Основатель гомеопатии Самуэль (Самуил) Ганеман был, подобно гениям эпохи Возрождения, одарен во многих отношениях: искусный фармацевт, разработавший процедуры, которые используются и в современной фармацевтике, толковый лингвист и переводчик (свободно владел семью языками), предшественник современных поборников натурального лечения, проповедующих естественную диету и здоровый образ жизни… Его также можно назвать первым психиатром, потому что он первым из своих современников стал пропагандировать гуманизм в лечении психически больных людей как непреложное дополнение к лекарствам. За десятилетия до Коха и Пастера он понял принципы заразных болезней и успешно лечил больных во время эпидемий, свирепствовавших в Европе в первой половине XIX века. Ганемана можно считать одним из первопроходцев в части санитарных мероприятий, впоследствии ставших общепризнанными.
Ганеман заслуживает выдающегося места в истории медицины за любой из своих вкладов в нее. Но конечно же его величайший вклад и непревзойденное достижение это основание системы гомеопатии. Ганеман - единственный в истории человек, сначала теоретически разработавший полноценную медицинскую систему, а затем превративший теорию в мощный практический инструмент, и все это в течение лишь одной человеческой жизни. Он был настоящим провидцем, чье понимание энергетических основ здоровья и лечения предвосхитило понятие энергетической сущности материи, известное современной физике. А аллопатическая медицина лишь только подступила к пониманию связи духа и тела, которую Ганеман описал почти два века назад.
Я бы хотел начать описание ганемановской системы с краткого обзора его жизни и рекомендую заинтересованному читателю изучить эту тему глубже. Книга Римы Хэндли «Гомеопатический любовный роман» будет отличным введением, а ее работа «В поисках позднего Ганемана» поможет понять практику Ганемана в кульминационный период его карьеры. Из нескольких доступных нам биографий Ганемана моими любимыми являются книги Хаеля «Жизнь и труды Ганемана» и Брэдфорда «Жизнь и письма Ганемана». Эти достойные книги помогут увидеть, с чем именно боролся Ганеман и какие преграды ему пришлось преодолеть.
Ганеман родился 10 апреля 1755 года в саксонском городе Мейсене (Германия), где его отец занимался росписью по фарфору. Заработок был невелик, и маленькому Самуэлю часто приходилось отказываться от учебы в школе: не хватало денег. С двенадцати лет он начал частично зарабатывать себе на обучение, занимаясь с товарищами латынью и греческим языком.
Отец Ганемана развивал у сына оригинальность мышления с младых ногтей. Он нередко запирал Самуэля в комнате, озадачив его каким-нибудь сложным вопросом. «Все доказывай, держись хорошего, не бойся быть мудрым» - такова была суть его советов сыну. Отец Ганемана обратился с ходатайством в престижное учебное заведение Мейсена, дающее всестороннее образование, - школу св. Афры, и в 1770 году юный Ганеман был туда принят. Он оказался таким блестящим учеником, что ему дали право на бесплатное обучение. Ганеман закончил школу св. Афры в 1775-м, представив дипломную работу на тему «Замечательное устройство человеческой руки», написанную на латыни.
Весной 1775 года, почти без денег, Ганеман отправился в Лейпциг изучать медицину. Он зарабатывал частными уроками французского и немецкого, а также переводом научных трудов по медицине, ботанике и химии (этой работой он будет вынужден заниматься еще двадцать лет). Один из профессоров был столь впечатлен его успехами, что добился для Ганемана привилегии бесплатно посещать лекции. Однако Самуэль не был удовлетворен сухими книжными знаниями, которые предлагал этот университет (не имевший своей клиники), и вскоре переехал в Вену.
Перемена местожительства стала лейтмотивом жизни Ганемана. Из Вены он переехал в Германштадт, где еще один покровитель, д-р Кварин, помог ему найти работу. Наконец, Ганеман окончил медицинский факультет в Эрлангене, где удостоился ученой степени (впоследствии клеветники критиковали его за то, что степень была получена в «каком-то там Эрлангене»), и с 1779 года начал практиковать медицину в маленьких немецких городах. Через пять лет он откажется от практики, открыто признав, что пациенты лучше проживут без его помощи.
В 1782 году Ганеман взял в жены Иоганну Леопольдину Генриетту Кюхлер, дочь аптекаря. С 1785 по 1789-й, проживая в Дрездене, он обеспечивал свою растущую семью (со временем у этой семейной пары родилось 11 детей) на средства от публикации трудов и от занятий химией. Пробовал снова заняться врачебной практикой, но обнаружил, что не может рассчитывать на нее как на источник дохода: «К своей практике я мог относиться лишь как к занятию, приносящему усладу сердцу».
Ганеман опубликовал множество работ по химии, особенно известным стало исследование, посвященное мышьяку. Некоторые критики позже скажут, что Ганеман был бы великим химиком, не превратись он в великого «шарлатана». В 1789 году его семья переехала из Дрездена в Лейпциг, где Ганеман опубликовал научный труд о сифилисе, примечательный своим описанием новой препарации ртути, разработанной лично им, которая до сих пор известна химикам как ганемановская растворимая ртуть. Однако труды Ганемана и его занятия химией обеспечивали семью лишь скудным доходом, и им часто не хватало вещей, необходимых для выживания. В одной трогательной зарисовке Ганеман вспоминал, как они стирали белье с помощью сырого картофеля, потому что не могли позволить себе купить мыла.
Ганеман начал критиковать медицинскую практику своего времени уже в 1784 году, чем заработал дурную славу среди коллег, которые высмеивали и отвергали его. В 1792 году неожиданно умер австрийский император Леопольд - после того, как в течение 24 часов ему сделали 4 кровопускания от высокой температуры и вздутия живота. Ганеман выступил с публичной критикой врачей императора и продолжал высказываться против кровопускания, хотя его самого провозгласили убийцей, поскольку он лишал своих пациентов «благ» такой процедуры. Ганеман возвращался было в медицину, но вскоре опять отказывался от этой затеи - разочаровавшись в эффективности доступных методов лечения, а также в способности пациентов адекватно оплачивать труд врача. Он и его семья, в которой тогда было пятеро детей, жили в одной комнате, в ужасных условиях. Ганеман каждую вторую ночь бодрствовал и занимался переводом текстов, это было основным источником дохода семьи; таким образом днем он мог удовлетворить свою страсть к поискам более эффективных методов лечения. В этот период он также приобрел «бесполезную» (по его словам) привычку курить трубку. Однако в это время Ганемана уже заботили вопросы гигиены и диеты, и он выступал за максимальное снижение потребления мяса и замену коровьего молока козьим и овечьим.
В 1790 году Ганеману исполнилось 35 лет; этот год стал поворотным для его мышления. Он и прежде видел ограниченность и даже опасность медицины, которой был обучен, однако не мог предложить что-то взамен. Но вот случилось озарение - когда Ганеман переводил «Maтерию медику» Куллена. Тот приписывал противомалярийные свойства хинной корки (из которой изготавливается хинин) ее горечи и вяжущим свойствам, но Ганеман знал, что другие горькие растения не лечат малярию. И он начал ту практику, которую будет продолжать всю жизнь и которая демонстрирует его честность и любовь к знаниям: он провел эксперимент на себе. Ганеман выяснил, что хинная корка (из которой изготавливают гомеопатическое лекарство China) вызывает у него, здорового человека, те же симптомы, которые излечивает у больного. Это открытие стало основой для первого закона гомеопатии - закона подобия, гласящего: «Подобное лечит подобное».
Примерно в то же время Ганеман отличился в психиатрии. Психиатрические лечебницы обычно располагались при тюрьмах, сумасшедших держали в тесных помещениях и плохо кормили. Что еще хуже, врачи отказывались от их лечения, поскольку считалось, что безумие заразно. Вместо этого психически больных заковывали в цепи, дразнили на потеху публике и избивали. Первая настоящая психиатрическая лечебница была открыта Ганеманом в Георгентале, где владетельный герцог отдал в его распоряжение один из флигелей своего замка. Там было задумано лечить состоятельных людей, страдающих от депрессии, или психически больных.
У Ганемана был лишь один пациент, известный ганноверский писатель Клокенбринг, страдавший от маниакального синдрома, который с огромным трудом лечится даже современными психиатрами. Однако Ганеман полностью вылечил его за семь месяцев. Чтобы прочувствовать все перипетии великолепного излечения, я рекомендую вам почитать об этом случае в сборнике Даджена «Малые труды Самуэля Ганемана». Впервые безумца лечили мягко, гуманно, заменив принуждение состраданием.
Между тем внешняя канва жизни Ганемана - по-прежнему переезды да поиски заработка. В то время у Ганемана не было еще никаких гомеопатических лекарств и он не вел гомеопатической практики, в ходе которой мог бы выдавать пациентам лекарства собственного изготовления.
В 1794 году во время одного из таких переездов произошло дорожное происшествие, в котором Ганеман потерял новорожденного сына, а другой его сын, Фридрих (единственный член семьи, который станет врачом-гомеопатом), также получил травмы.
В 1799 году эпидемия скарлатины дала Ганеману возможность продемонстрировать эффективность медицины нового образца - основанной не только на законе подобия, но и на концепции высокого разведения. Ганеман успешно использовал гомеопатические дозы Belladonna для лечения и профилактики болезни, и это произвело сенсацию. Однако он снова подвергся нападкам, потому что запросил небольшое вознаграждение за свое открытие (что можно понять, учитывая его материальное положение), хотя бедные пациенты в отличие от состоятельных получали Belladonna бесплатно.
В 1810 году Ганеман опубликовал первый вариант своей важнейшей работы, «Органона врачебного искусства». Эта книга заложила основы нового подхода к лечению больных, включая закон подобия, принцип использования одного лекарства, подвергнутого потенцированию, назначение его в минимально возможной дозе и назначение лишь тех лекарств, которые были испытаны на здоровых людях. В течение нескольких следующих лет Ганеман испытал множество препаратов как на себе, так и на членах своей семьи, а начиная с 1814 года в группу испытателей стали входить его ближайшие друзья и сторонники (эта группа получила название «Союз испытателей»), самые первые ученики Ганемана, такие как Гросс, Штапф, Гартман и Рюкерт.
Ганеман снова добился успеха в 1813 году, используя гомеопатию против эпидемии тифа у солдат Наполеона, вспыхнувшей после неудачного вторжения в Россию. (Даже сам Наполеон успешно лечился гомеопатией от лобкового педикулеза.) Вскоре эпидемия распространилась и на Германию, где Ганеман лечил первую стадию с помощью лекарств Bryonia и Rhus tox. Скоро он стал подвергаться нападкам фармацевтов за посягательство на их привилегии, ибо распространял лекарства собственного изготовления. В 1820 году совет города Лейпцига приказал Ганеману прекратить подобную деятельность. Пик преследования пришелся на 1821 год, и Ганеман был вынужден переехать в Кётен. Там он находился под защитой герцога Фердинанда, который был одним из его пациентов и позволил Ганеману вести врачебную практику и распространять лекарства собственного изготовления. (В то время Германия была свободным объединением герцогств и городов-государств, в каждом из которых были собственные законы.)
Четырнадцать лет Ганеман жил в Кётене под защитой герцога; это дало ему возможность вести практику и продолжать развитие своих идей в спокойной обстановке. Пациенты приезжали к нему со всей Европы. Гомеопатия распространялась и в медицинских кругах, обретая все новых сторонников.
В 1830 году супруга Ганемана, Иоганна, родившая мужу одиннадцать детей, умерла от острого воспаления легких, но дочери, особенно Шарлотта и Луиза, хорошо заботились об отце. Верным ассистентом и помощником Ганемана был д-р Теодор Моссдорф - ученик, который женился на одной из его дочерей.
К тому времени Ганеман вышел на новый этап понимания хронических болезней, разработав концепцию миазмов. Он опубликовал свое открытие в 1828 году, в первом издании книги «Хронические болезни». Самые стойкие сторонники Ганемана (Штапф, Гросс, Геринг и фон Беннингхаузен) горячо восприняли эту концепцию, однако большинство гомеопатов не признало ее, сочтя слишком неестественной. Некий д-р Тринкс даже вступал в заговор с издателем с целью отсрочить публикацию этого труда - еще одна из многих преград на пути Ганемана к разработке и продвижению новой системы.
В 1831 году гомеопатия одержала очередную победу, в этот раз над эпидемией холеры, которая началась в России и распространилась на запад; аллопатическая медицина оказалась беспомощной перед лицом этой смертельной болезни. Лекарства, которые предложил использовать Ганеман - Camphorа, Cuprum и Veratrum, - были бы среди самых используемых, случись эпидемия холеры и в наши дни.
В Кётене к Ганеману присоединился еще один энергичный ассистент, д-р Готфрид Леман, оказавшийся одним из самых преданных помощников. Отметим, что Ганеман разочаровался в «псевдогомеопатах», проживавших в окрестностях Лейпцига, и все больше и больше отдалялся от них. В 1833 году в Лейпциге открылась первая гомеопатическая больница под руководством д-ра Морица Мюллера; ее основатели надеялись, что географическая близость к всемирно известному Ганеману принесет ей пользу. Вначале Ганеман был преисполнен энтузиазма, оказал больнице финансовую поддержку и в 1834 году проинспектировал ее. Но когда год спустя он убыл в Париж, у больницы начались финансовые проблемы, и в 1842 году она закрылась навсегда.
Сейчас мы подходим к последней главе жизни Ганемана, описание которой читается как любовный роман. В 1834 году энергичная красавица-парижанка Мари Мелани д’Эрвиль-Гойе предприняла длительное путешествие в Германию для консультации у Ганемана, якобы по поводу лечения невралгических болей. (Позже Мелани призналась, что истинной причиной был интерес, который она испытывала к новой системе медицины, и любопытство относительно ее знаменитого основателя. Исходя из того, как повернулись события, можно задуматься, не было ли у Мелани скрытых мотивов для поездки.) Мелани сообщила, что ей 32 года, хотя другие говорили, что ей 35 (должно быть, ее лекарством был Phosphorus!). Она обворожила 80-летнего вдовца, и спустя всего лишь три месяца после первой встречи они поженились.
Роль Мелани в жизни Ганемана противоречива. После восьми десятилетий борьбы, нищеты и несчастий у родоначальника гомеопатии появилась возможность насладиться закатом жизни в обществе молодой, красивой, обеспеченной жены с хорошими связями, которые привели к нему многих представителей французского высшего общества, дворянства.
С другой стороны, Мелани успешно изолировала его от детей на всю оставшуюся жизнь. Мелани уговорила Ганемана поехать с ней в Париж, соблазнив его приятным отдыхом и поклонением со стороны французов. Ну а там после долгого путешествия и радостной суматохи встречи она убедила Ганемана снова начать практику. Вероятно, пожилому Ганеману было утомительно принимать пациентов, но мы благодарны Мелани за то, что практика дала ему возможность экспериментировать и совершенствовать метод LM. С помощью мужа Мелани изучила гомеопатию и ассистировала ему во второй половине дня, а в первой занималась собственной клиникой для бедных. Она даже напечатала визитные карточки, на которых было написано: «Д-р Мелани Ганеман, первая во Франции женщина-врач».
Во Франции Ганемана ждал успех и великая слава, и там же он завершил работу над «наиболее совершенным и наилучшим методом», описанным в шестом издании «Органона». Когда в 1843 году Ганеман умер в почтенном возрасте 88 лет, рукопись находилась в руках его издателя. Мелани обвиняют в том, что во многом из-за нее на долго задержалась публикация этого крайне важного издания, а также в том, что она похоронила мужа в частном порядке в безымянной могиле своего семейного склепа. Однако Мелани была охвачена горем и, возможно, поэтому не оповестила последователей Ганемана о его кончине и похоронила мужа рядом с двумя другими мужчинами, сыгравшими в ее жизни важную роль, - М. Гойе, чьей приемной дочерью стала когда-то, и своим учителем живописи. Впоследствии останки Ганемана и Мелани перенесли в отдельную могилу и поставили там памятник с эпитафией, которую Ганеман выбрал сам: Non inutilis vixi («Прожил жизнь не зря»).
В завершение этого небольшого вступления будет уместно упомянуть замечательные черты характера Ганемана; к этим качествам все мы, гомеопаты и наследники его мысли, должны стремиться. Во-первых, Ганеман проявлял огромную настойчивость в достижении того, что он считал истиной. На каждом этапе развития системы он сталкивался с препятствиями и злословием. Ганеман страдал от нападок ортодоксальных медицинских кругов, которые в своих попытках его остановить брали на вооружение и законодательство, и политику. В современных ему журналах публиковались едкие критические статьи и даже пасквили. Критика лишь стимулировала Ганемана работать над дальнейшим развитием системы, но множество писем, найденных после его смерти, показали, как сильно он страдал от незаслуженного и непрерывного преследования.
Во-вторых, Ганеман продемонстрировал потрясающую честность - когда он увидел, что его медицинская практика несет вред пациентам, он отказался от нее и стал содержать семью с помощью скудного заработка на переводах книг. Еще одно свидетельство честности - те его поступки, о которых и подумать не могут современные врачи и фармацевты: он испытывал на себе те препараты, которые давал пациентам.
И здесь мы подходим к третьему замечательному качеству Ганемана - его трудолюбию. Помимо разработки совершенной медицинской системы и испытания более сотни препаратов, он написал около 70 оригинальных работ по химии и медицине, а также перевел два десятка книг с английского, французского, итальянского и латыни.
И, наконец, его скромность. Он писал своему другу, д-ру Штапфу: «Будьте как можно более умеренны в своих похвалах. Я такого не люблю; я лишь честный и прямой человек, просто выполняющий свой долг».
К сожалению, у Ганемана был один императив, в некоторой степени вредивший развитию гомеопатии, - и нам, современным гомеопатам, это будет хорошим уроком. На более позднем этапе жизни Ганеман стал нетерпим к противоречиям и спорам и с подозрением относился к тем, кто соглашался с ним не полностью. Ганеман сказал: «Кто не идет по совершенно тому же пути, что и я, кто отклоняется, пусть на толщину соломины, вправо или влево, тот есть предатель, и я не имею к нему отношения». Д-р Гросс, один из первых и лучших учеников Ганемана, написал ему следующее: «Потеря ребенка научила меня, что в некоторых случаях одной гомеопатии недостаточно». Ганеман так и не простил ему это высказывание. Вследствие нетерпимости и непоколебимости он отстранился от многих своих последователей, но истинно и то, что он чувствовал себя преданным многими из них.
Миллионы людей обязаны своим освобождением от страданий этому величайшему гению в медицинской истории. Данная книга рассматривает его систему. Хотя автор в своих рассуждениях опирается и на многих великих последователей Ганемана - фон Беннингхаузена, Геринга, Кента, Липпе и других, - именно Ганеман дал нам фундаментальные законы и принципы, на которых построено все остальное.
О портрете Ганемана, расположенном на обложке книги
Этот студийный портрет сделан Гилбертом Темплом, фотографом из города Клинтон (штат Айова) на основе достоверной гравюры Ганемана; в настоящее время этот портрет находится в коллекции Джулиана Уинстона. На его оборотной стороне написано следующее:
«Эта фотография Самуэля Ганемана считается самой достоверной из существующих. Оригинальная гравюра, с которой сделана эта копия, попала ко мне в 1838 году, когда мне было 15 лет. Мне дали ее потому, что я сподобился стать пациентом Ганемана. Обстоятельства были таковы.
Я родился в шотландском городе Пейсли 4 декабря 1823 года. Двенадцати лет от роду со мной случилась сильная простуда, оказавшаяся началом серьезной легочной проблемы. Целый год я был прикован к постели, и в итоге в 1836 году меня отправили в Париж (мне было тринадцать), чтобы я мог попасть на лечение к Ганеману. Осуществимость такого путешествия для меня была сомнительной, но оно прошло поэтапно и достаточно легко, включая двухнедельный отдых в Лондоне. Я провел эти две недели в доме врача королевы, сэра Эндрю Кларка, который подверг меня тщательному обследованию. Я слышал, как он сказал жене, что сомневается в том, что меня удастся доставить в Париж, но даже если я и попаду туда, то уехать оттуда уже не смогу.
И вот Париж. Ганеман подверг меня очень тщательному обследованию, длившемуся полтора часа, после чего заявил, что меня можно вылечить, но это займет значительное время. Это мнение было полностью подтверждено последующими событиями, поскольку здоровье ко мне вернулось, но лишь после девяти месяцев лечения. Благодаря обстоятельствам, которые я не стану здесь упоминать, я часто бывал в кабинете Ганемана и проводил там значительную часть времени, иногда не менее полудня. Такое необычное и длительное знакомство с Ганеманом и его работой помогло мне изучить его лицо и манеры.
Примерно через два года после моего возвращения в Шотландию д-р Геддес М. Скотт, богатый и уважаемый врач из Глазго, ставший гомеопатом, отправился в Париж, чтобы встретиться с Ганеманом. Вернувшись, он показал мне гравюру Ганемана, которую привез с собой, и спросил, что я о ней думаю. Я сразу же сказал об абсолютном сходстве; д-р Скотт тоже так считал. Он дал мне две копии; эта фотография - отпечаток с негатива, сделанного с одной из них. Негатив удалось сделать после нескольких попыток с помощью художника и фотографа, в результате чего было в точности воспроизведено сходство и гравюры, и самого Ганемана - такого, каким я знал его в почтенные годы.
Тому, который не только с благодарностью вспоминает Ганемана, но и чтит его как врача и как человека, доставляет огромное удовольствие передать в руки его последователей такой достоверный и точный портрет.
Джон Б. Янг, 527, Девятая авеню, Клинтон, Айова».
Отрывок из книги Люка Де Схеппера
|
Самуэль Ганеман родился 10 апреля 1755 г. в городе Мейсене, который был знаменит своим фарфором и своими виноградниками. Он был третьим из пяти детей в семье, а также старшим сыном художника по фарфору. С самого детства он демонстрировал выдающиеся способности к изучению языков. В 12 лет он мог свободно говорить на английском, французском, греческом и латинском языках. В возрасте 24 лет он владел 7 языками, к вышеперечисленным добавились арабский, сирийский и иврит, в те времена он был одним из самых почитаемых и уважаемых переводчиков. В 1775 г. Ганеман был зачислен в Лейпцигский университет для изучения медицины. Одновременно, для повышения своих невысоких доходов, он перевел четыре книги с английского языка, а также преподавал французский язык одному греку. В начале 1777 г. он как студент медицины перевелся в Венский университет для того, чтобы обогатить свой клинический опыт, хотя это оказалось очень дорогостоящим для него. Однако, всего лишь спустя девять месяцев учебы, в октябре 1777 г., после того, как его ограбили, финансовые трудности заставили его бросить учебу. Несмотря на это, он произвел сильное впечатление на врача императорского двора, профессора фон Кварина, и тот порекомендовал его в качестве личного врача одному богатому барону в Трансильвании, губернатору Германштадта (в настоящее время — Сибиу, Румыния). Так, в 1777-1779 гг. Ганеман работал библиотекарем и личным врачом барона Самуэля фон Брукенталя. Здесь он имел возможность читать различные древние книги и рукописи, поскольку барон владел одной из лучших коллекций алхимических текстов в Европе. В 1779 г. Самуэль Ганеман защитил диссертацию и окончил Университет Эрлангена, получив медицинское образование. В период с 1780 г. по 1783 г. он занимал различные медицинские должности, но, разочаровавшись в медицинской практике, снова взялся за перевод различных медицинских и химических работ. Ганеман был против чрезмерных кровопусканий, а также против неосознанного использования рвотных и слабительных препаратов, которые только усиливали страдания пациента и зачастую приводили к трагическому исходу. В 1785-1789 гг. было напечатано 2200 страниц, которые включали в себя его переводы и оригинальные труды, что было впечатляющим количеством по тем временам. Переводы сыграли важную роль в жизни Ганемана. Переводческий труд открыл для него новый мир медицины. В процессе перевода ‘Материя медика’ Уильяма Каллена Ганеман подверг сомнению утверждение Каллена о том, что кора хинного дерева лечит малярию благодаря своему горькому вкусу. Он обосновывает свои сомнения тем, что существует много веществ, более вяжущих и горьких, чем Цинхона, но не способных лечить малярию. Ганеман решил испытать на себе эффект коры хинного дерева. В 1790 г. имело место первое ‘испытание’. Таким образом, вследствие экспериментов на здоровых людях он пришел к выводу, что малярия лечится хинным деревом не благодаря его вяжущему действию, оказываемому на организм, а благодаря тому, что он вызывает симптомы, схожие с симптомами данного заболевания. Эти выводы поразили Ганемана, и таким образом были заложены научные основы принципа подобия. Итак, Ганеман основал новую медицинскую систему, использующую исключительно ‘уникальные’ по тем временам лекарства в безопасных дозах и основанную на наблюдениях и экспериментах. Применение на практике этих принципов, отличавшихся от принципов медицины тех времен, принесло славу и успех Ганеману. В 1799 г. он опубликовал случай лечения скарлатины Белладонной, после чего многие немецкие доктора применяли это средство в профилактических и лечебных целях, так, согласно одной из статей из 3747 пациентов всего лишь 91 скончался. В 1812 г., во время войны, Ганеман излечил 180 случаев тифоидной лихорадки, из которых всего лишь один закончился смертью. В 1831 г. он предложил использовать камфару при эпидемиях холеры, которые бушевали в Восточной Европе. В Лейпциге один из его предшественников излечил 150 случаев, зарегистрировав всего лишь 6 случаев смерти, в то время как из 1500 пациентов, которых лечили аллопатической медициной, скончались 821. ‘Fragmenta de viribus’ — его первая публикация, содержащая испытания 27 препаратов и вышедшая в свет в 1805 г. в Лейпциге на латинском языке, в двух томах. На протяжении своей 49-летней медицинской практики Ганеман испытал и записал действие 99 веществ на организм, что позже будет описано в ‘Materia Medica Pura’. Его клинические замечания изложены в 291 параграфах книги ‘Органон: Искусство и наука излечения’, которая была издана в 1810 г. и повторно издана в 1819 г., 1824 г., 1829 г., 1833 г., 1842 г.
Трансплантация и отторжение Исследования в области иммунобиологии трансплантации расширяют наши представления о механизмах иммунных реакций и создают основу для развития клинической трансплантологии. Так, именно изучение отторжения кожных трансплантатов у мышей привело к открытию молекул главного комплекса гистосовместимости, выполняющих важную функцию в процессе презентации антигенов Т-клеткам. Многие сведения о физиологии и функциях Т-лимфоцитов, о толерантности к собственным антигенам, аутоиммунитете и о роли тимуса в развитии Т-клеток также получены в результате изучения трансплантационного иммунитета, поскольку Т-клетки играют ведущую роль в отторжении трансплантатов. И наконец, заключительный из называемых, но не менее значимый асᴨȇкт этой области исследований -- применение трансплантации в медицине. Необходимость предотвратить отторжение трансплантата заставляет искать новые иммуномодуляторы и разрабатывать способы индукции толерантности к трансплантируемым тканям. Эти исследования имеют и более широкое значение, поскольку открывают возможности для лечения разнообразных расстройств, связанных с иммунными реакциями, например гиᴨȇрчувствительности и ауто-иммунитета. В клинической практике трансплантацию органа предпринимают с целью возмещения недостаточности функции того же органа у больного. За исключением тех случаев, когда донор и реципиент идентичны генетически, антигены трансплантата всегда вызывают иммунологическую реакцию отторжения. Трансплантация может активировать разнообразные механизмы гуморального и клеточного иммунитета, как сᴨȇцифического, так и несᴨȇцифического. Активация происходит вследствие распознавания Т-клетками реципиента чужеродных ᴨȇптидных антигенов, ассоциированных с чужеродными молекулами МНС на поверхности трансплантированных клеток. Обычно антигенные ᴨȇптиды представляют собой фрагменты молекул, входящих в состав клеток донора, однако это могут быть и фрагменты молекул внутриклеточных вирусов или других микробных молекул. В связи с этим трансплантат способен активировать все регуля-торные механизмы, связанные с иммунными реакциями, и соответственно иммунобиология трансплантации охватывает практически все асᴨȇкты функционирования иммунной системы. ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ БАРЬЕР Это понятие связано с генетическими различиями между донором и реципиентом. В трансплантологии различают аутотрансплантаты, изо-трансплантаты, аллотрансплантаты и ксенотрансплантаты. Аутотрансплантат -- это собственная ткань донора, ᴨȇренесенная из одного участка организма в другой; не будучи чужеродным, он не отторгается. То же относится к изотрансплантату -- органу или ткани, ᴨȇресаженному изогенному реципиенту; в этом случае ткани донора не несут антигенов, чужеродных для реципиента, и неспособны активировать реакцию отторжения. В медицинской практике чаще всего применяется аллотранс-плантат -- орган или ткань, ᴨȇресаживаемая генетически отличному от донора реципиенту, однако относящемуся к одному с ним биологическому виду. В этом случае реципиент и донор имеют аллельные варианты некотоҏыҳ генов. Клетки аллотрансплантата экспрессируют аллоантиге-ны, которые иммунная система реципиента распознает как чужеродные. В случае ксенотрансплантации -- ᴨȇресадки между особями разных видов -- трансплантационный барьер, как правило, непреодолим: ксе-нотрансплантат быстро отторгается либо под влиянием имеющихся у реципиента естественных антител IgM, либо в результате быстро развивающейся клеточной реакции. Если подвергнуть ксенотрансплантат предварительной обработке, снижающей его иммуногенность, исход ᴨȇресадки может быть благоприятным; таким образом человеку можно трансплантировать кожу, кровеносные сосуды или сердечные клапаны свиньи. Однако, несмотря на это, попытки трансплантировать человеку цельные органы животных оказались полностью безусᴨȇшными, хотя в опытах на животных разных видов при ксенотрансплантации был достигнут определенный усᴨȇх. Если бы получилось преодолеть иммунологический барьер для ксенотрансплантата, была бы решена существующая во всем мире проблема недостатка органов человека для трансплантации. Конечно, остаются и другие трудности, уже не относящиеся к области иммунологии, а связанные, например, с величиной органов донора, риском ᴨȇредачи заболеваний от животных, а также с этическими проблемами. АНТИГЕНЫ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ Антигены гистосовместимости служат мишенями при реакции отторжения Главные антигены, ответственные за отторжение генетически чужеродных тканей -- это антигены гистосовместимости; кодирующие их гены носят название генов гистосовместимости. Всего существует более 30 локусов гистосовместимости, и они различны по стеᴨȇни вызываемого их продуктами отторжения. Аллоантигены, кодируемые генами МНС, вызывают особенно сильную реакцию отторжения; это те самые молекулы, которые презенти-руют антигены Т-клеткам. Комплекс генов МНС присутствует у позвоночных всех видов. У мыши он назван Н-2, у человека -- системой лейкоцитарных антигенов. Продукты ал-лелльных вариантов других генов гистосовместимости сами по себе вызывают менее сильную реакцию отторжения, в связи с чем их относят к «минорным», или слабым, антигенам гистосовместимости; эти антигены являются нормальными клеточными компонентами. Однако в сочетании несколько слабых антигенов могут вызвать сильную реакцию отторжения. Гаплотипы МНС наследуются от обоих родителей и экспрессированы кодоминантно Гены МНС наследуются в соответствии с законами Менделя и экспрессируются кодоминантно. Иными словами, каждый индивид наследует два «половинных набора» генов, по одному от каждого родителя; оба гаплотипа экспрессированы в равной стеᴨȇни, так что любая клетка имеет на поверхности молекулы МНС, унаследованные как от отца, так и от матери. Экспрессию молекул МНС трансплантированными тканями индуцируют цитокины Антигены МНС распределены неодинаково среди клеток разных типов. В обычных условиях молекулы МНС класса I экспрессирует большинство ядерных клеток, тогда как экспрессия молекул класса II ограничена антигенпрезентирующими клетками, такими как дендритные клетки и активированные макрофаги, и В-лимфоцитами. У некотоҏыҳ видов эти молекулы обнаруживаются также на активированных Т-клетках и эндотелии сосудов. Экспрессию антигенов МНС регулируют цитокины -- интерферон-г и фактор некроза опухолей. Оба эти агента служат мощными индукторами экспрессии МНС клетками многих типов, которые до этой активации экс-прессируют молекулы МНС лишь в слабой стеᴨȇни. Как будет видно из дальнейшего изложения, это обстоятельство играет существенную роль в реакции отторжения трансплантата ЗАКОНЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ Для обычной Т-клеточной реакции на чужеродные белковые антигены необходимо, чтобы эти антигены были процессированы с образованием ᴨȇптидов, а эти последние презентированы на поверхности АПК реципиента в ассоциации с молекулами МНС. Иммунный ответ при трансплантации уникален в том отношении, что чужеродные молекулы МНС непосредственно активируют Т-клетки. Реакция «хозяин против трансплантата» вызывает отторжение трансплантата Отторжение аллогенного трансплантата происходит вследствие того, что он несет антигены, отсутствующие у реципиента. Реакция «трансплантат против хозяина» возникает в том случае, когда лимфоциты донора атакуют ткани реципиента Особая ситуация создается при трансплантации аллогенного костного мозга реципиенту, организм которого не способен отторгнуть трансплантированную ткань: иммунологически комᴨȇтентные Т-клетки донора, взаимодействуя с аллоантигенами реципиента, вызывают реакцию трансплантат против хозяина, приводящую к развитию так называемой болезни трансплантат против хозяина. Неспособность клеток реципиента реаᴦᴎҏовать против трансплантированных Т-лимфоцитов донора может быть обусловлена генетическими различиями донора и реципиента или иммунологической некомᴨȇтентностью реципиента вследствие его незрелости или состояния иммуносупрессии. В этих условиях содержащиеся в аллотранспланта-те костного мозга иммунокомᴨȇтентные Т-клет-ки могут атаковать ткани реципиента. РТПХ представляет собой главное осложнение при трансплантации костномозговой ткани, так как приводит к развитию тяжелых повреждений, затрагивающих в основном кожу и кишечник. Для предупреждения РТПХ необходимо тщательное типирование донора и реципиента, удаление зрелых Т-клеток из трансплантата и применение иммуносупрессивных агентов. РОЛЬ Т-ЛИМФОЦИТОВ В ОТТОРЖЕНИИ ТРАНСПЛАНТАТА Т-клеткам принадлежит ведущая роль в отторжении трансплантата Грызуны с врожденным отсутствием тимуса не имеют зрелых Т-клеток и не отторгают трансплантаты. То же самое имеет место и у нормальных мышей и крыс, тимэктомированных в неонатальный ᴨȇриод, до заселения ᴨȇриферических лимфоидных органов зрелыми Т-клетками. Аналогичный эффект можно получить путем тимэктомии взрослых мышей и крыс с последующим облучением и ᴨȇресадкой костного мозга. Таким способом получают реципиентов АТх.ВМ, которые лишены Т-клеток и не могут отторгать трансплантаты. У всех ᴨȇречисленных животных способность разрушать трансплантированные ткани удается восстановить путем введения Т-клеток нормальных животных той же линии. Итак, для отторжения трансплантата необходимы Т-клетки. Это не означает, что антитела, В-лимфоциты или клетки других типов не принимают участия в отторжении. В частности, антитела вызывают повреждение трансплантированной ткани, а макрофаги способствуют развитию в ней воспалительных реакций. Молекулярная основа реакции отторжения - это взаимодействие ТкР-МНС С помощью своих Т-клеточных рецепторов участвующие в реакции отторжения Т-лимфоци-ты распознают ᴨȇптиды донора, экспрессированные на клетках трансплантата в ассоциации с антигенами МНС. Как известно, Т-кле-точный рецептор построен таким образом, что Т-клетки могут «видеть» только те антигенные ᴨȇптиды, которые ассоциированы с молекулами МНС. Подобная МНС-рестрикция возникает в результате положительной селекции в тимусе. Итак, чтобы оценить ту роль, которую выполняют Т-клетки в реакции отторжения, необходимо определить различия между молекулами МНС донора и реципиента и установить, какое значение имеют эти различия для презентации широкого сᴨȇктра антигенов рецепторам Т-лимфоцитов реципиента. Различные молекулы МНС в целом сходны по структуре, однако различаются по строению ᴨȇптидсвязывающей полости По структуре различные молекулы МНС почти идентичны. Каждая молекула имеет две а-спирали, расположенные на в-складчатом слое поверх двух иммуноглобулин-подобных доменов, «сидящих» на клеточной мембране. Между б-спиралями имеется глубокая полость, в которой происходит связывание ᴨȇптидов. Часть молекулы МНС, ответственная за Т-клеточное распознавание, представлена обращенной вверх стороной б-спиралей, относительно консервативной у различных молекул МНС. Аминокислотные остатки, определяющие важные различия между молекулами МНС -- например, между аллельными вариантами А2 и Aw68 антигена HLA-A, находятся большей частью внутри полости, образованной б-спиралями, а не на их верхних сторонах, контактирующих с ТкР. В связи с этим для Т-клеточного распознавания основное значение имеют различия в форме и заряде поверхности ᴨȇптидсвязываюшей полости, которые определяют, какие ᴨȇптиды могут связываться и в какой ориентации они будут представлены для распознавания Т-кле-точным рецептором. Молекулы МНС трансплантата и реципиента презентируют различные ᴨȇптиды В обычных физиологических условиях в полости молекул МНС находятся ᴨȇптиды, представляющие собой фрагменты нормальных клеточных компонентов, образующиеся вследствие внутриклеточной деградации белков. Состояние иммунологической толерантности, индуцированной в тимусе, препятствует возникновению аутоиммунных реакций, которые могли бы развиться в результате распознавания Т-клетками комплексов «свой ᴨȇптид -- своя молекула МНС». Но если клетки инфицированы, собственные ᴨȇптиды в полости молекул МНС «профессиональных» АПК могут быть замещены чужеродными. В этом случае Т-клетки будут реаᴦᴎҏовать на чужеродные ᴨȇптиды, ассоциированные со «своими» молекулами МНС. Однако при трансплантации генетически чужеродной ткани возникает третий вариант. Здесь на поверхности клеток трансплантата презенти-рован иной набор ᴨȇптидов, что определяется отличиями в форме и заряде поверхности ᴨȇптидсвязываюшей полости молекул МНС трансплантата. Кроме того, трансплантат может содержать аллельные варианты нормальных клеточных компонентов, отличные от вариантов этих молекул реципиента. Это существенно сказывается на характеристиках ᴨȇптидов, презентируемых клетками трансплантата. Различия между донором трансплантируемой ткани и реципиентом по антигенам МНС или по минорным антигенам гистосовместимости служат причиной того, что трансплантат экспрессирует чрезвычайно большое число новых чужеродных антигенов, которые могут распознаваться Т-клетками реципиента. В связи с этим до 10% Т-клеток в организме способны реаᴦᴎҏовать на эти антигены аллогенного трансплантата. В реакции отторжения участвуют хелᴨȇрные Т-клетки и лимфокины Роль Тх-клеток в отторжении В в е д е н и е - Т-клеток CD4 + бестимусным мышам или реципиентам АТх.ВМ вызывает реакцию острого отторжения кожного трансплантата. Непримированные Т-лимфоциты CD8 + неспособны давать такую реакцию, однако если вводить их вместе с очень небольшим числом Т-клеток CD4 + или использовать Т-клетки CD8 + , предварительно сенсибилизированные антигенами трансплантата, то наблюдается быстрое разрушение трансплантата. Значение Тх-клеток в реакции отторжения подтверждают результаты опытов с введением реципиентам моноклональных антител анти-С04 + . Тх-клетки активируются АПК костномозгового происхождения, несущими молекулы МНС класса II. Стимулирующие отторжение АПК могут принадлежать как донору, так и реципиенту. АПК донора присутствуют в трансплантате в качестве лейкоцитов-пассажиров и могут обусловить «прямую» активацию Тх-клеток реципиента. АПК, принадлежащие реципиенту и локализованные в дренирующих лимфоидных тканях, приобретают антиген, высвобождаемый трансплантатом, и презентируют его Тх-клеткам реципиента, вызывая их «непрямую» активацию. Прямая активация дает более мощный стимул к отторжению трансплантированной ткани по сравнению с непрямым путем. Итак, лейкоциты-пассажиры могут оказывать сильное влияние на приживаемость трансплантата. Роль лимфокинов в отторжении Помимо Тх-клеток CD4 + в отторжении участвуют и другие иммунологические факторы, включая лимфокины. Наиболее важную роль в разрушении трансплантированных клеток играют интерлейкин-2 -- он необходим для активации Тп-кле-ток, и ИФу -- он индуцирует экспрессию МНС, повышает активность АПК, стимулирует большие гранулярные лимфоциты и совместно с ЦЗПв активирует макрофаги.. Лимфокины требуются также для активации В-клеток, продуцирующих антитела против трансплантата. Эти антитела связывают комплемент и вызывают повреждение сосудистого эндотелия, что ведет к возникновению геморрагии, агрегации тромбоцитов внутри сосудов трансплантата и их тромбозу; антитела обусловливают также литическое повреждение клеток трансплантата и высвобождение провос-палительных компонентов комплемента, СЗа и С5а. Для отторжения трансплантата не обязательно, чтобы иммунные факторы подействовали на все его структуры. Главными объектами их воздействия служат эндотелий микрососудистого русла трансплантата и сᴨȇциализированные паренхиматозные клетки данного органа -- почечные канальцы, островки Лангерган-са поджелудочной железы или миоциты сердечной мышцы. Лимфокин ИФу способен индуцировать высокий уровень экспрессии молекул МНС класса II клетками эндотелия сосудов, а также появление молекул классов I и II на паренхиматозных клетках, которые в обычных условиях не экс-прессируют антигены МНС или экспрессируют их в небольшом количестве. Такое повышение экспрессии антигенов МНС клетками трансплантата увеличивает число молекул-мишеней для действия антител и активированных клеток, что ведет к усилению реакции отторжения. Под влиянием ЦЗПв и ИФу возрастает также экспрессия молекул адгезии на сосудистом эндотелии. Эти молекулы необходимы для прилипания циркулирующих в крови лейкоцитов к стенке сосудов, ᴨȇред тем как они проходят через эндотелий в ткани. ДИНАМИКА ОТТОРЖЕНИЯ Скорость отторжения трансплантата частично зависит от характера эффекторных механизмов. Сверхострое отторжение Отторжение этого типа происходит чрезвычайно быстро и наблюдается у больных, в сыворотке крови котоҏыҳ уже присутствуют антитела против трансплантата. Образование антител анти-HLA индуцируют предшествующие гемотрансфузии, множественные бере г менности или отторжение ранее трансплантированных тканей. Кроме того, сверхострое отторжение могут вызывать антитела против антигенов системы ABO. Предобразованные антитела фиксируют комплемент, повреждая эндотели-альные клетки внутренней поверхности кровеносных сосудов. В результате этих повреждений сосудистая стенка становится проницаемой для плазмы и клеток, происходит агрегация тромбоцитов и нарушение микроциркуляции, препятствующее кровоснабжению трансплантата. Для того чтобы избежать сверхострого отторжения, при подборе донора и реципиента необходимо соблюдать условие их совместимости по группам крови ABO, а также производить ᴨȇрекрестную пробу на присутствие в сыворотке крови будущего реципиента цитотоксических антидонорских антител. Из-за сверхострой реакции отторжения невозможно трансплантировать больным органы животных, поскольку у человека имеются естественные антитела IgM и IgG к клеточным антигенам животных. В настоящее время идет интенсивный поиск способов предотвращения такой реакции. Они могут быть различными -- удаление антител, истощение комплемента или получение с помощью методов генетической инженерии таких животных, органы котоҏыҳ менее чувствительны к сверхострому отторжению. Острое отторжение Оно проявляется спустя несколько суток или недель и ᴨȇрвично обусловлено активацией Т-клеток с последующим запуском различных эффекторных механизмов. Если трансплантация произведена больному, пресенсибилизированному к антигенам трансплантата, происходит вторичная активация Т-клеток, вызывающая ускоренное клеточно-опосредованное отторжение. Особенно резко развивается ускоренное отторжение кожного трансплантата -- кожа разрушается еще до того, как может начаться ее приживление. Хроническое отторжение При определенных генетических различиях между донором и реципиентом и в условиях применения иммуносупрессив-ной терапии отторжение трансплантата может быть медленным процессом, растягивающимся на месяцы или годы. Стенки сосудов трансплантата при этом утолщаются вплоть до полного закрытия их просвета. Это так называемое хроническое отторжение может быть обусловлено несколькими причинами, например опосредуемой клетками вялотекущей реакцией отторжения или отложением в трансплантированной ткани антител и комплексов антиген--антитело с повреждением либо активацией эндотелиальных клеток сосудов и последующей неадекватной регенерацией. Хроническое отторжение характеризуют два основных признака -- облитерация сосудов и интерстициальный фиброз. Эти процессы регулируются различными факторами роста, например трансформирующим фактором роста в, выделяемым в результате иммунных или других повреждений трансплантата. Время полужизни трансплантированной почки пока составляет лишь 7--8 лет, и за последнее десятилетие увеличения этого срока не получилось добиться, несмотря на применение нового препарата -- циклоспорина А -- для устранения острой реакции отторжения. По-прежнему настоятельно необходим поиск новых иммуносупрессивных агентов для борьбы с хроническим отторжением трансплантатов. Повреждение трансплантированного органа может возникнуть также в результате рецидива заболевания, для лечения которого и была произведена трансплантация. ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАТА Реакцию отторжения трансплантата можно ослабить правильным подбором пары донор-реципиент Идеальная пара для ᴨȇресадки -- это изогенные донор и реципиент, например однояйцевые близнецы. Однако возможность подобрать такую пару встречается редко, и в большинстве случаев существуют различия между донором и реципиентом по МНС и/или минорным локусам гистосовместимости. На практике достаточно подобрать пару, совместимую по главным антигенам. Проверить совместимость можно при помощи серологического типирования, постановка которого требует всего лишь нескольких часов и в связи с этим может быть осуществлена в течение срока хранения донорского органа во льду. Недавно был разработан новый, чувствительный и точный метод типирования с использованием полимераз-ной цепной реакции, позволяющий идентифицировать гены HLA донора и реципиента. Обесᴨȇчить совместимость по всем известным антигенам HLA практически невозможно, однако хорошие результаты удается получить в тех случаях, когда донор и реципиент имеют одни и те же МНС-антигены класса II, особенно если это антигены HLA-DR -- они непосредственно активируют Тх-клетки реципиента. Число известных к настоящему времени HLA-антигенов класса I и класса II достаточно велико, так что полная совместимость двух выбранных случайным образом индивидов крайне маловероятна. Для определения реактивности лимфоцитов реципиента в отношении антигенов, экспресси-руемых клетками донора, можно использовать также реакцию смешанной культуры лимфоцитов. Слабая реакция в смеси клеток донора и реципиента ассоциируется с отличной выживаемостью трансплантата. Однако постановка реакции СКЛ занимает 4--5 сут, что служит серьезным препятствием для ее использования в клинике -- органы, полученные от трупа или больного, смерть которого зарегистрирована по прекращению функционирования головного мозга, не могут сохраняться более 24--48 ч. Тест СКЛ можно применять в тех случаях, когда орган взят от живого донора. Результаты этой реакции особенно важны при трансплантации костного мозга, так как они позволяют установить, способны ли клетки костного мозга донора реаᴦᴎҏовать на антигены реципиента и вызывать РТПХ. Реакцию отторжения трансплантата можно предотвратить несᴨȇцифической иммуносупрессией Существуют две формы иммуносупрессивной обработки -- антиген-несᴨȇцифическая и антиген-сᴨȇцифическая. В клинической практике сейчас наиболее широко применяются несᴨȇцифические иммуносу-прессивные агенты трех типов -- стероиды, циклоспорин и азатиоприн. Стероиды обладают противовоспалительными свойствами, супрессируют активированные макрофаги, угнетают функции АПК и снижают экспрессию антигенов МНС. Такое действие стероидов обусловлено тем, что они могут отменять многие эффекты ИФу в отношении макрофагов и трансплантированных тканей. Циклоспорин -- это циклический полиᴨȇптидный антибиотик, продуцентами которого служат почвенные грибы. Он обладает высокой им-муносупрессивной активностью. Основное в действии циклоспорина -- это подавление синтеза лимфокинов и прямое или опосредованное снижение экспрессии рецепторов ИЛ-2 лимфоцитами, получившими сигнал активации. Другие продуцируемые грибами циклические полиᴨȇптидные антибиотики, например FK506 и рапамицин, также обладают имму-носупрессивными свойствами. Антибиотик FK506 подавляет продукцию лимфокинов Тх-клетками, обладая сходным с циклоспорином механизмом действия. Рапамицин блокирует пути внутриклеточной ᴨȇредачи сигнала с рецептора ИЛ-2 и тем самым угнетает ИЛ-2-зависимую активацию лимфоцитов. Реакция отторжения трансплантата связана с быстрым делением и дифференцировкой -- пролиферацией -- лимфоцитов. Воздействовать на нее можно с помощью антипролиферативного агента азатиоприна. Продукт его метаболизирова-ния включается в ДНК делящихся клеток, препятствуя их дальнейшей пролиферации. Сейчас изучаются новые антипролиферативные препараты, в частности производные микофеноловой кислоты. Все эти иммуносупрессивные агенты могут быть эффективны как монотераᴨȇвтические средства, однако для получения желаемого результата требуется их введение в высоких дозах, из-за чего возрастает вероятность возникновения побочных токсических эффектов. При использовании в сочетаниях иммунодепрессанты дают си-нергичный эффект, так как влияют на разные стадии одного и того же иммунного процесса. В связи с этим дозы отдельных компонентов комбинации можно уменьшать, сводя тем самым к минимуму побочные реакции. Применение циклоспорина существенно улучшило результаты трансплантации в клинике. Однако время полужизни трансплантированных почек по-прежнему составляет 7--8 лет, поскольку использование циклоспорина не решило проблемы хронического отторжения, а длительное применение этого препарата все же сопряжено с побочными эффектами. Дальнейших усᴨȇхов следует ожидать от введения в клиническую практику новых лекарственных препаратов Сейчас проводится изучение новых агентов, также обладающих несᴨȇцифическими иммуно-супрессивными свойствами, но действующих более избирательно. Для элиминации клеток или блокирования их функции могут быть использованы моноклональные антитела к антигенам клеточной поверхности, в частности к CD3, CD4, CD8 и рецептору ИЛ-2. С целью повышения эффективности этих антител их можно конъюᴦᴎҏовать с цитотоксическими агентами. Другой, подобный этому подход заключается в соединении токсина с ИЛ-2: экспрессируюшие рецептор ИЛ-2 клетки, активация котоҏыҳ происходит при ответе на антигены трансплантата, связывают конъюгат ИЛ-2--токсин и избирательно инактивируются токсином. Сᴨȇцифическая иммуносупрессия ослабляет иммунный ответ на трансплантат, не вызывая повышения чувствительности к инфекциям Регуляция интенсивности, типа и сᴨȇцифичности иммунологических реакций происходит различными путями по механизму обратной связи. В эксᴨȇрименте можно предотвратить отторжение трансплантата, воздействуя на эти пути регуляции с помощью трех классических приемов: индукции толерантности в неона-тальный ᴨȇриод, активного усиления и пассивного усиления толерантности. В в е д е н и е - антигенов донора новорожденным животным может индуцировать у них ареактивность к трансплантату У грызунов, в противоположность человеку, зрелые Т-клетки начинают покидать тимус уже в не-онатальный ᴨȇриод. Если новорожденным мышам ввести постоянный источник антигена или вводить антиген многократно, развитие зрелых Т-клеток, которые реаᴦᴎҏуют с данным антигеном, подавляется. В классической постановке опыт производят следующим образом. Клетки костного мозга мышей F1 вводят новорожденным мышам линии В. F1 мышам линии В ввести клетки мышей линии А.) Трансплантированный костный мозг служит постоянным источником донорских антигенов. Когда мыши линии В достигают взрослого состояния, они оказываются ареактивными к антигенам А, воздействию котоҏыҳ подверглись в пост-натальный ᴨȇриод. Эти животные характеризуются толерантностью к антигенам А кожного трансплантата и других тканей доноров линии А или F1. Антиген может избирательно активировать некоторые субпопуляции лимфоцитов. Согласно современным представлениям, Тх-клетки делятся на две основные популяции -- Txl и Тх2. Мыши с неонатально индуцированной толерантностью могут иметь дефицит донор-сᴨȇцифических Txl- и повышенное число донор-сᴨȇцифических Тх2-лимфоиитов. Txl-клетки продуцируют ИФу и ИЛ-2 и участвуют в отторжении трансплантата. В противоположность этому Тх2-клетки образуют другие лимфокины, включая ИЛ-10 и фактор, подавляющий синтез лимфокинов клетками Txl. Наличие немногочисленных Txl-клеток и большого числа Тх2-клеток донора у таких мышей означает изменение баланса между процессами отторжения и приживления трансплантата, которое ведет к развитию толерантности. Строго говоря, эта форма толерантности представляет собой не ареактивность per se, а скорее иммунное отклонение. Интересно, что циклоспорин может действовать преимущественно на Txl-клетки, оставляя интактными Тх2. И, наконец, антиген может активировать су-прессорные Т-клетки. Их природа все еще остается неясной. Единственное наблюдение, свидетельствующее об активности Тс-кле-ток, состоит в том, что ᴨȇренос Т-лимфоцитов, полученных от донора, толерантного к кожному трансплантату А, предотвращает у реципиента отторжение трансплантата, несущего антигены А. Это означает адоптивный ᴨȇренос супрессии, и ответственными за эффект клетками могут быть Тх- или Тс-лимфоциты. Эксᴨȇриментальные данные с определенностью указывают, что Т-клетки, выполняющие супрессивную функцию, существуют, однако мнения о природе Тс-клеток и механизмах их действия весьма противоречивы. Эти клетки резистентны к циклоспорину и могут способствовать его эффектам, опосредуя толерантность благодаря активной иммуносупрессии. Сᴨȇцифическая иммуносупрессия у человека Состояние, эквивалентное неонатально индуцированной толерантности животных, у человека получить невозможно. Однако сходная до некоторой стеᴨȇни ситуация возникает при использовании сᴨȇциальных методов воздействия на иммунную систему человека. Общее облучение лимфоидной ткани ведет к ее резкому истощению, а применяемое при этом экранирование костного мозга сохраняет гемопоэз неповрежденным. В результате у человека возникает состояние, напоминающее неонатально индуцированную толерантность у грызунов. Действительно, ООЛ с последующим введением антигена вызывает развитие глубокой толерантности. Однако использовать ООЛ в повседневной клинической практике довольно опасно. При ᴨȇресадке сердца широко применяют антилимфоци-тарную сыворотку, получаемую от животных, иммунизированных лимфоцитами человека. Эффект такой сыворотки состоит в элиминации циркулирующих Т-клеток реципиента. Более безопасно, но столь же эффективно позволяют элиминировать Т-клетки моноклональные антитела к антигенам зрелых Т-лимфоцитов, и в клинике нашли применение антитела анти-СОЗ. У человека ареактивность к трансплантату можно индуцировать при помощи гемотрансфузий В некотоҏыҳ случаях выживаемость трансплантата удается продлить, иногда на неопределенно долгое время, предварительным введением антигенов донора. Это противоположно тому, чего можно было бы ожидать от иммунизации реципиента антигенами донора -- ускоренного или сверхострого отторжения трансплантата. Данный феномен получил название активного усиления выживаемости трансплантата. Большое значение имеет путь введения антигена, что обусловлено, по-видимому, вовлечением в реакцию разных отделов лимфоидной ткани. Так, в опытах с трансплантацией почек у крыс было установлено, что внутривенное введение крови донора реципиенту за неделю до трансплантации обесᴨȇчивает долговременную выживаемость трансплантированного органа, тогда как при подкожной инъекции то же количество донорской крови вызывает ускоренное отторжение. Эффект иммунологически сᴨȇцифичен, в связи с этим донор крови и донор почки должны иметь по крайней мере некоторые общие антигены. В клинике нашел применение метод активного усиления толерантности -- путем предварительной трансфузии донор-сᴨȇцифичной крови. Например, ᴨȇред трансплантацией почки одного из родителей ребенку трансфузируют кровь этого родителя. (С) Информация опубликована на сайт Благоприятный эффект ᴨȇреливания крови до трансплантации отмечен также у реципиентов, получивших кровь не подобранного сᴨȇциально донора. По-видимому, этот эффект обусловлен случайной общностью антигенов доноров крови и трансплантата. В пользу такого объяснения говорят данные о том, что гемотрансфузионный эффект возрастает с увеличением числа ᴨȇреливаний крови, взятой у разных доноров. В свое время в большинстве центров трансплантации была принята стратегия предварительной трансфузии крови любых доноров будущим реципиентам. Однако при этом всегда существовал риск сенсибилизации пациентов и ᴨȇредачи СПИДа: ставшее доступным применение иммунодепрессивных агентов сделало эту процедуру в большинстве случаев излишней. Для активного усиления необходимо, чтобы у больного возникла активная иммунная реакция на введенные антигены донора. Возможные механизмы этого -- индукция анергии, избирательная активация Тх2-клеток или активация Тс-кле-ток под влиянием антигенов крови, которые имеют место при неонатально индуцированной толерантности. В других случаях возможно образование «усиливающих антител», которые, блокируя распознавание сᴨȇцифических антигенов донора, подавляют процесс отторжения трансплантата или разрушают высокойммуногенные лейко-циты-«пассажиры», содержащиеся в трансплантате. Может происходить и образование таких усиливающих антител, которые взаимодействуют с антигенными рецепторами клеток, реактивных по отношению к антигенам донора; эти клетки элиминируются или же изменяется презентация антигенов таким образом, что после трансплантации избирательно активируются определенные субпопуляции, например Тх2- и Тс-лимфоциты. В организме реципиента трансплантата антитела могут осуществлять регуляцию по механизму обратной связи. - В в е д е н и е - антидонорских антител крысам при трансплантации почки может обесᴨȇчить долговременную выживаемость ᴨȇресаженного органа. Скачать работу: Перейти в список рефератов, курсовых, контрольных и дипломов по
Описание:Распространенность операций по трансплантации тканей (органов) заметно увеличилась в клинической практике за последние два десятилетия.
Симптомы:Отторжения трансплантата имеет несколько форм: от быстротечной реакции, протекающей в течении нескольких минут после трансплантации, до медленных реакций, проявляющихся нарушением функций пересаженных тканей через несколько лет после трансплантации. Механизмы, вовлеченные в эти различные типы отторжения, также различны.
Причины возникновения:При отторжении трансплантата играют a роль и гуморальные, и клеточные механизмы. Хотя отторжение трансплантата иногда рассматривают как проявление феномена гиперчувствительности, потому что происходит повреждение клеток, это - фактически нормальный иммунный ответ на чужеродные антигены.
Лечение:Для лечения назначают: Для подавления отторжения трансплантата применяют два принципиально различных подхода: создание специфической толерантности реципиента к трансплантату и применение средств, не специфически подавляющих иммунный ответ организма на чужеродные Аг. Создание толерантности при трансплантации. Этот подход имеет несомненное преимущество, поскольку не препятствует нормальному развитию иммунных реакций на другие, в первую очередь инфекционные, Аг. При развитии толерантности иммунный конфликт не развивается и происходит стойкое приживление трансплантата. В настоящее время подобные исследования не вышли за рамки эксперимента, а успехи клинической трансплантологии в первую очередь связаны с совершенствованием методов неспецифической иммунодепрессивной терапии. Основа эффекта иммунодепрессантов - подавление метаболизма иммунокомпетентных клеток. Иммунодепрессанты часто оказывают цитостатическое действие и на клетки других тканей. Современный арсенал трансплантологии содержит химические и биологические иммунодепрессанты. В некоторых случаях, главным образом при пересадке костного мозга, их применение дополняют ионизирующим облучением. Возможно общее облучение в низких дозах, локальное облучение селезёнки и тимуса, облучение трансплантата, а также экстракорпоральное облучение крови и лимфы реципиента. Стероидные гормоны (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон) подавляют пролиферацию лимфоцитов в лимфатических узлах и селезёнке и уменьшают количество лимфоцитов в крови. Антиметаболиты включают аналоги пуриновых (например, имуран или азатиоприн) и пиримидиновых оснований (5-фторурацил, 5-бромоксипиридин и др.), антагонисты фолиевой кислоты (аметоптерин, метотрексат) и алкилирующие агенты. Аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований. Пролиферация иммунокомпетентных клеток при антигенной стимуляции связана с синтезом в них нуклеиновых кислот. Ассимиляция клетками аналогов исходных продуктов синтеза нуклеиновых кислот (пуриновых и пиримидиновых оснований) приводит к блокаде этого процесса и угнетению пролиферации иммунокомпетентных клеток. Антагонисты фолиевой кислоты блокируют редуктазу дегидрофолиевой кислоты и подавляют образование тетрагидрофолиевой кислоты, участвующей в биосинтезе пуринов. Алкилирующие агенты, взаимодействуя с ДНК, блокируют деление клеток. Антибиотики. Фармакологический эффект многих антибиотиков основан на подавлении синтеза РНК. Подобными свойствами обладают циклоспорин, актиномицины D и С, пуромицин, хлорамфеникол. | |||||||||||||||||||||||||
