ספציפי (CL 2), (כנראה קשור לתאי B או לנטל הגידול), ונפח ההפצה בפלזמה (V 1) הוא 0.14 ליטר ליום, 0.59 ליטר ליום ו-2.7 ליטר, בהתאמה. המסוף החציוני T 1/2 הוא 22 ימים. הרמה הראשונית של תאים חיוביים ל-CD19 וגודל מיקוד הגידול משפיעים על ה-CL 2 של rituximab 375 mg/m 2 IV פעם בשבוע למשך 4 שבועות. CL 2 גבוה יותר בחולים עם רמות גבוהות יותר של תאים חיוביים ל-CD19 או גודל גידול גדול יותר. השונות האינדיבידואלית של CL 2 נמשכת גם לאחר תיקון גודל מיקוד הגידול ורמת התאים החיוביים ל-CD19. שינויים קטנים יחסית ב-V 1 תלויים בגודל שטח הפנים של הגוף (1.53-2.32 מ"ר) ובכימותרפיה לפי סכימת CHOP ומסתכמים ב-27.1% ו-19%, בהתאמה. גיל, מין, גזע, מצב כללי לפי סולם WHO אינם משפיעים על הפרמקוקינטיקה של rituximab. לפיכך, התאמת המינון של Rituximab בהתאם לגורמים לעיל אינה משפיעה באופן משמעותי על השונות הפרמקוקינטית.

ה-Cmax הממוצע עולה לאחר כל עירוי: לאחר העירוי הראשון - 243 מיקרוגרם / מ"ל, לאחר העירוי הרביעי - 486 מיקרוגרם / מ"ל, לאחר השמינית - 550 מיקרוגרם / מ"ל. C min ו-C max של התרופה נמצאים בקורלציה הפוכה למספר ההתחלתי של תאי B חיוביים ל-CD19 ולגודל עומס הגידול. עם טיפול יעיל, ה-C ss החציוני של התרופה גבוה יותר. חציון ה-C ss של התרופה גבוה יותר בחולים עם תת-סוגי גידול היסטולוגיים B, C ו-D (סיווג IWF - International Working Formulation) מאשר עם תת-סוג A. ניתן לזהות עקבות של rituximab בגוף תוך 3-6 חודשים לאחר האחרון אִינפוּזִיָה.

הפרופיל הפרמקוקינטי של Rituximab (6 עירוי של 375 מ"ג/מ"ר) בשילוב עם 6 מחזורים של כימותרפיה CHOP היה כמעט זהה לזה של מונותרפיה.

לוקמיה לימפוציטית כרונית

ה-Cmax הממוצע לאחר העירוי החמישי של rituximab במינון של 500 מ"ג/מ"ר הוא 408 מיקרוגרם/מ"ל.

דלקת מפרקים שגרונית

לאחר שתי עירוי תוך ורידי של 1000 מ"ג עם הפסקה של שבועיים, ה-C max הממוצע של rituximab הוא 369 מיקרוגרם/מ"ל, הממוצע T 1/2 הוא 19.2-20.8 ימים, הפינוי המערכתי הממוצע הוא 0.23 ליטר ליום ו-V d במצב שיווי משקל הוא 4.6 ליטר. לאחר העירוי השני, ה-C max הממוצע גבוה ב-16-19% בהשוואה לעירוי הראשון. בעת ביצוע קורס שני של טיפול, הפרמטרים הפרמקוקינטיים של rituximab דומים למהלך הטיפול הראשון.

על פי ניתוח פרמקוקינטי של אוכלוסייה, לאחר ארבע עירוי של Rituximab במינון של 375 מ"ג/מ"ר פעם בשבוע, החציון T 1/2 הוא 23 ימים, הפינוי הממוצע הוא 0.313 ליטר ליום ו-V d הוא 4.5 ליטר. הפרמטרים הפרמקוקינטיים של Rituximab בגרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית היו כמעט זהים לאלו של דלקת מפרקים שגרונית.

פרמקוקינטיקה בקבוצות נבחרות של חולים

V d והפינוי של Rituximab מותאם לשטח הגוף אצל גברים גדולים מעט יותר מאשר אצל נשים, התאמת מינון של Rituximab אינה נדרשת.

נתונים פרמקוקינטיים בחולים עם אי ספיקת כליות וכבד אינם זמינים.

אינדיקציות

לימפומה שאינה הודג'קין:

- תאי B חוזרים או עמידים בפני כימותרפיה, לימפומה או זקיק בדרגה נמוכה CD20 חיובית לא הודג'קין;

- לימפומה פוליקולרית בשלב III-IV בשילוב עם כימותרפיה בחולים שלא טופלו בעבר;

- לימפומה פוליקולרית כטיפול תחזוקה לאחר תגובה לטיפול אינדוקציה;

- לימפומה שאינה הודג'קין מפוזרת חיובית ל-CD20 בתאי B גדולים בשילוב עם כימותרפיה CHOP.

לוקמיה לימפוציטית כרונית:

- לוקמיה לימפוציטית כרונית בשילוב עם כימותרפיה בחולים שלא קיבלו בעבר טיפול סטנדרטי;

- לוקמיה לימפוציטית כרונית חוזרת או עמידה בפני כימותרפיה בשילוב עם כימותרפיה.

דלקת מפרקים שגרונית:

- דלקת מפרקים שגרונית מתונה וחמורה (צורה פעילה) במבוגרים בשילוב עם אי סבילות או תגובה לא מספקת למשטרי הטיפול הנוכחיים, כולל מעכב TNFα אחד או יותר, כולל. לעיכוב של הרס מוכח רדיוגרפי של המפרקים.

גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס (גרנולומטוזיס של וגנר) ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית

- צורות חמורות של גרנולומטוזיס פעיל עם פוליאנגיטיס (גרנולומטוזיס של Wegener) ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית בשילוב עם קורטיקוסטרואידים.

התוויות נגד

- רגישות יתר ל-rituximab, כל מרכיב של התרופה או חלבוני עכבר;

- מחלות זיהומיות חריפות;

- כשל חיסוני ראשוני או משני חמור;

- 8 מחזורים (מחזור: 28 ימים) עם משטר R-MCP (rituximab, mitoxantrone, chlorambucil, prednisolone);

- 8 מחזורים (מחזור: 21 ימים) עם משטר R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone); במקרה של השגת הפוגה מלאה לאחר 4 מחזורים, ניתן להגביל ל-6 מחזורים;

- 6 מחזורים (מחזור: 21 ימים) עם משטר R-CHVP-Interferon (ריטוקסימאב, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide, prednisolone + interferon).

שימוש חוזר במקרה של הישנות(במטופלים שהגיבו לקורס הראשון של הטיפול): 375 מ"ג/מ"ר פעם בשבוע למשך 4 שבועות.

טיפול תומך(לאחר תגובה לטיפול אינדוקציה):

- בחולים שלא טופלו בעבר: 375 מ"ג/מ"ר פעם אחת בחודשיים, לא יותר משנתיים (12 עירוי). אם מופיעים סימנים להתקדמות המחלה, יש להפסיק את הטיפול ב-MabThera;

- עם לימפומה חוזרת או עמידה בפני כימותרפיה: 375 מ"ג/מ"ר פעם אחת ב-3 חודשים, לא יותר משנתיים. אם מופיעים סימנים להתקדמות המחלה, יש להפסיק את הטיפול ב-MabThera.

לימפומה שאינה הודג'קין מפוזרת בתאי B גדולים

בשילוב עם כימותרפיה CHOP: 375 מ"ג/מ"ר ביום הראשון של כל מחזור כימותרפיה לאחר מתן תוך ורידי של קורטיקוסטרואידים, 8 מחזורים. שאר הרכיבים של משטר CHOP (ציקלופוספמיד, דוקסורוביצין ווינקריסטין) ניתנים לאחר מתן MabThera.

לוקמיה לימפוציטית כרונית

בשילוב עם כימותרפיה (במטופלים שלא קיבלו בעבר טיפול סטנדרטי ועם לוקמיה לימפוציטית חוזרת/עמידה לכימיה): 375 מ"ג/מ"ר ביום הראשון של המחזור הראשון, ולאחר מכן 500 מ"ג/מ"ר ביום הראשון של כל מחזור עוקב, 6 מחזורים. כימותרפיה מתבצעת לאחר כניסת התרופה MabThera.

כדי להפחית את הסיכון לתסמונת תמוגה של הגידול, מומלצת מתן מניעתי של הידרציה מספקת והחדרת תרופות אוריקוסטטיות 48 שעות לפני תחילת הטיפול. בחולים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית וספירת לימפוציטים מעל 25,000/mcL, מומלץ לתת פרדניזון/פרדניזולון 100 מ"ג תוך ורידי שעה אחת לפני עירוי MabThera כדי להפחית את התדירות והחומרה של תגובות עירוי חריפות ו/או תסמונת שחרור ציטוקינים.

דלקת מפרקים שגרונית

טיפול ראשוני: 1000 מ"ג טפטוף IV, לאט, פעם אחת בשבועיים, קורס - 2 חליטות.

יישום מחדש:את הצורך בקורסים חוזרים של טיפול מומלץ להעריך 24 שבועות לאחר הקורס הקודם. שימוש חוזר מתבצע במקרה של פעילות מחלה שיורית או עם עליה בפעילות המחלה של יותר מ-2.6 לפי DAS28-ESR (מדד פעילות המחלה ל-28 מפרקים וקצב שקיעת אריתרוציטים). ניתן לקבוע קורסים חוזרים לא לפני 16 שבועות לאחר הקורס הקודם.

גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס (גרנולומטוזיס של וגנר) ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית

יש לתת טיפול קדם תרופתי (משכך כאבים / נוגד חום, למשל אקמול; אנטיהיסטמין, למשל דיפנהידרמין) לפני כל עירוי MabThera.

- טיפול ב-GCS מומלץ להתחיל תוך שבועיים לפני העירוי הראשון של MabThera או מיד ביום של העירוי הראשון של MabThera: מתילפרדניזולון (IV) במינון של 1000 מ"ג ליום למשך 1 עד 3 ימים, ולאחר מכן פרדניזולון פומי בשעה מינון של 1 מ"ג ליום ק"ג ליום (אך לא יותר מ-80 מ"ג ליום) עם ירידה הדרגתית במינון של האחרון עד לביטול מוחלט (קצב הפחתת המינון נקבע לפי המצב הקליני הספציפי). ניתן להמשיך בטיפול בקורטיקוסטרואידים דרך הפה במהלך ואחרי סיום השימוש בתרופה MabThera;

- MabThera - 375 מ"ג/מ"ר פעם בשבוע למשך 4 שבועות.

מינון במקרים מיוחדים

בְּ חולים מעל גיל 65התאמת מינון אינה נדרשת.

תופעות לוואי

כדי להעריך את תדירות התגובות השליליות, נעשה שימוש בקריטריונים הבאים: לעתים קרובות מאוד (≥10%), לעתים קרובות (≥1% -<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).

ניסיון בשימוש בתרופה במחלות אונקוהמטולוגיות

MabThera בטיפול בלימפומה שאינה הודג'קין בדרגה נמוכה או פוליקולרית - טיפול מונותרפי/תחזוקה

תופעות לוואי דווחו עד 12 חודשים לאחר הטיפול המונותרפי ועד חודש לאחר טיפול תחזוקה עם MabThera.

לעתים קרובות מאוד - לויקופניה, נויטרופניה; לעתים קרובות - טרומבוציטופניה, אנמיה; לעיתים רחוקות - לימפדנופתיה, הפרעות דימום, אנמיה אפלסטית חלקית חולפת, אנמיה המוליטית.

לעתים קרובות - נזלת, ברונכוספזם, שיעול, מחלות בדרכי הנשימה, קוצר נשימה, כאבים בחזה; לעיתים רחוקות - היפוקסיה, פגיעה בתפקוד הריאות, ברונכיוליטיס אובליטרנס, אסטמה של הסימפונות.

ממערכת החיסון:לעתים קרובות מאוד - אנגיואדמה; לעתים קרובות - תגובות רגישות יתר.

מהצד של חילוף החומרים והתזונה:לעתים קרובות - היפרגליקמיה, ירידה במשקל, בצקת היקפית, בצקת בפנים, פעילות מוגברת של LDH, היפוקלצמיה.

לעתים קרובות מאוד - כאב ראש, חום, צמרמורות, אסתניה; לעתים קרובות - כאב במוקדי הגידול, תסמונת דמוית שפעת, גלי חום, חולשה; לעיתים רחוקות - כאבים במקום ההזרקה.

ממערכת העיכול:לעתים קרובות מאוד - בחילות; לעתים קרובות - הקאות, שלשולים, דיספפסיה, חוסר תיאבון, דיספאגיה, סטומטיטיס, עצירות, כאבי בטן, כאב גרון; לעתים רחוקות - עלייה בבטן.

לעתים קרובות - הורדת לחץ דם, עלייה בלחץ הדם, יתר לחץ דם אורתוסטטי, טכיקרדיה, הפרעות קצב, פרפור פרוזדורים *, אוטם שריר הלב *, פתולוגיה לבבית *; לעיתים רחוקות - אי ספיקת לב של חדר שמאל *, טכיקרדיה חדרית ועל-חדרית *, ברדיקרדיה, איסכמיה של שריר הלב *, אנגינה פקטוריס *.

ממערכת העצבים:לעתים קרובות - סחרחורת, paresthesia, hypesthesia, הפרעות שינה, חרדה, תסיסה, הרחבת כלי דם; לעתים רחוקות - סטייה של טעם.

מהצד של הנפש:לעתים רחוקות - עצבנות, דיכאון.

מהצד של השריר-שלד ורקמת החיבור:לעתים קרובות - כאבי שרירים, כאבי פרקים, היפרטוניות בשרירים, כאבי גב, כאבים בצוואר, כאבים.

לעתים קרובות מאוד - גירוד, פריחה; לעתים קרובות - אורטיקריה, הזעה מוגברת בלילה, הזעה, התקרחות *.

מהצד של איבר הראייה:לעתים קרובות - הפרעות דמעות, דלקת הלחמית.

מצד איבר השמיעה והפרעות במבוך:לעתים קרובות - כאב ורעש באוזניים.

לעתים קרובות מאוד - ירידה בריכוז האימונוגלובולינים G (IgG).

*התדירות היא עבור קריטריוני רעילות של המכון הלאומי לסרטן (NCI-CTC) ≥3 בלבד.

MabThera בשילוב עם כימותרפיה (R-CHOP, R-CVP, R-FC) עבור לימפומה שאינה הודג'קין ולוקמיה לימפוציטית כרונית

להלן תגובות שליליות חמורות בנוסף לאלו שנצפו עם מונותרפיה / טיפול תחזוקה ו/או המתרחשות בתדירות גבוהה יותר.

ממערכת הדם והלימפה:לעתים קרובות מאוד - נויטרופניה **, נויטרופניה חום, טרומבוציטופניה; לעתים קרובות - pancytopenia, granulocytopenia.

מהעור והרקמות התת עוריות:לעתים קרובות מאוד - התקרחות; לעתים קרובות - מחלות עור.

הפרעות כלליות והפרעות באתר ההזרקה:לעתים קרובות - עייפות, צמרמורת.

* התדירות מבוססת על תצפיות בטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית חוזרת/עמידה לכימיה בהתאם לתכנית R-FC.

** נויטרופניה ממושכת ו/או מאוחרת נצפתה לאחר השלמת טיפול R-FC בחולים שלא טופלו בעבר או בחולים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית חוזרת/עמידה לכימיה.

להלן תגובות הלוואי שהתרחשו עם MabThera באותה תדירות (או פחות) בהשוואה לקבוצת הביקורת: רעילות דם, זיהומים נויטרופניים, דלקות בדרכי השתן, הלם ספטי, דלקות ריאות, זיהום של שתלים, ספטיסמיה סטפילוקוקלית, הפרשות ריריות מהגוף. אף, בצקת ריאות, אי ספיקת לב, הפרעות תחושתיות, פקקת ורידים, כולל. פקקת ורידים עמוקים של הגפיים, רירית, בצקת בגפיים התחתונות, ירידה בקטע פליטת החדר השמאלי, עלייה בטמפרטורת הגוף, הידרדרות ברווחה הכללית, נפילה, אי ספיקת איברים מרובה, בקטרמיה, פירוק סוכרת. mellitus.

פרופיל הבטיחות של MabThera בשילוב עם כימותרפיה MCP, CHVP-IFN אינו שונה מזה בשילוב עם CVP, CHOP או FC באוכלוסיות המתאימות.

תגובות עירוי

יותר מ-50% מהמטופלים חוו תופעות הדומות לתגובות עירוי, לרוב במהלך העירויים הראשונים. תגובות עירוי כוללות צמרמורות, רעד, חולשה, קוצר נשימה, בחילה, פריחה, הסמקה, הורדת לחץ דם, חום, גירוד, אורטיקריה, תחושת גירוי של הלשון או נפיחות של הגרון (בצקת אנגיונוירוטית), נזלת, הקאות, כאבים. במוקדי הגידול, כאב ראש, ברונכוספזם. דווח על סימנים לתסמונת תמוגה של הגידול.

תגובות עירוי בדרגת חומרה 3 ו-4 במהלך עירוי או תוך 24 שעות לאחר עירוי של MabThera נצפו במהלך המחזור הראשון של כימותרפיה ב-12% מהחולים. תדירות תגובות עירוי ירדה עם כל מחזור עוקב, ובמחזור ה-8 של הכימותרפיה, תדירות תגובות העירוי הגיעה לפחות מ-1%. תגובות עירוי בנוסף לאלו שהוזכרו לעיל (עם מונותרפיה של MabThera) כללו: דיספפסיה, פריחה, לחץ דם מוגבר, טכיקרדיה, סימנים לתסמונת תמוגה של הגידול, במקרים מסוימים אוטם שריר הלב, פרפור פרוזדורים, בצקת ריאות וטרומבוציטופניה חריפה הפיכה.

זיהומים

מונותרפיה עם MabThera (למשך 4 שבועות)

MabThera גורם לדלדול של מאגר תאי B ב-70-80% מהחולים ולירידה בריכוז האימונוגלובולינים בסרום במספר קטן של חולים. זיהומים חיידקיים, ויראליים, פטרייתיים וזיהומים ללא אטיולוגיה מוגדרת (כולם, ללא קשר לגורם) מתפתחים ב-30.3% מהחולים. זיהומים חמורים (חומרה 3 ו-4), כולל אלח דם, תועדו ב-3.9% מהחולים.

במהלך הטיפול ב-MabThera, נצפתה עלייה בתדירות הכוללת של זיהומים, כולל. זיהומים של 3-4 דרגות חומרה. לא הייתה עלייה בשכיחות של סיבוכים זיהומיים עם טיפול אחזקה שנמשך שנתיים. מקרים קטלניים של לוקואנצפלופתיה מולטיפוקל מתקדמת (PML) דווחו בחולים עם לימפומה שאינה הודג'קין לאחר התקדמות המחלה וטיפול חוזר.

MabThera בשילוב עם כימותרפיה לפי המשטריים הבאים: R-CVP עבור לימפומה שאינה הודג'קין; R-CHOP עבור לימפומה מפוזרת של תאי B גדולים שאינם הודג'קין; R-FC בלוקמיה לימפוציטית כרונית

לא נצפתה עלייה בזיהומים או פלישות בטיפול ב-MabThera R-CVP. זיהומים בדרכי הנשימה העליונות היו השכיחות ביותר (12.3% בקבוצת R-CVP). זיהומים חמורים נצפו ב-4.3% מהחולים שטופלו בכימותרפיה R-CVP; לא דווח על זיהומים מסכני חיים.

שיעור החולים עם זיהומים בדרגה 2-4 ו/או נויטרופניה חום בקבוצת R-CHOP היה 55.4%. השכיחות הכוללת של זיהומים בדרגת חומרה 2-4 בקבוצת R-CHOP הייתה 45.5%. שכיחות זיהומים פטרייתיים בדרגת חומרה 2-4 בקבוצת R-CHOP הייתה גבוהה יותר מאשר בקבוצת CHOP עקב השכיחות הגבוהה יותר של קנדידה מקומית והסתכמה ב-4.5%. תדירות זיהום הרפס בדרגת חומרה 2-4 הייתה גבוהה יותר בקבוצת R-CHOP בהשוואה לקבוצת CHOP והסתכמה ב-4.5%.

בחולים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית, שכיחות הפטיטיס B (הפעלה מחדש של נגיף ההפטיטיס B וזיהום ראשוני) 3-4 בדרגת החומרה בקבוצת R-FC הייתה 2%.

מהמערכת ההמטופואטית

מונותרפיה עם MabThera (למשך 4 שבועות)

1.7% - טרומבוציטופניה חמורה (חומרה 3 ו-4); 4.2% - נויטרופניה חמורה; 1.1% - אנמיה בדרגת חומרה חמורה (דרגות 3 ו-4).

טיפול אחזקה (לימפומה שאינה הודג'קין) עד שנתיים

לויקופניה (דרגות 3 ו-4) נצפתה ב-5% מהחולים, נויטרופניה (דרגות 3 ו-4) - ב-10% מהחולים שטופלו ב-MabThera. שכיחות טרומבוציטופניה (דרגה 3-4) במהלך הטיפול ב-MabThera הייתה נמוכה והסתכמה ב-<1%.

כ-50% מהמטופלים שעבורם היו זמינים נתוני התאוששות B לקחו 12 חודשים או יותר לאחר השלמת טיפול אינדוקציה ב-MabThera כדי להחזיר את ספירת תאי ה-B לרמות נורמליות.

נויטרופניה חמורה ולוקופניה (דרגות 3 ו-4):חולים שטופלו ב-MabThera בשילוב עם כימותרפיה סבלו מלוקופניה בדרגות 3 ו-4 גבוהות יותר מאשר חולים שטופלו בכימותרפיה בלבד. השכיחות של לויקופניה חמורה הייתה 88% בחולים שטופלו ב-R-CHOP ו-23% בחולים שטופלו ב-R-FC. השכיחות של נויטרופניה חמורה הייתה 24% בקבוצת R-CVP, 97% בקבוצת R-CHOP ו-30% בקבוצת R-FC ללוקמיה לימפוציטית כרונית שלא טופלה בעבר. השכיחות הגבוהה יותר של נויטרופניה בחולים שטופלו ב-MabThera ובכימותרפיה לא הייתה קשורה לשכיחות מוגברת של זיהומים ופלישות בהשוואה לחולים שטופלו בכימותרפיה בלבד. בחולים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית חוזרת או עמידה לכימו לאחר טיפול ב-R-FC, במקרים מסוימים, נויטרופניה אופיינה בקורס ארוך או ביטויים מאוחרים יותר.

אנמיה חמורה וטרומבוציטופניה (דרגות 3 ו-4):לא היה הבדל מובהק בתדירות האנמיה בדרגות 3 ו-4 בחומרת הקבוצות. בקבוצת R-FC, בקו הראשון של טיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית, התרחשה אנמיה של 3 ו-4 דרגות חומרה ב-4% מהחולים, טרומבוציטופניה של 3 ו-4 דרגות חומרה - ב-7% מהחולים. בקבוצת R-FC עם לוקמיה לימפוציטית כרונית חוזרת או עמידה לכימו, אנמיה בדרגת חומרה 3 ו-4 התרחשה ב-12% מהחולים, טרומבוציטופניה בדרגת חומרה 3 ו-4 - ב-11% מהחולים.

מהצד של מערכת הלב וכלי הדם

מונותרפיה עם MabThera (למשך 4 שבועות)

תופעות לוואי ממערכת הלב וכלי הדם צוינו ב-18.8% מהמקרים. לרוב - עלייה וירידה בלחץ הדם; במקרים בודדים - הפרעות קצב לב של 3 ו-4 דרגות חומרה (כולל טכיקרדיה חדרית ועל-חדרית), אנגינה פקטוריס.

טיפול אחזקה (לימפומה שאינה הודג'קין) עד שנתיים

השכיחות של אירועים קרדיווסקולריים בדרגה 3 ו-4 הייתה דומה בחולים שקיבלו ולא קיבלו MabThera. הפרעות קרדיווסקולריות חמורות התרחשו בפחות מ-1% מהחולים שלא קיבלו את MabThera, וב-3% מהחולים שקיבלו את התרופה (פרפור פרוזדורים - ב-1%, אוטם שריר הלב - ב-1%, אי ספיקת חדר שמאל - ב-.<1%, ишемия миокарда - у <1%).

השכיחות של הפרעות קצב לב דרגה 3 ו-4, בעיקר הפרעות קצב על-חדריות (טכיקרדיה, רפרוף פרוזדורים ופרפור), הייתה גבוהה יותר בקבוצת R-CHOP מאשר בקבוצת CHOP והסתכמה ב-6.9%. כל הפרעות הקצב התפתחו בקשר עם עירוי MabThera או היו קשורות למצבים נטיים כגון חום, זיהום, אוטם שריר הלב חריף או מחלות נלוות של מערכת הנשימה והלב וכלי הדם. קבוצות R-CHOP ו-CHOP לא נבדלו ביניהן בתדירות של תופעות לוואי קרדיולוגיות אחרות בדרגות 3 ו-4, כולל אי ספיקת לב, מחלות שריר הלב וההתבטאות של מחלת עורקים כליליים.

השכיחות הכוללת של אירועים קרדיו-וסקולריים בדרגה 3 ו-4 הייתה נמוכה הן בטיפול קו ראשון בלוקמיה לימפוציטית כרונית (4% בקבוצת R-FC) והן בטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית חוזרת/עמידה לכימיה (4% בקבוצת R-FC) קבוצת FC).

מהצד של מערכת העצבים

מטופלים (2%) מקבוצת R-CHOP עם גורמי סיכון קרדיווסקולריים פיתחו אירועים מוחיים במהלך המחזור הראשון של הטיפול, בניגוד למטופלים מקבוצת ה-CHOP, שפיתחו אירועים מוחיים במהלך תקופת התצפית ללא טיפול. לא היה הבדל בין הקבוצות בשכיחות של תרומבואמבוליזם אחר.

השכיחות הכוללת של הפרעות נוירולוגיות דרגה 3 ו-4 הייתה נמוכה הן בטיפול קו ראשון בלוקמיה לימפוציטית כרונית (4% בקבוצת R-FC) והן בטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית חוזרת/עמידה לכימיה (3% בקבוצת R-FC) קבוצת FC).

ריכוז IgG

טיפול אחזקה (לימפומה שאינה הודג'קין) עד שנתיים

לאחר טיפול אינדוקציה, ריכוז ה-IgG היה מתחת לגבול התחתון של הנורמה (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

מונותרפיה עם MabThera (למשך 4 שבועות)

בחולים מבוגרים (65 שנים ומעלה), התדירות והחומרה של כל תופעות הלוואי ותופעות הלוואי של דרגות 3 ו-4 אינן שונות מאלה של חולים צעירים יותר.

טיפול משולב

בחולים קשישים (65 שנים ומעלה) בקו הראשון של הטיפול, כמו גם בטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית חוזרת/עמידה לכימיה, שכיחות תגובות לוואי של 3 ו-4 דרגות חומרה מהדם והלימפה הייתה גבוהה יותר. בהשוואה לחולים צעירים יותר.

עם עומס גידול גבוה (הקוטר של מוקדים בודדים הוא יותר מ-10 ס"מ), תדירות התגובות השליליות של 3 ו-4 דרגות חומרה עולה.

בטיפול חוזר, התדירות והחומרה של תגובות הלוואי אינן שונות מאלו במהלך הטיפול הראשוני.

ניסיון עם התרופה בדלקת מפרקים שגרונית

להלן תגובות הלוואי שהתרחשו במהלך הטיפול ב-MabThera עם שכיחות של לפחות 2% ולפחות 2% הבדל בהשוואה לקבוצת הביקורת.

ממערכת החיסון, הפרעות כלליות והפרעות באתר ההזרקה:לעתים קרובות מאוד - תגובות עירוי * (לעתים קרובות - עלייה וירידה בלחץ הדם, גלי חום, פריחה, אורטיקריה, גירוד, צמרמורות, חום, בחילות, נזלת, כאב גרון, טכיקרדיה, חולשה, כאבים בפה ובגרון, בצקת היקפית, אריתמה).

* - תגובות עירוי משמעותיות קלינית הבאות נצפו גם הן לעתים רחוקות: בצקת כללית, עווית סימפונות, צפצופים, בצקת גרון, אנגיואדמה, גירוד כללי, אנפילקסיס, תגובה אנפילקטואידית.

ממערכת העיכול:לעתים קרובות - דיספפסיה, שלשולים, ריפלוקס גסטרו-וופגי, כיב ברירית הפה, כאב ברביע העליון הימני של הבטן.

ממערכת העצבים:לעתים קרובות מאוד - כאב ראש; לעתים קרובות - מיגרנה, פרסטזיה, סחרחורת, סיאטיקה.

הפרעות נפשיות:לעתים קרובות - דיכאון, חרדה.

לעתים קרובות - ארתרלגיה, כאבי שרירים ושלד, דלקת מפרקים ניוונית, בורסיטיס.

מהעור והרקמות התת עוריות:לעתים קרובות - התקרחות.

נתונים מעבדתיים ואינסטרומנטליים:לעתים קרובות - היפרכולסטרולמיה.

חזור על טיפול.פרופיל התגובות השליליות בשימוש חוזר אינו שונה מזה במהלך הטיפול הראשוני. פרופיל הבטיחות השתפר עם כל מהלך טיפול עוקב והתאפיין בירידה בתדירות תגובות עירוי, זיהומים והחמרות של המחלה, שהיו השכיחות ביותר בששת החודשים הראשונים של הטיפול.

תגובות עירוי.תגובות עירוי היו התגובה הלוואי המדווחת השכיחה ביותר עם MabThera. ב-35% מהחולים נצפתה לפחות תגובה אחת של עירוי, כאשר תגובות אינפוזיה חמורות נצפו בפחות מ-1% מהחולים, ללא קשר למינון. ברוב המקרים, תגובות עירוי היו 1 ו-2 דרגות חומרה. השיעור של תגובות עירוי דרגה 3 ותגובות עירוי שהובילו להפסקת הטיפול ירד עם כל מהלך טיפול עוקב, והחל מהקורס השלישי, תגובות כאלה נצפו רק לעתים רחוקות. לא היו תגובות עירוי דרגה 4 או מקרי מוות עקב התפתחותם.

ב-23% מהחולים לאחר ההזרקה הראשונה של MabThera, הופיעו התסמינים הבאים של תגובות עירוי: בחילות, גירוד, חום, אורטיקריה/פריחה, צמרמורות, רעד, התעטשות, אנגיואדמה, גירוי בגרון, שיעול וסמפונות עם או בלי עליה או ירידה בלחץ הדם. טיפול תרופתי עם קורטיקוסטרואידים תוך ורידי מפחית באופן משמעותי את התדירות והחומרה של אירועים כאלה.

זיהומים.עם MabThera, השכיחות הכוללת של זיהומים, שהיו בעיקר קלה עד בינונית בחומרתם (בדרך כלל דלקות בדרכי הנשימה העליונות ודרכי השתן), הייתה 97 לכל 100 שנות מטופל. שיעור הזיהומים הקשים, חלקם קטלניים, עמד על 4 לכל 100 שנות מטופל. בין תופעות הלוואי החמורות המשמעותיות מבחינה קלינית, נצפתה גם דלקת ריאות (1.9%).

מחלות ממאירות.השכיחות של מחלה ממארת לאחר מינויה של MabThera אינה עולה על השיעורים באוכלוסייה תואמת הגיל והיא 0.8 ל-100 שנות מטופל.

היפוגמגלבולינמיה (ירידה בריכוז האימונוגלובולינים מסוג IgG ו-IgM מתחת לגבול התחתון של הנורמה), שאינה מלווה בעלייה בתדירות הכללית של זיהומים או בתדירות של זיהומים חמורים. במהלך הקורס הראשון של הטיפול עם MabThera, כולל. מספר חודשים לאחר השלמת הטיפול, דווחו מקרים של נויטרופניה, לרוב חולפים ומתונים עד בינוניים. במקביל, שכיחות נויטרופניה חמורה (דרגות 3 ו-4) הייתה 0.94% לעומת 0.27% בקבוצה שלא קיבלה את התרופה.

בהתחשב בכך שלאחר הקורס הראשון של טיפול ב-MabThera, השכיחות של נויטרופניה חמורה הייתה 1.06 ל-100 שנות מטופל לעומת 0.53 ל-100 שנות מטופל בהיעדר טיפול כזה, ולאחר שימוש חוזר, שכיחות נויטרופניה חמורה הייתה 0.97 ל-100 שנות מטופל בהשוואה ל-0.88 ל-100 שנות מטופל בהיעדר טיפול כזה, נויטרופניה חמורה יכולה להיחשב כתגובה שלילית רק ביחס לקורס הראשון של הטיפול ב-MabThera. זמן הביטוי של נויטרופניה היה שונה. נויטרופניה לא הייתה קשורה לעלייה בזיהומים חמורים, וברוב המקרים, החולים קיבלו קורסים חוזרים של MabThera לאחר אפיזודות של נויטרופניה.

ניסיון עם התרופה בגרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס (גרנולומטוזיס של וגנר) ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית

להלן תופעות הלוואי שנצפו עם MabThera בשכיחות של ≥10% (שכיח מאוד) בהשוואה לתדירות תגובות הלוואי עם cyclophosphamide (החלפת תרופה או מעבר לטיפול אחר הותרה על סמך החלטה קלינית משוקללת).

ממערכת העיכול:בחילות - 18.2% (בקבוצת ההשוואה - 20.4%), שלשולים - 17.2% (בקבוצת ההשוואה - 12.2%).

ממערכת העצבים:כאב ראש - 17.2% (בקבוצת ההשוואה -19.4%).

ממערכת השרירים והשלד ומרקמת החיבור:התכווצויות שרירים - 17.2% (בקבוצת ההשוואה - 15.3%), כאבי פרקים - 13.1% (בקבוצת ההשוואה - 9.2%).

ממערכת הדם והלימפה:אנמיה - 16.2% (בקבוצת ההשוואה - 20.4%), לויקופניה - 10.1% (בקבוצת ההשוואה - 26.5%).

הפרעות כלליות והפרעות באתר ההזרקה:בצקת היקפית - 16.2% (בקבוצת ההשוואה - 6.1%), חולשה - 13.1% (בקבוצת ההשוואה - 21.4%).

ממערכת החיסון:תגובות עירוי, כולל השכיחות שבהן, תסמונת שחרור ציטוקינים, אדמומיות, גירוי בגרון, רעד - 12.1% (בקבוצת ההשוואה - 11.2%).

הפרעות נפשיות:נדודי שינה - 14.1% (בקבוצת ההשוואה - 12.2%).

נתונים מעבדתיים ואינסטרומנטליים:עלייה בפעילות ALT - 13.1% (בקבוצת ההשוואה - 15.3%).

ממערכת הנשימה, איברי החזה ומדיאסטינום:שיעול - 13.1% (בקבוצת ההשוואה - 11.2%), אפיסטקסיס - 11.1% (בקבוצת ההשוואה - 6.1%), קוצר נשימה - 10.1% (בקבוצת ההשוואה - 11.2%).

מהצד של מערכת הלב וכלי הדם:עלייה בלחץ הדם - 12.1% (בקבוצת ההשוואה - 5.1%).

מהעור והרקמות התת עוריות:פריחה - 10.1% (בקבוצת ההשוואה - 17.3%).

תגובות עירוי.כל תגובות העירוי שנצפו במהלך עירוי MabThera או תוך 24 שעות היו דרגה 1 ו-2. תסמונת שחרור הציטוקינים הנצפית ביותר, אדמומיות, גירוי בגרון ורעד. השימוש ב-MabThera בשילוב עם קורטיקוסטרואידים תוך ורידי עלול להפחית את התדירות והחומרה של תופעות הלוואי המתוארות.

זיהומים. שיעור ההדבקות הכולל ב-MabThera היה 210 לכל 100 שנות מטופל. הזיהומים היו בעיקר קלים עד בינוניים בחומרתם וכללו לרוב דלקות בדרכי הנשימה העליונות, דלקות בדרכי השתן והרפס זוסטר. השכיחות של זיהומים חמורים עם MabThera הייתה 25 לכל 100 שנות מטופל. הזיהום החמור שדווח בשכיחותו עם MabThera היה דלקת ריאות (4%).

מחלות ממאירות.שכיחות מקרים חדשים של מחלות ממאירות בשימוש בתרופה MabThera תואמת את השיעורים באוכלוסייה והיא 2.05 ל-100 שנות מטופל.

מהצד של מדדי מעבדה.היפוגמגלבולינמיה (ירידה בריכוז האימונוגלובולינים מתחת לגבול התקין) IgA, IgG ו-IgM ב-6 חודשי טיפול בקבוצת MabThera היו 27%, 58% ו-51%, בהתאמה, בהשוואה ל-25%, 50% ו- 46% בקבוצת הביקורת. חולים עם ריכוזים נמוכים של IgA, IgG ו-IgM לא חוו עלייה בשכיחות הכוללת של זיהומים או בשכיחות של זיהומים חמורים.

נויטרופניה דרגה 3 ו-4 נצפתה ב-24% מהחולים בקבוצת MabThera וב-23% מהחולים בקבוצת ההשוואה. בחולים שטופלו ב-rituximab, לא הייתה עלייה בשכיחות של זיהומים חמורים הקשורים לנויטרופניה. ההשפעה של rituximab על התפתחות נוירופניה בשימוש חוזר לא נחקרה.

שימוש לאחר השיווק של MabThera בלימפומה שאינה הודג'קין ולוקמיה לימפוציטית כרונית

מהצד של מערכת הלב וכלי הדם:אירועים קרדיווסקולריים חמורים הקשורים לתגובות עירוי, כגון אי ספיקת לב ואוטם שריר הלב, בעיקר בחולים עם היסטוריה של מחלות לב וכלי דם ו/או המקבלים כימותרפיה ציטוטוקסית; לעתים רחוקות מאוד - דלקת כלי דם, בעיקר עור (לויקוציטוקלסטי).

מהצד של מערכת הנשימה:אי ספיקת נשימה וחדירים ריאתיים עקב תגובות עירוי; בנוסף לתגובות שליליות מהריאות הנגרמות על ידי תגובות עירוי, נצפתה מחלת ריאות אינטרסטיציאלית, במקרים מסוימים עם תוצאה קטלנית.

ממערכת הדם והלימפה:טרומבוציטופניה חריפה הפיכה הקשורה לתגובות עירוי.

לעיתים רחוקות - תגובות בוריות חמורות, כולל נמק אפידרמיס רעיל ותסמונת סטיבנס-ג'ונסון, במקרים מסוימים עם תוצאה קטלנית.

ממערכת העצבים:לעיתים רחוקות - נוירופתיה של עצבי הגולגולת בשילוב עם נוירופתיה היקפית או בלעדיה (ירידה בולטת בחדות הראייה, שמיעה, פגיעה באיברי חישה אחרים, פרזיס של עצב הפנים) בתקופות שונות של טיפול עד מספר חודשים לאחר סיום הקורס. של טיפול עם MabThera. מקרים של תסמונת אנצפלופתיה הפיכה עם נזק מוחי אחורי (PRES)/תסמונת לוקואנצפלופתיה הפיכה עם נזק מוחי אחורי (PRLS) נצפו בחולים שטופלו ב-MabThera.

התסמינים כללו ראייה מטושטשת, כאבי ראש, התקפים והפרעות פסיכיאטריות, עם או בלי לחץ דם מוגבר. ניתן לאשר את האבחנה של PRES/PRLS באמצעות טכניקות הדמיית מוח. במקרים המתוארים, לחולים היו גורמי סיכון להתפתחות של PRES/PRLS, כגון מחלה בסיסית, לחץ דם מוגבר, טיפול מדכא חיסון ו/או כימותרפיה.

מצד הגוף בכללותו ותגובות באתר ההזרקה:לעיתים רחוקות - מחלת סרום.

זיהומים:הפעלה מחדש של הפטיטיס B נגיפית (ברוב המקרים עם שילוב של MabThera וכימותרפיה ציטוטוקסית); כמו גם זיהומים ויראליים חמורים אחרים (זיהום ראשוני, הפעלה מחדש של נגיפי או החמרה), שחלקם היו קטלניים, שנגרמו על ידי ציטומגלווירוס, Varicella zoster, Herpes Simplex, Polyomavirus JC (PML), וירוס הפטיטיס C.

בעת מתן מרשם ל-MabThera להתוויות שאינן מכוסות בהוראות לשימוש רפואי, נצפתה התקדמות של סרקומה בחולים עם סרקומה של Kaposi שאובחנה בעבר (רוב החולים היו חיוביים ל-HIV).

ממערכת העיכול:ניקוב של הקיבה ו/או המעיים (ייתכן קטלני) בשילוב של MabThera עם כימותרפיה עבור לימפומה שאינה הודג'קין.

לעיתים רחוקות - נויטרופניה שהתרחשה 4 שבועות לאחר ההזרקה האחרונה של rituximab; עלייה חולפת בריכוז ה-IgM בחולים עם מקרוגלובלינמיה של Waldenström, ולאחריה חזרה לערכו המקורי לאחר 4 חודשים.

שימוש לאחר שיווק ב-MabThera לדלקת מפרקים שגרונית, גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס (גרנולומטוזיס של וגנר) ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית

להלן תגובות שליליות שנצפו בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית לאחר השימוש ב-MabThera לאחר השיווק, והן צפויות, או נצפו גם בחולים עם גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס (גרנולומטוזיס של Wegener) ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית.

זיהומים: PML, הפעלה מחדש של וירוס הפטיטיס B.

מצד הגוף בכללותו, תגובות באתר ההזרקה:תגובות הדומות למחלת סרום; תגובות עירוי חמורות, במקרים מסוימים עם תוצאה קטלנית.

מהעור ותוספותיו:לעיתים רחוקות מאוד - נמק אפידרמיס רעיל ותסמונת סטיבנס-ג'ונסון, במקרים מסוימים עם תוצאה קטלנית.

ממערכת הדם והלימפה:לעיתים רחוקות - נויטרופניה (כולל מקרים חמורים עם ביטוי מאוחר ומקרים של נויטרופניה ממושכת), שחלקם נקשרו לזיהומים קטלניים.

ממערכת העצבים:היו מקרים של PRES/PRLS בחולים שטופלו ב-MabThera. התסמינים כללו ראייה מטושטשת, כאבי ראש, התקפים והפרעות פסיכיאטריות עם או בלי לחץ דם מוגבר. ניתן לאשר את האבחנה של PRES/PRLS באמצעות טכניקות הדמיית מוח. במקרים המתוארים, לחולים היו גורמי סיכון להתפתחות PRES/PRLS, כגון לחץ דם מוגבר, טיפול מדכא חיסון ו/או טיפול נלווה אחר.

מנת יתר

מקרים של מנת יתר בבני אדם לא נצפו. מינונים בודדים של rituximab מעל 1000 מ"ג לא נחקרו. המינון המרבי של 5000 מ"ג ניתן לחולים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית, לא התקבלו נתוני בטיחות נוספים. בשל הסיכון המוגבר לסיבוכים זיהומיים כאשר מאגר הלימפוציטים מסוג B מתרוקן, יש לבטל את עירוי ה-MabThera, לעקוב אחר מצבו של החולה ולהזמין ספירת דם מלאה מפורטת.

אינטראקציה בין תרופתית

הנתונים על אינטראקציות תרופתיות עם MabThera מוגבלים.

בחולים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית, עם שימוש בו-זמני ב-MabThera, fludarabine ו- cyclophosphamide, הפרמטרים הפרמקוקינטיים אינם משתנים.

מתן משותף של methotrexate אינו משפיע על הפרמקוקינטיקה של rituximab בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית.

בעת מתן MabThera, ניתן להשתמש בערכות עירוי של פוליוויניל כלוריד או פוליאתילן או שקיות בשל תאימות החומר לתרופה.

הוראות מיוחדות

MabThera ניתנת בליווי צמוד של אונקולוג, המטולוג או ראומטולוג, בתנאי שהתנאים הדרושים להחייאה זמינים.

לימפומה שאינה הודג'קין ולוקמיה לימפוציטית כרונית

תגובות עירוי.התפתחות תגובות עירוי עשויה לנבוע משחרור ציטוקינים ו/או מתווכים אחרים. קשה להבחין בין תגובות עירוי חמורות לבין תגובות רגישות יתר או תסמונת שחרור ציטוקינים. ישנם דיווחים על תגובות עירוי קטלניות המתוארות במהלך תקופת השימוש שלאחר הרישום בתרופה. רוב החולים מפתחים חום עם צמרמורות או רעד תוך 0.5-2 שעות לאחר תחילת העירוי הראשון של MabThera. תגובות חמורות כוללות תסמינים ריאתיים, לחץ דם נמוך, כוורות, אנגיואדמה, בחילות, הקאות, חולשה, כאבי ראש, גירוד, גירוי בלשון או בגרון (בצקת כלי דם), נזלת, הסמקה, כאבים בנגעים ובמקרים מסוימים, סימנים. של תסמונת תמוגה מהירה של הגידול. תגובות עירוי נעלמות לאחר הפסקת מתן MabThera וטיפול תרופתי (כולל מתן תוך ורידי של תמיסת נתרן כלורי 0.9%, דיפנהידרמין ואצטמינופן, מרחיבי סימפונות, קורטיקוסטרואידים וכו'). ברוב המקרים, לאחר היעלמות מוחלטת של התסמינים, ניתן לחדש את העירוי בקצב של 50% מהקודם (לדוגמה, 50 מ"ג לשעה במקום 100 מ"ג לשעה). ברוב החולים עם תגובות אינפוזיה שאינן מסכנות חיים, מהלך הטיפול בריטוקסימאב הושלם לחלוטין. המשך הטיפול לאחר היעלמות מוחלטת של הסימפטומים מלווה רק לעתים רחוקות בהתפתחות מחדש של תגובות עירוי חמורות.

תופעות לוואי מהריאות.היפוקסיה, חדירות ריאתיות ואי ספיקת נשימה חריפה. לחלק מהאירועים הללו קדמו ברונכוספזם חמור וקוצר נשימה. תיתכן עלייה בתסמינים לאורך זמן או החמרה קלינית לאחר שיפור ראשוני. יש לעקוב בקפידה בחולים עם תסמינים ריאתיים או תגובות אינפוזיה חמורות אחרות עד שהסימפטומים יחלפו לחלוטין. אי ספיקת נשימתית חריפה עשויה להיות מלווה בהיווצרות של חדירות בין-תאיים בריאות או בצקת ריאות, המתבטאת לרוב ב-1-2 השעות הראשונות לאחר תחילת העירוי הראשון. עם התפתחות של תגובות קשות מהריאות, יש להפסיק מיד את עירוי ה-rituximab ולקבוע טיפול סימפטומטי אינטנסיבי. מאחר שהשיפור הראשוני בסימפטומים הקליניים עלול לבוא בעקבות הידרדרות, יש לעקוב בקפידה בחולים עד להחלמת התסמינים הריאתיים.

תסמונת תמוגה של גידול. MabThera מתווך תמוגה מהירה של תאים חיוביים ל-CD20 שפירים או ממאירים. תסמונת תמוגה של הגידול אפשרית לאחר עירוי ראשון של MabThera בחולים עם מספר גבוה של לימפוציטים ממאירים במחזור. תסמונת תמוגה של הגידול כוללת: היפראוריצמיה, היפרקלמיה, היפוקלצמיה, היפרפוספטמיה, אי ספיקת כליות חריפה, פעילות מוגברת של LDH. חולים בסיכון (חולים עם עומס גידול גבוה או עם מספר תאים ממאירים במחזור > 25,000/μl, למשל, עם לוקמיה לימפוציטית כרונית או לימפומה של תאי מעטפת) זקוקים לפיקוח רפואי קפדני ולבדיקת מעבדה קבועה. עם התפתחות תסמינים של תמוגה מהירה של הגידול, מתבצע טיפול מתאים. לאחר פתרון מוחלט של התסמינים במספר מצומצם של מקרים, הטיפול ב-MabThera נמשך בשילוב עם מניעת תסמונת תמוגה מהירה של הגידול.

חולים עם מספר גבוה של תאים ממאירים במחזור(>25,000/µl) או עומס גידול גבוה(לדוגמה, לוקמיה לימפוציטית כרונית או לימפומה של תאי המעטפת) שבהם הסיכון לתגובות עירוי חמורות ביותר עשוי להיות גבוה במיוחד, יש לתת את MabThera בזהירות רבה ותחת השגחה צמודה. העירוי הראשון של התרופה בחולים כאלה צריך להינתן בקצב איטי יותר או שיש לחלק את המינון ליומיים במהלך המחזור הראשון של הטיפול ובכל מחזורים שלאחר מכן, אם מספר התאים הממאירים במחזור נשאר> 25,000 / μl.

במהלך העירוי נדרש מעקב קפדני אחר חולים עם היסטוריה של מחלות לב וכלי דם עקב האפשרות לפתח אנגינה פקטוריס, הפרעות קצב (פרפור פרוזדורים ופרפור), אי ספיקת לב או אוטם שריר הלב. בשל האפשרות של תת לחץ דם, יש להפסיק תרופות להורדת לחץ דם לפחות 12 שעות לפני עירוי של MabThera.

שליטה על תאי דם.למרות ש-MabThera מונותרפיה לא נראה מדכא מיאלו, יש לנקוט זהירות כאשר רושמים את התרופה עבור נויטרופניה <1500/mcL ו/או טרומבוציטופניה <75,000/mcL, שכן הניסיון בשימוש הקליני שלה בחולים כאלה מוגבל. MabThera שימש בחולים לאחר השתלת מח עצם אוטולוגית ובקבוצות סיכון אחרות עם פגיעה אפשרית בתפקוד מח עצם, מבלי לגרום למיאלוטוקסיות. במהלך הטיפול, יש צורך לקבוע באופן קבוע ניתוח מפורט של דם היקפי, כולל ספירת מספר הטסיות בהתאם לנוהג השגרתי.

זיהומים.אין לתת את MabThera לחולים עם זיהום חריף חמור.

הפטיטיס B.כאשר רושמים שילוב של MabThera עם כימותרפיה, נרשמה הפעלה מחדש של וירוס הפטיטיס B או הפטיטיס פולמיננטי (כולל תוצאה קטלנית). גורמי נטייה כללו גם את שלב המחלה הבסיסית וגם כימותרפיה ציטוטוקסית.

כל החולים צריכים לעבור סקר לאיתור הפטיטיס B לפני מתן מרשם ל-MabThera. ערכת הבדיקה המינימלית צריכה לכלול HBsAg ו-HBcAb, וניתן להרחיב אותה בהתאם להנחיות המקומיות. אין להשתמש ב-MabThera בחולים עם הפטיטיס B פעיל. חולים עם סמנים סרולוגיים של הפטיטיס B חיוביים צריכים להתייעץ עם רופא הפטולוג לפני השימוש ב-MabThera; עבור חולים כאלה, יש צורך לבצע ניטור מתאים ולנקוט באמצעים למניעת הפעלה מחדש של נגיף ההפטיטיס B בהתאם לתקנים המקומיים.

מקרים של PML נצפו בשימוש ב-MabThera בחולים עם לימפומה שאינה הודג'קין ולוקמיה לימפוציטית כרונית. רוב החולים קיבלו את MabThera בשילוב עם כימותרפיה או בשילוב עם השתלת תאי גזע המטופואטיים. אם מתרחשים תסמינים נוירולוגיים בחולים כאלה, יש צורך לבצע אבחנה מבדלת כדי לא לכלול PML ולהתייעץ עם נוירולוג.

תגובות עור.דווחו מקרים של התפתחות של תגובות עור קשות כמו נמק אפידרמיס רעיל ותסמונת סטיבנס-ג'ונסון, במקרים מסוימים עם תוצאה קטלנית. אם מתגלים תגובות אלו, יש להפסיק את הטיפול ב-MabThera.

הִתחַסְנוּת.הבטיחות והיעילות של חיסון עם חיסונים נגד וירוסים חיים לאחר טיפול ב-MabThera לא נחקרו. חיסון עם חיסוני וירוסים חיים אינו מומלץ. חיסון עם חיסונים מומתים אפשרי, אך שיעור התגובה עשוי לרדת. בחולים עם לימפומה שאינה הודג'קין חוזרת בדרגה נמוכה, חלה ירידה בשיעור התגובה למתן טטנוס טוקסואיד וניאואנטיגן KHL (KHL fissurelius mollusk hemocyanin) בהשוואה לחולים שלא קיבלו MabThera (16% לעומת 81% ו-4% לעומת 76%, בהתאמה; קריטריון הערכה - עלייה של יותר מפי 2 בטיטר הנוגדנים). עם זאת, הטיטר הממוצע של נוגדנים לקבוצת אנטיגנים (Streptococcus pneumoniae, שפעת A, חזרת, אדמת, אבעבועות רוח) לא השתנה במשך 6 חודשים לפחות לאחר הטיפול ב-MabThera (בהשוואה לטיטר הנוגדנים לפני הטיפול).

דלקת מפרקים שגרונית, גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס (גרנולומטוזיס של וגנר) ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית

עבור מחלות אוטואימוניות אחרות, היעילות והבטיחות של MabThera לא הוכחו.

תגובות עירוי.התפתחות תגובות עירוי עשויה לנבוע משחרור ציטוקינים ו/או מתווכים אחרים. יש לבצע טיפול קדם תרופתי עם משכך כאבים / נוגד חום ואנטי-היסטמין לפני כל עירוי MabThera. בנוסף, לפני כל עירוי של MabThera, חולים עם דלקת מפרקים שגרונית צריכים לקבל תרופה מקדימה של קורטיקוסטרואידים כדי להפחית את התדירות והחומרה של תגובות עירוי.

ברוב המקרים, תגובות עירוי בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית היו קלות או בינוניות. במהלך התקופה שלאחר השיווק, דווחו תגובות אינפוזיה חמורות עם תוצאה קטלנית. יש צורך לעקוב בקפידה אחר חולים עם מחלות שאובחנו בעבר של מערכת הלב וכלי הדם, כמו גם אלה שחוו בעבר תגובות שליליות מהלב והריאות. תגובות העירוי הבאות נצפו לרוב: כאב ראש, גירוד, כאב גרון, גלי חום, פריחה, אורטיקריה, עלייה בלחץ הדם וחום. תגובות עירוי היו שכיחות יותר לאחר העירוי הראשון של כל מהלך טיפול מאשר לאחר העירוי השני. העירויים של MabThera שלאחר מכן נסבלו טוב יותר מהראשונה. תגובות אינפוזיה חמורות נצפו בפחות מ-1% מהחולים, לרוב במהלך העירוי הראשון של המחזור הראשון. תגובות עירוי נעלמות לאחר האטה או הפסקה של מתן MabThera וטיפול תרופתי (תרופות להורדת חום, אנטיהיסטמינים ולעיתים חמצן, מתן תוך ורידי של תמיסת נתרן כלורי 0.9%, מרחיבי סימפונות ובמידת הצורך קורטיקוסטרואידים). עם התפתחות תגובות עירוי, בהתאם לחומרתן ולטיפול הדרוש, יש להשעות או לבטל את מתן MabThera באופן זמני.

תגובות העירוי שנצפו ב-granulomatosis עם polyangiitis ו-polyangiitis מיקרוסקופית היו עקביות עם אלה שתוארו כבר בדלקת מפרקים שגרונית. התדירות והחומרה הנמוכה יותר של תגובות עירוי בגרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית עשויות להיות קשורות לשימוש במינונים גבוהים של קורטיקוסטרואידים.

בהקשר לפוטנציאל להתפתחות של תגובות אנפילקטיות ותגובות רגישות יתר מסוג מיידי אחרות במתן תוך ורידי של תכשירי חלבון, יש צורך באמצעים להקלה עליהם: אדרנלין, אנטיהיסטמינים וקורטיקוסטרואידים.

תופעות לוואי ממערכת הלב וכלי הדם.בשל האפשרות של תת לחץ דם עורקי, יש להפסיק תרופות להורדת לחץ דם לפחות 12 שעות לפני עירוי של MabThera.

זיהומים.בשל הסיכון המוגבר האפשרי לסיבוכים זיהומיים, אין לרשום את MabThera לחולים עם זיהום חריף או כשל חיסוני חמור (היפוגמגלבולינמיה או CD4 נמוך, CD8). יש לנקוט משנה זהירות בעת מתן מרשם ל-MabThera לחולים עם זיהום כרוני או במצבים הנוטים להתפתחות זיהומים חמורים. אם מתרחש סיבוך זיהומי, יש לרשום טיפול מתאים.

הפטיטיס B.בעת שימוש בתרופה MabThera בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית, היו מקרים של הפעלה מחדש של נגיף ההפטיטיס B (כולל עם תוצאה קטלנית). כל החולים צריכים לעבור סקר לאיתור הפטיטיס B לפני מתן מרשם ל-MabThera. ערכת הבדיקה המינימלית צריכה לכלול HBsAg ו-HBcAb, וניתן להרחיב אותה בהתאם להנחיות המקומיות. אין להשתמש ב-MabThera בחולים עם הפטיטיס B פעיל. חולים עם סמנים סרולוגיים של הפטיטיס B חיוביים צריכים להתייעץ עם רופא הפטולוג לפני השימוש ב-MabThera; עבור חולים כאלה, יש צורך לבצע ניטור מתאים ולנקוט באמצעים למניעת הפעלה מחדש של נגיף ההפטיטיס B בהתאם לתקנים המקומיים.

לוקואנצפלופתיה מולטיפוקל מתקדמת (PML).במהלך התקופה שלאחר הרישום שימוש בתרופה MabThera על ידי חולים עם מחלות אוטואימוניות, כולל. עם דלקת מפרקים שגרונית, נצפו מקרים קטלניים של PML. לחלק מהחולים היו גורמי סיכון מרובים ל-PML: מחלות נלוות, שימוש ארוך טווח בטיפול מדכא חיסון או כימותרפיה. מקרים של PML דווחו גם בחולים עם מחלות אוטואימוניות שלא קיבלו MabThera. אם מתרחשים תסמינים נוירולוגיים בחולים כאלה, יש צורך לבצע אבחנה מבדלת כדי לא לכלול PML ולהתייעץ עם נוירולוג.

לאחר 6 חודשי טיפול ב-MabThera וב-methotrexate, חלה ירידה בשיעור התגובה להחדרת חיסון פנאומוקוק פוליסכריד (43% בהשוואה למונותרפיה ב-methotrexate. לאחר טיפול ב-MabThera וב-methotrexate, שיעור התגובה למתן טוקסואיד טטנוס היה דומה לזה שלאחר טיפול מונותרפי ב-methotrexate (39% לעומת 42%).

במידת הצורך, יש להשלים את החיסון עם חיסונים מומתים לפחות 4 שבועות לפני קורס שני של טיפול.

נוגדנים אנטיכימריים.הופעת נוגדנים אנטיכימריים ברוב החולים עם דלקת מפרקים שגרונית לא לוותה בביטויים קליניים או בעלייה בסיכון לתגובות במהלך העירויים הבאים, אך לעיתים רחוקות נוכחותם עלולה להיות קשורה לתגובות אלרגיות או עירוי חמורות יותר במהלך עירוי חוזר במהלך הקורסים הבאים. השפעה לא מספקת על הפחתת תאי מאגר B במהלך קורסי הטיפול הבאים.

חולים עם דלקת מפרקים שגרונית שלא קיבלו בעבר מתוטרקסט. MabThera אינה מומלצת לטיפול בחולים שלא קיבלו בעבר מתוטרקסט, בגלל. יחס תועלת/סיכון חיובי עבור קטגוריה זו של חולים לא אושר.

שימוש בילדים

הבטיחות והיעילות של התרופה בילדים לא הוכחו.

רְשׁוּת

יש להשליך את MabThera בהתאם לתקנות המקומיות.

השפעה על יכולת הנהיגה בכלי רכב ומנגנוני בקרה

הריון והנקה

אימונוגלובולינים G (IgG) מסוגלים לחצות את מחסום השליה.

רמת תאי B בילודים במהלך מינוי התרופה MabThera לנשים במהלך ההריון לא נחקרה.

חלק מהילודים שאמהותיהם קיבלו rituximab במהלך ההיריון חוו דלדול זמני של מאגר תאי B ולימפוציטופניה. לכן, אין לתת את MabThera לנשים בהריון אלא אם היתרונות האפשריים עולים על הסיכונים הפוטנציאליים.

במהלך הטיפול ובתוך 12 חודשים לאחר סיום הטיפול ב-MabThera נשים בגיל הפוריותחייב להשתמש באמצעי מניעה יעילות.