תקצירים על קרצינוגנזה של תרופות. פתוגנזה של גידולים (מנגנונים של קרצינוגנזה) חומרים מסרטנים כימיים אורגניים

תיאוריות המסבירות את מנגנוני הקרצינוגנזה

1. תורת המוטציות (G. Boveri),לפיו הפיכת תא תקין לתא גידול מבוססת על מוטציה.

2. התיאוריה האפיגנומית (K. Heidelberg et al.).לפי תיאוריה זו, הפיכת תא תקין לתא גידולי אינה קשורה למוטציות גנים; שינויים או פגיעה במבנה שלהם, אך הם נובעים מהדחקה בו-זמנית של גנים המעכבים חלוקת תאים ודעיכה של גנים הממריצים חלוקת תאים. זה מוביל לחלוקת תאים בלתי מבוקרת והעברת השינויים האפיגנומיים שלהם על ידי תורשה.

בנוסף לגנים מבניים, ישנם גם גנים מווסתים: גנים מפעילים מגדילים את מספר הגנועותקים, גנים מדכאים מקטינים את מספר הגנועותקים.

לפי השערה זו, הגן המפעיל נכנס לאזור ה-DNA האחראי לביטוי של גן מסוים, למשל בפלסמציטומה, הדבר מתבטא בסינתזה מוגברת של אימונוגלובולינים. יחד עם זאת, הגן המפעיל עשוי להיות ליד הגן השולט על התפשטות והתמיינות של תא תקין. אז שני התהליכים הללו יכולים לצאת משליטה. התוצאה תהיה היווצרות של גידול. בדרך כלל, הפעלה כזו מתרחשת כאשר יש צורך לשחזר את אוכלוסיית התאים האבודים, אך היא נשלטת.

בגנים נמצאו גם גנים מדכאי גידולים. הם מדכאים את הביטוי של אונקוגנים. למשל, ברטינובלסטומה - גידול ברשתית - נמצא היעדר גנים המדכאים ביטוי של אונקוגנים, גידול תורשתי זה נמצא בילדים לרוב בגיל שנתיים. גן רטינובלסטומה ב-90% מהמקרים מועבר דרך האב.

3. תיאוריה ויראלית - גנטית (ל.א. זילבר ואח'),לפיו טרנספורמציה של גידול קשורה להחדרת DNA ויראלי (או עותקי DNA של RNA ויראלי) לגנום התא. ניתן לייצג את מנגנון הטרנספורמציה של הגידול באופן הבא: חתיכת DNA ויראלי הופכת לחלק מהגנום של התא המארח. גן ה-DNA הופך לאונקוגן. נגיפי RNA, תוך שימוש ב-reverse transcriptase על תבנית RNA, מסנתזים DNA, אשר מוכנס גם לגנום של התא המארח.

4. התיאוריה של וירוסים אנדוגניים (R. Huebner, G. Todaro). לפי תיאוריה זו, גנים ויראליים, או אונקוגנים, נשארים בגנום התאי של בני אדם ובעלי חיים במצב מודחק לאורך כל חיי האורגניזם ועוברים בתורשה כמו גנים תאיים רגילים. אונקוגנים נגיפיים יכולים להיות מופעלים על ידי חשיפה לכל מסרטן, מה שעלול לגרום להפיכת תא תקין לתא גידול. מאמינים כי נגיפים אנדוגניים אלה הם נגיפי אונקורנה לשעבר שהכניסו את עצמם בשלבים הראשונים של האבולוציה לגנום התאי של כל האורגניזמים הרב-תאיים. לאחר הדבקה של תאים, RNA ויראלי סינתז DNA דרך הטרנסקריפטאז שלו - עותקים שהגיעו לגנום ונשארו כאן לנצח במצב סמוי.

5. התיאוריה של היווצרות גנים גידוליים - פרוטוווירוסים (N. Temin, D. Baltimore). על פי השערה זו, בתנאים נורמליים על תבניות RNA, נעשה שימוש ב-revertase תאי לסינתזה של עותקים של ה-DNA הדרושים לשיפור תפקודם של גנים נורמליים. חשיפה לחומרים מסרטנים מובילה לשיבוש ושינויים במבנה של תבניות RNA, מה שמוביל לסינתזה של עותקי DNA מוטציוניים. עותקי DNA מוטנטיים אלו עשויים להפוך לתבנית ליצירת נגיף RNA אנדוגני, שהאחרון נכלל בגנום התא וגורם לשינוי גידול של התא.

6. התיאוריה של מחסור בתיקון DNA (MM Vilenchik).לפי תיאוריה זו, ה-DNA הסלולרי, גם בתנאים רגילים, חשוף כל הזמן להשפעות אגרסיביות של מוטגנים אקסוגניים ואנדוגניים, כולל. גידולי, גנים. ברוב המוחלט של המקרים, טרנספורמציה של תאי גידול אינה מתרחשת עקב תפקוד מערכת תיקון ה-DNA, אשר מחסלת אתרי נוקלאוטידים פגומים. גורמים המפחיתים את פעילות מערכת תיקון ה-DNA מקלים על התפתחות מוטציות נגרמות או ספונטניות, כולל. וגידול, המעודד שינוי גידול של תאים.

7. התיאוריה של מעקב אימונולוגי לא מספיק של ההרכב האנטיגני התקין של הסביבה הפנימית של הגוף (F. Burnet). לפי תיאוריה זו, מוטציות ספונטניות מתרחשות כל הזמן בגוף, וכתוצאה מכך נוצרים תאים מוטנטים, כולל תאי גידול, המכילים אנטיגנים הנושאים סימנים של מידע זר גנטי. תאים עם אנטיגנים כאלה נתונים להרס על ידי מנגנוני האפקטור של מערכת החיסון. בתנאים של דיכוי חיסוני, תאי גידול כאלה שנוצרו באופן ספונטני אינם נהרסים וממשיכים להתרבות עם היווצרות הגידול. דיכוי חיסוני יכול להיגרם ממגוון גורמים, כולל. וחומרים מסרטנים.

8. התיאוריה של קרצינוגנזה דו-שלבית (I. Berenblum). לפי תיאוריה זו, ישנם שני שלבים:

1) אינדוקציה (חניכה) - מצב ככל הנראה קשור למוטציה של אחד הגנים המווסתים את רביית התאים, מה שמוביל להיווצרות תא גידול סמוי ורדום. ההפיכה ההפוכה של תאי גידול לבריאים אינה סבירה. אבל כל זה לא אומר שלאחר הופעת תאי גידול בגוף, מתרחש מיד תהליך גידול. קודמת לה תקופה סמויה שנמשכת חודשים, שנים, לפעמים עשרות שנים. הָהֵן. בשלב זה, התא הופך להיות יזום, כלומר. פוטנציאלית מסוגלת לחלוקה בלתי מוגבלת, אך דורשת מספר תנאים נוספים לביטוי של יכולת זו.

2) מבצעים - הפעלה ורבייה של תא גידול סמוי בעבר עם התוצאה בהיווצרות גידול. הָהֵן. השפעתם של גורמי פרומטור נוספים גורמת לתאי גידול להתחלק, וכתוצאה מכך נוצרת מסה קריטית של תאים יזומים. זה, בתורו, תורם ל:

א) ראשית, שחרור תאים יזומים מבקרת רקמות,

ב) שנית, תהליך המוטציה

חשיפה בודדת לחומרים מסרטנים כימיים בבעלי חיים בניסוי יכולה להפוך תא נורמלי לתא גידולי, אך נדרשת פעולה נוספת של מקדמים. פעולת מקדם מסונתזת בגוף האדם: הורמונים סטרואידים, כמה מתווכים של דלקת, גורמי גדילה. רבים מהם משתחררים במהלך דלקת (כרונית בפרט), ומספקים שגשוג תאי חלופי.

בשלב ההתחלה, הפרמקוקינטיקה של החומר המסרטן, חילוף החומרים שלו, הקישור ל-DNA ופעילות תהליכי שכפול ותיקון ה-DNA ממלאים תפקיד חשוב. התפתחות נוספת - התקדמות תאי הגידול תיקבע על ידי גורמים משתנים. לרוב, יש להם אפקט מקדם. גורמים משתנים כוללים מגדר, גיל, גורמים הורמונליים וחיסוניים, אורח חיים, תזונה אנושית.

9. התיאוריה של אונקוגנים ויראליים ואחרים (D. Baltimore, M. Bardacid).בשנות השבעים נמצא שהגנום של רטרו-וירוס (למשל נגיף הרוס) מורכב מ-4 גנים (הגנום של התא האנושי כולל 50-100 אלף גנים). כל גן מקודד לסינתזה של חלבונים מסוימים. אחד מארבעת הגנים הנגיפיים הללו התברר כאונקוגן המקודד לסינתזה של אונקופרוטאין "סרקומה" הגורם להפיכת תא נורמלי לגידול (src-oncogene). אם ה-src-oncogen מוסר מנגיף Rous, הנגיף מאבד את יכולתו לגרום לצמיחת גידול. עד כה נמצאו כ-30 אונקוגנים ב-20 נגיפי אונקורנה שנחקרו. כל האונקוגנים הנגיפיים מסומנים בדרך כלל בשלוש אותיות: למשל, V-src (V-virus, src- Rous sarcoma).

הוכח כי ה-DNA של תאים סומטיים של יונקים מכיל אזורים הומולוגיים בהרכב הנוקלאוטידים לאונקוגן של נגיף Rous sarcoma-src. בתאים נורמליים, האנלוג האונקוגן הנגיפי אינו פעיל. הוא נקרא פרוטו-אונקוגן, בניגוד לתא הגידול שבו הוא פעיל - נקרא אונקוגן תאי. בנוסף, התגלו מספר אונקוגנים תאיים בגידולים שאינם נמצאים בנגיפים.

המקורות לאונקוגנים התאיים הם פרוטו-אונקוגנים תאיים - מבשרי אונקוגנים. מאמינים כי אונקוגנים תאיים ומבשריהם אינם מקורם מאונקוגנים ויראליים, אלא שאונקוגנים ויראליים מקורם באונקוגנים תאיים.

לפיכך, האונקוגנים בנגיף האונקורנה אינם טבועים במקור בנגיפים, אלא "נגנבים" על ידם מהגנום של התאים שבהם הם שהו. יש סיבה להאמין ש-protooncogees תאיים, שמהם נוצרים באופן ישיר אונקוגנים תאיים, הם גנים נורמליים שמתכנתים חלוקת תאים והתבגרות בתקופת ההתפתחות העוברית של העובר האנושי. כאשר המבנה או הפעילות שלהם משתנה בהשפעת חומרים מסרטנים, הם הופכים לאונקוגנים תאיים פעילים הגורמים לשינוי גידול של תאים.

מודל מודרני של קרצינוגנזה (תיאוריה אונקוגנית-אנטיקוגני)הוא אינטגרלי, המאחד את הגורמים והמנגנונים האטיולוגיים שתוארו לעיל, כלומר, ניאופלזמות ממאירות נחשבות כיום כפוליאטיולוגיות. עם זאת, באותו זמן, כל הניאופלזמות מתפתחות על פי חוקים כלליים.

שלבים של קרצינוגנזה

ללא קשר לגורם הספציפי להפיכת הגידול של התא, המבנה ההיסטולוגי והלוקליזציה של הניאופלזמה, נבדלים שלושה שלבים בתהליך האונקוגנזה - יוזמות, קידום והתקדמות(איור 2). גורמים מסרטנים, תלוי אם הם פועלים בשלב הייזום או הקידום, מחולקים ליוזמים, מקדמים, וכן חומרים מסרטנים מלאים (הפועלים בשני השלבים).

אורז. 2 שלבים של קרצינוגנזה

שלב החניכה

בשלב ההתחלה, החומר המסרטן הסופי יוצר אינטראקציה עם לוקוסים של DNA המכילים גנים השולטים בחלוקת התא והבשלתו. אונקוגנים מופעלים ואנטיקוגנים מדוכאים. אונקופרוטאינים מבינים את ההשפעות שלהם. תהליך הפתיחה מתרחש תוך דקות או שעות. ולמרות שלתא היזום אין עדיין פנוטיפ של גידול, הגנוטיפ שלו כבר הפך לגידול. תהליך החניכה הוא בלתי הפיך. עם זאת, התאים שעברו טרנספורמציה נשארים לא פעילים ללא גירוי נוסף להתרבות.

שלב הקידום

תחת פעולתם של מספר גורמי פרומטור, התא שעבר טרנספורמציה רוכש פנוטיפ של גידול, הופך להיות מונצח (אלמוות, מהאנגלית immortality eternity, immortality). הוא מאבד את מה שנקרא גבול הייפליק: מספר מוגבל בהחלט של חלוקות (בדרך כלל כ-50 בתרבית תאי יונקים). נוצר צומת הגידול הראשוני. עם זאת, בשלב זה, הגידול אינו מסוגל עדיין לחדור לגדילה ולגרורות. שלב הקידום הוא הפיך.

התקדמות שלב

התקדמות מורכבת משינויים נוספים במבנה הגנום, המתרחשים ללא הרף עקב אי יציבות גנטית נרכשת. כתוצאה מכך נוצרים תת-שיבוטים המותאמים ביותר לתנאי הקיום המשתנים, אגרסיביים כלפי האורגניזם המארח. כתוצאה מבחירתם חלה עלייה בממאירות של הגידול אשר רוכשת יכולת לגדילה פולשנית וגרורות, שלב ההתקדמות הוא בלתי הפיך.

סרטן- סרטן, (כאן - גידול סרטני), בראשיתמוצא, מוצא. קרצינוגנזה- מדע המייצג השקפות מודרניות על מקורם של גידולים, לא רק סרטניים. השם הרחב והנכון מבחינה אטימולוגית של התהליך לאונקולוגיה הרוסית הוא בלסטוגנזה. בספרות הזרה, שני המושגים נחשבים לרוב זהים.

בכל אורגניזם רב תאי, לאורך כל תהליך החיים, מתעדכן ההרכב התאי של הרקמות, בעוד שנפח הרקמה או איבר מסוים קבוע יחסית. המוות הטבעי של תאים, המתרחש עקב אפופטוזיס, נשלט על ידי הגוף. חידוש תאים אבודים מתרחש עקב רבייה והתמיינות של תאי גזע, שנמצאים בשליטה קפדנית. תהליך זה נשלט על ידי גורמי גדילה. השליטה מתבצעת באמצעות מספר מנגנונים, שחלקם פוענחו, אך תהליכים רבים נותרו לא ברורים. תאי גזע יכולים להיות עד לנקודה מסוימת במצב לא מובחן או בעלי סימני התמיינות מזעריים בהתחלה, וכאשר מתקבל אות מסוים, הם עוברים טרנספורמציה לתא של הרקמה המתאימה. בתהליך הרבייה הם יכולים לצבור שינויים גנטיים שמגבירים בהדרגה את הסיכון להתנוונות התא והפיכתו לגידול. קיים חוסר איזון תפקודי הולך וגובר בין הגנים השולטים באפופטוזיס התא.

האטיולוגיה והפתוגנזה של גידולים נלמדות בחלק של אונקולוגיה ניסויית. לשם כך, נעשה שימוש במודלים שונים של פתולוגיה של גידולים בבעלי חיים: ספונטניים ומושרה על ידי חשיפה לחומרים מסרטנים, כמו גם גידולים מושתלים ותרביות רקמת גידול. נתונים ניסויים מראים שכל גידול, כולל גידול דיסמבריוגנטי, יכול להיות משוכפל בבעל חיים עם שימוש בהשפעות מסרטנות. שיטות מודרניות של ביוכימיה ואימונולוגיה, ציטולוגיה, מיקרוסקופיה אלקטרונית מאפשרות ברמה המולקולרית

לחקור שינויים במנגנון הגנטי של התא בתהליך של ממאירות.

למרות המחקר הפעיל של האטיולוגיה והפתוגנזה של גידולים, נותרו נושאים לא פתורים רבים ברעיונות המודרניים לגבי בעיות אלה. לפיכך, סימנים של אטיפיה תאית מלווים את רביית התאים במהלך תהליכים פיזיולוגיים, אך עד לנקודה מסוימת התאים אינם גידוליים. לפיכך, יש לראות בנקודת המוצא את ההשפעה המוטגנית של גורם מסוים על המנגנון הכרומוזומלי של התא.

גידולים- סוג מיוחד של פתולוגיה, שהוא די נרחב בחיות בר. גידולים ידועים הן בצמחים והן בכל סוגי החיות. הם מתאפיינים בצמיחה ורבייה אוטונומית של תאים במוקד המחלה, כאשר בתחילה צמיחת הגידול מתרחשת מהנבט המקורי, מבלי לערב בתהליך זה את התאים הבלתי משתנים מסביב.

על פי תפיסות מודרניות, גידולים מופיעים כתוצאה מהפרה בכל מקום של ויסות תהליכי רבייה. אם שליטה זו מופרת, עלול להתרחש עודף של רקמה של התמיינות מתאימה (היפרפלזיה). על פי תצפיות קליניות, לרוב זה קורה בגיל העמידה ובגיל המבוגר, בקשר לכך, הסרטן מתבטא בדרך כלל כמחלה של קשישים. עם הזמן, מוטציות מצטברות בתאים של אזור זה, סימנים של גידול שפיר, ולאחר מכן מופיעים גידול ממאיר.

גידול ממאיר, ניאופלזמה - צורה מיוחדת של צמיחת רקמה, בעלת תכונות ספציפיות מסוימות. סימנים של ממאירותהדברים הבאים מוכרים כעת.

1. בלתי מרוסן, בלתי נשלט על ידי האורגניזם המארח, תהליך רביית התאים.לכל תא של רקמה נורמלית יש תכונה של אפופטוזיס. אפופטוזיס- מוות תאי מתוכנת גנטית לאחר פרק זמן מסוים. ללא השפעה חיצונית, תא הגידול אינו מת, או מת רק יחד עם הנשא שלו.

2. היכולת לבצע גרורות.גרורות- תופעה שבה תאי גידול מתנתקים מהמוקד העיקרי, נישאים בכל הגוף על ידי לימפה או דם. תאים מסוימים שנפרדו ממסת הגידול הראשונית, עברו עם זרימת הלימפה או הדם לאזורים אחרים בגוף, גורמים לצמיחה

גידולים משניים - גרורות. תאי הגידול קשורים זה לזה בצורה חלשה, מופרדים בקלות מהקונגלומרט שנוצר ונכנסים למצע כלי הדם, אך העובדה שהתא נכנס למצע כלי הדם לא אומרת שתתפתח גרורה. ידוע שלמרות נוכחותם של תסחיפי גידול, גרורות באיברים מסוימים (טחול, שריר הלב, שרירי השלד) מתפתחות לעתים רחוקות. לפיכך, לא ניתן להפחית את הופעת הגרורות רק לחסימה מכנית של נימים על ידי תסחיף גידול. התא חייב להיכנס לחלל החוץ-תאי, מה שקורה בשל התכונות של תא הגידול להרוס את האנדותל של כלי הדם. גם גרורות סרטניות בהתפתחותן עוברות שלב מבצעים.יש התפשטות של תהליך הגידול בכל הגוף.

3. גידול פולשני, חודרני, הרסני מקומי.גידול גידול חודרני- חדירת תאי גידול לרקמות הסובבות ללא שינוי. התכונה העיקרית מַמְאִירהגידול הוא יציאתו מהטריטוריה המיועדת לרקמה זו. אם הגידול גדל לתוך הרקמה הבסיסית, מתרחשת פלישה לתאי הגידול - הסימן הראשון לגידול ממאיר.

לכל הדורות הבאים של תאי גידול ממאירים, כמו גם לאלה הראשוניים, יש את כל המאפיינים המפורטים: היכולת לתהליך בלתי פוסק של רבייה, גדילה חודרנית וגרורות.

שני הסימנים האחרונים אינם ספציפיים לחלוטין. למשל, סוג של הקרנות (גרורות) יכול לתת מוקד מוגלתי (ספטיקופימיה), אנדומטריוזיס (גדילה של אנדומטריום באיברים שונים). צמיחה פולשנית אופיינית ליסודות עצבים ומלנובלסטים בתקופת ההתפתחות העוברית, טרופובלסטים במהלך ההריון. המנגנון של תהליכים אלה שונה, אך העובדה החשובה היא שתכונות כאלה אינן אופייניות רק לגידולים.

גידול, בלסטומה (מיוונית. blastos- נבט, עובר) ניאופלזמה- תהליך פתולוגי, המלווה בשגשוג מוגזם ובלתי מווסת של רקמות, המורכבות מתאי הגוף שהשתנו באופן איכותי שאיבדו את ההתמיינות שלהם. קרצינוגנזה, בלסטוגנזה, ניאוגנזה, אונקוגנזה - (ניאוס- חדש, oncos- גידול בראשית- מקור, התרחשות) - מונחים המציינים את תהליך הטרנספורמציה של תא נורמלי לתא גידול. טרנספורמציה של גידול, (טרנספורמציה של פיצוץ) -

שלב קריטי של אונקוגנזה, כלומר. רגע ההפיכה הסופית של תא נורמלי לתא גידול. קשה לתקן בניסוי, ובתנאים קליניים זה כמעט חמקמק. סימן נוסף לממאירות הוא התפשטות תאי הגידול לרקמות שמסביב, שם לא אמורים להיות תאים ברקמה זו. סימן שני זה לגידול, צמיחה פולשנית, אופייני רק לגידולים ממאירים.

אחד המאפיינים החשובים ביותר של גידולים הוא מורפולוגי. זה אומר מאיזו רקמה הגידול התפתח. מספר סוגי הגידולים המוכרים כיום הוא כמאתיים. סרטן הוא אחד מהזנים של גידולים ממאירים, כלומר, גידול ממאיר שמקורו בתאי רקמת אפיתל (ריריות, עור, אפיתל של בלוטות). ישנן מספר גרסאות של מבנה הסרטן: קשקש, תאי בסיס, אדנוקרצינומה וכו', המתפתחים משכבות וסוגים שונים של אפיתל. השכיח ביותר הוא סרטן הבלוטה - אדנוקרצינומה. ממברנות ריריות נמצאות ברוב האיברים הפנימיים, כך שסרטן עלול להופיע בכל אחד מהם.

גידולים ממאירים שמקורם בתאי רקמה ממקור מזנכימלי (שרירים, סחוס, עצמות, רקמת שומן וכו') נקראים סרקומות.סרקומות שכיחות יותר בקרב צעירים. סרטן מתרחש פי 10-15 יותר מאשר סרקומה; אנשים מבוגרים נוטים יותר לחלות. בנוסף לסרטן ולסרקומה, ישנם גידולים ממאירים רבים נוספים: מלנומות, גידולים שונים של הרקמה ההמטופואטית.

3.1. תיאוריות על מוצאם של גידולים

עלייה בנפח הרקמה באזור המוקד הפתולוגי (נפיחות) מלווה בכמה תהליכים פתולוגיים אחרים שאינם גידוליים - טראומה, דלקת וכו'. הסיבה לכך היא בצקת וחדירה לימפוציטית של האזור הפגוע. שגשוג תאים אינטנסיבי מתרחש גם בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים שונים: ריפוי פצעים, דלקת פרודוקטיבית, התחדשות, ארגון המטומות וקליפת גופים זרים, היפרפלזיה וכו'. בכל המקרים הללו יש לו אופי אדפטיבי ומגן. גידולים אמיתיים גדלים על ידי הגדלת מספר התאים שעברו טרנספורמציה.

הנחות תיאורטיות לגבי אופי הגידולים באו לידי ביטוי במשך זמן רב, אך השערות שעל בסיסן ניתן לבצע מחקר מדעי הופיעו רק במאות ה-18-19. עם הופעת המיקרוסקופיה והופעתה של ההיסטולוגיה. גם רעיונות לגבי מבנה הרקמות והאפשרות לחקור את השכבות העמוקות שלהן באמצעות קרני רנטגן היו גירוי רציני להתפתחות האונקולוגיה.

השלב המוקדם של רעיונות לגבי טבען של מחלות אונקולוגיות קשור בשמותיהם של וירצ'וב, קונהיים, פישר-ווזלס ואחרים. בהתבסס על חומר קליני גדול, ר' וירצ'וב (1867) הציע את המשמעות האטיולוגית של נזקים מכניים וכימיים חוזרים ונשנים. להופעת גידולים סרטניים. Kongeym (1877) הציע דיסטופיה של יסודות נבט כסיבה להתפתחות גידולים. לפי התיאוריה של פישר-ווזלס (1929), חשיבות מיוחדת יוחסה להתחדשות בתהליך האונקוגנזיס, שיכולה לעורר את הפיכת התאים לתאי גידול. התיאוריה של קרצינוגנזה כימית אושרה על ידי תצפיות קליניות. כבר בסוף המאה ה-18 תיאר פ' פוט סרטן שק האשכים במטאטא ארובות. בשנת 1916 פורסמו המחקרים הקלאסיים של יאמאגיבה ואיצ'יקאווה, שהראו אפשרות להשיג גידולים הנגרמות על זפת פחם בבעלי חיים.

נכון לעכשיו, קיימות תיאוריות והשערות שונות לגבי אונקוגנזה - תורשתית, כימית, ויראלית, כרומוזומלית וכו', שאף אחת מהן עדיין לא יכולה להיחשב כאחת, מקובלת. כל התיאוריות משקפות רק היבטים שונים של תהליך אחד - פגיעה בגנום התא.

עד היום הוכח שכל תא חי מכיל פרוטו-אונקוגנים במבנה ה-DNA. מדובר בקטעים של גנום התא, כמה תרכובות פוליפפטידיות שבתנאים מסוימים הופכות לצורה פעילה - אונקוגנים. האחרון, בתורו, גורם לשינוי פיצוץ של התא (ניוון ממאיר, קרצינוגנזה), מה שמוביל לצמיחת גידול. יש הרבה מאוד גורמים התורמים למעבר של הפרוטו-אונקוגן לצורה הפעילה - כימיקלים, קרינה, ספיגה, וירוסים וכו'.

במהלך טרנספורמציה של גידול, נצפים תהליכים, אשר ייעודם משמשים הבאים: תנאים מיוחדים.כדי להבין את התהליכים המתרחשים ברקמת הגידול, יש צורך להבחין בין תוכנם.

היפרפלזיה- עלייה במספר התאים ללא השינויים האיכותיים שלהם. שִׂגשׂוּג- רבייה. דיספלזיה- תהליך שבו מתגלה שגשוג לא טיפוסי, הפרה של צורת המבנה והארגון של שכבות תאים, תופעה זו מוזכרת לרוב כדי להעריך את מידת הטרנספורמציה של הגידול של הרקמה כולה. בהתאם לחומרת האטיפיה הגרעינית והתאית, מובחנת דיספלזיה בדרגה נמוכה, בינונית וגבוהה, בעוד שמבנה וצורת התאים משתנים, יש להם גודל וצורה שונים. דיספלזיה בדרך כלל מלווה בתופעות דיסטופיות(שכבות, טבילה) של שכבות תאים. בעוד שלכל תא בודד, התואר אטיפיהבדרך להפיכתו לגידול.

בתא גידול, ככלל, התכונות האולטרה-סטרוקטורליות שלו משתנות באופן דרמטי. חקר תאי גידול במיקרוסקופ אלקטרוני מאפשר להתחקות אחר נוכחות של מספר גדול בהרבה מיטוכונדריה,מתן אנרגיה לתא והגברת עוצמת התהליכים המטבוליים. מופיעות מיטוכונדריה חריגות, צורתן, גודלן ומיקומן משתנים. בתא מופיעים גרעינים נוספים. לעתים קרובות, תאי הגידול הם מרובי גרעינים, והיחס בין הציטופלזמה לגרעין משתנה בדרך כלל לקראת עלייה בגרעין. אטיפיות חדה של מבנה האולטרה של כל אברוני התא מתבטאת גם בעלייה במספרם ובצורתם. תא הגידול מכיל כמות משמעותית ליזוזומיםוהגברת פעילותם התפקודית שמטרתה להבטיח את הפעילות החיונית של תא הגידול עקב הידרוליזה של חלבונים, שומנים, פחמימות ויצירת מוצרים ראשוניים שהתא אינו יכול לסנתז.

דרגת אטיפיה בולטת באופן משמעותי, שנקבעת על ידי מיקרוסקופיה אור ואולטרה-סטרוקטורלית, מסומנת במונח "אנפלזיה". אנפלזיה של רקמות- חוסר התמיינות תאים, אובדן יכולת התאים ליצור מבני רקמה תקינים ואובדן התפקוד המיוחד שלהם, החזרה לסוג פרימיטיבי יותר.

פרטים מורפולוגיים אלו מפגישים במידה מסוימת תאי גידול אנפלסטיים ועובריים ומצביעים על פעילות מטבולית גדולה יותר שלהם. כאשר מיושם על גידולים, מונח זה אינו מדויק, מכיוון שתאים אינם חוזרים לשלבי אבולוציה שעברו בעבר. במהלך אונקוגנזה, תאים רוכשים

שונה מהתמיינות רגילה במהלך התחדשות או עובריות, לכן נכון יותר להשתמש במונח "קטפלזיה". קטפלזיהתאים (קאטה- קידומת המציינת תנועה מלמעלה למטה) - מתקרבת למבנה פרימיטיבי יותר, רקמה לא בשלה. בנוסף, ניתן לראות תופעות של גידולים מטפלזיה,שהיא החלפה של סוג אחד של רקמה בוגרת באחרת, המתפתחת מאותה שכבת נבט, היא פתולוגיה של התמיינות תאים. אפופטוזיס- תהליך מוות תאים מתוכנת, הוא האמצעי הטבעי העיקרי להגנה מפני התפשטות והתקדמות יתר של הגידול. אוטונומיה- צמיחה בלתי נשלטת.

לתהליך האונקוגנזיס יש דפוסים ושלבים משלו. השלבים העיקריים הם כדלקמן: התחלה, קידום, חלוקת התא שהשתנה, ולבסוף, הצמיחה בפועל של הגידול. בשלב חניכההפרות בלתי הפיכות של הגנוטיפ התא מתרחשות: מוטציות, סידורים כרומוזומליים מחדש, התא הופך לנטייה להתמרה. לתקופה נסתרת זו יש משך אחר ותוצאה שונה. תא כזה יכול להישאר ולהתקיים זמן מה בין תאים ללא שינוי, או שהוא יכול למות מבלי להפוך לגידול.

ואז, באותו שלב פרה-קליני, עם סיום שלב ההתחלה, השלב מבצעים.יש טרנספורמציה מוגברת של פרוטו-אונקוגנים לאונקוגנים. השלב השני מאופיין בעובדה שהתא רוכש פנוטיפ המתאים לגנוטיפ שהשתנה. הפנוטיפ של התא שעבר טרנספורמציה מתממש במהלך פעילות חייו בצורה של אטיפיה, דרגות שונות של שינויים חיצוניים. שלב זה הוא גם הפיך, התא יכול לחזור לפנוטיפ תקין. חשיפה ארוכת טווח לחומרים מסרטנים נחוצה כדי שהפנוטיפ שעבר שינוי יהפוך ליציב.

ייזום וקידום נובעים מפעולת חומרים מסרטנים של הסביבה החיצונית או הפנימית. השלב השני של הסרטן הפרה-קליני מסתיים בחלוקה של תא כזה שעבר טרנספורמציה. זוהי תחילת הצמיחה של הגידול עצמו, אשר כמעט מיד מקבל אופי אוטונומי. השלב הבא הוא קיבוע הגנוטיפ המופרע בתאי הבת - שיבוט. ואז מתחילה להיווצר מושבה של תאים שעברו טרנספורמציה. מושבת תאי הגידול שהופיעה עדיין אינה חורגת מגודל התצורה בקוטר של 1-2 מ"מ. בצורה זו, מושבה זו יכולה להתקיים ללא הגבלה. משך הזמן שלו

תלוי ישירות במידת אובדן מנגנוני האפופטוזיס ובמידת התגובה החיסונית. תפקיד משמעותי בשלב זה שייך לאנגיוגנזה, המבטיחה אספקת חומרים מזינים לאתר התפתחות הגידול. תהליך זה תלוי בייצור של גורם הגדילה האנדותל כלי הדם המתאים. ייצור אנזימים הנקראים מטאלופרוטאינזים הורס את החומר הבין תאי. בשלב זה מתרחשת צמיחה של כלי דם ורבייה מוגברת של תאים שהשתנו, ושלב צמיחת הגידול עצמו מתחיל. מושבה של תאי גידול מקבלת תנאים להמשך צמיחה והתפשטות ויציאה מהמוקד הראשוני. הצטברות מסת הגידול מתרחשת לא רק בשל רבייה אינטנסיבית של תאים, אלא גם בשל תוחלת חיים ארוכה יותר, כמו גם בשל אספקה ​​מוגברת של הגידול עם פלסטיק, המתרחשת עקב תהליכי הניאואנגיוגנזה.

בשלב זה של אונקוגנזה, אופי חלוקת התא שונה מכל סוגי הרבייה שנקבעו מבחינה פיזיולוגית. האונקוגן מקודד ל-RNA שליח, ומתחילה סינתזה של הורמון, חלבון ספציפי, כגון גורם גדילה אפידרמיס. במקביל, על פני התא מופיע עודף של קולטנים לחלבון זה. לפיכך, התא מגרה את החלוקה שלו, אך מנגנוני המעבר מתוכנית האפופטוזיס לתוכנית אחרת נותרים לא ברורים עד הסוף.

קולטנים מקבלים את האות של החלבון המסונתז, ואז האות הזה מועבר לגרעין התא ומגיע לאותו אונקוגן. זה האחרון משבש את תהליכי הוויסות הטבעי של כמות החלבון המיוצרת, ובמקום להגביל את הסינתזה שלו, מתרחש מעגל קסמים של ייצור עודף, המכונה בדרך כלל גירוי אפוקריני של התא. בשלב מסוים, ההשפעה של גירוי אפוקריני של תא אחד, עקב ייצור מתמיד של גורמי גדילה מעוררים, הופכת לגירוי פראקריני של תאים שכנים. ראשית, מספר הקולטנים על פני השטח שלהם גדל, ואז האות מועבר לגרעין התא, וממריץ שם את הגנים האחראים לייצור אותם גורמים. יש הפרה של תיקון DNA, בידול ואפופטוזיס של תאים, מה שמוביל להתפתחות של סרטן טרום סרטן בשלבים מאוחרים של סרטן.

התכונות הביוכימיות של תאים שאיבדו התמיינות תקינה משתנות. מתבטאת אנפלזיה ביוכימית של גידולים

דחוס על ידי מספר תכונות מטבוליות המבדילות אותם מרקמות רגילות. רקמת הגידול עשירה בכולסטרול, גליקוגן וחומצות גרעין. ברקמת הגידול, תהליכים גליקוליטים שולטים על תהליכים חמצוניים: יש מעט מערכות קטליטיות אירוביות; ציטוכרום אוקסידאז וקטלאז. תהליכים גליקוליטיים בולטים מלווים בהצטברות של חומצת חלב ברקמה. המוזרות הזו של חילוף החומרים של הגידול גם מגבירה את הדמיון שלו לרקמות עובריות, שבהן שולטות התופעות של גליקוליזה אנאירובית. מערך הקולטנים ההורמונליים ואחרים ספציפיים יכול להשתנות על פני השטח של תאי הגידול.

התקדמות הגידול - שינויים בתכונות הגידול תוך כדי גדילתו. בדרך כלל זה קשור לעלייה באחת או יותר מהמאפיינים המפורטים לקראת אגרסיביות רבה יותר, למשל, יש אובדן רגישות הגידול לטיפול בהורמונים ותרופות אחרות. תופעות אלו קשורות להצטברות והעמקה של הפרעות גנטיות המתרחשות בתאי הגידול. התקדמות הגידול הולכת בכיוון של חיזוק סימני הגידול הממאיר.

3.2. שלבים של קרצינוגנזה. מסרטנים אקסוגניים ואנדוגניים

המדע המודרני הוכיח באופן חד משמעי שכל תא חי על פני כדור הארץ מכיל פרוטו-אונקוגנים (חומרים פוליפפטידיים מיוחדים), שבתנאים מסוימים הופכים לצורה פעילה - אונקוגנים. אבל האונקוגנים כבר בונים גרסה ממאירה של התא מפוצץ, מה שמוביל לצמיחת גידול. יש הרבה מאוד גורמים התורמים למעבר של הפרוטו-אונקוגן לצורה הפעילה - כימיקלים, קרינה, ספיגה, וירוסים וכו'. כל הגורמים הללו הם מסרטנים מטבעם.

לפי רעיונות מודרניים קרצינוגנזה - תהליך רב-שלבי של הצטברות של מוטציות גנטיות והפרעות DNA אחרות, המוביל לשיבוש מחזור התא, התמיינות, אפופטוזיס, כמו גם לתפקוד לא יעיל של חסינות התא. הקרצינוגנזה עוברת מספר שלבים של הצטברות של שינויים גנטיים בעלי משך שונה, והזמן הדרוש למעבר הסופי

היווצרות תא לגידול שונה לא רק בגידולים שונים, אלא גם ביחידים בודדים. הדבר נובע במידה רבה ממשך החשיפה לחומר המסרטן, המינון שלו, כמו גם עמידות הגוף.

חשיפה לחומר מסרטן יכולה להיות ממושכת במינונים קטנים או בודדים, אך בעוצמה רבה (קרינת שמש, קרינה). גורמים המקדמים את המעבר של פרוטו-אונקוגן לצורה פעילה נקראים מסרטנים.

על פי מומחי ארגון הבריאות העולמי (1979), "מסרטן הוא חומר שבגלל תכונותיו הפיזיקליות או הכימיות, עלול לגרום לשינויים ולנזקים בלתי הפיכים באותם חלקים של המנגנון הגנטי המפעילים שליטה על תאים סומטיים. ביניהם, מובחנים מסרטנים אנדוגניים ואקסוגניים. אקסוגניגורמים מסרטנים מחולקים בדרך כלל למכני, פיזי, כימי, קרינה, ויראלי. מבין שלל הסיבות המגבירות את הסיכון להתפתחות גידול ממאיר בגוף, משמעותן כגורם מוביל אפשרי אינה שווה. ההערכה היא שמאפיינים תזונתיים בהתפתחות סרטן מובילים ונעים בין 30-35%. עישון קובע את התפתחות הסרטן ב-30%, גורמים ויראליים - ב-17%, אלכוהול - ב-4%, זיהום סביבתי - ב-2%, תורשה עמוסה - ב-1-2%.

המשמעותיים ביותר בהתפתחות של טרום סרטני, ולכן, פתולוגיה של הגידול הן ההשפעות של גורמים מכניים. (פציעה כרונית) וכימיקלים שונים,כניסה לגוף עם אוכל, כמו גם עישון. אז, 80-90% מכל צורות הסרטן בבני אדם הן תוצאה של גורמים סביבתיים: כימיקלים, וירוסים, סוכנים פיזיים (רנטגן, רדיום וקרניים אולטרה סגולות). עבור חשיפה לקרינה, אומץ מושג שאינו סף של קרצינוגנזה. אפילו מינונים מזעריים של קרינה יכולים לעורר טרנספורמציה בפיצוץ. בהשפעת הקרינה יכולים להתפתח גידולים באיברים שונים. הסיכון להמובלסטוז על העור, העצמות, הריאות, בלוטות החלב ובלוטות התריס וכדומה נחשב לגבוה ביותר.

חומרים מסרטנים כוללים נציגים של סוגים שונים של תרכובות כימיות: פחמימנים פוליציקליים, צבעי אזו, אמינים ארומטיים, ניטרוסמינים וכו'.

tren, 9,10-dimethyl-1,2-benzanthracene וכו'), שיש להם השפעה גידולית מקומית, לתרכובות חנקן אמינו (אורטואמינו-אזוטולואן וכו'), בעלות השפעה אורגנוטרופית סלקטיבית, ולכמה מחלקות אחרות של תרכובות. מדובר בעיקר בפחמימנים ארומטיים פוליציקליים, הנוצרים בעת שריפה של פחם, נפט, בנזין וטבק. חומרים מסרטנים חודרים לגוף האדם בשאיפה, כמו גם עם מזון ומים. החומר המסרטן הנפוץ ביותר - 3,4-בנזפירן, שהופיע כתוצאה מעיור ופעילות תעשייתית אנושית, משמש כאינדיקטור לזיהום אוויר.

מוטציה בגנים ושינוי בתפקודם יכולים להתרחש בהשפעת סיבות שונות: בתנאים ביתיים, גורמי הסיכון המובילים להתפתחות סרטן הם תת תזונה ועישון. נחשב הגורם המסרטן המשמעותי, הנפוץ והפוטנציאלי שבוטל לעשן.על פי הערכות WHO, כ-80-85% ממקרי סרטן הריאות, 80% מסרטן השפתיים, 75% מסרטן הוושט, 40% ממקרי שלפוחית ​​השתן ו-85% ממקרי סרטן הגרון קשורים לעישון טבק. אינדיקטור בולט לחשיבות העישון בהתפתחות גידולים שונים הוא המאבק בעישון הטבק בארה"ב, כתוצאה מכך מספר המחלות האונקולוגיות פוחת בכ-0.5% בשנה. מבחינת שכיחות העישון, רוסיה תופסת את אחד המקומות הראשונים בעולם. כ-50-60% מהגברים הם מעשנים פעילים, מספר הנשים המעשנות גבוה מאוד.

מסרטן חזק עוד יותר הנצרך על ידי בני אדם הוא אתנול.כל גורם בודד יכול לגרום לעלייה של פי 2-3 בסיכון, ובשילוב הם מעלים את הסיכון ביותר מפי 15. נמצא כי צריכה של יותר מ-100 מ"ל אלכוהול טהור ליום תורמת להתפתחות גידולים של מערכת העיכול, בלוטת החלב ועוד מספר מחלות. הקשר של צריכת אלכוהול עם סיכון מוגבר לפתח גידולים של חלל הפה, הלוע, הוושט, הגרון, הכבד, השד, הריאות והמעי הגס הוכח על ידי מחקרים אפידמיולוגיים רבים. במשך זמן רב לא הובנה ההצהרה על סכנות העישון, אפילו בקרב אונקולוגים. המחקר הפשוט ביותר (ראיון חולים הנבדקים לגילוי חשד לגידולים ולאחר מכן השוואתם לאבחנות סופיות) מצא קשר חזק לעישון סרטן ריאות, וב

לאחר ואיברים של חלל הפה, הלוע והגרון, הערמונית, הכליות וכו '.

גורמים אקסוגניים כוללים חומרים שונים הנכנסים לגוף עם מזון, בחלק מהמקרים עם מי שתייה. איתם נכנסים לגוף האדם גם חומרים המעודדים סרטן ומעכבים אותו. הגברת צריכת סיבים, פקטין ופטאטים המצויים בירקות ובפירות מסייעת לקשור חומרים מסרטנים.

הצריכה הרגילה של ויטמינים ומיקרו-אלמנטים לגוף נחוצה לפעולה יציבה של מערכת הנטרול של חומרים מסרטנים ותיקון DNA. מחקרים אפידמיולוגיים הראו כי ויטמין A וקרוטן ממלאים תפקיד מניעתי משמעותי בהתפתחות ניאופלסמות אפיתל. באמצעי מניעה, חידוש המחסור בקרוטן מסופק על ידי תוספי תזונה מתאימים. מחליש את עמידות הגוף להשפעות מסרטנות כמו גם שימוש וספיגה לא מספקת של ויטמינים אחרים, במיוחד C, E, B 2 ו-PP, המווסתים את תהליכי הקרטיניזציה וקובעים את כדאיות החסינות הכללית. מחסור בחומרים אלו מהווה גורם סיכון רציני להתפתחות קרצינומה של תאי קשקש של דרכי הנשימה העליונות, מערכת העיכול והריאות.

יש להתייחס גם למצבים סביבתיים שליליים שונים, תנאי פרט ומחייה, הרגלים והרגלי תזונה כאל אקסוגניים. 30-70% ממקרי סרטן המעי הגס קשורים לצריכה מופרזת של שומנים, מלח, ניטריטים וחנקות, בשר מעושן וחומרים משמרים, מחסור בסיבים וויטמינים, עודף ערך אנרגטי של מזון. הוכח תפקידם של שומנים, במיוחד שומנים רוויים, באטיולוגיה ופתוגנזה של סרטן השד, הערמונית, המעי הגס והרקטום והריאות.

חומרים מסרטנים גנוטקסיים, מפעילים ומסרטנים קוקרצינוגנים כוללים מוצרים המזוהמים עם ניטריטים, חנקות, מלחים של מתכות כבדות, ארסן, בריליום, קדמיום, עופרת, ניקלחקר חומרים כאלה חשוב לא רק מנקודת המבט של בירור האטיולוגיה של גידולים, אלא יש לו גם משימות נוספות - הוצאתם מהסביבה האנושית על מנת למנוע היווצרות גידולים.

מחקר בווירולוגיה הוביל לגילוי של מספר וירוסים הגורמים לגידולים בבעלי חיים. כַּיוֹם

הוכח שחלק מהגידולים האנושיים הם בעלי אופי ויראלי. זהו נגיף אפשטיין-בר הגורם לסרטן האף-לוע וללימפומה של בורקיט. נגיף הפטיטיס B ו-C קשור כיום לסרטן הפטוצלולרי. וירוסים אלו הם הגורם המסרטן השני בחשיבותו בעולם לאחר עישון. עד 80% מכלל גידולי הכבד הממאירים הראשוניים קשורים לגורמים אלה. בפועל, הוכחה החשיבות של מניעת סרטן הפטוצלולרי. היישום הנרחב של חיסון ספציפי מפחית באופן משמעותי את הסיכון לפתח סרטן כבד תאי בקרב אוכלוסיות עם רמת זיהום גבוהה.

ארבע משפחות וירוסיםזוהה כסוכנים אטיולוגיים של גידולים ממאירים אנושיים. סרטן צוואר הרחם, הגרון, הפין, הפות, פי הטבעת, העור קשור לנגיף הפפילומה האנושי (HPV-16, HPV-18, HPV-33). יתרה מכך, ידוע שלנגיפים אונקוגניים אין ספציפיות למין (Zilber L.A., 1967, Svet-Moldavsky G.Ya., 1967). הוכח כי נגיפי קבוצת ההרפס הם סינרגיסטים עם וירוסי פפילומה אנושיים באטיולוגיה של ניאופלסמות באברי המין. עובדה זו מאפשרת לנו להסביר את מנגנון היישום של גורמי סיכון רבים. צוינה המשמעות בהתפתחות של גידולים באיברי המין של גורמים כמו מצב סוציו-אקונומי והפקרות מינית. קיימת תלות ברורה של הסיכון היחסי במספר השותפים המיניים וברוויה של ההיסטוריה המינית. זה קובע ומאפשר פיתוח אמצעים למניעה ואבחון מוקדם של מחלות כאלה. לדוגמה, זיהום בנגיף הפפילומה האנושי ושינויים נלווים באפיתל של צוואר הרחם הם הבסיס להיווצרות קבוצות סיכון.

סוגים מסוימים של לימפומות קשורים לנגיפים המכילים DNA, והתפתחות לוקמיה של תאי T קשורה לווירוסים המכילים RNA. עד כה, הצטברו עדויות די חזקות למקור ויראלי של כמה גידולים אחרים: מנינגיומות, גליובלסטומות, מלנומות, LGM, סרקומה של קפוסי. הוא האמין כי עובדת ההידבקות בנגיף הפפילומה האנושי אינה מספיקה להתפתחות גידול. יש צורך להשפיע על כמה גורמים משותפים בעלי אופי אקסוגני או אנדוגני כדי להפעיל קרצינוגנזה ויראלית. הוכח כי גורמים אקסוגניים כאלה יכולים להיות עישון, כמו גם זיהומים ויראליים נוספים, כגון הרפס סימפלקס. (הרפס סימפלקס).

במקרים מסוימים, מגע עם חומר מסוים מעורר התפתחות של סוג מסוים של סרטן. לפיכך, הגורם הנפוץ ביותר מעורר את הפיתוח מזותליומה פלאורלית- גידול נדיר המתפתח בחלל הצדר, קרום הלב או הצפק - נמצא במגע עם אַזְבֶּסְט.הזמן שעובר בין מגע כזה להתפתחות הגידול יכול להיות 20 שנה או יותר. לא היה קשר ברור בין עוצמת ומשך המגע עם אסבסט לבין לוקליזציה של התפתחות הגידול. רוב המחברים נוטים להאמין שגידולים בצפק מתפתחים לאחר מגע ארוך יותר. לעתים קרובות גידולים אלה מאובחנים מאוחר, אם כי הם שונים בהתפתחות איטית יחסית.

ליצור קשר עם בריליום(ייצור melchior) מעורר התפתחות של שינויים דלקתיים כרוניים בריאות, שכנגדם מתפתח סרטן ריאות מקצועי, לעתים רחוקות יותר סרטן של איברים אחרים. בריליוזיס מאופיינת בהיווצרות גרנולומות בחלקים הדיסטליים של הריאות עם לוקליזציה דומיננטית בחלקים התחתונים והאמצעיים. למעשה מדובר במחלה מערכתית שכן מעורבים בלוטות הלימפה, הכבד, הטחול, הכליות, העור, שריר הלב וכו'.

פעולה אונקוגנית צילומי רנטגן ומקורות רדיואקטיביים שוניםהבחינו ולמדו באופן פעיל מתחילת השימוש בהם ברפואה. יוד רדיואקטיבי גורם להתפתחות סרטן בלוטת התריס וכו'. תהליך ההתקדמות מדרגה נמוכה של אטיפיה לדרגה גבוהה יכול לקחת בין מספר חודשים למספר שנים. התפתחות סרטן היא תהליך רב-שלבי ולעיתים ממושך למדי. לעתים קרובות יותר, הופעת גידול קודמת להופעת תצורות טרום סרטניות. התקדמות הפתולוגיה הטרום סרטנית נובעת מפעולה מתמשכת של גורמים מסרטנים. הפסקת פעולה זו יכולה למנוע ממאירות, גם כאשר המחלה הטרום סרטנית בדרך למעבר סרטני.

הלידה נותרת לעבור שינוי קל. ניתן לאתר את ההבדל בין תאי גידול בריאים לתאי גידול לא טיפוסיים גם ברמה התת-תאית. הסט הסטנדרטי של 46 כרומוזומים יכול להיות פחות או יותר. מיקום ואורך הלוקוסים בכרומוזומים משתנים, פרוטו-אונקוגנים הופכים לאונקוגנים, מה שמוביל להתפתחות גידול. קריטריון אובייקטיבי אמין מספיק להערכת מידת הדיספלסיה מוכר כעת כתוכן ה-DNA בגרעין התא (פלואידיית התא). קבוצת הכרומוזומים הדיפלואידית מצביעה על דרגת התמיינות תאים גבוהה יותר. עם התפתחות "טבעית" של גידולים, ראשוניים וגרורתיים, ישנה נטייה להצטבר ולהחמיר סימנים של ממאירות.

בגידול הראשוני ובגרורות רמת מידת הממאירות שונה. בדרך כלל, בגידולים גרורתיים, מידת הפגיעה בהתמיינות התאים משמעותית יותר מאשר בגידול הראשוני, כלומר. תאים בגרורות פחות בוגרים מאשר בגידול הראשוני והדבר מתבטא בצמיחה מהירה יותר של הגרורה מאשר הגידול הראשוני. זמן הופעת הגרורות לאחר זיהוי הגידול הראשוני עשוי להיות שונה. לפעמים גרורות מתפתחות מהר מאוד ומאובחנות לפני גילוי הגידול הראשוני, אם כי לעתים קרובות יותר הן מתפתחות לאחר 1-2 שנים. במקרים מסוימים, 7-10 שנים לאחר הסרת הגידול הראשוני, מתפתחות גרורות כבויות מאוחרות, סמויות רדומות.

לפיכך, גידול הוא פתולוגיה הנגרמת מפגיעה במנגנון הגנטי של התא, הגורמת להפרעות בתהליכי החלוקה, ההתמיינות והחידוש של הרכב התא. נכון לעכשיו, נבדלים השלבים הבאים של קרצינוגנזה. בשלבים המוקדמים מדובר בשינויים ברמת תא האב, או תא גזע של רקמה נתונה, ולאחריהם נזק ל-DNA, מוטציה בגנום התא הסומטי, המובילה להפעלה של פרוטו-אונקוגנים, ואי-אקטיבציה של אפופטוזיס וגנים מדכאים. חשיבות מיוחדת בתהליך זה היא המוטציה של גנים המקודדים לסינתזה של חלבונים של גורמי גדילה וחלבונים החוסמים גורמים אלו, וכן חלבונים המווסתים את תהליך האפופטוזיס ואחראים לדיכוי והרס של תאים פגומים. יש הפרה של תיקון DNA, שגשוג, התמיינות ואפופטוזיס של תאים, מה שמוביל להתפתחות של טרום סרטן וסרטן בשלבים מאוחרים של קרצינוגנזה.

בתאים של רוב הגידולים, פגמים גנטיים מרובים. למוטציות בשלבים המוקדמים של התמיינות תאים יש השפעה מסרטנת גדולה יותר. תהליך הממאירות הוא רב שלבי, מלווה בנזק מורכב לגנים. תיאוריה מעניינת דו-שלבית של קרצינוגנזה שפותחה על ידי A.G. קנודסון (1971). לפי תיאוריה זו, המוטציה הראשונה במנגנון הגנטי יכולה להתרחש בשלב של תא הנבט. מכיוון שהמוטציה המתקבלת עוברת בתורשה, הדבר מוביל להיווצרות של שיבוט של תאים עם סיכון גבוה להתמרת גידול. נזק גנטי שלאחר מכן מתרחש הרבה יותר מאוחר ברקמת המטרה המתאימה. זה נובע מצורות משפחתיות תורשתיות של סרטן. בהקשר זה, ישנן צורות ספורדיות של סרטן, כאשר שני שלבי הנזק התרחשו במהלך החיים, וצורות תורשתיות, כאשר ה"מכה" השני נפל על המנגנון התא הגנטי שהוכן כבר מלידה.

תהליך הטרנספורמציה של הפיצוץ מתרחש כל הזמן בגוף. במהלך היום יכולים להיווצר בגוף כמיליון תאים שעברו מוטציה שנפחם הוא כ-0.1 סמ"ק. עם עלייה נאותה במתח החיסוני מתים התאים המסוכנים לגוף ולא מתרחש גידול. חלקם הופכים לנורמליים, ורובם נהרסים על ידי הגוף, מכיוון שהם מוכרים כזרים. עדיין לא ברור מדוע יש כשל במערכת החיסון והתא הגידולי הבא שעלול להיות נהרס לא נהרס. ככל שהגוף מבוגר יותר, כך יש יותר סיבה לצפות להפרות של תהליכי חסינות באיברים שונים. לכן, גידולים עדיין נשארים מחלה של קשישים.

התפתחות גידול ממאיר יכולה להימשך מספר שנים. ידועים שיעורי גדילה ממוצעים של גידולים. מהיווצרות התא הסרטני הראשון ועד לגידול בקוטר 2 ס"מ בסרטן השד לוקח כ-3 שנים (Denox, 1970). לפי נתונים אחרים, עבור סרטן השד, זמן הכפלת התאים הממוצע הוא 272 ימים. המשמעות היא שלוקחות בערך 10 שנים עד להתפתח גידול בגודל סנטימטר מעוקב אחד. סרטן הקיבה, בממוצע, גדל מעט יותר מהר. מאמינים שעוברות כ-2-3 שנים מהופעת סרטן הקיבה ועד לביטוי הקליני שלו. סרטן ריאות בקוטר של עד 1.0-1.5 ס"מ מתפתח תוך 6-8 שנים, וסרטן הקיבה -

תוך 5-7 שנים. השלבים הראשוניים והפרה-קליניים של סרטן צוואר הרחם, על פי V.K. ויניצקאיה (1979), 12-15 שנים אחרונות. לפעמים יש צורות צמיחה מהירות בזק - תוך מספר חודשים.

גורמים אנדוגניים. התרחשות גידולים אפשרית גם על רקע שינויים בסביבה הפנימית של הגוף, בפרט עקב חוסר איזון הורמונלי. גורמים הורמונליים הם החשובים ביותר. תפקידם של אסטרוגנים בהתפתחות סרטן השד מוכר בדרך כלל. טיפול חלופי באסטרוגן, המתבצע במספר מצבים פתולוגיים, מוביל לסיכון מוגבר לפתח סרטן רירית הרחם. מחלות כרוניות ארוכות טווח המפחיתות חסינות, מומים בעובר וכו'. הם גורמי סיכון אנדוגניים להתפתחות סרטן. לחלק מהמוצרים המטבוליים האנדוגניים יש גם תכונות של חומרים מסרטנים: הורמונים סטרואידים, מטבוליטים של טריפטופן וכו', במקרה של הצטברות יתר או שינוי איכותי שלהם. ידועה עובדת גירוי האונקוגנזה בהשמנת יתר, המלווה תמיד בעודף אסטרוגנים.

ניתן להקל על הופעת גידול ממאיר על ידי גורמים אנדוגניים כגון נטייה תורשתית לסרטן, מחלות קודמות וירידה במצב האימונולוגי. הוכח כי צמיחת הגידול מלווה בפגיעה בלימפוציטים T ו-B וירידה בתגובתיות האימונולוגית הכוללת של האורגניזם. לעתים קרובות למדי בפרקטיקה הקלינית, נצפים תהליכים דלקתיים ארוכי טווח, המלווים בתהליכי התפשטות בולטים. לעתים קרובות, הגידול מתפתח על רקע של ניאופלזמה שפירה.

3.3. תיאוריות מודרניות של קרצינוגנזה

הרעיונות הנפוצים ביותר לגבי הגורמים למחלות גידול הוא מה שנקרא פוליאטיולוגיתיאוריה המציעה אפשרות של התפתחות גידול בהשפעת גורמים גידוליים שונים המפורטים לעיל.

בנוסף לפוליאטיולוגית, משמעות עצמאית היא נְגִיפִיתיאוריה, שכן יש רעיון שלווירוסים יש תפקיד בהופעת כל הגידולים, ולגורמים מסרטנים שונים יש רק ערך תורם. לפי כמה

וירולוגים (Zhdanov V.M.), וירוסים ספרופיטים או וירוסים הגורמים למחלות זיהומיות (נגיפי הרפס, אדנוווירוסים וכו') יכולים להיות בעלי השפעה אונקוגנית.

לפי תיאוריה זו ישנם וירוסים שונים בתא הנמצאים במצב של שיווי משקל ביולוגי עם התא ועם האורגניזם כולו. תהליכים פתולוגיים אינם מתרחשים כל עוד האיזון הזה אינו מופר. התא והנגיף חשופים כל העת לגורמים שונים של הסביבה החיצונית והפנימית (פיזיקלית וכימית), ובתנאים מסוימים, הנגיף רוכש יכולת לחדור לגנום התא. זה מוביל למספר שינויים פתולוגיים בתא, לעתים קרובות יותר למותו, אך תיתכן גם השפעה אונקוגנית. מנגנון האפופטוזיס מופרע, מחזור חיי התא אינו הושלם בזמן. כל זה מצביע על קשיים גדולים בחיפוש אחר טיפול מונע אנטי ויראלי של גידולים.

הכיוון הקונקרטי היחיד למניעת סרטן נותר מניעת ההשפעה על הגוף של אותם גורמים פיזיים וכימיים רבים של הסביבה החיצונית והפנימית המעוררים את ההשפעה האונקוגנית של וירוסים על התא. זהו הבסיס של הכיוונים העיקריים של מניעה מודרנית של גידולים ממאירים.

חדשה יחסית היא התיאוריה רִקמָהמנגנון של קרצינוגנזה. הוא מבוסס על הפרה של הומאוסטזיס רקמות כתוצאה משגשוג כרוני ממושך, הגורם להפרה של התמיינות תאים. תורת הרקמות של קרצינוגנזה היא אלטרנטיבה לתפיסה המוטציונית (ברירה משובטית) הדומיננטית כיום של סרטן, לפיה תאי הגידול הם תוצאה של מוטציות ובעקבותיה בחירה ושיבוט של תאים שיש להם הבדלים מהותיים לא רק מהתא המבשר, אלא גם מתא הגזע שנכנס לרקמה זו. ישנן עדויות רבות לכך שתאי גזע ותאי אבות ("תאים מחויבים") הם בעלי "ממאירות" מסוימת גם בהיעדר השפעה מסרטנת על הרקמה.

לסיכום, ההוראות העיקריות של תורת הרקמות של קרצינוגנזה הן כדלקמן. השפעה מסרטנת (מזיקה) על הרקמה גורמת, מצד אחד, למוות של מספר מסוים של תאים, ומצד שני, היא מעוררת שגשוג כרוני מפצה. ברקמה, הקונ-

ריכוז גורמי גדילה וירידה בריכוז השלונים השולטים בחלוקת תאי גזע. מספר תאי הגזע והתאי המחוייבים ברקמה גדל. מה שמכונה "העברה" של הרקמה מתרחשת, התאים מאבדים קולטנים טרנסממברניים ומולקולות הידבקות, וה"ממאירות" של תאי גזע ותאי מחויבים מתבטאת במלואה בהיעדר שליטה של ​​רקמות על המחזור המיטוטי. מתפתח גידול ממאיר, מתפתח תהליך של גרורות.

תיאוריית הרקמות של קרצינוגנזה מבססת באופן הגיוני את מקורם של גידולים על רקע מצבים טרום סרטניים מסוימים, אך בקושי ניתן להשתמש בה במלואה כדי להסביר קרצינוגנזה ויראלית ותמורות תאי גידול כתוצאה ממוטציות DNA אמינות בהשפעת, למשל, קרינה גורמים. בתורת הרקמות של הסרטן מיוחסת חשיבות מכרעת לשינוי ביחסים בין תאיים ובין רקמות, דבר שאינו מוכחש בתיאוריה הפוליאטיולוגית, אך באחרונה לא מיוחסת לגורמים אלו חשיבות כה מכרעת. כפי שקורה לעתים קרובות, האמת כמובן נמצאת באמצע: תיאוריות המוטציות והרקמות של קרצינוגנזה משלימות זו את זו וניתן להשתמש בהן כדי ליצור תיאוריה מאוחדת של מקורם של גידולים ממאירים.

הצמיחה וההתפתחות של הגידול תלויים ללא עוררין במצב התגובתיות של האורגניזם. העמידות להשפעות של חומרים מסרטנים היא אינדיבידואלית, תלויה בדרך כלל במערכת החיסון ומתאם לעמידות הכללית של האורגניזם. הוכחה יכולתו של הגוף לנטרל חומרים מסרטנים עד לגבולות מסוימים, מה שקובע את ההבדל במינון ובעיתוי החשיפה שלהם, מה שגורם בסופו של דבר להתפתחות גידול. זה נעשה ברור לחלוטין כאשר התגלו אנטיגנים גידולים ספציפיים בתאי גידול, והם שונים בגידולים שונים. תאי גידול המכילים אנטיגנים זרים לגוף גורמים ליצירת נוגדנים הומוראליים נגד גידולים בו, אך תפקידם בפיתוח חסינות אנטי גידולית מגן אינו משמעותי.

חשובה הרבה יותר היא החסינות התאית, המתפתחת בהתאם לסוג חסינות ההשתלה. מבחינה מורפולוגית, תהליך זה מתבטא בהצטברות של תאים חיסוניים בסטרומה הגידולית ובעיקר ברקמה הגובלת עם הגידול: לימפוציטים T ו-B, תאי פלזמה, מקרופאגים. קליניקו-מור-

תצפיות פולוגיות מראות כי במקרים בהם סטרומת הגידול עשירה בתאים בעלי יכולת חיסונית, הגידול מתפתח באיטיות. בהיעדר הסתננות כזו, הגידולים גדלים במהירות וגרורות מתרחשות מוקדם. בנוסף, צוין כי בשלבים המוקדמים של התפתחות הגידול, עוד לפני הופעת גרורות, ישנם סימנים לגירוי אנטיגני בבלוטות הלימפה האזוריות בצורת היפרפלזיה של זקיקי הלימפה עם עלייה בגודל מרכזי הרבייה שלהם. . כמו כן, נקבע כי לימפוציטים בדם של חולים עם תהליך גידול יש השפעה ציטוטוקסית ישירה על תאי הגידול, ומשמידים אותם בתרבית רקמה.

קרצינוגנזה היא תהליך ארוך של הצטברות של נזק גנטי. התקופה הסמויה (הזמן מהשינויים הראשוניים בתא ועד לביטויים הקליניים הראשונים) יכולה להימשך עד 10-20 שנים. הופעת הגידול היא תהליך רב-שלבי, הכולל 3 שלבים (שלבים):

שלב א' - חניכה (טרנספורמציה) - הרכישה על ידי התא הנורמלי המקורי של היכולת להתרבות ללא הגבלת זמן. כל התיאוריות שהכינו היסטורית את הבסיס לגילוי המנגנונים המולקולריים של קרצינוגנזה יצאו מהנחת היסוד הכללית שהפיכת תא נורמלי לתא גידול (טרנספורמציה, או התחלה) היא תוצאה של שינויים מתמשכים בגנום התא - א. מוטציה של אחד הגנים המווסתים את רביית התאים. כתוצאה מכך, התא הופך להיות יזום (יכול להיות בעל יכולת רבייה בלתי מוגבלת), אך דורש מספר תנאים נוספים לביטוי של יכולת זו. גורמים יוזמים הם חומרים מסרטנים שונים הגורמים נזק ל-DNA.

מהם הרעיונות הנוכחיים לגבי המנגנונים המולקולריים של קרצינוגנזה? עד כה, נקבע כי בתאים נורמליים ב-DNA קיים אזור הומולוגי מבחינת הרכב האוקלאוטידים לאונקוגן של וירוסים, או ליתר דיוק, עבור כל אחד מ-20 האונקוגנים הרטרו-ויראליים הידועים בגנום של תאים נורמליים וגידולים שונים. מינים של בעלי חיים, יש משלו אנלוגי סלולרי.בתאים נורמליים, האנלוג התאי של האונקוגן הנגיפי אינו פעיל ונקרא בשם פרוטו-אונקוגן.הוא פעיל בתאי גידול ונקרא אונקוגן תאי.

המעבר של אונקוגן תאי לא פעיל (פרוטו-אונקוגן) לאונקוגן תאי פעיל מתרחש בהשפעת חומרים מסרטנים כימיים, פיזיים וביולוגיים. ישנם 4 מנגנונים עיקריים להפעלה של פרוטו-אונקוגנים:

1. הכללה (הכנסה) של המקדם. פרומוטור הוא אזור של DNA ש-RNA פולימראז נקשר אליו, ומתחיל את השעתוק של אונקוגן. הביטוי של פעולת ההפעלה של האמרגן מוקל על ידי מיקומו ליד הפרוטונקוגן ("בסמיכות"). תפקידם של מקדמים לפרוטו-אונקוגנים יכול להיות עותקי DNA של מקטעים מסוימים של נגיפי אונקורנה, וכן "גנים קופצים", שהם מקטעי DNA ניידים שיכולים לנוע ולהשתלב בחלקים שונים של גנום התא.

2. הגברה, כלומר. עלייה במספר (העותקים) של פרוטו-אונקוגנים, שהם בדרך כלל פחות פעילים. כתוצאה מכך, הפעילות הכוללת של פרוטו-אונקוגנים עולה באופן משמעותי, מה שיכול בסופו של דבר להוביל לשינוי גידול של התא.

3. טרנסלוקציה של פרוטו-אונקוגנים. הוכח שתנועה של פרוטו-אונקוגן ללוקוס עם פרומוטור מתפקד הופכת אותו לאונקוגן תאי.

4. מוטציות בפרוטו-אונקוגנים. הכנסת עותק אחד לפחות של אונקוגן (מוטציה) של התא לגנום התא מלווה בהפעלה של פרוטו-אונקוגנים.

בעקבות הפיכתם של פרוטו-אונקוגנים לאונקוגנים תאיים פעילים, מתחיל הביטוי של אונקוגנים תאיים פעילים. זה מתבטא בעלייה בסינתזה של אונקופרוטאינים או בסינתזה של אונקופרוטאינים שהשתנו מבנית. אז מתחילה הטרנספורמציה (טרנספורמציה) של תא תקין לתא גידול עקב המנגנונים הבאים:

א) אונקופרוטאינים נקשרים לקולטנים לגורמי גדילה ויוצרים קומפלקסים המייצרים כל הזמן אותות לחלוקת תאים;

ב) אונקופרוטאינים מגבירים את רגישות הקולטנים לגורמי גדילה או מפחיתים את הרגישות למעכבי גדילה;

ג) אונקופרוטאינים עצמם יכולים לפעול כגורמי גדילה.

אם כבר מדברים על הפיכת תאים שאינם גידולים לתאי גידול, יש להתעכב על השערת יוז, מה שעונה במידה מסוימת על השאלה כיצד הופך תא גידול ל"אלמוות", כלומר. מאבד את גבול הייפליק ומקבל את היכולת להתחלק כל הזמן. לפי השערה זו, ויסות החלוקה בכל תא מתבצע על ידי מערכת המורכבת משלושה גנים מווסתים:

1. גן יוזם חלוקת תאים המקודד לסינתזת חלבון - יוזם חלוקת תאים.

2. גן מדחיק I, המקודד לסינתזה של חלבון - מדחיק I. מדחיק I מכבה את תפקוד הגן יוזם חלוקת התא.

3. מדחיק גנים II, המקודד לסינתזה של חלבון - מדכא II. מדכא II מכבה את תפקודו של מדכא הגנים I.

כאשר הגן המדכא I מופעל, מסונתז מדכא I אשר מכבה את גן יוזם חלוקת התא, כתוצאה מכך נפסקת הסינתזה של חלבון יוזם חלוקת התא, וחלוקת התא נעצרת. בתורו, הגן המדכא I נמצא בשליטה של ​​גן המדכא II, המקודד לסינתזה של המדכא II, והוא מעכב את מדכא הגן I. ובנוסף, הרכיבים של חלבון יוזם חלוקת התא מסוגלים לכבות ( להדחיק) את מדכא הגנים II.

לפיכך, מערכת ויסות חלוקת התא פועלת על עיקרון המשוב, המספק לה אוטונומיה ועוצמה מסוימת של חלוקת התא. "משוב" בעבודת מערכת הגנים המסדירים את חלוקת התא מורכב מהדחקה של הגן המדכא II על ידי מרכיבי יוזם חלוקת התא.

כאשר הגן המדכא I נפגע (חשיפה לקרינה או חומרים מסרטנים כימיים), חלבון המדכא I אינו מסונתז, מה שאומר שהגן יוזם חלוקת התא מייצר כל הזמן את יוזם חלוקת התא - כתוצאה מכך, ישנו חלוקה אינסופית מתמדת של תאי גידול. זה מה שנקרא קרצינוגנזה מוטציונית .

כמה גורמים מסרטנים, כגון וירוסים, יכולים ליצור חוסר ויסות מתמשך של גנום התא הסומטי המארח על ידי שילוב עם הגן המדכא II של התא הזה. כתוצאה מכך, יוזם חלוקת התא יכול לכבות רק את הגן המדכא II של המארח, ובגן הנגיפי המשולב לצד הגן המדכא II בתא המארח, הסינתזה של המדכא II תימשך - כתוצאה מכך, תתרחש חלוקת תאים לא מבוקרת (גידול). סוג זה של קרצינוגנזה נקרא אפיגנומית (הגנום של התא המארח אינו עובר מוטציה!).

שלב ב' - קידום, או הפעלה של תאי גידול. תאים שעברו טרנספורמציה יכולים להישאר ברקמה בצורה לא פעילה במשך זמן רב, וחשיפה נוספת לגורמים מסרטנים מעוררת הגברה של אונקוגנים, מפעילה פרוטו-אונקוגנים חדשים, גורמת לסטיות נוספות של גנים וכרומוזומליים, וגורמת להדלקת הפרומוטור. . יזמים -כימיקלים רבים שבעצמם אינם גורמים נזק ל-DNA ואינם מסרטנים, אך חשיפתם המתמדת לתאים יזומים מובילה להיווצרות גידול. כתוצאה מכך, תאי גידול, שהיו בעבר במצב סמוי, מתחילים להתרבות באופן אינטנסיבי, ויוצרים צומת גידול ראשוני. העיקר בקידום הוא גירוי חלוקת התאים, כתוצאה מכך נוצרת מסה קריטית של תאים יזומים, הגורמת לשחרור תאים יזומים משליטה ברקמות ותורמת לתהליך המוטציה.

שלב III - התקדמות הגידול, או שינויים איכותיים מתמשכים בתכונות הגידול לקראת ממאירות המתרחשים עם גדילתו. התקדמות הגידול אינה רק עלייה בגודל הגידול, היא מהווה שינוי איכותי בחלקו עם הופעתו של גידול חדש במהותו עם תכונות שעד כה נעדרו, אשר עשוי להיות קשור לבחירת שיבוטים של תאים, כמו גם למוטציה של תאי גידול. התקדמות הגידול מתבצעת באמצעות בחירת אוכלוסיות תאים עם התפתחותם המתמשכת לקראת אוטונומיה רבה יותר, צמיחה הרסנית, פולשנות, יכולת ליצור גרורות וכושר הסתגלות מדהים לתנאי קיום משתנים.

התקדמות הגידול, בניגוד להתמיינות של רקמות תקינות, מתרחשת באופן עצמאי ולא מצומד (V.S. Shabad, 1980), ולכן התפתחות של גידול לעולם לא יכולה להיחשב שלמה. התקדמות נוגעת לסימנים ראשוניים ומשניים כאחד. הסימן הראשוני או ה"טבוע" של גידול הוא צמיחה לא מווסתת, והמאפיינים הנותרים: קצב גדילה, פולשנות גידול, גרורות וכו', הם תכונות "משניות" או סימנים שפשוט משתנים במהלך ההתקדמות.

הפיכת תאים תקינים לתאי גידול, קידום והתקדמות הגידול מוקלים על ידי מספר גורמים: ירידה בעמידות לאנטי-בלסטומה וחסינות נגד גידולים (דיכוי חיסוני, כשל חיסוני), היחלשות של "מעקב המקלון" של הגידול, חוסר איזון אנדוקריני, הורמונלי. והפרעות מטבוליות וכו'.

אטיפיזם של גידול

גידולים מאופיינים אטיפיה - הבדלים בין תאי גידול לתאים נורמליים. זה מתבטא באוטונומיה היחסית של גדילה, תכונות של רבייה, התמיינות, חילוף חומרים, מבנה, תפקוד ומערך אנטיגני של תאי גידול.

1. סיבה אחת קרוב משפחה אוטונומיה צְמִיחָה גידול, עלייה במסה שלו היא ביטוי משופר של חומרים מסרטנים של מספר פרוטו-אונקוגנים(הומולוגים של אונקוגנים של רטרו-וירוס) המקודדים לסינתזה של תוצרי גידול על ידי תאי גידול, שלעתים קרובות הם הומולוגיים לגורמי גדילה, לקולטנים שלהם ולחלבונים המעורבים בהעברת האות המיטוגני לאחר קולטן. לתאי גידול יש את היכולת לייצר גורמי גדילה משלהם באמצעות מה שנקרא הפרשה אוטוקרינית. אלו הם גורמים המשנים α ו-β, גורם גדילה אפידרמיס, גורמי גדילה דמויי אינסולין I ו-II.

גורמים אלה או פפטידים מווסתים, המיוצרים על ידי תא הגידול עצמו, מבטיחים ניצול אנרגיה ומצעי פלסטיק מהסביבה ומפעילים את מנגנוני חלוקת תאי הגידול. גורמי הגדילה המיוצרים על ידי הגידול מעוררים את הצמיחה העוקבת של מסת הגידול ומפחיתים את הצורך בניאופלזמה בגורמי גדילה אקסוגניים. מאמינים שההפרשה האוטוקרינלית של גורמי גדילה היא שעומדת בבסיס האוטונומיה היחסית של הגידול, עצמאותו מגורמים חיצוניים מווסתים.

2. אטיפיה מטבולית ואנרגיה. עד כה, לא ניתן היה לזהות שינויים איכותיים בחילוף החומרים של תאי הגידול שיבדיל אותם מהרגיל. כל השינויים שזוהו בתאי הגידול הם כמותיומתייחסים לשינויים בריכוז התרכובות, פעילות האנזים, גודל הובלת מטבוליטים וכמויות אחרות. שינויים אלו בחילוף החומרים של תאי הגידול הם תוצאה של הפרה של תהליכי הרגולציה בהם, וגודל השינויים המטבוליים קשור ישירות לקצב צמיחת הגידול.

תכונות של חילוף חומרים של פחמימות.אופייני לתאי הגידול הוא גליקוליזה אנאירובית - פירוק גלוקוז ללקטט בנוכחות חמצן. הסיבה להפעלת הגליקוליזה האנאירובית נחשבת למחסור בקו-אנזימים, בעיקר NAD, CoA-SH ותיאמין פירופוספט, המונעים פירוק אירובי של גלוקוז בתא הגידול. אופייני מאוד שפירוק הפחמימות לפירובט והפיכתה ללקטאט מתרחשת בנוכחות חמצן (תופעה זו נקראת אפקט פסטר השלילי). אם יש חוסר בגלוקוז (המצע האנרגיה העיקרי של תאי הגידול), כפי שמעיד היפוגליקמיה,המצויים במגוון גידולים, הם מסוגלים לחמצן מצעים אחרים.

לרוב, היפוגליקמיה היא תוצאה של ייצור גורמי גדילה דמויי אינסולין (IGF-1 ו-IGF-II) על ידי הגידול עצמו. גנים לאינסולין מקודדים לייצור פרואינסולין (מבשר אינסולין לא פעיל), בעל מבנה דומה לשני גורמי גדילה דמויי אינסולין המיוצרים בכבד. הריכוז הגבוה ביותר של IGF-1 נמצא בכבד, מערכת העצבים, העין, הריאות, הלב, שרירי השלד, האשכים, התימוס, בלוטות הלימפה, רקמת השומן והלבלב.

בנוסף, הגורמים להיפוגליקמיה פרא-נאופלסטית יכולים להיות: ייצור מוגבר של מעכבי סומטוסטטין ואינסולינאז, עיכוב גליקוגנוליזה בכבד, חסימת גלוקונאוגנזה וצריכה מוגברת של גלוקוז על ידי הגידול.

תאי גידול מאופיינים בתכולה נמוכה של מיטוכונדריה, אשר מפחיתה את עוצמת הנשימה של הרקמה ומשנה את אופן סינתזת ה-ATP מחדש, כלומר: שיעור ה-ATP שנוצר במהלך הגליקוליזה עולה ושיעור ה-ATP המסונתז במהלך נשימת הרקמה יורד. הייצור הכולל של ATP בתא הגידול מופחת בהשוואה לנורמלי.

הגליקוליזה המוגברת בתאי הגידול קובעת את שיעור ההישרדות הגבוה שלהם בתנאים היפוקסיים.

עם עלייה בגודל הגידול, וסקולריזציה שלו מחמירה בהדרגה, מה שמגביר גם את הגליקוליזה האנאירובית. בתאי גידול, חילוף החומרים של גלוקוז מופעל לאורך ה-shunt פנטוז פוספט דרך הענפים האירוביים (בהשתתפות גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז) והאנאירוביים (בהשתתפות טרנסאלדולאז וטרנסקטולז) של תהליך זה, מה שמבטיח ייצור מוגבר של ריבוז. -5-פוספט כמוצר העיקרי לסינתזה של נוקלאוטידים וחומצות גרעין.חומצות.

בתאי גידול, הפעילות של הקסוקינאז, פוספופרוקטוקינאז ופירובאט קינאז, אנזימים גליקוליטים, עולה פי כמה (כתוצאה מכך מצטברים מוצרים שאינם מחומצנים), ופעילותם של אנזימי גלוקונאוגנזה (גלוקוז-6-פוספטאז, פרוקטוז-1,6-דיפוספטאז). , phosphoenolniruate carboxylase ו- pyruvate carboxylase) מופחתת במקצת. עם זאת, גלוקונאוגנזה בתאי גידול מתקדמת בקצב גבוה יותר מאשר בתאי הגידול הרגילים. חומצות אמינו הן המצע לתהליך זה. יש לציין כי האנזימים של גלוקונאוגנזה בעלי זיקה גבוהה למצעיםופחות רגישים לוויסות הורמונלי.

אופייני לגידול ממאיר הוא תגובה גליקמית מופחתת לאינסולין וסבילות מופחתת לגלוקוז בהתאם. בהתחשב בכך שהסינתזה והשחרור של אינסולין מתאי הלבלב במהלך צמיחת הגידול אינם משתנה, יש לחפש את ההפרה ברמה של קולטני קרום התא.

תכונות של חילוף חומרים של חלבון.חילוף החומרים של החלבון מופרע לא רק בתאי גידול, אלא גם באורגניזם המושפע מצמיחה ממאירה. ברמת תאי הגידול, הסינתזה מתעצמת אונקופרוטאינים(חלבוני "גידול" או "גידול"), הגורמים להופעת תכונות ביולוגיות אופייניות בתאי הגידול: חלוקה בלתי מבוקרת, איבוד גבול הייפליק, הנצחה (אלמוות) וכו'.

הסינתזה של אונקופרוטאינים מתוכנתת על ידי אונקוגנים תאיים פעילים, ובכמויות קטנות מאוד על ידי מבשרי לא פעילים שלהם המכונים פרוטו-אונקוגנים.אונקוגנים פעילים נמצאים רק בתאי גידול, בעוד פרוטו-אונקוגנים נמצאים בכל התאים הנורמליים. בתאי גידול יש ירידה בסינתזה ובתכולת ההיסטונים - חלבונים-מדכאים של סינתזת DNA.

העלייה בקצב סינתזת החלבון בתאי הגידול מושפעת מהחדירות המוגברת של ממברנות ציטופלזמיות עבור כמה מצעים מרכזיים של תהליך זה. מופיעים תאי גידול "פה פתוח לסנאים."הם מסירים מהדם את חומצות האמינו החיוניות הנחוצות ללא כל ויסות של תהליך זה, ובכך משפיעים על מצב התאים הבריאים. התוצאה של זה היא לא רק הצמיחה המהירה של תאי הגידול, אלא גם מאזן החנקן השלילי של הגוף, אשר, ככלל, מלווה בירידה מהירה במשקל הגוף והתפתחות של cachexia. בנוסף, תהליכי הדמינציה והטרנסאמינציה מעוכבים.

שינויים הרכב החלבון של הדםבאנשים עם תהליך גידול ניתן לחלק ל 2 קבוצות:

1. שינוי ביחס הכמותי של חלבונים טבעיים בפלזמה בדם.

2. הופעתם של סוגים חדשים של חלבונים הקשורים להופעת או למהלך של צמיחת הגידול.

הסינתזה והריכוז של אלבומין בסרום יורדים והסינתזה של α 1, α 2 ו-β-גלובולינים עולה. קודם כל, זה חל על α 1 - גליקופרוטאין, α 1 -antitrypsin, ceruloplasmin וטרנספרין, שעלייה בתכולתם בסרום הדם, הידרולאזות תוך תאיות ממלאות תפקיד משמעותי, המשתחררות במהלך ריקבון הגידול ולא- תאי גידול.

התפתחות הצמיחה הממאירה באיברים מסוימים מלווה בהופעת חלבונים, שהסינתזה שלהם התרחשה רק בתקופה העוברית: אלפא-פטופרוטאין, אנטיגן קרצינו-אמבריוני וכוריונגונדוטרופין. אלפא-פטופרוטאין מסונתז על ידי הפטוציטים עובריים ונמצא בסרום של העובר. בסרום הדם של מבוגר, חלבון זה נמצא בסרטן הכבד הכבד, האשכים והשחלות. הוא מסוגל לקשור באופן ספציפי הורמונים סטרואידים ואחד מהאיזואנזימים של פוספטאז אלקליין.

תכולה מוגברת של כוריונגונדוטרופין נצפתה במהלך ההיריון, אך אם תכולתו עולה ללא הריון, יש לחפש גידולים טרופובלסטיים.

הנחקר ביותר בקרצינוגנזה והתפתחות גידולים היה מטבוליזם של נוקלאוטידים וחומצות גרעין. הוכח שאחד הביטויים הראשונים של טרנספורמציה ממאירה הוא ביטוי של גנים האחראים לקידוד אנזימים מפתח של תהליכים אנבוליים וקטבוליים. יחד עם זאת, בהתחלה, הפעילות של אנזימים המעורבים בתהליכים אנבוליים עולה באופן משמעותי, ולכן, בתאי גידול, הסינתזה של חומצות גרעין עולה, הצטברות מוגזמת שלהם מצוינת, האופיינית לצמיחה ממאירה. פעילות האנזימים המעורבים בתהליכים קטבוליים פוחתת בתחילת צמיחת הגידול (ומתגברת בגוף, ותהליכים קטבוליים מתעצמים), ולאחר מכן עולה.

תכונות של חילוף חומרים שומנים.באורגניזם המושפע מגידול ממאיר, שומנים פועלים כמקור אנרגיה ומצעים ליצירת שומנים מורכבים המעורבים בבנייה ובמטבוליזם של פוספוליפידים של ממברנות ציטופלזמיות. במקרה הראשון, אין סטיות בחילוף החומרים: ליפוליזה מתרחשת בדרכים הרגילות ומווסתת על ידי הורמונים, אך בהדרגה מתייבשות עתודות השומן הניטרלי. מכיוון שככלל אין עלייה בדם של גופי קטון, ניתן להניח שתהליך ההתפרקות שלהם הוא אירובי.

שומנים מבניים, פוספוליפידים, היוצרים ממברנות ציטופלזמיות בתאי גידול, אינם שונים מהותית בהרכבם האיכותי מאלה שבתאים רגילים. יש לציין רק פישוט מסוים של מרכיב הפוליסכריד שלהם. ישנם גם הבדלים כמותיים בייצוג של סוגים מסוימים של פוספוליפידים הכלולים בממברנות של תאי גידול שונים.

התוכן הכולל של פוספוליפידים בתאי הגידול גדל, המחזור המטבולי שלהם מואץ. זאת בשל סינתזה וחלוקה מהירה של תאים, אשר התנאי ההכרחי עבורם הוא סינתזה מהירה של מרכיבי השומנים של הממברנות. מכאן חילוף החומרים המואץ של שומנים בשבר המיקרוזומלי, שבו נוצרות המולקולות שלהם. באופן דומה, סינתזת הכולסטרול משתנה.

התופעה אופיינית מאוד לגידולים. "מלכודות מצע".הוא מורכב מלכידה ושימוש מוגבר של מצעים לייצור אנרגיה (גלוקוז), לבניית הציטופלזמה (חומצות אמינו - ומכאן "מלכודת החנקן") של ממברנות התא (כולסטרול), להגנה מפני רדיקלים חופשיים וייצוב ממברנות ( נוגד חמצון α-טוקופרול). תכונה זו מגבירה את ההישרדות של תאי הגידול במגע עם תאים נורמליים בתנאים של צמיחה פולשנית וגרורות.

3. אטיפיה פיזיקו-כימית מתבטא בעלייה בתכולת המים וכמה אלקטרוליטים בתאי הגידול. עלייה בתכולת המים מקלה על דיפוזיה של מצעים מטבוליים לתוך התא ותוצריו החוצה. יתרה מכך, בגידולים, מבחינת משקל יבש או חנקן חלבוני, תכולת יוני הנתרן והסידן (בתא הגידול) עולה, במידה פחותה - אשלגן, וריכוז המגנזיום יורד באופן משמעותי.

עלייה בתכולת האשלגן בתא הגידול מונעת, במידה מסוימת, התפתחות של חמצת תוך תאית עקב הגליקוליזה מוגברת והצטברות חומצת חלב. ריכוז יוני המימן עולה באזור ההיקפי, הגדל של הגידול עקב גליקוליזה אינטנסיבית ויורד באזור הנמק, הממוקם לרוב במרכז, עקב שחרור כמויות גדולות של אשלגן וחלבון מהמבנים הנרקבים של תאי הגידול.

בנשא הגוף של הגידול קיימת נטייה לפתח אלקלוזה. מאמינים כי מנגנון התפתחותו קשור בחלוקה מחדש מפצה (בתגובה לספיגת לקטט מהגידול לדם) של קטיונים אלקליים מהרקמות לדם.

בגידול שעבר שינוי נמק, משתחררות חומצות שומן הנקשרות ליוני סידן, יוצרות מלחים (סבונים) ובכך תורמות לעלייה ביוני הסידן ברקמת הגידול. ירידה ביוני אשלגן אופיינית לגידולים המתאפיינים בייצור גבוה של מוצינים (למשל אדנוקרצינומה של השחלות), הקושרים יוני אשלגן. עם ירידה מהירה במשקל הגוף והתפתחות של cachexia עקב הרס של מספר רב של מבנים תאיים, אשלגן מופרש בשתן.

שינויים בריכוז הסידן הם בדרך כלל משניים ומלווים גידולים בבלוטות האנדוקריניות או גרורות בעצמות. לעתים קרובות צוין מחסור בברזל, אשר ממלא תפקיד חשוב בהתרחשות של אנמיה מחוסר ברזל.

גודל המטען השלילי של פני השטח של תאי הגידול עולה עקב הצטברות של אניונים של חומצה נויראמינית עליו, מה שתורם לעלייה בדחייה ההדדית שלהם ובחדירתם דרך סדקים בין-תאיים לרקמות תקינות. גם המוליכות החשמלית עולה וצמיגות הקולואידים הסלולריים יורדת.

בשנים האחרונות הוכח שתאי גידול פולטים קרניים מיטוגנטיות- קרניים אולטרה סגולות באורך גל של 190-325 ננומטר. הם נוצרים על ידי כל התאים, אך באופן אינטנסיבי ביותר - מתחלקים. קרניים אלו מסוגלות לעורר חלוקה של תאים שכנים. הם התגלו על ידי א.ג. גורביץ' ונקראו הקרניים המיטוגנטיות של גורביץ'. בדמם של בעלי חיים הסובלים מגידולים, נמצאים חומרים המעכבים את הקרינה המיטוגנטית של תאי הגידול. הם נקראו מטפים של קרניים מיטוגנטיות.

4. אטיפיזם מורפולוגי מחולקים לרקמה ותאית. אטיפיזם של רקמות כשלעצמו, ללא אטיפיזם תאי, הוא אופייני רק לגידולים שפירים ומורכב מהפרה של היחס הנורמלי של מבני רקמות, באי אחידות של צרורות סיבי או שרירים, בהיווצרות של מעברי בלוטות לא סדירים ולא אחידים, בהיעדר צינורות הפרשה בגידולי בלוטות.

אטיפיה סלולרית.תא גידול כשלעצמו אינו נושא תכונות ספציפיות, אך מבחינת מכלול התכונות המבניות והתפקודיות, הוא שונה מתא רגיל של הגוף, כלומר. היא לֹא טִיפּוּסִי.אטיפיה מורפולוגית של הגידול יכולה להתבטא תוך הפרה של בידול אורגנוטיפי, היסטוטיפי וציטוטיפי.

עבור גידולים שפירים, שני הסימנים הראשונים אופייניים; גידולים ממאירים מאופיינים בעיקר בהפרה של התמיינות ציטוטיפית, המשקפת את המראה של צמיחת הגידול ברמת התא והאברונים שלו. ברמת האור-אופטית, הסימנים המורפולוגיים של אטיפיה של התא מתבטאים בהם רב צורתיותאוֹ מונומורפיזם.פולימורפיזם נוגע לגרעינים, נוקלאולים. היפרכרומטוזיס של הגרעינים, כרומטין "גבשושי", פוליפלואידיות, הפרה של האינדקס הגרעיני-ציטופלזמי (עקב הגדלה של הגרעין), מתגלה שפע של מיטוזות עם דומיננטיות של מיטוזות פתולוגיות.

יחד עם אטיפיה, המתבטאת ב-dedifferentiation, anaplasia, cataplasia, ישנם סימנים של התמיינות של תאי גידול עם היווצרות של מבנים ספציפיים בהם. התמיינות תאי גידולתמיד לא שלם, לא טיפוסי ולא פונקציונלי, אבל מוצרי בידול מאפשרים לבסס את שיוך הרקמה של הגידול, ולעתים קרובות - וההיסטוגנזה שלה.

הבידול מתבטא לא רק בהופעת מבנים האופייניים לתאים נורמליים של רקמה ואיבר נתונים. הוא מלווה בשינויים בתפקוד התא ומתבטא בצורה של ייצור חלבונים מבניים ספציפיים (קולגן, מיוזין), הפרשות (ריר), הורמונים (הורמון פארתירואיד, גלוקגון), שינויים בפעילות האנזים (פוספורילאז) וכו'.

מבנה אולטרה של תאי גידול.לא נמצאו שינויים מיקרוסקופיים אלקטרוניים אופייניים לתאי גידול. חוסר הארגון המתואר בדרך כלל של הציטופלזמה, דומיננטיות של ריבוזומים חופשיים בה, עלייה בגרעין, פלישה של הממברנה הגרעינית ושינויים במיטוכונדריה אינם נמצאים בכל הגידולים, ואם הם מתגלים, אז לא בכל התאים. של גידול נתון. כל זה מעיד, לדברי האקדמיה ד.ס. סרקיסוב, שתא הגידול אינו לוקח "צעד אחורה", אלא "צעד לצד", שר' ופקה כינה אותו. "קטפלזיה".

קטפלזיה(התחילית "קאטה" פירושה תנועה מטה) - הופעה של תאים מובחנים בצורה גרועה או לא מובחנים, בדומה לתאים עובריים. הגידול עלול לאבד תכונות ספציפיות לרקמות באופן חלקי או מלא.

זו תהיה טעות מהותית לנסות לתאר את הארגון האולטרה-סטרוקטורלי של תא גידול באופן כללי, כלומר. ממוצע כלשהו, ​​אחיד לכל הגידולים של התא. עם זאת, 2 מאפיינים של תאי גידול מובחנים: סגוליות איברים אולטרה-סטרוקטורליים ופולימורפיזם אולטרה-סטרוקטורלי. לעתים רחוקות מאוד, לגידולים יש מבנה אולטרה מונומורפי. הם מאוד מגוונים - באותו גידול יש תאים שנמצאים ברמות שונות של התמיינות והתבגרות תפקודית. לכן ניתן לזהות 2 קבוצות של תאים בגידולים:

5. אטיפיזם אנטיגני הגידול מורכב משינויים רב-כיווניים בהרכב האנטיגני של התאים שלו: פישוט אנטיגן והמראה אנטיגנים חדשים.פישוט אנטיגני מובנה כאובדן על ידי תאי הגידול של אנטיגנים הנמצאים בתאים נורמליים בתחילה. אנטיגנים חדשים מופיעים בתאי גידול, אשר נעדרו בתאים נורמליים. ישנן שתי השערות המסבירות את הופעתם של אנטיגנים חדשים בתאי הגידול:

א) אנטיגנים חדשים (ניאואנטגנים) נוצרים כתוצאה ממוטציה סומטית של גנום התא;

ב) אנטיגנים חדשים הם תוצאה של הפעלה מחדש של קטעי גקס של הגנום, אשר עוכבו במהלך ההתפתחות (בידול).

כידוע, רוב האנטיגנים התאיים ממוקמים בממברנה הציטופלזמית ובעלי אופי של חלבונים אינטגרליים. בדרך כלל מדובר בגליקופרוטאינים החודרים לכל עובי הממברנה, ועל פני השטח מסתיימים בשרשרת או שרשראות של אוליגוסכרידים. האוליגוסכרידים הללו הם שמעורבים במתן פונקציות חיוניות כגון הידבקות, התחלת מגע והבחנה בין החלבונים שלהם מאחרים.

במהלך טרנספורמציה ממאירה, מבנים אנטיגנים הבולטים מעל פני תא הגידול יכולים להתנתק בהשפעת פרוטאזות, ואז קבוצות דטרמיננטיות הממוקמות עמוק יותר מגיעות אל פני השטח - קריפטואנטיגנים.בנוסף, מתגלה דלדול של מבני הפחמימות פני השטח של תאים שעברו טרנספורמציה. מבנה משטח מפושט כזה הוא הפחות מסוגל להבחין בין מבנים מרוקנים דומים אחרים. זה מוביל לאובדן עיכוב מגע (אינהיביציה), שמהותו היא זו. שתאים, הבאים במגע עם תאים מאותו מין, מפסיקים להתחלק.

באזור של טרנספורמציה ממאירה על פני התאים, לא רק אנטיגנים חדשים מתעוררים; אבל במקביל יש תהליך של היעלמות של כמה אנטיגנים משטחים שהיו בעבר. הם יכולים להיכנס לדם, ולכך תהיה חשיבות רבה לאבחון גידולים. מבין האנטיגנים הגידוליים האופייניים המשתחררים משטח התא ומשתחררים לדם, אנטיגנים כגון:

- α 1 -פטופרוטאין. זהו גליקופרוטאין (מ"מ בערך 70 kD) שנוצר בכבד של העובר. הסינתזה שלו נעצרת לאחר הלידה ותכולתו בדם היא ברמות כל כך נמוכות שניתן לזהות אותו רק באמצעות רדיואימוניות. עלייה בתכולתו אופיינית לסרטן הכבד, כמו גם לטרטומות בעלות אופי ולוקליזציה שונים;

אנטיגן קרצינואמבריוני. זהו גם גליקופרוטאין (מ"מ 180-200 kD); 3 סוגים שונים של אנטיגן זה זוהו. בתנאים פיזיולוגיים, הוא קיים בתאי הקרום הרירי של מערכת העיכול ומפני השטח שלהם משתחרר כל הזמן לתוך לומן המעי. יש מעט מאוד ממנו בדם (עקבות) והוא מתגלה באופן אימונוכימי. ריכוז האנטיגן הזה בדם עולה עם סרטן פי הטבעת, המעי הגס, הכבד, הסימפונות, פוליפים שפירים במעי, קוליטיס כיבית. ניתן להגדיל את התוכן של אנטיגן זה גם בכל המצבים המלווים בהפרשה מוגברת של ריר: ברונכיטיס כרונית, עישון.

אובדן של כמה אנטיגנים (ספציפיים לאיברים) על ידי תאי גידול והופעה בהם של אנטיגנים עובריים (שלא נוצרים אליהם נוגדנים, מאחר שהם נתפסים על ידי המערכת החיסונית כשלהם) תורם ל"מסך אנטיגני" של הגידול. תאים ו"חוסר הזיהוי" שלהם על ידי מערכת החיסון.

בנוסף, תאי גידול נושאים אנטיגנים להשתלה הקשורים לגידול, TATA, על פני השטח שלהם. אנטיגנים אלו הם שגורמים למפל של תגובות של מערכת החיסון, שתוצאתם היא עיכוב צמיחת הגידול או ציטוליזה של תאים שעברו טרנספורמציה.

היעד של חומרים מסרטנים בעלי אופי פיזי הוא גם DNA. או שהפעולה הישירה שלהם על ה-DNA מותרת, או באמצעות מתווכים - מעין מתווכים של קרצינוגנזה.
האחרונים כוללים רדיקלים חופשיים של חמצן, שומנים וחומרים אורגניים ואי-אורגניים אחרים.
השלב הראשון של קרצינוגנזה פיזית הוא התחלת צמיחת הגידול. זה מורכב מפעולה ישירה או עקיפה של סוכנים בעלי אופי פיזיקלי על DNA. זה גורם לנזק למבנה שלו (מוטציות גנים, סטיות כרומוזומליות) או לשינויים אפיגנומיים. גם הראשון וגם השני יכולים להוביל להפעלה של פרוטו-אונקוגנים ולטרנספורמציה גידולית של התא שלאחר מכן.
השלב השני הוא קידום. בשלב זה, האונקוגן בא לידי ביטוי והתא התקין משתנה לתא סרטני. כתוצאה ממחזורי התפשטות עוקבים, נוצר גידול.

טרנספורמציה

למרות ריבוי החומרים המסרטנים ומגוון הצורות הקליניות של צמיחת הגידול, ניכר כי מתרחש שינוי סדיר כללי ברמת התא - הפיכת תוכנית גנטית נורמלית לתוכנית להיווצרות אטיפיות גידול.
בלב הטרנספורמציה של הגידול נמצאים שינויים מתמשכים ב-DNA.
במקרה זה, תוכנית צמיחת הגידול הופכת לשבר של התוכנית הכוללת המיושמת על ידי התא, המקודדת בגנום שלו.
תוצאה סופית יחידה של פעולתם של חומרים מסרטנים בעלי אופי שונים (כימיים, ביולוגיים, פיזיים) על תאים, וכתוצאה מכך, שינוי הגידול שלהם, המספק הפרה של האינטראקציה בגנום הסלולרי של אונקוגנים ואנטי-אונקוגנים. גירוי של ביטוי אונקוגן על ידי חומרים מסרטנים ו/או דיכאון של אנטי-אונקוגנים מספקים טרנספורמציה של תאי גידול.

אונקוגנים ופרוטו-אונקוגנים

לאונקוגנים נגיפיים ולגנים התאיים השולטים במחזור התא והתפשטות יש גם קווי דמיון וגם הבדלים חשובים. בהקשר זה, הם מדברים על פרוטו-אונקוגנים ואונקוגנים.
פרוטו-אונקוגן הוא גן גנום נורמלי המעורב בהתרבות תאים. תוצרי ביטוי של פרוטו-אונקוגנים חשובים במקרים רבים להתמיינות תאים תקינה ולאינטראקציות בין-תאיות. כתוצאה ממוטציות סומטיות, פרוטו-אונקוגן יכול להפוך לאונקוגני. במקרה זה, ניתן להוסיף את הקידומת c (מתלולר - סלולרי) לשם הפרוטו-אונקוגן, הומולוגים ויראליים מסומנים בקידומת v (מוויראלי - ויראלי).
אונקוגן - אחד הגנים שבתנאים רגילים (כלומר כפרוטו-אונקוגן) מקודד לחלבון המבטיח שגשוג והתמיינות של אוכלוסיות תאים (קינאזות חלבון, GTPases, חלבונים גרעיניים, גורמי גדילה). לפיכך, הגן c-erbB מקודד לקולטן של גורם הגדילה האפידרמיס, והגן erbA מקודד לקולטן הורמון הסטרואידים. בנגיפי DNA של גידול, אונקוגנים מקודדים לחלבונים ויראליים נורמליים; אונקוגנים, לעומת זאת, יכולים לעורר - אם הם עוברים מוטציה או מופעלים על ידי רטרו-וירוסים - צמיחה ממאירה.
אונקוגנים רבים זוהו (למשל, ras jge (גידולי שלפוחית ​​השתן); p53, גן מוטנטי בכרומוזום 17 (המעורב בדרך כלל בתיקון של פגמי גנים הנגרמות על ידי UV). מוטציות ב-p53 אחראיות להתפתחות של שד, צוואר הרחם, סרטן שחלות וריאות; RET חשוב לתהליכים מורפוגנטיים בעוברית, מתבטא בתאי C ממאירים (מייצרים קלציטונין) של בלוטת התריס, תאי פיאוכרומוציטומה.
ניתן לשפר את ההשפעות הממאירות של אונקוגנים על ידי רטרו-וירוסים, מה שנקרא גנים "קופצים", מוטציות.
אונקוגנים נמצאו בכמה וירוסים של גידול DNA. הם נחוצים לשכפול הנגיף (גן הופך).
אונקוגנים כוללים גם גנים של וירוס או רטרו-וירוס הגורמים לניוון ממאיר של התא המארח, אך אינם נחוצים לשכפול הנגיף.

מדכאי אונקוס

תאים שעברו טרנספורמציה (גידולים) מתחלקים ללא שליטה וללא הגבלת זמן. מדכאי אונקו, או אנטי-אונקוגנים (לדוגמה, חלבון p53) מעכבים את התפשטותם.
חלבון p53 הוא אחד המווסתים החשובים ביותר של מחזור התא. חלבון זה נקשר באופן ספציפי ל-DNA ומעכב את צמיחת התאים בשלב ה-G1. הוא רושם אותות שונים כאשר התא מושפע (זיהום ויראלי, היפוקסיה) ואת מצב הגנום שלו (הפעלת אונקוגנים, נזק ל-DNA). עם מידע לא חיובי על מצב התא, p53 חוסם את מחזור התא עד לביטול ההפרות. בתאים פגומים, התוכן של p53 עולה. זה נותן לתא הזדמנות לתקן DNA על ידי חסימת מחזור התא. עם נזק גס, p53 יוזם התאבדות תאים - אפופטוזיס. גידולים (כמעט 50%) מלווים במוטציות בגן p53. יחד עם זאת, למרות הפרעות אפשריות בגנום (כולל שינויים במספר הכרומוזומים), התאים אינם נכנסים לאפופטוזיס, אלא נכנסים למחזור תאים מתמשך. רפרטואר המוטציות בגן p53 רחב. הם מובילים להתרבות בלתי מבוקרת של תאים בסרטן המעי הגס, הכבד, הריאות, הוושט, השד, גידולי גליה במוח, גידולים של מערכת הלימפה.
בתסמונת Li-Fromeni, פגם מולד ב-p53 הוא הגורם לשכיחות הגבוהה של קרצינומות.
החלבון p26 נקשר לחלבוני cyclin ו-Cdk (מהאנגלית cyclin dependent protein kinase - cyclin-dependent protein kinase) וחוסם את כניסת התא ל-S-phase של המחזור. הקביעה של p27 משמשת באבחון של סרטן השד. ירידה ברמתו היא סימן לא חיובי מבחינה פרוגנוסטית.

שלבים של קרצינוגנזה

ללא קשר לגורם הספציפי להפיכת הגידול של התא, המבנה ההיסטולוגי והלוקליזציה של הניאופלזמה בתהליך האונקוגנזיס, מובחנים על תנאי במספר שלבים כלליים:

1. בשלב הראשון, חומרים מסרטנים כימיים, פיזיים וביולוגיים מקיימים אינטראקציה עם פרוטו-אונקוגנים ואנטי-אונקוגנים (מדכאי אונקו) של גנום התא התקין.
2. בשלב השני, כתוצאה מאינטראקציה זו, מדוכאת פעילותם של מדכאי אונקו ומתרחשת הפיכת פרוטו-אונקוגנים לאונקוגנים. ביטוי אונקוגני הוא תנאי הכרחי ומספיק להפיכת תא תקין לתא גידולי.
3. בשלב השלישי, כתוצאה מדיכוי פעילותם של מדכאי אונקו וביטוי האונקוגנים, נוצרים אונקופרוטאינים ומממשים את השפעתם (באופן ישיר או בהשתתפות אנזימי גדילה תאית והקולטנים שלהם). מרגע זה, התא שעבר שינוי גנוטיפי רוכש פנוטיפ של גידול.
4. בשלב הרביעי, תא הגידול מתחיל להתרבות ללא שליטה, מה שמוביל להיווצרות ניאופלזמה (צומת גידול).

אטיפיזם של תאים שעברו טרנספורמציה

תכונה אופיינית שכיחה של תאים שעברו טרנספורמציה היא אטיפיזם של הגידול. אטיפיות גידול מתבטאת במספר רב של סימנים המאפיינים את הגדילה, המבנה, חילוף החומרים והתפקודים של התאים. אטיפיזם של צמיחת תאים מאופיין ב:

♦ אטיפיזם של ריבוי - עלייה משמעותית במספר התאים המתחלקים. בתאים רגילים זה לא יותר מ-5%, ובגידולים מספר התאים המתחלקים הוא 40-60% (בחלק מהגידולים עד 100). עלייה במספר התאים המתחלקים מובילה לעלייה מהירה במסה של גידול מוצק או במספר הכולל של תאים (לדוגמה, לוקמיה) בממאירות המטולוגית. הביטויים של אטיפיה של צמיחת תאים כוללים:
1. אטיפיזם של חלוקת תאים.
2. אטיפיזם של התבגרות תאים.
3. צמיחה פולשנית.
4. גרורות.
5. הישנות.

♦ אטיפיזם של התמיינות, המורכב בדיכוי חלקי או מלא של תהליך ההבשלה (התמיינות) של תאי הגידול;

♦ צמיחה פולשנית, המאופיינת בחדירה של תאי גידול לרקמות נורמליות שמסביב. הקשורים להרס שלהם. הסיבות לצמיחה פולשנית כוללות:
1. ירידה בהיצמדות בין תאית.
2. היחלשות תכונות עיכוב מגע של תאים. הפחתה (פי 3-6 בהשוואה לרקמה רגילה) של כוחות ההיצמדות (הידבקות) בין תאי הגידול וכתוצאה מכך הפרדה של תאים מצומת הגידול. זה נובע מ:
מחסור בחלל הבין תאי ועל פני השטח של תאי גידול של מולקולות הידבקות (לדוגמה, קדהרינים, קטנינים, למינין, פיברונקטין, ויטרונקטין);
הידרוליזה מוגברת של מולקולות אורגניות של החומר הבין תאי על ידי אנזימים המשתחררים על ידי גידול ותאים אחרים.
1. התפתחות על ידי תאים של גורמים הממריצים את תנועתם.
2. נוכחות כימוטוקסינים ברקמות שמסביב.
3. דחייה אלקטרוסטטית מוגברת של תאים. זה מאופיין בעלייה במטען השלילי של פני השטח החיצוניים של תאי הגידול עקב קיבוע של רדיקלים בעלי מטען שלילי עליו וירידה בתכולת הקטיונים (Ca2+, Na+ וכו'). זה תורם לדחייה האלקטרוסטטית שלהם זה מזה ולדחייה מאתר הגידול.
4. היכולת של תאים לתנועת אמבואיד. זה מקל על ידי שינוי בתכונות הפיזיקליות-כימיות של הציטולם (לדוגמה, ירידה במתח הפנים) והציטוזול (הקל על המעבר ממצב הג'ל לסול ולהיפך).
5. סינתזה של מספר רב של קולטנים לליגנדים של מולקולות הידבקות, כולל פיברונקטין בין תאי, קרום בסיס ומטריצה ​​חוץ תאית למינין, קולגן, ויטרונקטין. זה תורם להתקשרות של תאי ניאופלזמה למבנים לא תאיים ולתנועה לאורך פני השטח שלהם.

♦ אטיפיזם מטבולי (ביוכימי), המורכב משינוי משמעותי בכל סוגי המטבוליזם:
אטיפיות של מטבוליזם של חומצות גרעין (הסינתזה של DNA ו-RNA מוגברת בגידול) כתוצאה מביטוי של אונקוגנים וגנים אחרים של תא הגידול. זה תורם ל:
o ירידה בתכולת ההיסטונים וחלבונים גרעיניים אחרים בהם, הפועלים כמדכאים של סינתזת DNA;
על עלייה בפעילות הקינטית של פולימראזות DNA ו-RNA ואנזימים אחרים של מטבוליזם של חומצות גרעין.
אטיפיות של חילוף החומרים של חלבון, המתבטא:
o שילוב מוגבר של חומצות אמינו בתגובות פרוטאוסינתזה (תופעת "גידול מלכודת החנקן");
o הגברת הסינתזה של סוגים שונים של חלבונים (מבנה, אנזימים, אונקופרוטאינים ואחרים) תוך הפחתה או עצירה של הסינתזה של מספר חלבונים אחרים (לדוגמה, היסטונים);
על השינוי בפרופיל האנטיגני של גידולים. זה נובע משינויים של מקרומולקולות חלבון. הפרעות מטבוליות בניאופלזמות, מצד אחד, מבטיחות את יישום רוב הביטויים האחרים של האטיפיות שלהן, העומדים בבסיס צמיחה מתקדמת של גידולים, ומצד שני, היא תורמת להפעלת מנגנוני ההגנה נגד הבלאסטומה של הגוף, המראה של אנטיגנים בתאי גידול שאינם אופייניים לתאים אוטולוגיים תקינים.
אטיפיות של חילוף החומרים של פחמימות. חילוף החומרים של פחמימות בגידולים מאופיין במספר תכונות:
o הפעלת תגובות של הובלה וניצול גלוקוז על ידי תאי בלסטומה (תופעה - "פחמימות מלכודת גידולים"). במקביל, מתגלים 3 דפוסים חשובים של חילוף החומרים של גלוקוז בתאי הגידול: o עלייה של מספר פעמים, הכללת גלוקוז בתגובת הגליקוליזה; o חיסול התופעה של עיכוב חמצון גליקוליטי של גלוקוז בתנאים אירוביים (אפקט פסטר שלילי). זה נובע מירידה בפעילות של דהידרוגנאז גליצרופוספט ציטופלזמי עם הפעלה משמעותית בו זמנית של דהידרוגנאז לקטט. בהקשר זה, חומצת חלב מצטברת באופן אינטנסיבי בתאי הגידול; על היעדר תופעת ההפעלה של צריכת גלוקוז בתהליך נשימת רקמות בזמן חמצון תאי גידול, האופיינית לתאים נורמליים, על ירידה בחלק היחסי של נשימת רקמות בזמן סינתזה מחדש של ATP. אם בדרך כלל נשימה רקמה מספקת תהליך זה ב-80-85%, אז בגידולים - רק ב-10-15%; על העצמת תהליך החמצון הישיר של פחמימות במחזור הפנטוז-פוספט.

הסיבות:
1) עלייה בתכולה ו/או בפעילות של אנזימי גליקוליזה בציטוזול;
2) הגברת היעילות של מנגנוני הובלת גלוקוז בהם.

אפקטים:
1) אספקת אנרגיה לתהליכים פלסטיים מוגברים באופן משמעותי;
2) עלייה משמעותית בעמידות של תאי ניאופלזמה להיפוקסיה והיפוגליקמיה, וכתוצאה מכך עלייה בהישרדותם;
3) הפעלה של התגובות של מחזור פוספט פנטוז מקדמת את הסינתזה של פנטוזים הנחוצים לסינתזה של חומצות גרעין.
♦ אטיפיות של חילוף חומרים שומנים מתבטא ב:
עלייה משמעותית בניצול חומצות שומן וכולסטרול (גידול כ"מלכודת שומנים");
הפעלה של סינתזה של מבני שומנים של תאים;
העצמת תהליכי חמצון שומנים.

הסיבות:
1) עליה בפעילות ו/או תכולת אנזימי חילוף החומרים של שומנים בתאי הגידול;
2) דיכוי ו/או דלדול של גורמי הגנה נוגדי חמצון בגידולים.
שינויים בחילוף החומרים של שומנים בניאופלזמות מכוונים לאספקת אנרגיה ופלסטיק של תהליכים אנבוליים משופרים, תגובות של סינתזה של מבנים של תאי בלסטומה המתחלקים במהירות. סטיות כאלה בגידולים משולבות לעתים קרובות עם עיכוב התפתחות של שינויים טרשת עורקים בדפנות כלי הדם בחולי סרטן.

♦ אטיפיזם של חילופי יונים ומים. בניאופלזמות ישנה הצטברות מוגזמת (בהשוואה לרקמות אוטולוגיות רגילות) של מספר יונים ומים וכן שינוי ביחס של יונים בודדים הן בציטוזול של תאי בלסטומה והן בנוזל הבין-תאי. לדוגמה, ברקמה של מספר גידולים, [K+] ו-[Cu2+] עולים. יחד עם זה חלה ירידה ברמת הסידן, ובחלק מהבלסטומות - מגנזיום, אבץ ואחרות.

הסיבות:
1) פגמים במבנה קרומי התא;
2) שינוי בפעילות ובתוכן של אנזימי הובלת יונים (לדוגמה, ירידה בפעילות של Na +, K + -ATPase וכו');
3) עלייה בלחץ האוסמוטי בתאי הגידול;
4) הרס של תאים.
סטיות באופי חילופי יונים ומים בניאופלזמות תורמות ליישום סוגים אחרים של אטיפיזם: צמיחה, תפקוד ומבנה. זה, בתורו, מגביר את יכולת ההסתגלות של הגידול.
♦ אטיפיזם של חילוף החומרים של ויטמין. תכונות של חילופי ויטמינים ברקמת הגידול לא נחקרו מספיק.

ביטויים:
1) ויטמינים רבים נתפסים באופן אינטנסיבי על ידי תאי בלסטומה. מאמינים כי ויטמינים בגידולים משמשים כמבשרים של קו-אנזימים שונים (כמו בתאים רגילים), וכן מצעים לחילוף חומרים ותהליכים פלסטיים המבטיחים צמיחה וחלוקה אינטנסיבית של תאי בלסטומה;

2) גידולים שונים הם "מלכודת" של ויטמין E מסיס בשומן. יש לו פעילות נוגדת חמצון בשל יכולתו לנטרל גורמים רדיקלים חופשיים ולסייע בייצוב קרומי התא. ככל הנראה, זהו אחד המנגנונים להגברת העמידות של תאי הגידול להשפעות ציטוטוקסיות.

סימנים כלליים לאטיפיות חילופיות. בנוסף לתכונות לעיל של מסלולים מטבוליים בודדים, ניאופלזמות באופן כללי מאופיינות בכמה ביטויים כלליים של אטיפיזם מטבולי. המשמעותיים ביותר ביניהם כוללים את הדברים הבאים:

♦ הכללה פעילה של חומצות אמינו, שומנים, פחמימות, יונים וחומרים נוספים לחילוף החומרים של גידולים (גידול כ"מלכודת מטבולית"). זה מספק עלייה משמעותית (עקב התפשטות אינטנסיבית של תאי בלסטומה) של תהליכים פלסטיים עם החומרים והאנרגיה הדרושים.

♦ הדומיננטיות של תגובות אנבוליות על פני קטבוליות בניאופלזמה.

♦ אובדן התמחות של תאי ניאופלזמה בהשוואה לתאי נורמלי - מובחנים. הסיבה לכך היא הפסקת (או הפרעה) של הסינתזה בתאי הגידול של מספר אנזימים החשובים לחילוף חומרים תקין (לדוגמה, glycerophosphate dehydrogenase, מה שמוביל לדומיננטיות של סינתזה מחדש של ATP גליקוליטית).

♦ ירידה ביעילות של ויסות מקומי של חילוף החומרים על בסיס מנגנון המשוב.

♦ "בריחה" של חילוף החומרים של ניאופלזמות מהשפעות רגולטוריות מערכתיות - נוירוגניות והורמונליות. זה האחרון נגרם, במיוחד, על ידי שינויים משמעותיים בקולטן ובמנגנון הפוסט-קולטן לוויסות חילוף החומרים בתאי בלסטומה.

♦ המעבר של תאי הגידול לגרסאות ארכאיות יותר של מנגנוני ויסות: אוטוקריני (שליטה תוך תאית על תגובות מטבוליות בעזרת חומרים שנוצרו על ידי התא עצמו) ופארקריני (שליטה בעזרת חומרים-ציטוקינים שנוצרו על ידי תאים שכנים).
באופן כללי, ביטויים אלו ואחרים של אטיפיה מטבולית בגידול יוצרים תנאים לעלייה משמעותית ב"תחרותיות" שלו ובהישרדותו בגוף.

אטיפיזם של פונקציות. בדרך כלל, הפונקציות של תאי ניאופלזמה מופחתות ו/או משתנות באופן איכותי, לעתים רחוקות יותר הם מוגברים.
לעתים קרובות ישנם סימנים לתפקוד יתר של תאים סרטניים בודדים ושל הגידול בכללותו. בדרך כלל אנחנו מדברים על מוצרים של חומרים כלשהם שאינם מתאימים לצרכי הגוף. אז, מספר ניאופלזמות פעילות הורמונלית של הבלוטות האנדוקריניות מסנתז הורמונים עודף. גידולים כאלה כוללים pheochromocytomas, corticosteromas ואלדוסטרומות (גידולים של קליפת יותרת הכליה), אינסולינומה (גידול של תאי β של הלבלב), סרטן בלוטת התריס, פאראתירואיד ובלוטות אנדוקריניות אחרות.
בחלק מהגידולים מתגלים סימנים שאינם אופייניים לרקמות אוטולוגיות תקינות. אז, תאים מובחנים גרוע של קרצינומה של קיבה לפעמים מתחילים לייצר קולגן, סרטן ריאות - הורמונים אדנוהיפופיזה או אמינים ביוגניים. זאת בשל ביטוי בתאי הגידול של גנים המתכנתים סינתזה של חלבונים ספציפיים לתאים מסוגים אחרים מאשר תאי גידול.
לפיכך, אטיפיות של תפקוד הגידולים גורמת להפרה של פעילות הרקמות והאיברים שעליהם הם משפיעים, כמו גם הפרעה בפעילות החיונית של האורגניזם נושא הגידול. עם זאת בחשבון, האונקולוגיה פיתחה רעיון של מחלת גידול.

גרורות

גרורות היא אחד הביטויים הקטלניים של אטיפיות של צמיחת גידול - העברה של תאי בלסטומה במרחק מהצומת הראשי (האם) והתפתחות של גידול באותו מבנה היסטולוגי ברקמה או איבר אחר.

ישנן הדרכים הבאות של גרורות:
♦ לימפוגני (עם זרימת הלימפה דרך כלי הלימפה). זהו המסלול השכיח ביותר לגרורות של גידולים, במיוחד קרצינומות. גם עם גודל קטן של הניאופלזמה, ניתן להעביר את התאים שלו דרך כלי הלימפה ולקבע אותם בבלוטות לימפה אזוריות ומרוחקות.

♦ המטוגני (עם זרימת דם דרך כלי הדם). סרקומות נוטות יותר לשלוח גרורות בדרך זו.

♦ רקמה או שתל. גרורות בדרך זו מתבצעת כאשר תא גידול בא במגע עם פני השטח של רקמה או איבר רגילים (לדוגמה, כאשר סרטן הקיבה בא במגע עם פני הצפק או סרטן הריאות עם הצדר); בעת השתלת תאי בלסטומה הממוקמים בנוזלי גוף, למשל, חלל הבטן, חללי הצדר, בנוזל השדרה וכו', על פני האיברים, בהתאמה, חללי הבטן והחזה, חוט השדרה והמוח.

♦ נתיב מעורב - גרורות בכמה אופנים בו זמנית או ברצף.

שלבים של גרורות

השלבים של גרורות לימפו והמטוגניות הם כדלקמן:
♦ הפרדת תא ממאיר מגידול ופלישתו לדופן של כלי לימפה או כלי דם (אינטרוגינציה).
♦ תסחיף - זרימה בכלי הלימפה והדם של תא גידול עם השתלתו לאחר מכן על פני השטח הפנימיים של האנדותל של דופן כלי הדם. שלב זה של גרורות מתבצע עקב פעולתם של מספר גורמים:
הפחתת היעילות של מנגנונים אנטי-תאיים של הגנה נגד גידולים בגוף.
הקרנה של אנטיגנים של תאי גידול עם סרט פיברין שנוצר על פני השטח שלהם.
♦ פלישה של תאי גידול לדופן כלי הדם ובהמשך לרקמה שמסביב (אקסטראvasation).
לאחר מכן, תאי הגידול מתרבים ויוצרים צומת גידול נוסף - גרורות.
גרורות מאופיינות בסלקטיביות איברים של גרורות. לפיכך, תאי סרטן ריאות שולחים לעתים קרובות גרורות לעצמות, לכבד, למוח; סרטן הקיבה - בשחלות, ברקמות רצפת האגן; סרטן השד - בעצמות, בריאות, כבד. טרופיות כזו של גרורות נקבעת על ידי הגורמים הבאים:
♦ ספציפיות של חילוף החומרים בגוף;
♦ תכונות של לימפה ואספקת דם;
♦ יעילות נמוכה של מנגנוני עמידות לאנטיבלסטומה;
♦ כימוטקסיס חיובי.

הישנות של ניאופלזמה היא התפתחות חוזרת ונשנית של אותו מבנה היסטולוגי באותו מקום לאחר הסרתו או השמדתו. הסיבה לתהליך זה היא תאי גידול שנותרו ברקמה במהלך הסרה לא מלאה של הניאופלזמה, או בקשר להחדרה קודמת של תאי בלסטומה בודדים לרקמה הנורמלית שמסביב.

כמו כן, ניתן להחדיר לגנום של תא תקין באזור הגדילה של ניאופלזמה מקטע DNA המכיל אונקוגנים מתאי בלסטומה שנהרסו במהלך הסרה כירורגית או טיפול כימותרפי והקרנות. ההתפתחות המחודשת של הגידול מאופיינת לרוב בצמיחתו המואצת. זוהי תוצאה מצד אחד של פגיעה ברקמות מקומיות במהלך התערבות כירורגית או אחרת, ומצד שני ירידה ביעילות של גורמי מערכת המעקב האימונוביולוגית.

התקדמות הגידול

שינויים בגנום המובילים להפיכת תא תקין לתא גידול הם רק השלב הראשון בדרך לשינוי נוסף של הגנום. בתוכנית הגנטית שהפכה לגידול מתרחשים כל הזמן שינויים, המתבססים על המוטציות הבאות. זה בא לידי ביטוי:

♦ באופן פנוטיפי על ידי שינויים בתכונות ביוכימיות, מורפולוגיות, אלקטרו-פיזיולוגיות ותפקודיות של הגידול;
♦ שינויים במאפיינים שונים של תאי בלסטומה המתרחשים ללא תלות זה בזה, שכן מוטציות של כל גן בודד הן אוטונומיות;
♦ תזמון של שינויים במאפיינים של תאי בלסטומה שונים, המשתנים מאוד. לכן, הסימנים שלהם מופיעים ומשתנים ללא כל כרונולוגיה קבועה;
♦ על ידי העובדה שבמהלך התקדמות הגידול נוצרים שיבוטים של תאים עם שילוב שונה מאוד של מאפיינים (תופעת הבחירה המשובטית של בלסטומה). בהקשר זה, תת-שיבוטים שונים של תאים מאותה ניאופלזמה יכולים להיות שונים זה מזה באופן משמעותי;
♦ שינויים בגנום תאי הגידול שעוברים בתורשה, כלומר. מועבר לתאי בת.
לפיכך, התקדמות הגידול היא קבועה גנטית, העוברת בתורשה על ידי תא גידול ושינוי בלתי הפיך במאפיינים אחת או יותר של התא.
תהליך התקדמות הגידול תורם להסתגלות הגבוהה של ניאופלזמות ויוצר תנאים לעלייה במידת האטיפיזם שלהן וכתוצאה מכך גם לממאירות שלהן.
האינטראקציה של הגידול והגוף מתבצעת בשיתוף כל המערכות הפיזיולוגיות - מעקבים עצביים, אנדוקריניים, אימונו-ביולוגיים, זרימת הדם ואחרות.

התוצאה של האינטראקציה של הגידול והגוף יכולה להתבטא:
♦ מוות של תאי בלסטומה. זהו הדבר הנצפה ביותר. בגוף, תאים אלה, ככלל, מתגלים מיד ונהרסים בהשתתפות גורמים של מערכת הבקרה האימונוביולוגית;
♦ מצב "רדום" סמוי של תאי גידול המתחלקים ויוצרים שיבוט קטן יחסית ללא סטרומה. הטרופיזם שלהם מסופק על ידי דיפוזיה של חומרים מהנוזל הבין תאי, וככלל, הם אינם פולשים לרקמה הרגילה שמסביב. לכן, צורה זו של גידול גידול מכונה לא פולשנית ("סרטן באתרו" - סרטן באתרו). מצב דומה ניתן להבחין במשך מספר שנים. זה יכול להסתיים או עם מוות של תאי בלסטומה (כאשר מערכת הבקרה האימונוביולוגית מופעלת), או עם התעצמות הצמיחה שלה - רכישת היכולת לפלוש לרקמות מסביב, גרורות;
♦ היווצרות מתקדמת של ניאופלזמה עם עלייה במידת האטיפיזם שלה.

במקרה זה, הקצו:
השפעות מקומיות של ניאופלזמה:
1) צמיחה פולשנית שדוחסת והורסת רקמות נורמליות שמסביב, משבשת את זרימת המיקרו-המו ולימפומיקרו, מה שמוביל להתפתחות של אי ספיקת רקמות או איברים;
2) היווצרות ושחרור לנוזל הבין-תאי של מטבוליטים, חומרים פעילים ביולוגית (הורמונים, גורמי גדילה, אנזימים, מדכאים חיסוניים וכו') העלולים לגרום להפרעה בתפקוד האיברים;
3) דיכוי הפעילות של גורמים מקומיים של מערכת הבקרה האימונו-ביולוגית (תאים פגוציטים, לימפוציטים, ליזוזים, אינטרפרונים וכו', התורם להתקדמות צמיחת הגידול ולהתפתחות דלקת).
ההשפעה המערכתית של הניאופלזמה מתבטאת בהתפתחות של מספר תסמונות לא ספציפיות נפוצות (פאראנופלסטיות):
1) cachexia;
2) מצבים אימונופתולוגיים.
קצ'קסיה בחולי סרטן מאופיינת בחולשה כללית ובירידה משמעותית במשקל. הסיבות שלה:
♦ ספיגה של מצעים מטבוליים על ידי תאי גידול, אשר מפריעה משמעותית את חילוף החומרים בגוף;
♦ שיכרון הגוף בתוצרי ריקבון של הגידול והרקמות הסובבות אותו;
♦ היווצרות מוגזמת של גורמי נמק גידולים על ידי מקרופאגים ומונוציטים, מה שמגביר את קטבוליזם השומנים בגוף, לכן הוא נקרא גם cachectin;
♦ אובדן תיאבון עקב שיכרון גידול ודיכאון נפשי של חולים;
♦ תסמונת כאב (כאשר הגידול מתמוטט, הוא דוחס את הרקמות שמסביב או גדל לתוכם);
♦ דימום מהרקמה המתפוררת של הניאופלזמה או מדפנות כלי דם מוקצנות במהלך חדירת הגידול;
♦ תת תזונה, עיכול וספיגה של חומרים בקיבה ו/או במעיים עם התפתחות גידולים בהם או בגרורות שלהם.
מצבים אימונופתולוגיים. חולי סרטן מפתחים לעיתים קרובות זיהומים שונים עקב הימצאות מעין תסמונת כשל חיסוני נרכש.

הסיבות:
♦ עומס אנטיגני של מערכת החיסון בחלבונים שונים הנוצרים במהלך ריקבון גידולים.
♦ השפעה מדכאת חיסונית של עודף גלוקוקורטיקואידים שנמצא במהלך גידול הגידול (הקשור להתפתחות מצב דחק).
♦ פעילות מוגברת של מדכאי T במהלך צמיחת גידולים מסוימים (למשל, הפטומות).
♦ מחסור במצעים הדרושים להתרבות והתמיינות של אימונוציטים.
מצבים אימונופתולוגיים נוספים נמצאים גם בחולים אונקולוגיים: תגובות אלרגיות, מחלות של אוטואגרסיביות חיסונית, סובלנות פתולוגית.

תסמונות פאראנופלסטיות אחרות:

♦ תסמונות פסיכו-נורולוגיות (פסיכוזה, דמנציה, נוירופתיה, הפרעות נוירוטרופיות).
♦ אנדוקרינופתיה, שהיא תוצאה של הפרה של הייצור, ההשלכה וההשפעות של הורמונים המופרשים הן מגידולים פעילים הורמונלית והן בבלוטות אנדוקריניות שאינן מושפעות מבלסטומה.
♦ תסמונות טרומבו-המוררגיות.
♦ אנמיה.

התפתחות גידולכתוצאה מפעולת חומרים מסרטנים כימיים נחשב כיום כתהליך לא חד-שלבי, אלא רב-שלבי. לטבע הרב-שלבי של הקרצינוגנזה יכולים להיות שני היבטים: 1) אתנולוגי - כל שלב נגרם על ידי הגורם הספציפי שלו, 2) מורפולוגי - לכל שלב יש רק ביטויים מורפולוגיים וביולוגיים משלו.

התייחסות להיבט הראשוןקשור ישירות להבנת הגורמים האטיולוגיים הממלאים תפקיד בהופעה והתפתחות של גידולים ממאירים אנושיים. הסכימה המקובלת ביותר כיום היא דו-שלבית. בשלב הראשון (התחלה), מתרחשת האינטראקציה המתוארת לעיל של המסרטן הגנוטוקסי עם הגנום של התא, המובילה לשינוי מלא או חלקי שלו.

בשלב השני(קידום) מתרחשת או טרנספורמציה של תא שעבר טרנספורמציה חלקית לתא גידול, או שגשוג של תא שעבר טרנספורמציה מלאה עם היווצרות גידול. השערה זו של התפתחות דו-שלבית של גידולים הוצעה לפני יותר מ-40 שנה על בסיס ניסויים שבוצעו על עורם של עכברים, כאשר מנה תת-קניוגנית בודדת של BP, ​​MX או DMBA (7,12-dimethylbenz(a) anthracene) שימש כיוזם, ומקדם - יישום ממושך של שמן קרוטון.

מסוים דפוסי חניכה- יוזם שילוב קידום - מקדם יעיל רק במפורט, ולא בסדר הפוך; ההתחלה היא בלתי הפיכה, והקידום הוא הפיך עד לנקודה מסוימת, כלומר ביטול המקדם יכול להוביל לרגרסיה של פפילומות שנוצרו, ניתן ליישם את היוזם פעם אחת, ויש להשתמש במקדם זמן רב; ההשפעה של השילוב של היוזם עם האמרגן גדולה פי כמה מסכום ההשפעות של כל אחד מהם בנפרד, וכו'. האחרון היה הדגמתי במיוחד: אם המינון המיושם של PAHs והמינון המיושם של שמן קרוטון על ידי עצמם או לא גרמו לפפילומות עור בכלל, או גרמו לגידולים בודדים, השילוב שלהם ברצף שצוין הוביל להופעת פפילומות מרובות בכל העכברים או כמעט בכל העכברים. עם מריחה ארוכה מספיק של שמן קרוטון, חלק מהפפילומות הפך לממאיר.

כי בניסויים האלה מינון מיושם של שמן קרוטוןלא גרם לגידולים כשלעצמו, הגיע למסקנה שהתחלה - קידום - היא עלייה בקרצינוגנזה על ידי גורם שאינו מסרטן. המשמעות המעשית של מסקנה זו הייתה צריכה להיות רבה, בהתחשב בעובדה שכמובן יש יותר חומרים שאינם מסרטנים המסוגלים לעורר את צמיחת הגידול בסביבה האנושית מאשר מסרטנים עצמם. התפתחות גידולים בהשפעת חומרים מסרטנים בלבד (ללא כל השפעות נוספות) הוסבר על ידי העובדה שיש להם n פעילות יזומה של n מקדם, והם התחילו להיקרא מסרטנים "שלמים".

בְּמַהֲלָך שלושה עשוריםתופעה זו שוכפלה רק על עורם של עכברים, ולכן היא נחשבה קוריוז ניסיוני, לא קשור רק לבני אדם, אלא גם להתפתחות גידולים באיברים אחרים של בעלי חיים. מאז שנות ה-70, תופעת ההתחלה - קידום הייתה מותרבות על גידולים של איברים פנימיים של עכברים, חולדות ואוגרים הנגרמים על ידי מגוון רחב של חומרים מסרטנים. מכיוון שההשערה של קרצינוגנזה דו-שלבית נמצאת כעת בשימוש מתמיד בניתוח של גורמים אפשריים להתפתחות גידולים אנושיים, עלינו להתעכב בקצרה על מודלים ניסיוניים חדשים של קידום-התחלה.

השימוש במודלים אלו איפשר לזהות 2 קבוצות של ממריצים לסרטןחלקם משפיעים על ההובלה, חילוף החומרים של חומרים מסרטנים, התקשרותם ל-DNA, כלומר, שלב התחלת הגידול (הם נקראו cocarcinogens), ואחרים - מקדמים הממריצים שגשוג בתאי גידול שכבר התעוררו, כלומר מאיצים את צמיחת הגידול, לא משנה עד כמה הוא מסרטן. הגורמים המודיפים המעכבים את השלבים הללו של הקרצינוגנזה נקראים אקטי-סרטנים ואנטי-פרומטרים, בהתאמה. לפיכך, אם המודיפיקר יוכנס לפני או במקביל לפעולת החומר המסרטן, אזי זה ישפיע על התחלות.כדי לחקור את פעילות הפרומוטור, יש לתת את המודיפיקר לאחר הפסקת פעולתו של המסרטן.

כיוזמיםבניסויים כאלה נעשה שימוש בחומרים מסרטנים טרופיים לאיבר נתון. המספר הגדול ביותר של מחקרים בוצע על גידולי כבד של חולדות: כאן השפעת המקדם הופעלה על ידי phenobarbital, polychlorinated biphenyls, חומרי הדברה, DDT ודילדרין, hexachlorobenzene, estrogenic פותחו תרופות, חומצות מרה ומערכות מואצות לאיתור פעילות פרומטור. גידולי המעי הגס בחולדות הם כמה חומצות מרה, דיאטה עתירת שומן לגידולי שלפוחית ​​השתן - סכרין, אלופורינול, סודיום אסקורביקט, נתרן אריתורבט, נתרן פנילפנוט, פנותיאזין, בוטילהידרוקסוואן. בהתייחס לגידולי כליות בחולדות, המקדמים היו טסטוסטרון פרופיונאט, חומרים נפרוטוקסיים (חומצה פולית, דיכלורופינלוצ'ינימיד, מלח נתרן של חומצה ניטרילואצטית, ציקלודקסטרין וכו').

אינדוקציה של גידולי רחםניתן להאיץ את בלוטת החלב על ידי אסטרוגנים, וגידולים בקיבה הבלוטה בחולדות - על ידי חומצות מרה, מלח רגיל, גידולים בבלוטת התריס - על ידי מתיל ופרופילטיאורציל, דיאטה חסרת יוד, 3-אמיו-1,2, 4-טריאזול, פנוברביטל, 4 ,4"-דיאמינודיפנילמתאן