הצגת מחלות גנים וכרומוזומליות. הפרה של חילוף החומרים של פורין, סימפטומים וטיפול תורשה של המחלה של חילוף החומרים של פורין ופירמידין

גנטיקה קלינית. E.F. Davydenkova, I.S. ליברמן. לנינגרד. "הרפואה". 1976

מומחים מובילים בתחום הגנטיקה

אמלינה סבטלנה סרגייבנה - פרופסור במחלקה לגנטיקה וגנטיקה מעבדתית, דוקטור למדעי הרפואה. רופא גנטיקאי מקטגוריית ההסמכה הגבוהה ביותר

Degtereva אלנה ולנטינובנה - עוזרת המחלקה בקורס גנטיקה וגנטיקה מעבדתית, גנטיקאית מהקטגוריה הראשונה

עורכת עמוד: אוקסנה קריוצ'קובה

עניין רב הוא חקר הבסיס הגנטי של מחלה מטבולית נפוצה הנובעת מהפרה של חילוף החומרים של האוראט - גאוט. ידוע שגאוט משולבת לעיתים קרובות עם יתר לחץ דם חיוני, סוכרת, יתר כולסטרולמיה וטרשת עורקים. זה נותן בסיס למחלוקות בין תומכי תורשה פוליגנית ומונומרית של פתולוגיה זו.

ישנם 4 מנגנונים אפשריים להופעת גאוט: 1) צריכה מוגברת של פורינים עם מזון; 2) עלייה ביצירתם האנדוגנית; 3) פגם בהפרשת השתן; 4) פגם בשחרור חוץ-כליתי (דרך העור, המעיים) של פורינים. McKusick (1968) סבור שלמרות שגורמים גנטיים וסביבתיים רבים משפיעים על הופעת גאוט, ולמרות שרמות חומצת השתן בסרום נקבעות על ידי השפעות גנטיות ולא גנטיות כאחד, גאוט משפחתי קלאסי היא הפרעה דומיננטית מונומרית תורשתית. מן הסתם, בהעלאת רמת חומצת השתן, יש חשיבות גם לקצב המוגבר של הסינתזה שלה וגם לקצב המופחת של הפרשתה דרך הכליות. במשפחות מסוימות עם שני ההורים החולים, ילדים חולים מוקדם וקשה באופן חריג, מה שכנראה נובע מההומוזיגוטיות שלהם לגן המוטנטי. במקביל, מספר מחברים חולקים את נקודת המבט של תורשה פוליגית של גאוט.

יש גם את התפיסה שגאוט היא קטגוריה הטרוגנית ביותר של מחלות בעלות עניין ביוכימי רב.

קלי וחב'. (1971), כמו גם מספר חוקרים אחרים, מצאו שלחלק מהחולים עם גאוט יש מחסור חלקי באנזים המטבוליזם של פורין הדרוש להמרה של היפוקסנטין וגואנין לנוקלאוטידים, היפוקסנטין-גואניל-פוספוריבוסיל טרנספראז. אנזים זה שונה בחולים ובנשאים הטרוזיגוטיים של הגן המוטנטי בדרגה מוגברת של עמידות לחום. הדבר מעיד על שינוי בתכונות הפיזיקליות של האנזים וכתוצאה מכך על שינויים מבניים המפחיתים את הפעילות האנזימטית. מעניין לציין שהמחסור של אותו אנזים מתגלה בתסמונת Lesch-Nyhan, העוברת בתורשה באופן רצסיבי, המקושרת לכרומוזום X. בילדים עם פתולוגיה זו נצפים תת-התפתחות נפשית, התכווצות שרירים, פגיעה עצמית אלימה ועלייה בתכולת חומצת השתן בדם ובשתן. הנסיבות האחרונות הן הגורם להיווצרות אבני חומצת שתן עם התפתחות של אי ספיקת כליות לאחר מכן.

זה לא נדיר עבור חולים לפתח סימפטומים של גאוט. מכאן שמה השני של המחלה; גאוט ראשוני. באריתרוציטים ובפיברובלסטים של חולים, מתגלה מחסור חד של היפוקסנטין-פוספוריבוסיל טרנספראז.

תואר ריכוז מוגבר של אוקסיפורינים (היפוקסנטין וקסנטין) בנוזל המוח השדרתי של חולים, דבר המצביע על סינתזה מוגברת של פורינים במוח. בהקשר זה, מניחים תפקיד אפשרי של ריכוז גבוה של אוקסיפורינים בנוזל השדרה בהתפתחות של תסמונת נוירולוגית.

בנוסף לגאוט, הפרעות תורשתיות של חילוף החומרים של פורין ופירימידין כוללות xanthinuria, orotic aciduria ו-β-aminoisobutyric aciduria.

xanthinuria

הפגם הביוכימי העיקרי הוא מחסור בקסנטין אוקסידאז.

הפתוגנזה של המחלה קשורה לחסימת חמצון קסנטין לחומצת שתן. לכן, בחולים, קסנטין, ולא חומצת שתן, הוא התוצר הסופי של חילוף החומרים בפורין. במקרים של קסנטינוריה עם הפרשה מוגברת של חומצת שתן, נראה כי מעורב פגם מטבולי נוסף.

המחלה עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי.

הפגם המטבולי הקיים מוביל להיווצרות אבנים בשתן קסנטין וקובע את התמונה הקלינית האופיינית של נפרוליתיאזיס. השתן של החולים מכיל כמות גדולה של קסנטין, תוך ירידה חדה בתכולת חומצת השתן בנסיוב הדם ובשתן. עם זאת, במקרים מסוימים של xanthinuria, חולים משחררים בו זמנית כמות גדולה של חומצת שתן. אבני קסנטין מתגלות לעתים רחוקות באופן רדיוגרפי. לכן, האבחנה של xanthinuria נעשית על בסיס סימפטומים של nephrolithiasis בשילוב עם רמות מוגברות של xanthine בשתן.

לטיפול משתמשים בדיאטה עם תכולה מוגבלת של פורינים (הגבלה של מוצרי בשר), צריכת כמויות גדולות של נוזלים וחומרים הגורמים לבסיס של השתן.

חומצה אורוטית

המחלה מבוססת על מחסור של pyrophosphosphorylase ו- orotidylic acid decarboxylase (בהתאמה 1.5 ו-22% מהנורמה).

מחסור באנזימים אלו חוסם את הפיכת החומצה האורוטית לחומצות אורידיליות וציטידיליות, שהן שלבים בסינתזה של טבעת הפירימידין. היעדר בגוף של חומצות אלו, המעכבות את הסינתזה של חומצה אורוטית על ידי סוג המשוב, גורם לסינתזה המוגזמת שלה.

מקרה של המחלה תואר אצל ילד בן חמישה חודשים שהוריו היו בני משפחה. המחלה התבטאה בתמונה הקלינית של אנמיה מגלובלסטית קשה, המלווה בהפרשה של מספר רב של גבישי חומצה אורוטית בשתן. ההורים, אחיו ואחותו של המטופל הראו ירידה בפעילות של pyrophosphorylase ו-decarboxylase של חומצה אורוטידילית.

במטופל המתואר האבחנה נעשתה על בסיס זיהוי גבישי חומצה אורוטית בשתן.

שיפור במצב המטופל הושג בשימוש בהורמונים של קליפת יותרת הכליה. תרופה מלאה הגיעה כתוצאה מנטילת חומצות אורידיליות וציטידיליות, אשר, ככל הנראה, לפי סוג המשוב השלילי, עיכבו את הסינתזה המוגזמת של חומצה אורוטית (A. Horst, 1967).

קיימת שכיחות גבוהה של הטרוזיגוסיות לחומצה אורוטית באוכלוסייה.

1-aminoisobutyric aciduria

הפגם הביוכימי העיקרי הגורם להתפתחות מחלה זו אינו ידוע.

לגבי הפתוגנזה של חומצה 1-aminoisobutyric, מוצע כי השחרור המוגבר שלה עשוי לנבוע מדעיכה מוגברת של DNA, מכיוון שהמבשרים של חומצה 3-aminoisobutyric הם תימין ואלין.

המחלה עוברת בתורשה בצורה אוטוזומלית רצסיבית.

אין פתולוגיה קלינית ברורה עם הפגם המטבולי הזה. חלק מהאנשים מפרישים 200-300 מ"ג של חומצה aminoisobutyric בשתן מדי יום. אחוז האנשים המפרישים חומצה p-aminobisobutyric גבוה למדי (10% מהאוכלוסייה הלבנה של ארה"ב, 30% מהשחורים, 40% מהסינים והיפנים).

בלחיצה על כפתור "הורד ארכיון" תוריד את הקובץ הדרוש לך בחינם.
לפני הורדת קובץ זה, זכור את החיבורים הטובים, הבקרה, עבודות המונחים, התזות, המאמרים ומסמכים אחרים שאינם נתבעים במחשב שלך. זו העבודה שלך, היא צריכה להשתתף בפיתוח החברה ולהועיל לאנשים. מצא את העבודות הללו ושלח אותן למאגר הידע.
אנחנו וכל הסטודנטים, הסטודנטים לתארים מתקדמים, מדענים צעירים המשתמשים בבסיס הידע בלימודיהם ובעבודתם נהיה אסירי תודה לכם.

להורדת ארכיון עם מסמך יש להזין מספר בן חמש ספרות בשדה למטה ולחצו על כפתור "הורד ארכיון"

מסמכים דומים

מהות המושג "מחלות תורשתיות". מחלות תורשתיות רב-גנים, כרומוזומליות, פוליגניות. קבוצות של מחלות כרומוזומליות: חריגות במספר הכרומוזומים, הפרעות מבניות. תסמונת דאון, פאטו. מחלות גנטיות של תאים סומטיים.

מצגת, נוספה 04/06/2011


מאפיינים כלליים של מחלות גנים הנובעות מנזק ל-DNA או מוטציות ברמת הגן. סוגי מוטציות: גנומיות, כרומוזומליות, גנים. זנים גנטיים, קליניים, פתוגנטיים של מחלות גנים. הפתוגנזה של המחלה.

תקציר, נוסף 25/03/2012


הפרעות מטבוליות תורשתיות: סיווג ביוכימי. חומצה אורגנית ואמינואצידופתיה. מחלות מיטוכונדריאליות ופרוקסיזומליות, הפרעות בחמצון B של חומצות שומן. מחלות אגירה ליזוזומליות, הפרעות גליקוזילציה.

מצגת, נוספה 24/12/2015


מחלות גנים הקשורות למוטציות של גנים בודדים עקב שינויים במבנה הכימי של ה-DNA. גורמים להתרחשות, פתוגנזה של מחלות מטבוליות. המהלך והאטיולוגיה של מחלות הקשורות למין. מחלות מולדות בילדים.

מצגת, נוספה 14/03/2013


סיווג ובידול של מחלות תורשתיות. מחלות גנטיות וכרומוזומליות, מחלות בעלות נטייה תורשתית. מפות גנטיות אנושיות, טיפול ומניעה של מחלות תורשתיות מסוימות. תיאור המחלות העיקריות.

מצגת, נוספה 16/11/2011


תורשה פתולוגית. העברת תכונות תורשתיות. מחלות כרומוזומליות. מחלות מטבוליות תורשתיות, הפרעות חיסוניות, עם נגע ראשוני של המערכת האנדוקרינית, תפקוד כליות, מערכת העצבים, דם. מְנִיעָה.

תקציר, נוסף 09/03/2008


סיווג וביטויים קליניים של הפרעות מטבוליות. הפרעות מטבוליות תורשתיות. השכיחות של מחלות מטבוליות תורשתיות עם הופעת בכורה של יילודים. מאפיינים קליניים של פגמים מטבוליים מולדים.

בסיסים של פורין (אדנין, גואנין) ופירמידין (ציטוזין, אורציל ותימין) הם חלק מחומצות הגרעין - RNA ו-DNA. הפרה של חילוף החומרים שלהם מובילה לעלייה ברמת חומצת השתן ונצפית במחלות שונות של הכליות, לוקמיה, אך במיוחד בבירור בגאוט, הידועה עוד מימי היפוקרטס.

שִׁגָדוֹן(פודגרה; מלכודת יוונית, כאבים, חולשה ברגליים; גאוט מפודוס - רגל, רגל + אגרה - התקף, התקף) - מחלה כרונית הנגרמת על ידי הפרה של חילוף החומרים בפורין. הוא מאופיין בשקיעת מלחי חומצת שתן ברקמות עם התפתחות של שינויים טרשתיים דלקתיים ולאחר מכן הרסניים בהם. זה מתבטא בעיקר בדלקת פרקים חוזרת, היווצרות של גושים תת עוריים, תסמינים של אורוליתיאזיס. נכון לעכשיו, המונח "גאוט" מתייחס לקבוצת מחלות המתבטאות:

1) היפראוריצמיה;

2) התקפים חוזרים ונשנים של דלקת פרקים חריפה, שבה מצויים גבישי נתרן אורט בלויקוציטים מהנוזל הסינוביאלי;

3) משקעים גדולים של נתרן אורט, לרוב במפרקי הגפיים ומסביבם, המלווה לרוב בעיוות מפרק ובצליעה חמורה;

4) נזק לכליות, לרבות רקמות ביניים וכלי דם;

5) היווצרות אבנים מחומצת שתן.

תסמינים אלה יכולים להופיע בנפרד או בשילובים שונים. גאוט מסווגת כמחלה מולטי-פקטוריאלית. בגלל שני גורמים ספציפיים לגאוט (חוסר hypoxanthineguanine phosphoribosyltransferaseוהיפראקטיביות 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate synthetase)מקושר לכרומוזום X, אז גאוט היא מחלה של גברים מבוגרים; נשים מהוות עד 5% מהמקרים. ילדים ובני נוער חולים לעתים רחוקות. שיא השכיחות מתרחש בעשור החמישי לחיים. באופן כללי, גאוט סובל מ-0.13 עד 0.37% מכלל האוכלוסייה.

אז, הסימפטום המחייב של גאוט הוא היפראוריצמיה. עלייה מוחלטת ברמות האוראט בסרום מתרחשת כאשר הריכוז חורג מגבולות המסיסות של נתרן אורט בסרום. עבור urate, גבול זה הוא 60 מ"ג/ליטר לנשים ו-70 מ"ג/ליטר לגברים. ריכוזי אורט בנסיוב הגבוהים מ-70 מ"ג/ליטר (אפקט ריוויון-על של אורט בסרום) מגבירים את הסיכון לדלקת מפרקים בצנית ונפרוליתיאזיס. רמות האוראט מושפעות ממין, גיל (כנראה מהשפעת האסטרוגנים והאנדרוגנים על פינוי האוראט הכלייתי), משקל גוף, לחץ דם, רמות חנקן אוריאה בדם ורמות קריאטינין, צריכת אלכוהול (צריכת אלכוהול כרונית מגבירה את ייצור חומצת השתן ומפחיתה את הפרשתה. ).

היפראוריצמיה נמצאת ב-2-18% מהאוכלוסייה. תדירות והשכיחות של גאוט קטנה מהיפר-אוריצמיה, והיא 0.20-0.35 לכל 1000 אנשים. היפראוריצמיה היא תנאי הכרחי להתפתחות גאוט. חומצת שתן נוצרת במהלך חמצון של בסיסי פורין. 2/3 מחומצת השתן מופרשת בשתן (300-600 מ"ג ליום), ו-1/3 - דרך מערכת העיכול, שבה היא מושמדת על ידי חיידקים.

היפראוריצמיה עשויה לנבוע מקצב מוגבר של ייצור חומצת שתן, ירידה בהפרשת הכליה או שניהם. בהקשר זה, גאוט והיפר-אוריצמיה מחולקים למטבוליים ולכליות.

היפראוריצמיה מטבולית וגאוטעקב ייצור מוגבר של חומצת שתן, שניתן לשפוט לפי הפרשה מוגברת (יותר מ-600 מ"ג ליום) של חומצת שתן, אפילו במצבים של צריכה מוגבלת של פורינים עם מזון. סוג זה של גאוט מהווה פחות מ-10% מכלל מקרי המחלה.

שתן חוּמצָה, ידוע כתוצר הסופי של חילוף החומרים בפורין. קצב סינתזת חומצת השתן בבני אדם נקבע על פי הריכוז התוך תאי של 5-פוספוריבוסיל-1-פירופוספט (FRPP): עם עלייה ברמת ה-FRPP בתא, הסינתזה של חומצת השתן עולה, ועם ירידה, זה יורד.

ייצור עודף של חומצת שתן יכול להיות ראשוני או משני. היפראוריצמיה ראשונית עקב מחסור מולד של hypoxanthinguanine phosphoribosyltransferase או פעילות מוגברת של FRPP synthetase והוא תורשתי מקושר לכרומוזום X. היפראוריצמיה משנית, עקב ייצור יתר של חומצת שתן, יכול להיות קשור לסיבות רבות:

1) האצת ביוסינתזה של פורין דה נובו;

2) אי ספיקה של גלוקוז-6-פוספטאז (לדוגמה, במחלת אגירת גליקוגן מסוג I), שבה יש ייצור מוגבר של חומצת שתן וסינתזה דה נובו מואצת של פורינים;

3) האצת סינתזת FRPP;

4) האצת פירוק נוקלאוטידים פורין.
שתי הסיבות האחרונות נכללות במחסור בתא

גלוקוז כמקור אנרגיה. מאמינים כי ברוב החולים עם היפר-אוריצמיה משנית עקב ייצור מוגזם של חומצת שתן, ההפרעה העיקרית היא האצת זרימת חומצות הגרעין, האופיינית למחלות רבות: מיאלוזיס, לוקמיה לימפוציטית, מיאלומה, פוליציטמיה משנית, אנמיה מזיקה, תלסמיה, אנמיה המוליטית, מונונוקלאוזיס זיהומיות, קרצינומה וכו'. האצת מחזור חומצות הגרעין מובילה להיפראוריצמיה ולעלייה מפצה בקצב הביוסינתזה של פורין דה נובו.

היפראוריצמיה כלייתית וגאוטעקב ירידה בהפרשה של חומצת שתן על ידי הכליות. זה מהווה עד 90% מכלל מקרי הגאוט. הפרשת חומצת שתן תלויה בסינון גלומרולרי, ספיגה חוזרת צינורית והפרשה.

ירידה בקצב הסינון (פקטור 1), ספיגה חוזרת מוגברת בצינוריות הפרוקסימליות (פקטור 2) או ירידה בקצב ההפרשה (פקטור 3) של חומצת שתן מפחיתים את הפרשתה הכלייתית. סביר להניח שכל שלושת הגורמים קיימים בחולים עם גאוט.

הסוג הכלייתי של היפר-אוריצמיה וגאוט יכול להיות ראשוני ומשני. צנית כלייתית ראשונית מתרחשת בחולים עם פתולוגיה של כליות: נפרופתיה פוליציסטית, עופרת. ניתן להבחין בהיפראוריצמיה כלייתית משנית בעת נטילת תרופות משתנות המפחיתות את נפח הפלזמה במחזור, המלווה בירידה בסינון חומצת השתן, עליה בספיגתה החוזרת בצינורית וירידה בהפרשת חומצת השתן. מספר תרופות אחרות (אספירין במינון נמוך, חומצה ניקוטינית, פירזינאמיד, אתנול ועוד) גורמות אף הן להיפראוריצמיה על ידי הפחתת הפרשת חומצת שתן, אך המנגנונים טרם הוקמו.

סוכרת נפרוגנית אינספידוס, אי ספיקת יותרת הכליה, הפחתת CCP, גורמת להיפראוריצמיה. היפראוריצמיה עלולה לנבוע מעיכוב תחרותי של הפרשת חומצת שתן על ידי עודף חומצות אורגניות, המופרשות על ידי מנגנונים צינוריים כלייתיים דומים לאלו של חומצת שתן. עודף של חומצות אורגניות נצפה במהלך הרעבה (קטוזיס, חומצות שומן חופשיות), חמצת קטומית אלכוהולית וסוכרתית, חמצת לקטית מכל מוצא.

להיפראוריצמיה, האופיינית להיפר-פאראתירואידיזם, היפו-פאראתירואידיזם, תת-פעילות של בלוטת התריס, עשויה להיות גם בסיס כלייתי, אך מנגנון התרחשותה אינו ברור. האבולוציה של גאוט עוברת 4 שלבים:

1) היפראוריצמיה אסימפטומטית,

2) דלקת מפרקים חריפה בצנית,

3) תקופה בין קריטית,

4) משקעי גאוטי כרוניים במפרקים.

שלב של היפראוריצמיה אסימפטומטיתמאופיין בעלייה ברמות האוראט בסרום, אך אין תסמינים של דלקת פרקים, משקעים מפרקים במפרקים או אבנים בחומצת שתן. אצל גברים הנוטים למחלת גאוט קלאסית, היפראוריצמיה מתחילה במהלך ההתבגרות, ובנשים בסיכון, עם תחילת גיל המעבר. היפראוריצמיה אסימפטומטית יכולה להימשך לאורך כל החיים. למרות העובדה שהיפר-אוריצמיה נקבעת כמעט בכל החולים עם גאוט, רק 5% מהאנשים הסובלים מהיפר-אוריצמיה מפתחים מחלה זו.

השלב של היפראוריצמיה אסימפטומטית מסתיים בהתקף הראשון של דלקת מפרקים שיגדונית או נפרוליתיאסיס.

דלקת פרקים, ככלל, קודמת לנפרוליתיאזיס, המתפתחת בדרך כלל לאחר 20-30 שנים של היפראוריצמיה מתמשכת.

שלב הבא - דלקת מפרקים חריפה של צינית. הסיבות להתגבשות הראשונית של נתרן אורט במפרק לאחר תקופה ארוכה של היפר-אוריצמיה אסימפטומטית אינן מובנות במלואן, אם כי ידוע כי שקיעת האורט ברקמות מתאפשרת על ידי שינוי ב-pH לצד החומצה והפרה של חילוף החומרים של mucopolysaccharides השומרים על אורט במצב מומס. היפראוריצמיה מתמשכת מובילה בסופו של דבר להיווצרות מיקרו-משקעים בתאי הקשקש של הממברנה הסינוביאלית ולהצטברות של נתרן אורט בסחוס על פרוטאוגליקנים שיש להם זיקה גבוהה אליו. סיבות שונות, אך לרוב פציעות המלוות בהרס של המיקרו-סביבה והאצת מחזור הדם של פרוטאוגליקנים סחוסים, גורמות לשחרור גבישי אורט לנוזל הסינוביאלי. טמפרטורה נמוכה במפרק, ספיגה חוזרת לא מספקת של מים ואורט מהנוזל הסינוביאלי בחלל המפרק, גורמים להצטברות של כמות מספקת של גבישי אוראט בו. גבישי חומצת שתן עוברים פגוציטים במפרקים על ידי נויטרופילים, ואז הורסים אותם עם שחרור אנזימים ליזוזומליים, שהם מתווכים של דלקת צינית חריפה. התקף חריף של דלקת פרקים מופעל על ידי מספר דברים, כולל:

1) פגוציטוזיס של גבישים על ידי לויקוציטים עם שחרור מהיר של חלבונים כימוקטיים מהם;

2) הפעלה של מערכת הקליקריין;

3) הפעלה משלימה עם היווצרות שלאחר מכן של המרכיבים הכימוקטיים שלה;

4) הרס של ליזוזומים לויקוציטים על ידי גבישי אורט ושחרור תוצרים ליזוזומים לנוזל הסינוביאלי.

אם חלה התקדמות מסוימת בהבנת הפתוגנזה של דלקת מפרקים חריפה בצנית, אז שאלות רבות בנוגע לפתרון הספונטני של התקף חריף והשפעת הקולכיצין עדיין נותרו להיענות.

בתחילה, דלקת מפרקים כואבת ביותר משפיעה על אחד המפרקים עם תסמינים כלליים מועטים. בהמשך מעורבים בתהליך מספר מפרקים על רקע מצב חום. משך ההתקפות משתנה, אך עדיין מוגבל. הם משובצים בתקופות אסימפטומטיות. דלקת מפרקים חריפה של צינית היא מחלה בעיקר ברגליים. ככל שמקום הנגע מרוחק יותר, כך התקפים אופייניים יותר. לפעמים מתפתחת בורסיטיס גאוטי, ולרוב שקיות של מפרקי הברך והמרפק מעורבים בתהליך. לפני ההתקף החד הראשון של גאוט, החולים עלולים להרגיש כאב מתמיד עם החמרות, אך לעתים קרובות יותר ההתקף הראשון הוא בלתי צפוי ובעל אופי "נפץ". לרוב זה מתחיל בלילה, הכאב במפרק המודלק חזק ביותר.

התקף יכול להיגרם על ידי טראומה, אלכוהול ותרופות מסוימות, טעויות בתזונה וניתוח. תוך מספר שעות, העוצמה מגיעה לשיא, סימני דלקת מתקדמת באים לידי ביטוי בבירור, לויקוציטוזיס עולה, טמפרטורת הגוף עולה וה-ESR עולה.

התקפי גאוט עשויים להימשך יום או יומיים או מספר שבועות, אך הם מפסיקים, ככלל, באופן ספונטני. אין השלכות, ונראה שההחלמה מלאה, כלומר. שלב 3 מגיע שלב אסימפטומטי, נקראת התקופה הבין-קריטית, שבמהלכה המטופל אינו מגיש תלונות. ב-7% מהחולים ההתקף השני אינו מתרחש כלל, וב-60% המחלה חוזרת תוך שנה.

עם זאת, התקופה הבין-קריטית יכולה להימשך אפילו עד 10 שנים ולהסתיים בהתקפים חוזרים, שכל אחד מהם הולך ומתארך, וההפוגות פחות ופחות שלמות. בהתקפים הבאים בדרך כלל מעורבים בתהליך מספר מפרקים, ההתקפים עצמם נעשים חמורים יותר, ארוכים יותר ומלווים בחום.

בחולים לא מטופלים, קצב ייצור האוראט עולה על קצב סילוקו. כתוצאה מכך מופיעות הצטברויות של גבישי נתרן אורט בסחוס, בקרומים סינוביאליים, בגידים וברקמות רכות. משקעי גאוט ממוקמים לעתים קרובות לאורך פני השטח האולנריים של האמה בצורה של בליטות של שקית מפרק המרפק, אך במהלך גיד אכילס, באזור הסליל והאנטיהליקס של האפרכסת. הם עלולים ליצור כיב ולהפריש נוזל צמיג לבנבן העשיר בגבישי נתרן אורט. משקעי גאוטי רק לעתים נדירות נדבקים.

ב-90% מהחולים עם דלקת מפרקים גאוטי, מתגלות דרגות שונות של הפרעה בתפקוד הכלייתי - נפרופתיה. לפני כניסת המודיאליזה, 17-25% מהחולים עם גאוט מתו מאי ספיקת כליות.

ישנם מספר סוגים של נזק לפרנכימה הכלייתית:

1) נפרופתיה אוראטית, נגרמת על ידי שקיעת גבישי נתרן אורט ברקמת הביניים של הכליות;

2) נפרופתיה חסימתית, עקב היווצרות גבישי חומצת שתן בצינורות האיסוף, באגן הכליה או השופכנים.

גורמים התורמים להיווצרות משקעי אורט בכליות אינם ידועים. Nephrolithiasis מתרחשת בשכיחות של 1-2 מקרים לכל 1000 חולים עם גאוט. הגורם המוביל ליצירת אבני חומצת שתן הוא הפרשה מוגברת של חומצת שתן. Hyperuriricaciduria עשויה להיות תוצאה של גאוט ראשוני, הפרעה מולדת בחילוף החומרים של פורין המובילה לייצור מוגבר של חומצת שתן, מחלה מיאלופרוליפרטיבית ותהליכים ניאופסטיים אחרים.

אם הפרשת חומצת שתן בשתן עולה על 1100 מ"ג ליום, תדירות היווצרות האבנים מגיעה ל-50%.

היווצרות אבני חומצת שתן מתואמת גם עם היפר-אוריצמיה: ברמת חומצת שתן של 130 מ"ג/ליטר ומעלה, השכיחות של היווצרות אבנים מגיעה לכ-50%. היווצרות אבני חומצת שתן תורמת להחמצת יתר של השתן; ריכוז שתן. גבישי חומצת שתן יכולים לשמש כגרעין ליצירת אבני סידן.

עקרונות מניעה וטיפול פתוגנטייםחוֹלֶה עםהפרה של חילוף החומרים של פורין. מכיוון שדלקת מפרקים צנית חריפה היא תהליך דלקתי, יש לבצע טיפול אנטי דלקתי, בעיקר בקולכיצין (מייצב קרומי הליזוזום, מדכא כימוטקסיס ופגוציטוזיס, בעל השפעה אנטימיטוטית על נויטרופילים) עד לשיפור מצבו של החולה או לתגובות שליליות ממערכת העיכול. להתרחש (במתן תוך ורידי של קולכיצין, תופעות לוואי ממערכת העיכול אינן מתרחשות). תופעות הלוואי כוללות: דיכאון מח עצם, התקרחות, אי ספיקת כבד, דיכאון נפשי, עוויתות, שיתוק עולה, דיכאון נשימתי. מבין התרופות האנטי דלקתיות האחרות, אינדומתצין, פנילבוטזון, נפרוקסן, פנופרופן יעילות. תרופות הממריצות את הפרשת חומצת השתן, ואלופרינול בהתקף חריף של גאוט אינן יעילות. עם חוסר יעילות או התוויות נגד לקולכיצין ולתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, נעשה שימוש מערכתי (תוך ורידי או דרך הפה) או מקומי (במפרק) של גלוקוקורטיקואידים. טיפול זה שימושי במיוחד כאשר לא ניתן להשתמש במשטר המינון הסטנדרטי.

היפר-אוריצמיה כתוצאה ממחסור חלקי או מלא של היפוקסנטין-גואנין פוספוריבוסילטרנספראז (מחסור באנזים זה מפחית את הצריכה של פוספוריבוסיל פירופוספט, המצטבר בריכוזים גבוהים מהרגיל, ומאיץ ביוסינתזה של פורין דה-נובו, מה שגורם לייצור יתר מוצלח של חומצה לאחר), ההשפעות של אלופורינול, מעכב של xanthine oxidase, המזרז את ההמרה של xanthine והיפוקסנטין לחומצת שתן.

כדי להפחית את הסבירות להישנות התקף חריף, מומלץ:

קולכיצין מניעתי יומי או אינדומתצין;

ירידה מבוקרת במשקל בחולים שמנים;

ביטול מספר גורמים מעוררים (אלכוהול);

השימוש בתרופות אנטי-היפראוריצמיות לשמירה על רמת האוראט בסרום הדם מתחת ל-70 מ"ג/ליטר, כלומר. בריכוז המינימלי שבו אורט מרווה את הנוזל החוץ תאי. תרופות Uricosuric (probenecid, sulfinpyrazone) מגבירות את הפרשת האוראט בכליות.

הגבלת צריכת מזונות עשירים בפורינים (בשר, דגים, כבד, שעועית).

ניתן לתקן היפראוריצמיה באמצעות אלופורינול, המעכב את הקסנטין אוקסידאז, ובכך להפחית את הסינתזה של חומצת שתן. על מנת למנוע נפרופתיה של חומצת שתן, הם פונים לעומסי מים ומשתנים, אלקליניזציה (נתרן ביקרבונט) של שתן כך שחומצת שתן הופכת לנתרן אורט מסיס, ומינוי אלופורינול.

התסמונת הקלינית העיקרית הנגרמת על ידי הפרעת חילוף החומרים בפורין היא גאוט. גאוט מובנת כקבוצה הטרוגנית של הפרעות בחילוף החומרים של פורין, המתבטאת בהיפר-אורינמיה חמורה, התקפי דלקת פרקים, שקיעת גבישים של מונוהידראט נתרן אורט ברקמות, נפרופתיה אוראטורית ואורוליתיאזיס.

גאוט היא מחלה פוליגנית עם אפקט סף שנקבע על ידי גורמים המשפיעים על המחזור היומי של פורינים - תזונה, צריכת אלכוהול, פעילות גופנית, מאפיינים גיאוכימיים מקומיים. 95% מחולי גאוט הם גברים. לאסטרוגנים יש השפעה נוגדת שתן. גיל החולים הוא בדרך כלל מעל 50 שנים (למעט פגמים מונוגניים במטבוליזם של פורין).

באזורים עם אנומליות מוליבדן יש שכיחות גבוהה יותר של מחלות (הפעלת האנזים התלוי מוליבדן פוספוריבוסיל פירופוספט סינתטאז).

גאוט והיפר-אורינמיה שכיחים יותר אצל אנשים עם מעמד חברתי וחינוכי גבוה ("מחלת האריסטוקרטים"). זה לא רק ההבדלים בתזונה. ישנה חשיבות רבה להשפעה של חומצת השתן על רמת הפעילות המנטלית והביצועים האינטלקטואליים. מאחר וחומצת שתן (טריהידרוקסיקסנטין) וקפאין (טרימתילקסנטין) הם אנלוגים מבניים קרובים, להיפר-אורינמיה יש אפקט סימום מסוים על פעילות נפשית.

גנטיקאי מקומי V.P. אפרוימסון מצא כ-40% מהנשאים של סימני היפר-אורינמיה בקרב אלו שאנציקלופדיות מתייחסות אליהם כגאונים (ארכיונים).

ב-80% מהמקרים, גאוט מתפתחת כמחלה ראשונית, בשאר - משנית.

הקשר של גאוט עם סוכרת, יתר לחץ דם, טרשת עורקים, השמנת יתר, סטאטוזיס בכבד נמצא בבירור ביותר, אשר חלק מחברים רואים בו כביטוי של תסמונת יחידה שנקבעה חוקתית - תסמונת X מטבולית או פגם מערכתי של נוגדי נשאיות של נתרן - מימן. .

אטיולוגיה של גאוט.

I. היווצרות מוגברת של חומצת שתן.

1. עומס תזונתי בפורינים אקסוגניים.

עשיר בפורינים: קוויאר, חלב, כבד, כליות, אנשובי, בשר, בירות כהות, יין אדום, קפה, קקאו, שוקולד, תה.

דל בפורינים: חלב, גבינות, פירות, ירקות, וודקה.

2. מחסור בהיפוקסנתינגגואנין פוספוריבוסילטרנספראז.

3. פעילות מוגברת של FRPP - synthetase. אנזים זה מקודד גם בכרומוזום X. אנזים זה בדרך כלל מונע מהיפוקסנטין וגואנין להפוך לחומצת שתן. במקרה זה, מתפתחת צורה תורשתית מונוגנית של גאוט (תסמונת Lesch-Niechen ו- Kelly-Zigmiller).

4. רמת פירוק גבוהה של נוקלאוטידים פורין (אפופטוזיס ונקרוביוזיס, טיפול בציטוסטטים, פסוריאזיס, אנמיה המוליטית ועוד).

5. פירוק ATP מואץ (היפוקסיה, עוויתות, פעילות גופנית, יתר פעילות בלוטת התריס).

II. הפרה של הפרשת חומצת שתן.

ירידה בסינון של חומצת שתן (אי ספיקת כליות, אורמיה, מחלת כליות פוליציסטית, נפרופתיה של הריון).

ירידה בהפרשה של חומצת שתן (כל סוגי החמצת, שכן חומצת שתן מתחרה עם H על מעבירי כליות).

ספיגה חוזרת דיסטלית מוגברת (היפרפאראתירואידיזם, סרקאידוזיס, היפר-ויטמין אנדוגני D).

הרעלה בעופרת, בריליום, ציקלוספורינים.

מחלת דאון (הגורמים להפרעה בהפרשה אינם ברורים).

מחלות של הפרעות מטבוליזם של רקמת החיבור: תסמונת מרפן ("אצבעות עכביש", ארכנודקטיליה) - פגיעה ברקמת החיבור עקב מוטציה בגן האחראי לסינתזה של פיברילין; Mucopolysaccharidoses הם קבוצה של מחלות רקמת חיבור הקשורות לחילוף חומרים לקוי של גליקוזאמינוגליקנים חומציים. פיברודיספלסיה היא מחלת רקמת חיבור הקשורה בהתאבנות מתקדמת שלה כתוצאה ממוטציה בגן ACVR1.

הפרעות תורשתיות של חלבונים במחזור הדם: המוגלובינופתיות הן הפרעות תורשתיות של סינתזת המוגלובין. יש צורות כמותיות (מבניות) ואיכותיות. הראשונים מאופיינים בשינוי במבנה הראשוני של חלבוני המוגלובין, מה שעלול להוביל להפרה של יציבותו ותפקודו (אנמיה חרמשית). עם צורות איכותיות, המבנה של המוגלובין נשאר תקין, רק קצב הסינתזה של שרשראות גלובין מופחת (תלסמיה).

מחלות תורשתיות של מטבוליזם מתכות: מחלת קונובלוב-וילסון וכו'.

תסמונות של חוסר ספיגה במערכת העיכול: סיסטיק פיברוזיס; אי סבילות ללקטוז וכו'.

מחלות כרומוזומליות כוללות מחלות הנגרמות על ידי מוטציות גנומיות או שינויים מבניים בכרומוזומים בודדים. מחלות כרומוזומליות נובעות ממוטציות בתאי הנבט של אחד ההורים. לא יותר מ-3-5% מהם עוברים מדור לדור. הפרעות כרומוזומליות אחראיות לכ-50% מההפלות הספונטניות ול-7% מכלל הלידות המת.

כל המחלות הכרומוזומליות מחולקות בדרך כלל לשתי קבוצות: חריגות במספר הכרומוזומים והפרות של מבנה הכרומוזומים.

חריגות במספר הכרומוזומים: מחלות הנגרמות כתוצאה מהפרה של מספר הכרומוזומים האוטוזומים (לא-מיניים): תסמונת דאון - טריזומיה על כרומוזום 21, הסימנים כוללים: דמנציה, פיגור בגדילה, מראה אופייני, שינויים בדרמטוגליפים; תסמונת פטאו - טריזומיה על כרומוזום 13, המאופיינת במומים מרובים, אידיוטיות, לעתים קרובות - פולידקטיליה, הפרות של מבנה איברי המין, חירשות; כמעט כל החולים אינם חיים עד שנה; תסמונת אדוארדס - טריזומיה על כרומוזום 18, הלסת התחתונה ופתח הפה קטנים, סדקי האצבע צרים וקצרים, האפרכסות מעוותות; 60% מהילדים מתים לפני גיל 3 חודשים, רק 10% חיים עד שנה, הסיבה העיקרית היא עצירת נשימה והפרעה בלב.

מחלות הקשורות להפרה של מספר כרומוזומי המין: תסמונת שרשבסקי-טרנר - היעדר כרומוזום X אחד בנשים (45 XO) עקב הפרה של התבדלות כרומוזומי המין; הסימנים כוללים קומה נמוכה, אינפנטיליזם מיני ועקרות, הפרעות סומטיות שונות (מיקרוגנטיה, צוואר קצר וכו'); פוליזומיה על כרומוזום X - כולל טריזומיה (קריוטות 47, XXX), טטרזומיה (48, XXXX), פנטזומיה (49, XXXXX), ישנה ירידה קלה באינטליגנציה, סבירות מוגברת לפתח פסיכוזה וסכיזופרניה עם סוג לא חיובי של קוּרס; פוליזומי כרומוזום Y - כמו פוליזומי כרומוזום X, כולל טריזומיה (47, קריוטות XYY), טטרזומיה (48, XYYY), פנטזומיה (49, XYYYY), גם ביטויים קליניים דומים לפוליזומיה של כרומוזום X;

תסמונת קלינפלטר - פוליזומיה על כרומוזומי X ו-Y בבנים (47, XXY; 48, XXYY וכו'), סימנים: מבנה גוף eunuchoid, גינקומסטיה, צמיחת שיער חלשה בפנים, בבתי השחי ובערווה, מינית. אינפנטיליזם, עקרות; ההתפתחות הנפשית נשארת מאחור, אבל לפעמים האינטליגנציה היא נורמלית.

מחלות הנגרמות מפוליפלואידיות: טריפלואידיה, טטרפלואידית וכו'; הסיבה היא הפרה של תהליך המיוזה עקב מוטציה, שכתוצאה ממנה תא המין הבת מקבל קבוצה דיפלואידית (46) של כרומוזומים במקום הפלואיד (23), כלומר 69 כרומוזומים (אצל גברים, קריוטיפ הוא 69, XYY, בנשים - 69, XXX); כמעט תמיד קטלני לפני הלידה.

סידורים כרומוזומליים: טרנסלוקציות הן סידורי החלפה בין כרומוזומים לא הומולוגיים. מחיקות הן אובדן של קטע של כרומוזום. סימן לכך הוא בכי יוצא דופן של ילדים, המזכיר מיאו או בכי של חתול. זה נובע מהפתולוגיה של הגרון או מיתרי הקול. האופייני ביותר, בנוסף ל"בכי החתול", הוא תת-התפתחות נפשית ופיזית, מיקרוצפליה (ראש מופחת בצורה חריגה). היפוכים הם סיבובים של 180 מעלות של קטע של כרומוזום. כפילות הן הכפלות של חלק מהכרומוזום. איזוכרומוזומיה - כרומוזומים עם חומר גנטי חוזר בשתי הזרועות. הופעת כרומוזומי הטבעת היא חיבור של שתי מחיקות סופניות בשתי זרועות הכרומוזום.

נכון להיום, ידועות יותר מ-700 מחלות בבני אדם הנגרמות כתוצאה משינויים במספר או במבנה של כרומוזומים. כ-25% נובעים מטריזומיות אוטוזומליות, 46% - מהפתולוגיה של כרומוזומי המין. התאמות מבניות מהוות 10.4%. הסידורים הכרומוזומליים הנפוצים ביותר הם טרנסלוקציות ומחיקות.




רבייה מינית בבעלי חיים. היווצרות תאי נבט (אבוגנזה ו-spermatogenesis). הזרעה והפריה.

המעבר לרבייה מינית קשור להופעת תאי מין מיוחדים - גמטות זכריות ונקביות, כתוצאה מההתמזגות שלהן (הפריה) נוצרת זיגוטה - תא שממנו מתפתח אורגניזם חדש בשילוב חדש של ראשוני. תכונות גנטיות. רבייה מינית הופיעה לראשונה בפרוטוזואה, אך המעבר אליה לא היה קשור לאובדן מיידי של יכולת ההתרבות באופן א-מיני: מספר בעלי חיים שמרו עליו, בדרך כלל החליפו רבייה א-מינית עם רבייה מינית. תחלופה כזו של דורות נצפתה בחלק מהפרוטוזואים, ה-coelenterates ו-tunicates.

spermatogenesis היא התפתחות של תאי נבט זכריים (spermatozoa), המתרחשת בהשפעה רגולטורית של הורמונים. אחת מצורות הגמטוגנזה. זרעונים מתפתחים מתאי אבות העוברים חלוקות הפחתה (חלוקות מיוטיות) ויוצרים מבנים מיוחדים (אקרוזום, דגלון וכו'). אצל בעלי חוליות, spermatogenesis ממשיך לפי הסכימה הבאה: בעובר, תאי הנבט הראשוניים - גונוציטים נודדים לבסיס הגונדאלי, שם הם יוצרים אוכלוסייה של תאים הנקראים spermatogonia. עם תחילת ההתבגרות, spermatogonia מתחילה להתרבות באופן פעיל, חלקם מתמיינים לסוג תאים אחר - spermatocytes מהסדר הראשון, הנכנסים למיוזה ולאחר החלוקה הראשונה של המיוזה, יוצרים אוכלוסייה של תאים הנקראים spermatocytes של מסדר שני, לאחר מכן עובר דרך החלוקה השנייה של המיוזה ויוצרים spermatids; באמצעות סדרה של טרנספורמציות, האחרונים רוכשים את הצורה והמבנה של הזרע במהלך spermiogenesis.

אווגנזה היא התפתחות תא הרבייה הנשי - הביצית (ביצים).במהלך ההתפתחות העוברית של הגוף, גונוציטים חודרים אל הבסיס של גונדת הרבייה הנשית (השחלה), וכל התפתחות נוספת של תאי הרבייה הנשיים מתרחשת בו.

אוגנזה מתרחשת בשלושה שלבים הנקראים תקופות. תקופת רבייה: פעם אחת בשחלה, הגונוציטים הופכים לאוגוניה. Oogonia לבצע את עונת הרבייה. במהלך תקופה זו, אוגוניה מתחלקת לפי מיטוזה. אצל בעלי חוליות (כולל בני אדם), תהליך זה מתרחש רק במהלך ההתפתחות העוברית של הנקבה. תקופת גדילה: תאי מין בתקופה זו נקראים ביציות מסדר ראשון. הם מאבדים את היכולת לחלוקה מיטוטית ונכנסים לפרופזה I של מיוזה. במהלך תקופה זו מתרחשת צמיחה של תאי נבט. תקופת הבשלה: התבגרות ביציות היא תהליך של מעבר ברציפות דרך שתי חלוקות של מיוזה (חלוקות הבשלה). כפי שהוזכר לעיל, כהכנה לחלוקה הראשונה של הבשלה, הביצית נמצאת בשלב פרופסה I של המיוזה במשך זמן רב, כאשר היא גדלה. מבין שתי חלוקות ההתבגרות, הראשונה ברוב המינים היא צמצום, שכן במהלך חלוקה זו מתפצלים כרומוזומים הומולוגיים בתאים שונים. לפיכך, כל אחד מהתאים המחולקים רוכש מערך חצי (הפלואידי) של כרומוזומים.

הזרעה והפריה. תהליך ההזרעה קודם להפריה – היתוך גמטות. ישנן שתי שיטות להזרעה (ולפי כך גם הפריה): חיצונית ופנימית. בהזרעה חיצונית, ביציות וזרעונים משתחררים למים, שם הזרעונים, השוחים באופן פעיל, יכולים להתחבר לביצית ולהפרות. שיטה זו יכולה להיות אופיינית רק לבעלי חיים מימיים (או, כמו דו-חיים, ששמרו על מגע עם הסביבה המימית). עצמאות רבה יותר מגורמים חיצוניים (במיוחד, מהסביבה המימית) וייצור חסכוני יותר של גמטות מסופקת על ידי שיטת הזרעה אחרת - פנימית, שבה זרעונים מוכנסים ישירות לדרכי המין הנשי. יש גם גרסה של הזרעה פנימית באמצעות spermatophores - כמוסות מלאות spermatozoa. הזרעה כזו נקראת לפעמים חיצונית-פנימית. בסלמנדרה, הנקבה לוכדת את ה-spermatophore המופרש על ידי הזכר עם הקלואקה שלה, שם נפתחות צינורות איברי המין; הזכרים של ארכנידים רבים, בעזרת ה-chelicerae דמויי הטפרים שלהם, נושאים את ה-spermatophore ישירות אל פתח איברי המין הנשי; הרכיכה הזכרית של צפלופוס לוכדת את spermatophore עם זרוע שונה מיוחדת ומעבירה אותו לחלל המעטפת של הנקבה. אבל בכל מקרה, ההפריה מתרחשת בתוך גופה של הנקבה, בדרך כלל בביציות. הזרעה פנימית אופיינית למספר בעלי חיים מימיים וכל אלה יבשתיים. זה הופיע בתולעים שטוחות.