Лечение на космени клетки във вътрешното ухо. Вътрешно ухо. Причини за загуба на слуха

Всяка космена клеткаима 50-70 малки реснички, наречени стереоцилии, и една голяма реснички, наречена киноцилиум. Киноцилиумът винаги е разположен от едната страна на клетката, а стереоцилиите постепенно се скъсяват към другата страна на клетката. Най-малките нишковидни връзки, почти невидими дори с електронен микроскоп, свързват върха на всеки стереоцилиум със съседния, по-дълъг стереоцилиум и в крайна сметка с киноцилиума. Поради тези връзки, когато стереоцилиумът и киноцилиумът се отклоняват към киноцилиума, нишковидните връзки издърпват стереоцилиите една по една, издърпвайки ги навън от клетъчното тяло.

Това отваря няколкостотин пълни с течност каналив мембраната на нервните клетки около основите на стереоцилиите. В резултат на това голям брой положителни йони могат да преминат през мембраната, които се вливат в клетката от околната ендолимфатична течност, причинявайки деполяризация на рецепторната мембрана. Обратно, отклонението на стереоцилиумния сноп в противоположната посока (от киноцилиума) намалява напрежението на съединителите; това затваря йонните канали, което води до хиперполяризация на рецептора.

В покой, по хода на нерва фибри, идващи от космените клетки, непрекъснато се провеждат импулси с честота приблизително 100 импулса / сек. Когато стереоцилията се отклони към киноцилиума, импулсният поток се увеличава до няколкостотин в секунда; обратно, отклонението на ресничките встрани от киноцилиума намалява потока от импулси, често го изключва напълно. Следователно, когато ориентацията на главата в пространството се промени и тежестта на статоконията отклони ресничките, към мозъка се изпращат подходящи сигнали за регулиране на баланса.

Във всяка макула всяка от космените клеткие ориентирана в определена посока, така че някои от тези клетки се стимулират, когато главата е наклонена напред, други - когато главата е наклонена назад, трети - когато главата е наклонена на една страна и т.н. Следователно за всяка ориентация на главата в гравитационното поле се появява различен „модел“ на възбуждане в нервните влакна, идващи от макулата. Именно тази "рисунка" информира мозъка за ориентацията на главата в пространството.

Полукръгли канали. Трите полукръгли канала във всеки вестибуларен апарат, известни като преден, заден и страничен (хоризонтален) полукръгов канал, са под прав ъгъл един спрямо друг, така че да представляват и трите равнини на пространството. Когато главата е наклонена напред приблизително на 30°, страничните полукръгли канали лежат приблизително хоризонтално спрямо повърхността на Земята, предните канали във вертикални равнини, които се издават напред и 45° навън, докато задните канали лежат във вертикални равнини, които се издават назад и навън 45° навън.

Всеки полукръгъл каналима разширение в единия си край, което се нарича ампула; както каналите, така и ампулата са пълни с течност, наречена ендолимфа. Токът на тази течност през един от каналите и неговата ампула възбужда сетивния орган на ампулата, както следва. Фигурата показва малка мида, която присъства във всяка ампула, която се нарича ампуларна мида. Отгоре тази мида е покрита с рехава желатинова тъканна маса, наречена купол (купула).

Кога човешка главазапочва да се върти във всяка посока, течността в един или повече полукръгли канали по инерция остава неподвижна, докато самите полукръгли канали се въртят с главата. В този случай течността тече от канала и през ампулата, огъвайки купола в една посока. Завъртането на главата в обратна посока кара купола да се наклони на другата страна.

вътре куполистотици реснички от космени клетки, разположени върху ампулния гребен, са потопени. Киноцилиите на всички космени клетки в купола са ориентирани в една и съща посока и отклонението на купола в тази посока причинява деполяризация на космените клетки, докато отклонението му в обратната посока хиперполяризира клетките. От космените клетки се изпращат подходящи сигнали надолу по вестибуларния нерв, информирайки централната нервна система за промените във въртенето на главата и скоростта на промяна във всяка от трите равнини на пространството.

Върнете се към съдържанието на раздела ""

Вътрешното ухо съдържа рецепторния апарат на два анализатора: вестибуларен (вестибюл и полукръгли канали) и слухов, който включва кохлеята с органа на Корти.

Костната кухина на вътрешното ухо, съдържаща голям брой камери и проходи между тях, се нарича лабиринт . Състои се от две части: костен лабиринт и мембранен лабиринт. Костен лабиринт- това е поредица от кухини, разположени в плътната част на костта; в него се разграничават три компонента: полукръгли канали - един от източниците на нервни импулси, които отразяват положението на тялото в пространството; вестибюл; а охлюв - орган.

мембранен лабиринтзатворен в костен лабиринт. Той е изпълнен с течност, ендолимфа, и е заобиколен от друга течност, перилимфа, която го отделя от костния лабиринт. Мембранозният лабиринт, подобно на костния, се състои от три основни части. Първият съответства по конфигурация на трите полукръгли канала. Вторият разделя костния вестибюл на две части: матката и торбичката. Удължената трета част образува средното (кохлеарно) стълбище (спирален канал), повтарящо извивките на кохлеята.

Полукръгли канали. Има само шест от тях - по три във всяко ухо. Имат дъговидна форма и започват и завършват в матката. Трите полукръгли канала на всяко ухо са под прав ъгъл един спрямо друг, един хоризонтален и два вертикални. Всеки канал има разширение в единия край – ампула. Шест канала са разположени по такъв начин, че за всеки има противоположен канал в същата равнина, но в другото ухо, но техните ампули са разположени в противоположни краища.

Охлюв и орган на Корти. Името на охлюва се определя от неговата спираловидно усукана форма. Това е костен канал, който образува две и половина завъртания на спирала и е пълен с течност. Къдрите обикалят хоризонтално разположена пръчка - вретено, около което като винт е усукана костна спирална плоча, пронизана от тънки тубули, където преминават влакната на кохлеарната част на вестибулокохлеарния нерв - VIII двойка черепни нерви. Във вътрешността на едната стена на спиралния канал по цялата му дължина има костна издатина. Две плоски мембрани преминават от тази издатина към противоположната стена, така че кохлеята се разделя по цялата си дължина на три успоредни канала. Двете външни се наричат ​​scala vestibuli и scala tympani; те комуникират помежду си в горната част на кохлеята. Централна, т.нар. спирала, кохлеарен канал, завършва сляпо, а началото му комуникира с торбичката. Спиралният канал е изпълнен с ендолимфа, scala vestibuli и scala tympani са изпълнени с перилимфа. Перилимфата има висока концентрация на натриеви йони, докато ендолимфата има висока концентрация на калиеви йони. Най-важната функция на ендолимфата, която е положително заредена спрямо перилимфата, е създаването на електрически потенциал върху разделящата ги мембрана, който осигурява енергия за усилване на входящите звукови сигнали.

Стълбището на преддверието започва в сферична кухина - преддверието, което лежи в основата на кохлеята. Единият край на стълбата през овалния прозорец (прозорец на вестибюла) влиза в контакт с вътрешната стена на изпълнената с въздух кухина на средното ухо. Scala tympani комуникира със средното ухо през кръгъл прозорец (кохлеен прозорец). Течност

не може да премине през тези прозорци, тъй като овалното прозорче е затворено от основата на стремето, а кръглото от тънка мембрана, която го отделя от средното ухо. Спиралният канал на кохлеята се отделя от scala tympani чрез т.нар. основната (базиларна) мембрана, която прилича на миниатюрен струнен инструмент. Съдържа множество успоредни влакна с различна дължина и дебелина, опънати през спиралния канал, а влакната в основата на спиралния канал са къси и тънки. Те постепенно се удължават и удебеляват към края на кохлеята, подобно на струните на арфа. Мембраната е покрита с редици чувствителни, окосмени клетки, които изграждат т.нар. органът на Корти, който изпълнява високоспециализирана функция - преобразува вибрациите на основната мембрана в нервни импулси. Космовите клетки са свързани с окончанията на нервните влакна, които, напускайки органа на Корти, образуват слуховия нерв (кохлеарен клон на вестибулокохлеарния нерв).

мембранен кохлеарен лабиринт или канал има вид на сляпа вестибуларна издатина, разположена в костната кохлея и сляпо завършваща на нейния връх. Изпълнен е с ендолимфа и представлява съединителнотъканна торбичка с дължина около 35 мм. Кохлеарният канал разделя костния спирален канал на три части, заемащи средната част от тях - средното стълбище (scala media), или кохлеарния канал, или кохлеарния канал. Горната част е вестибуларното стълбище (scala vestibuli) или вестибуларното стълбище, долната част е тимпаничното или тимпаничното стълбище (scala tympani). Те съдържат окололимф. В областта на купола на кохлеята двете стълби комуникират помежду си чрез отвора на кохлеята (хеликотрема). Scala tympani се простира до основата на кохлеята, където завършва в кръглия прозорец на кохлеята, затворен от вторичната тъпанчева мембрана. Скалата вестибюл комуникира с перилимфното пространство на вестибюла. Трябва да се отбележи, че съставът на перилимфата наподобява кръвната плазма и цереброспиналната течност; съдържа натрий. Ендолимфата се различава от перилимфата с по-висока (100 пъти) концентрация на калиеви йони и по-ниска (10 пъти) концентрация на натриеви йони; по своя химичен състав прилича на вътреклетъчна течност. По отношение на пери-лимфата тя е положително заредена.

Кохлеарният канал има триъгълно напречно сечение. Горната - вестибуларна стена на кохлеарния канал, обърната към стълбището на вестибюла, се образува от тънка вестибуларна (Reissner) мембрана (membrana vestibularis), която е покрита отвътре с еднослоен плосък епител, а отвън - от ендотела. Между тях има тънкофибриларна съединителна тъкан. Външната стена се слива с периоста на външната стена на костната кохлея и е представена от спирален лигамент, който присъства във всички намотки на кохлеята. Върху лигамента има съдова ивица (stria vascularis), богата на капиляри и покрита с кубични клетки, които произвеждат ендолимфа. Долната, тимпаничната стена, обърната към scala tympani, е най-сложна. Представлява се от базиларна мембрана или плоча (lamina basilaris), върху която е разположена спирала или кортиев орган, който издава звуци. Плътната и еластична базиларна плоча или основната мембрана е прикрепена към спиралната костна плоча в единия край и към спиралния лигамент в противоположния край. Мембраната се образува от тънки, леко разтегнати радиални колагенови влакна (около 24 хиляди), чиято дължина се увеличава от основата на кохлеята до върха - близо до овалния прозорец, ширината на базиларната мембрана е 0,04 mm, а след това към върха на кохлеята, като постепенно се разширява, достига до край 0,5 mm (т.е. базиларната мембрана се разширява там, където кохлеята се свива). Влакната се състоят от тънки фибрили, които анастомозират помежду си. Слабото напрежение на влакната на базиларната мембрана създава условия за техните колебателни движения.

Същинският орган на слуха - органът на Корти - се намира в кохлеята.Органът на Корти е рецепторната част, разположена вътре в мембранния лабиринт. В процеса на еволюция възниква на базата на структурите на страничните органи. Той възприема вибрациите на влакната, разположени в канала на вътрешното ухо, и ги предава на слуховата кора, където се формират звуковите сигнали. В органа на Корти започва първичното формиране на анализа на звуковите сигнали.

Местоположение.Кортиевият орган се намира в спираловидно навит костен канал на вътрешното ухо - кохлеарния канал, изпълнен с ендолимфа и перилимфа. Горната стена на прохода е долепена до т.нар. стълбище на вестибюла и се нарича Reisner мембрана; долната стена, граничеща с т.нар. scala tympani, образувана от основната мембрана, прикрепена към спираловидната костна пластина. Органът на Корти е представен от поддържащи или поддържащи клетки и рецепторни клетки или фонорецептори. Има два вида опорни и два вида рецепторни клетки – външни и вътрешни.

Външни опорни клеткилежат по-далеч от ръба на спиралната костна пластина и вътрешни- по-близо до него. И двата вида поддържащи клетки се събират под остър ъгъл една спрямо друга и образуват триъгълен канал - вътрешен (Кортиев) тунел, изпълнен с ендо-лимфа, който минава спираловидно по протежение на целия Кортиев орган. Тунелът съдържа немиелинизирани нервни влакна, идващи от невроните на спиралния ганглий.

Фонорецепторилежат върху опорни клетки. Те са вторично чувствителни (механорецептори), трансформиращи механичните вибрации в електрически потенциали. Фонорецепторите (въз основа на връзката им с тунела на Корти) се разделят на вътрешни (с форма на колба) и външни (цилиндрични), които са разделени един от друг от дъгите на Корти. Вътрешните космени клетки са подредени в един ред; общият им брой по цялата дължина на мембранозния канал достига 3500. Външните космени клетки са разположени в 3-4 реда; общият им брой достига 12000-20000. Всяка космена клетка има удължена форма; един от неговите полюси е близо до основната мембрана, вторият е в кухината на мембранния канал на кохлеята. В края на този полюс има косми или стереоцилии (до 100 на клетка). Космите на рецепторните клетки се измиват от ендолимфата и влизат в контакт с покривната или текториална мембрана (membrana tectoria), която е разположена над космените клетки по целия ход на мембранния канал. Тази мембрана има желеобразна консистенция, чийто един ръб е прикрепен към костната спирална плоча, а другият завършва свободно в кухината на кохлеарния канал малко по-далеч от външните рецепторни клетки.

Всички фонорецептори, независимо от местоположението, са синаптично свързани с 32 000 дендрита на биполярни сензорни клетки, разположени в спиралния нерв на кохлеята. Това са първите слухови пътища, които образуват кохлеарната (кохлеарна) част на VIII двойка черепни нерви; те предават сигнали към кохлеарните ядра. В този случай сигналите от всяка вътрешна клетка на косата се предават към биполярни клетки едновременно чрез няколко влакна (вероятно това повишава надеждността на предаването на информация), докато сигналите от няколко външни клетки на косата се събират в едно влакно. Следователно около 95% от влакната на слуховия нерв носят информация от вътрешните космени клетки (въпреки че техният брой не надвишава 3500), а 5% от влакната предават информация от външните космени клетки, чийто брой достига 12 000- 20 000. Тези данни подчертават огромното физиологично значение на вътрешните космени клетки при възприемането на звуци.

към клетките на косатаподходящи са и еферентни влакна - аксони на неврони на горната маслина. Влакната, идващи към вътрешните космени клетки, не завършват върху самите тези клетки, а върху аферентните влакна. Предполага се, че те имат инхибиращ ефект върху предаването на слуховия сигнал, като допринасят за изострянето на честотната разделителна способност. Влакната, идващи към външните космени клетки, ги засягат директно и чрез промяна на дължината им променят тяхната фоночувствителност. По този начин, с помощта на еферентни оливо-кохлеарни влакна (влакна на Rasmussen), по-високите акустични центрове регулират чувствителността на фонорецепторите и потока на аферентни импулси от тях към мозъчните центрове.

Провеждане на звукови вибрации в кохлеята . Възприемането на звука се осъществява с участието на фонорецептори. Под въздействието на звукова вълна те водят до генериране на рецепторен потенциал, който предизвиква възбуждане на дендритите на биполярния спирален ганглий. Но как се кодира честотата и силата на звука? Това е един от най-трудните въпроси във физиологията на слуховия анализатор.

Съвременната идея за кодиране на честотата и силата на звука е следната. Звуковата вълна, действаща върху системата на слуховите костици на средното ухо, предизвиква трептене на мембраната на овалния прозорец на вестибюла, което, огъвайки се, предизвиква вълнообразни движения на перилимфата на горния и долния канал, които постепенно избледняват към върха на кохлеята. Тъй като всички течности са несвиваеми, тези трептения биха били невъзможни, ако не беше мембраната на кръглия прозорец, която изпъква, когато основата на стремето се притисне към овалния прозорец и заема първоначалната си позиция, когато налягането спре. Перилимфните колебания се предават на вестибуларната мембрана, както и на кухината на средния канал, задвижвайки ендолимфата и базиларната мембрана (вестибуларната мембрана е много тънка, така че течността в горния и средния канал се колебае, сякаш и двете каналите са един). Когато ухото е изложено на нискочестотни звуци (до 1000 Hz), базиларната мембрана се измества по цялата си дължина от основата до върха на кохлеята. С увеличаване на честотата на звуковия сигнал, скъсената по дължина осцилираща течна колона се приближава до овалния прозорец, до най-твърдата и еластична част на базиларната мембрана. Деформирайки се, базиларната мембрана измества космите на космените клетки спрямо текториалната мембрана. В резултат на това изместване се получава електрически разряд на космените клетки. Има пряка зависимост между амплитудата на изместване на основната мембрана и броя на невроните на слуховата кора, участващи в процеса на възбуждане.

Механизмът на провеждане на звукови вибрации в кохлеята Звуковите вълни се улавят от ушната мида и се изпращат през слуховия канал до тъпанчето. Вибрациите на тимпаничната мембрана чрез системата от слухови костици се предават през стремето към мембраната на овалния прозорец и през него се предават на лимфната течност. Флуидните вибрации отговарят (резонират), в зависимост от честотата на вибрациите, само определени влакна на основната мембрана. Космените клетки на кортиевия орган се възбуждат при докосването им с влакната на основната мембрана и се предават по слуховия нерв в импулси, където се създава окончателното усещане за звук.

Охлювът, схематично изобразен на фигурата по-долу, има дължина 35 mm при повечето хораи прави две къдрици и половина. В средното стълбище (кохлеарно стълбище) се намира органът на Корти, основният орган на звуковото възприятие, който е отговорен за трансформирането на перилимфните вибрации в нервен сигнал. Органът на Корти е сложна структура, която включва външни и вътрешни космени клетки, както и поддържащи клетки.

вътрешни космени клеткиобразуват синапси с аферентните влакна на слуховия нерв, а външните космени клетки – с еферентните. Кортиевият орган е удължен и минава по целия канал на кохлеята. Поради особеностите на йонния състав ендолимфата е положително заредена спрямо перилимфата. Тъй като електролитният състав е различен и в пространството между вътрешните и външните космени клетки (тунела на Корти), в него се създава друго функционално пространство.

На върховете вътрешни и външни космени клеткиразположени са стереоцилии, които се издигат над покривната мембрана. Осцилациите на основната мембрана причиняват изместване на стереоцилиите първо в едната посока, а след това в другата, в резултат на което честотата на генериране на импулси от космените клетки се променя.

чувствителен информация от космените клеткислед това следва в медиалната посока, по костната спирална пластина до нервния център на кохлеята, кохлеарния ствол на средното ухо. Първичните сензорни аферентни неврони на слуховия нерв са представени от спирални ганглийни клетки от тип 1 и 2.

Функция на кортиевия органмогат да бъдат нарушени под въздействието на много патологични процеси. Има редица вродени малформации и дисфункции на кортиевия орган. Фигурата по-долу показва варианти на вродени деформации на ушната капсула, които се комбинират с дисгенезия на мембранния лабиринт и нарушена функция на кортиевия орган. Повечето от тези малформации могат да бъдат визуализирани на компютърна томография в тънки срезове.

Въпреки това, в повечето случаи вродена загуба на слухатомографията на темпоралните кости не разкрива никакви нарушения, поради което през последните години основният акцент в диагностиката е поставен върху генетичните тестове. Основната класификация на вродената глухота днес е dfna/dfnb/dfnx и мито системата.

Охлюв под формата на разширена тръба.
Вибрациите на овалното прозорче карат перилимфата на вестибюла на скалата да вибрира,
поради което звуковата вълна се предава на хеликотремата и кръглия прозорец.
Невроепителът на кохлеарния канал на лабиринта на вътрешното ухо има тонотопична организация,
благодарение на което високите честоти се възприемат по-добре в овалния прозорец,
а по-ниските честоти са в областта на хеликотремата.
Изместването на базалната мембрана на кохлеарния канал поради флуктуации в перилимфата на scala tympani има тонотопичен характер.
В резултат на колебанията на базалната мембрана честотата на предаване на нервните импулси от космените клетки на кортиевия орган се променя.
Аферентните сигнали се предават по нервните влакна на спиралните ганглийни клетки.

В това dfn системаобозначава несиндромно наследствено; А - с автозомно-доминантен тип наследяване, Б - с автозомно-рецесивен тип наследяване, X-X-свързан тип наследяване, мито-митохондриален тип наследство. Най-честата форма на несиндромна сензоневрална загуба на слуха е нарушение на структурата на коннексиновите гени, които кодират синтеза на протеини, участващи в образуването на празнини. Доказано е, че тяхното присъствие е необходимо за поддържане на натриево-калиевия баланс и нормалното функциониране на невроепителните клетки.

В допълнение към това има редица форми на сензоневрална загуба на слухасвързани с други вродени синдроми и заболявания. Например, разширен акведукт на вестибюла и разширен ендолимфатичен сак могат да бъдат свързани със синдрома на Пендред (нодуларна гуша, хипотиреоидизъм, двустранна вродена сензоневрална загуба на слуха). Много вродени краниофациални синдроми са лесни за диагностициране веднага след раждането: синдром на Apert (акроцефалосиндактилия), синдром на Crouzon (краниосиностоза, ниско поставени уши, мандибуларна хипоплазия, често свързана с коарктация на аортата и отворен ductus botalis), Wardenburg (анормална пигментация на ирис, бяла коса по главата или по цялото тяло, хипертелоризъм).

Всички деца с вродена сензоневрална загуба на слуханеобходимо е да се изследва функцията на щитовидната жлеза и бъбреците, както и да се изключи синдромът на Usher (пигментна дегенерация на ретината), за което пациентът трябва да бъде показан на офталмолог за изследване на ретината и евентуално електроретинограма . Извършва се електрокардиограма, за да се изключи кардиослуховият синдром, при който мутацията на гените, отговорни за синтеза на натриеви канали, причинява невросензорна загуба на слуха и удължаване на QT интервала. Все още не е ясно как точно такива вродени малформации и генни дефекти увреждат функцията на космените клетки на клетъчно ниво. В момента възстановяването на клетъчно ниво е невъзможно.

Най-често диагнозановородени се поставят след като не са преминали първичния скрининг на слуха. При по-големи деца можете да изчакате до 12 месеца. Ако до този момент детето не каже „мама“ или „татко“, липсата на диагноза и прогноза започва да тежи на родителите. Слуховата функция може да бъде изследвана чрез отоакустична емисия, която оценява кохлеарната функция, или чрез слухови предизвикани потенциали от мозъчния ствол, които позволяват оценка както на периферната, така и на централната слухова система.

Тъй като тези потенциалиса ранни, те трябва да се появят в рамките на няколко милисекунди след представянето на стимула. В повечето случаи детето след това се изпраща за оценка от аудиолог, която трябва да включва гестационна и фамилна анамнеза, преглед, подходящо за възрастта аудиометрично изследване, генетично изследване, радиологично изследване и лабораторно изследване. Важно е да не се вземат решения относно диагнозата или лечението веднага при първата среща. Дори ако се подозира тежка форма на загуба на слуха, за родителите може да бъде много трудно да приемат факта, че това може да се случи на тяхното дете.

Да се родителиосъзнавайки проблема, можете да опитате да предпишете слухов апарат за кратко време и след това да повторите аудиометричните изследвания. Лекарят трябва да бъде съпричастен и, когато препоръчва голяма интервенция (като кохлеарен имплант), да се увери, че всички изследвания са извършени безупречно.

При придобита загуба на слуха при възрастнисе среща доста често. Най-честата форма на загуба на слуха е пресбиакузис, която се характеризира с постепенно намаляване на възприемането на високите честоти с напредване на възрастта на тялото (низходяща крива на аудиограма). Механизмът на развитие и методите за предотвратяване на това състояние са неизвестни. Отдавна е известно, че причината за невросензорна загуба на слуха може да бъде излагането на силни звуци или употребата на ототоксични лекарства.

Охлювът прави 2,5 последователни завъртания, като всяко следващо е по-малко от предишното.
Фигурата показва кохлеарния канал (кохлеарния канал на лабиринта на вътрешното ухо) с органа на Корти, вестибюла на скалата,
scala tympani, костна спирална пластина, съдова ивица, modiolus със спирални ганглийни клетки, слухов нерв.
Орган на Корти.
Показани са външните и вътрешните космени клетки, тунелът на Корти и поддържащите клетки.
Вибрациите на стереоцилиите на космените клетки определят скоростта на генериране на нервни импулси.

При отосклерозазагубата на слуха е проводима или смесена. При автоимунна загуба на слуха, или автоимунно заболяване на вътрешното ухо, настъпва необратима загуба на слуха, и то не постепенно, а на последователни "скокове". Най-често заболяването е двустранно, но в някои случаи слухът може първо да намалее в едното ухо, а след това, обикновено след 6-12 месеца, в другото. Времевите характеристики на загубата на слуха са от решаващо значение за поставяне на диагнозата. Както при всяко ревматологично заболяване, на пациента се показват редица лабораторни изследвания, които могат да потвърдят или опровергаят диагнозата на автоимунно заболяване на вътрешното ухо.

Да открия истинската причина за загуба на слухапри възрастни често е невъзможно. Аудиограмата показва само характера на загубата на слуха, но не и причината за нея. Обикновено отсъства отоакустична емисия, която отразява функцията на външните космени клетки. При КТ на темпоралните кости най-често не се откриват промени. При ЯМР на мозъка с контраст, на първо място, трябва да се обърне внимание на състоянието на вътрешния слухов канал. Но този метод на изследване често не разкрива никакви промени. Най-често пациентът остава с диагноза сензоневрална загуба на слуха, чиято причина не е изяснена. Пациентите обикновено изпитват облекчение, ако подробен преглед може да изключи ретрокохлеарна маса като причина за загубата на слуха.

Един от най-трудните за пациентски форми на загуба на слухае "внезапна глухота" или остра идиопатична невросензорна загуба на слуха, при която в рамките на няколко часа или минути има рязко намаляване на слуха в едното ухо (загуба на слуха от 30 dB или повече в сравнение със здраво ухо; на три или повече съседни честоти за период не повече от три дни). Истинската етиология е неизвестна. Смята се, че патологичният процес е локализиран в кохлеята. Тъй като никой не умира от това състояние, хистопатологичното изследване не е възможно.

Основен метод на лечениее назначаването на перорални кортикостероиди (кортикостероидите могат също да се инжектират в тъпанчевата кухина). Ако терапията се предпише навреме и в достатъчно големи дози, има възможност за възстановяване на слуха. Изписването на антивирусни лекарства е безсмислено.

Изобретението се отнася до медицината и може да се използва в отоларингологията за лечение на сензоневрална загуба на слуха (загуба на слуха и глухота) на различни етапи. За тази цел са предложени възможности за лечение, които включват компонент, който активира сигналния път на Sonic hedgehog клетка. Като такъв компонент в първата версия на агента се използва витронектин. Освен това, той допълнително съдържа поне един антитуморен агент. Във втория вариант на агента като такъв компонент се използва смес от витронектин и поне един глюкокортикоид. За разлика от първия агент, той допълнително съдържа поне едно вещество, избрано от групата: винпоцетин, пентоксифилин и пирацетам. ЕФЕКТ: Осигуряване на регенерация на увредените космени клетки на вътрешното ухо, включително тяхната пролиферация, без риск от рак в тялото, по-специално ретинобластом, както и разширяване на методите за използване на агента за лечение на сензоневрална загуба на слуха. 2 п. и 5 з.п. f-ly, 6 ил., 2 pr.

Групата изобретения се отнася до биохимията, а именно до областта на контрола на генната експресия, и може да се използва в отоларингологията като препарати за лечение на сензоневрална загуба на слуха (глухота и загуба на слуха на различни етапи).

За лечение на невросензорна загуба на слуха е известно използването на невротропни комплекси milgamma и milgamma compositum, съдържащи комбинация от синергично действащи невротропни витамини B1, B6 и B12 („Ефективна фармакотерапия. Пулмология и оториноларингология“, 2011, № 4, стр. 2-6).

Подобряването на слуха по време на лечението с тези лекарства се обяснява със стимулирането на естествения механизъм за възстановяване на нервните тъкани, по-специално на спиралния ганглий, но тези лекарства не осигуряват възстановяване на космените клетки на кохлеята.

Известно е използването на невротрофичен фактор от глиална клетъчна линия (GDNF) като част от фармацевтичен състав за превенция на заболявания на вътрешното ухо и/или лечение на космени клетки и спирални ганглийни клетки. Този GDNF протеинов продукт може да се прилага във вътрешното ухо чрез операция или чрез кохлеарен имплант. В допълнение, този продукт може да бъде и капки за уши, масло за втриване или орални лекарства, като таблетки или суспензия (IL 121790 A, A61K 38/18, 08/14/2002).

Същността на описаното изобретение се състои в това, че космените клетки на вътрешното ухо и слуховите неврони в присъствието на GDNF са в състояние да устоят на ефектите на такива ототоксични вещества като цисплатин и неомицин, но остава неизвестно дали възстановяването и пролиферацията на в негово присъствие са възможни и увредени космени клетки. В допълнение, експериментите, описани в патента, са извършени директно с извлечени клетки от убити опитни животни и следователно няма материални доказателства, че това лекарство под формата на лекарство за вътрешна или външна употреба може да бъде ефективно.

Известен метод за лечение на сензоневрална загуба на слуха с глюкокортикостероиди на фона на съдова терапия, при който в случай на внезапна поява на невросензорни нарушения се предписват глюкокортикостероиди, например преднизолон, в съкратен курс за 6-8 дни, като се започне с натоварваща доза с постепенно намаляване (EN 2188642 C1, A61K 31/ 573, 09/10/2002).

Описаният режим на лечение може да се разглежда като патогенетична терапия, която има силен противовъзпалителен ефект, но не е в състояние нито да елиминира причините за заболяването, нито да възстанови увредените клетки на косата. Лек ефект от действителното възстановяване на космените клетки, а не премахването на симптома на загуба на слуха, може да се наблюдава само при хирургическа интервенция и въвеждане на глюкокортикостероиди директно във вътрешното или поне в средното ухо.

Известно е използването на винпоцетин (Cavinton), пентоксифилин, церебролизин, пирацетам (ноотропил) за комплексно лечение на сензоневрална загуба на слуха (http://otolaryngologist.ru/530, 29.05.2014 г.).

Положителният ефект от лечението с тези лекарства обаче е подобряването на кръвоснабдяването на вътрешното ухо, като същевременно се елиминират само симптомите на заболяването.

Известен е метод за генериране на диференцирани космени клетки от вътрешното ухо, който включва инактивиране или намаляване на експресията на Rb гена, достатъчно за растежа на тези клетки. За тази цел е предложено да се използват Rb-свързващи молекули като антисенс олигонуклеотиди, RNAi miRNAs (двойноверижни РНК вируси), вътреклетъчни антитела, E1A аденовируси или SV40 Т антиген. Също така, за тази цел беше предложено да се използват активатори на циклин-зависими кинази, които фосфорилират pRb протеина, или инхибитори на инхибитори на циклин-зависими кинази, например хистон ацетилтрансфераза (HAT). МиРНК молекулата може да бъде базирана на плазмиден шаблон (US 2006024278 A1, A61K 48/00, 02.02.2006).

Този метод включва директно инактивиране на протеина на ретинобластома с помощта на труднодостъпни съединения. Някои от тях могат да донесат непоправима вреда на тялото. Например, известно е, че аденовирусният протеин E1A стимулира апоптозата. Наред с инактивирането на протеина на ретинобластома, който предотвратява появата на рак, има голяма вероятност ускорената апоптоза при тези условия да доведе до бърз растеж на злокачествен тумор на ретината - ретинобластом, и то до такава степен, че приемът всякакви противоракови лекарства може да са безполезни. Използването на хистон ацетилтрансфераза (HAT), която участва в активирането на ДНК транскрипцията, може да доведе до свръхекспресия на някои гени.

Най-близкият аналог е средство за лечение на сензоневрална загуба на слуха, което представлява Shh протеин, смесен с инхибитор на Shh-циклопамин. Този агент е използван в метода за инактивиране на Rb1, описан в /Na Lu, Yan Chen „Sonic hedgehog initiates cochlear hair cell regeneration through downregulation of retinoblastoma protein“, Biochemical and Biophysical Research Communications, том 430, брой 2, 11 януари 2013 г.: колона 1 , параграф 3 на стр. 701/, чрез въвеждането му в колонията от космени клетки. Експериментът включваше следните етапи. Първо, под анестезия, невроепителият на кохлеята на плъхове се отваря на 2-рия постнатален ден, съдовата ивица, невроепителът и част от нервните влакна се прехвърлят в съд с хранителна среда и се добавя неомицин за 24 часа, за да убие космените клетки. След това, през следващите 5 дни, беше добавено последователно вещество, което активира сигналния път на клетката Sonic hedgehog - Shh протеин (5 nmol, производител "R&D Systems") и циклопамин (2,5 μmol, производител "Sigma-Aldrich"). За да се определи степента на пролиферация, към средата се добавя бромодеоксиуридин (BrdU) до крайна концентрация от 10 µg/mL. Опитът показва, че този метод провокира пролиферацията на космените клетки.

Според опита може да се предположи, че лечението с Shh протеин (5 nmol, R&D Systems) и циклопамин (2,5 µmol, Sigma-Aldrich) е възможно само по оперативен начин, тъй като ефектът на това лекарство върху космените клетки, за например, когато се приема през устата. В допълнение, инактивирането на Rb1 в прототипа се извършва чрез добавяне на протеина Shh от R&D Systems, който е труден за получаване. Употребата на циклопамин може да доведе до сериозни нарушения. Това съединение нарушава ембрионалното развитие на плода и води до циклопия. В допълнение, той може да инхибира растежа както на базалноклетъчен карцином в кожата, така и на медулабластома в мозъка. Настоящата липса на възможност за отстраняване на тези недостатъци не позволява използването на прототипа на инструмента за лечение на сензоневрална загуба на слуха.

По този начин, след анализ на предшестващото състояние на техниката, можем да заключим, че въпреки значимостта на проблема с невросензорната загуба на слуха, свързана с увреждане или смърт на космени клетки, понастоящем няма ефективно средство за лечение на това заболяване.

Задачата на предложената група изобретения е да разработи агенти за лечение на сензоневрална загуба на слуха, които не съдържат опасно за здравето циклопаминово съединение и се състоят от по-достъпни компоненти от тези, включени в агентите, които директно инактивират Rb (не чрез активиране на сигналният път на клетката Sonic hedgehog).

Техническият резултат от предложената група изобретения е да се осигури регенерация на увредени космени клетки на вътрешното ухо, включително тяхната пролиферация, без риск от рак в тялото, по-специално ретинобластом, както и разширяване на методите за използване на средство за лечение на сензоневрална загуба на слуха.

За постигане на технически резултат се предлага средство за лечение на сензоневрална загуба на слуха, включващо вещество, което активира сигналния път на Sonic hedgehog клетка, докато допълнително съдържа поне един антитуморен агент и веществото, което активира Sonic hedgehog cell сигнализация пътят е витронектин.

Горният агент може допълнително да съдържа поне едно вещество, избрано от групата: винпоцетин, пентоксифилин и пирацетам.

За постигане на технически резултат е предложено и лекарство за лечение на сензоневрална загуба на слуха, включващо вещество, което активира сигналния път на клетката Sonic hedgehog, като освен това съдържа поне едно противотуморно средство, поне едно вещество, избрано от групата: винпоцетин, пентоксифилин и пирацетам, а веществото, което активира сигналния път на клетката Sonic hedgehog, е смес от витронектин и поне един глюкокортикоид.

Горният инструмент може допълнително да съдържа палмитинова киселина.

Горният инструмент може допълнително да съдържа ламинин.

Повечето проблеми със слуха са резултат от увреждане на структурите на вътрешното ухо. Така невросензорната загуба на слуха заема 90% от всички случаи на загуба на слуха и глухота.

Типичните причини за това са: прекомерно излагане на шум, лекарствена токсичност, алергични реакции, естествено стареене и травма на главата. Настъпва увреждане на тънките космени клетки, които изпълняват функцията да преобразуват механичната енергия в електрическа и да предават сигнали към слуховия нерв. Досега се смяташе, че в повечето случаи подобни нарушения са необратими поради липсата на възстановителна функция в космените клетки на бозайниците и единственият начин за компенсиране на сензоневралната глухота е използването на слухови апарати.

Сензоревралното увреждане на слуха възниква поради загуба на чувствителност на спиралния орган на кохлеята на вътрешното ухо или нарушения във функционирането на слуховите нерви. Подобни нарушения могат да доведат до загуба на слуха от всякаква степен – от лека до тежка, та дори до пълна глухота.

В повечето случаи сензоневралната загуба на слуха при хората се причинява от аномалии на космените клетки в органа на Корти в кохлеята. Понякога има сензоневрална загуба на слуха, причинена от нарушения в VIII черепномозъчен нерв (вестибулокохлеарния) или в частите на мозъка, отговорни за слуха. В изключително редки случаи на този вид увреждане на слуха се засягат само слуховите центрове на мозъка (централна загуба на слуха), като в този случай пациентът чува звуци с нормална сила, но тяхното качество е толкова лошо, че не е в състояние да издаде изказване.

Аномалиите на космените клетки могат да бъдат вродени или придобити по време на живота от самия индивид. Те могат да варират от генетични аномалии до наранявания от силен шум и наранявания, дължащи се на инфекциозни заболявания.

Известен факт е, че докато невросензорната загуба на слуха е нелечимо заболяване при бозайниците, клетките на вътрешното ухо при рибите, птиците и влечугите имат способността да се самовъзстановяват. Това предполага наличието в бозайниците на определен ген, който е молекулярен превключвател, който блокира възстановяването на тези клетки и поради това едновременно изпълнява някаква друга функция, необходима за нормалното функциониране на тялото.

Учени от университета в Масачузетс са открили ген, отговорен за тази функция. Дадено му е името Rbl (Charles Q. Choi „Hope for Fixing Gene Defects“, SCIENTIFIC AMERICAN, том 293, номер 6, декември 2005 г., страница 65). Генът Rb1 експресира протеин на ретинобластома (pRb), който предотвратява клетъчния свръхрастеж чрез инхибиране на клетъчния цикъл, докато клетките са готови за делене. Когато клетката е готова за делене, pRb се фосфорилира, става неактивен и позволява на клетъчния цикъл да напредне.

Въз основа на гореизложеното може да се заключи, че навременното инактивиране на гена Rb1 може да осигури възстановяването на кохлеарните космени клетки.

Ретинобластомният протеин в тялото се фосфорилира от определени циклин-зависими кинази и по този начин става неактивен. Потискането на Rb е възможно поради активирането на сигналния път на Sonic hedgehog (Shh), по време на който самият протеин на ретинобластом се фосфорилира и транскрипцията на съответния ген е намалена (Na Lu, Yan Chen „Sonic hedgehog инициира кохлеарни космени клетки регенерация чрез понижаване на регулирането на ретинобластомния протеин", Biochemical and Biophysical Research Communications, том 430, брой 2, 11 януари 2013 г.: 6-7 реда от резюмето на страница 700; колона 1, параграф 2 на страница 701).

При бозайниците генът Shh е член на генната група на таралежите (Hh) - звуков таралеж (Shh), индийски таралеж (Ihh) и пустинен таралеж (Dhh). Секретираните гликопротеини на Hedgehogs действат чрез трансмембранните протеини Patched 1 (Ptc1) и Smoothened (Smo), за да активират вътреклетъчния сигнален път.

Изследователи от изследователския център по невробиология в Испания - Института по невробиология. Сантяго Рамон и Кахал (Institute de Neurobiologia Ramon y Cajal) е първият, който открива връзката между активността на сигналния път на Shh и витронектина.

В /Martinez-Morales JR, Barbas JA, Marti E, Bovolenta P, Edgar D, Rodriguez-Tebar A. „Витронектинът се експресира във вентралната област на невралната тръба и насърчава диференциацията на моторните неврони“. развитие. декември 1997 г.; 124(24): страници 5139-5147/ описва способността на витронектина да стимулира диференциацията на моторните неврони in vitro и in vivo, беше направено заключението, че витронектинът може да действа или като ефектор надолу по веригата в индуцираната от Shh сигнална каскада, или като синергетик фактор, който увеличава индуцираната от Shh диференциация на моторните неврони.

В /Pons S, Marti E. "Sonic hedgehog синергизира с извънклетъчния матричен протеин витронектин, за да индуцира диференциация на гръбначния моторен неврон." развитие. 2000 януари; 127(2): страници 333-342/ е показано, че диференциацията на моторните неврони се засилва от синергичното действие на N-Shh и витронектин и че витронектинът може да е необходим за доставяне на морфогена N-Shh до целевите клетки - диференциране двигателни неврони.

В /Pons S, Trejo JL, Martinez-Morales JR, Marti E. "Vitronectin регулира активността на Sonic hedgehog по време на развитието на малкия мозък чрез CREB фосфорилиране." развитие. 2001 май; 128(9): стр. 1481-1492/ представя резултатите от изследване на развитието на малкия мозък чрез фосфорилиране на транскрипционния фактор CREB. В същото време, както при изследванията на диференциацията на моторните неврони, беше разкрито взаимодействие между Shh и компонентите на извънклетъчния матрикс - гликопротеини (предимно витронектин), който регулира следващите етапи в развитието на гранулираните клетки - малки неврони, намиращи се в гранулирания слой на малкия мозък. По този начин беше установено, че диференциацията на гранулирани клетки се регулира от индуцирано от витронектин фосфорилиране на CREB, чието критично събитие завършва с Shh-медиирана пролиферация на тези клетки и прави възможно прилагането на програма за клетъчна диференциация в този тип.

Учени от катедрата по клетъчна биология от университета Вандербилт (САЩ) по време на проучвания за индуциране на моторни неврони чрез промяна на активността на сигналния път на Shh също разкриха повишаване на активността на Shh под въздействието на витронектин, улеснявайки транспортирането на Shh до целевите клетки (статия Litingtung Y, Chiang C. „Контрол на активността на Shh и сигнализирането в невралната тръба.“ Динамика на развитието. 2000 октомври; 219(2): страници 143-154).

По отношение на механизма на активиране на сигналния път на Shh, известно е, че той може да бъде задействан от повишаване на ядрената концентрация на Gli (Gli2 и Gli3). Секретираните Hh гликопротеини (Shh, Ihh и Dhh) действат чрез трансмембранните протеини Patched 1 (Ptc1) и Smoothened (Smo), за да активират сложен вътреклетъчен сигнален път. Hh свързва протеина Ptcl с 12 трансмембранни домена, което определя основната репресия, която Ptcl упражнява върху протеина Smo със 7 трансмембранни домена, който е хомолог на G-протеин-свързани рецептори. Вътре в клетката мултимолекулен комплекс, включващ Costal2 (Cos2), Fused (Fu) и супресор на Fused (Su(Fu)), реагира на активирането на Smo по начин, който променя активността на Gli протеините (Stecca B, Ruiz i Алтаба А. „Терапевтичният потенциал на модулаторите на сигналния път на Hedgehog-Gli". J Biol. 2002, 6 ноември; 1(2): страници 9).

По този начин може да се приеме, че витронектинът активира Shh сигналния път чрез увеличаване на количеството Gli транскрипционни фактори в негово присъствие.

В процеса на фибронолиза витронектинът е в състояние да регулира активирането на плазминогена. Той има две места на свързване за инхибитора на плазминогенния активатор-1 (PAI-1). Основният е разположен на N-края - соматомедин В-подобният домен. С него витронектинът свързва и стабилизира молекулата PAI-1 (Zhou A, Huntington JA, Pannu NS, Carrell RW, Read RJ „How vitronectin binds PAI-1 to modulate fibrinolysis and cell migration“. Nat Struct Biol. 2003 Jul; 10 (7): страници 541-544).

Вероятно витронектинът свързва някои хомеопротеини, които потискат Gli по подобен начин.

Въз основа на известните проучвания, описани по-горе, относно ефекта на витронектин върху активирането на сигналния път на Shh в моторните неврони и гранулираните клетки, се предполага, че подобен ефект може да възникне по отношение на космените клетки.

Добре известен факт е, че въпреки факта, че всяка клетка на тялото има един и същ геном, всички те са клетки от различен тип и имат индивидуални характеристики, по-специално, изразяващи се в една или друга реакция към едни и същи условия и вещества.

За да се изследва реакцията на космените клетки на вътрешното ухо към витронектин, да се проучат факторите, които биха могли да причинят тяхното поведение под въздействието на витронектин, а не поведението на моторните неврони и гранулираните клетки, морфологичните промени в специфичните космени клетки под неговото влияние е изследвано. По този начин сканиращата електронна и конфокалната микроскопия демонстрират възстановяване, по-специално пролиферация, на този тип клетки.

Беше извършен количествен анализ на генната експресия чрез високопроизводително паралелно РНК секвениране (RNA-Seq) с помощта на програмата Scripture, което показа, че витронектинът потенцира Shh генната активност в култура на кохлеарни космени клетки на сив плъх. Бързото инактивиране на Rb1 в този случай се обяснява със свойството на витронектина да дифундира протеина Shh и да го доставя до целевите клетки, което е значително предимство пред използването на вещество под формата на смес от протеина Shh и Shh инхибитор циклопамин (прототип), по отношение на който това свойство се използва като инактивиращо Rb1 вещество, не е намерен.

Изследванията, описани по-горе, предполагат, че активността на гена Shh се повишава в присъствието на витронектин не само в моторните неврони и гранулираните клетки, но също така и в космените клетки на кохлеята.

По този начин, като се вземат предвид описаните по-рано научни публикации на Масачузетския технологичен институт и Шанхайския институт за изследване на слуха относно възможността за възстановяване на кохлеарните космени клетки чрез активиране на сигналния път Sonic hedgehog (Shh), може да се заключи, че предложените агенти осигуряват регенериране на клетките на ухото, кохлеа чрез активиране на този сигнален път.

Фармакологично ефективните дози витронектин зависят от степента на сензоневрална загуба на слуха, индивидуалните характеристики на пациента (вид, възраст, тегло и др.), Лекарствената форма на лекарството (капки, крем, масло, балсам, таблетки, разтвор, суспензия, прах) и начина на приложение. Така например, по време на хирургично лечение на малко животно, необходимите дози могат да бъдат по-малко от 0,001 g/ml от клетъчната среда, а когато лекарството се приема през устата от възрастен човек, те трябва да бъдат с няколко порядъка по-високи .

Витронектинът е гликопротеин, присъстващ в големи количества в животински серум и в кръвни съсиреци. Също така е част от извънклетъчния матрикс на много тъкани.

Разтворът на витронектин може да бъде изолиран от човешки серум с помощта на моноклонални антитела.

Известен е прост метод за получаване на витронектин от човешка плазма чрез афинитетна хроматография с хепарин. Серумът се получава от плазмата чрез добавяне на калций и след това центрофугиране. Хепаринът, който свързва активния витронектин, може да се активира в човешки серум с урея. Активираният витронектин се свързва специфично с хепарин-сефароза в урея и се елуира в 0,5 mol/l разтвор на NaCl, съдържащ 8 mol/l урея. В резултат на тази процедура е възможно да се получат 3-6 mg чист витронектин от 100 ml човешка плазма в рамките на 2 дни (Takemi Yatohgo, Masako Izumi и др. „Ново пречистване на витронектин от човешка плазма чрез хепарин афинитетна хроматография“ , Клетъчна структура и функция, том 13, страници 281-292, 1988).

По подобен начин е възможно да се получи витронектин от говежди серум (I.G. Shvykova, T.A. Muranova "Протеолитична специфичност на плазмина във връзка с адхезивни протеини", Bioorganic Chemistry, том 26, № 5, страница 353, колона 1, параграф 3, 2000 г.) .

За да се потенцира активността на Shh протеина, е необходимо да се активира неговият N-край. Това може да се постигне с палмитинова киселина, която чрез модифициране на N-края потенцира функцията на Shh протеина, като същевременно ограничава неговата дифузия.

Въпреки това, ограничаването на дифузията на протеина Shh от палмитинова киселина се компенсира от присъствието на витронектин, който, напротив, може да дифузира този протеин.

Тъй като палмитиновата киселина може да влезе в човешкото тяло заедно с някои хранителни продукти (сметана, заквасена сметана, масло, сирене и др.), Не е необходимо нейното присъствие във версиите на предложеното средство, предназначено за орална употреба.

В същото време трябва да се отбележи, че в отсъствието на витронектин, палмитинова киселина не е в състояние да действа върху космените клетки на вътрешното ухо, поради това, че чрез модифициране на N-края на протеина Shh, тя ограничава неговия дифузия и по този начин протеинът не достига целевите клетки (космените клетки) . В допълнение, наличието на витронектин е задължително, както беше споменато по-горе, поради способността да потенцира активността на Shh гена и да провокира активирането на Shh сигналния път.

Също така си струва да се отбележи, че наред с това присъстващият в кръвта витронектин не е достатъчен, за да задейства сигналния път на Shh и по всяка вероятност, с оглед на това, клетките на косата не могат да бъдат възстановени само под действието на витронектин, присъстващ в кръвта и постъпващи в организма с храната.палмитинова киселина.

Изследвания на мишки с дефицит на витамин D3 ядрен хормонален рецептор (VDR), както и миши кожни експланти, показват, че слабата експресия на VDR гена води до повишена експресия на няколко компонента на Hh пътя като Shh, Smo, Gli1, Gli2 и Ptch1.

От /Медицинска имунология, том 16, № 6, страница 504, 1-ва колона, 2-ри параграф, 2014/ е известно, че асоциираният VDR потиска транскрипцията на VDR гена чрез механизъм на отрицателна обратна връзка.

Експресията на VDR във всички тъкани може да бъде намалена от глюкокортикоиди, основните представители на които са вещества като флутиказон фуроат, мометазон, мометазон фуроат, метилпреднизолон ацепонат, триамцинолон, хидрокортизон, бетаметазон, будезонид, алклометазон, беклометазон, дексаметазон, метилпреднизолон, метилпреднизолон. ацепонат, флутанизолид, хидрокортизон, кортизон, флуметазон, преднизолон, флуоцинолон ацетонид.

По този начин глюкокортикоидите, смесени с витронектин, могат да образуват вещество, което активира клетъчния сигнален път на Sonic hedgehog в по-голяма степен, отколкото само витронектин, което ще увеличи ефективността на агента. Въпреки това, използването само на глюкокортикоиди не дава видим терапевтичен резултат по отношение на космените клетки и е по-скоро патогенетична терапия, която има силен противовъзпалителен ефект. Това може да се дължи на недостатъчно познаване на условията за повишаване на степента на инактивиране на Rb1 от глюкокортикоиди чрез VDR механизма, липсата на тяхната дифузия в увредени космени клетки и недостатъчна дифузия на Shh протеина към целевите клетки. В същото време лек ефект от действителното възстановяване на космените клетки, а не само премахването на симптома на загуба на слуха, се наблюдава само при хирургическа интервенция и въвеждане на глюкокортикоиди директно във вътрешното или поне в средното ухо . Тези обстоятелства понастоящем не позволяват използването на глюкокортикоиди като самостоятелно ефективно лечение на сензоневрална загуба на слуха.

Ефективността на предложения инструмент също така увеличава наличието на палмитинова киселина.

За по-нататъшно повишаване на неговата ефективност чрез стимулиране на активирането на сигналния път на Shh в клетките на косата е необходимо да се подобри микроциркулацията в кохлеята, което може да бъде осигурено от наличието на такива налични и ефективни компоненти в лекарството като винпоцетин, пентоксифилин, и пирацетам.

Извършва се от предложения инструмент чрез активиране на сигналния път Shh инактивиране на Rb, което предотвратява появата на рак, създава вероятност от злокачествен тумор, по-специално ретинобластом. За да се избегне това, към състава на средството трябва да се добави поне едно противотуморно средство (алкилиращи антинеопластични лекарства, антиметаболити, растителни алкалоиди, противотуморни антибиотици, платинови съединения - цисплатин, оксоплатин, карбоплатин, оксалиплатин, циклоплатам, противотуморни хормонални лекарства). Можете да въведете съединения като мелфалан, хлорамбуцил, бендамустин, проспидин, спиробромин, маномустин, преднимустин, естрамустин, новембихин, пафенцил, лофенал, циклофосфамид, ифосфамид, мафосфамид, трофосфамид, азацитидин, капецитабин, кармофур, цитарабин, децитабин, флоксуридин, 5- флуороурацил.

Трябва да се отбележи, че инактивирането на Rb не води до ретинобластом във всички случаи. Разбира се, повечето лекарствени форми на предложените лекарства, включително всички тези, предназначени за перорално приложение, трябва да съдържат противотуморен агент, който предотвратява развитието на ретинобластом, но дозираните форми, например за хирургично лечение, когато няма ефект на агента върху ретината на окото, като противотуморен агент може да съдържа такива вещества като алкалоиди (елиптицин, винбластин, винкристин) от естествен произход или антитуморни антибиотици и в много по-ниски концентрации. В същото време наличието на антитуморен агент, който предотвратява развитието на ретинобластом, все още е за предпочитане, тъй като във всеки случай появата на всеки рак при активиране на сигналния път на Shh ще бъде свързано с инактивирането на гена Rb1. Въпреки това, в зависимост от метода на лечение и индивидуалните характеристики на пациента (предразположение към рак), като противотуморен агент могат да се използват напълно различни вещества.

При умерени дози витронектин и кратки курсове на лечение, безвредни растителни алкалоиди като елиптицин се препоръчват като противотуморни средства.

Към продукта може да се добави и ламинин, който насърчава клетъчната пролиферация.

Предложеният инструмент може да бъде въведен във вътрешното ухо чрез операция или чрез кохлеарен имплант. Може да бъде и капки за уши, крем, масло или балсам за втриване или лекарство за перорална употреба (таблетки, разтвор, суспензия, прах).

При тежки стадии на сензоневрална загуба на слуха, независимо от вида на приложение (перорално, външно, чрез операция), продуктът трябва да съдържа смес от витронектин и поне един глюкокортикоид, противотуморно средство(а) и поне едно вещество, избрано от групата: винпоцетин, пентоксифилин и пирацетам.

Необходимостта от добавяне на палмитинова киселина към продукта зависи от диетата на пациента, тъй като, от една страна, не е желателно да се допуска излишък от тази киселина в организма, а от друга страна, нейното присъствие е желателно за активиране на Шшш сигнален път.

Постигането на желания резултат с помощта на предложените средства е показано на фиг. 1-6.

На фиг. 1 показва сравнение на компютърни аудиограми, направени с автоматичен аудиометър АА-02, слуховата система на куче преди курса на лечение и 3 дни след края на курса на лечение.

Крива 1-AD е аудиограма на дясното ухо на куче със сензорна загуба на слуха, направена преди лечението.

Крива 1-AS е аудиограма на лявото ухо на куче със сензорна загуба на слуха, направена преди лечението.

Кривата 2-AD е аудиограма на дясното ухо на куче, направена след лечението от Пример 1.

Крива 2-AS е аудиограма на лявото ухо на куче, взета след лечението от Пример 1.

На фиг. Фигура 2 сравнява компютърни аудиограми, направени с автоматизиран аудиометър AA-02 на човешката слухова система преди курса на лечение и 3 дни след края на курса на лечение.

Крива 3-AD е аудиограма на дясното ухо на човек, страдащ от сензоневрална глухота, направена преди лечението.

Крива 3-AS е аудиограма на лявото ухо на човек, страдащ от сензоневрална глухота, направена преди лечението.

Крива 4-AD е аудиограма на дясното ухо на човек, направена след курса на лечение съгласно пример 2.

Крива 4-AS е аудиограма на лявото ухо на човек, направена след курса на лечение съгласно пример 2.

На фиг. Фигура 3 показва снимка на невроепител на кохлеята на сив плъх с изразена сензоневрална загуба на слуха, направена с помощта на сканиращ електронен микроскоп.

На фиг. 4 показва снимка на невроепител на кохлеята на сив плъх след 5-дневно излагане на витронектин-съдържащ агент, направена с помощта на сканиращ електронен микроскоп.

На фиг. Фигура 5 показва снимка на невроепител на кохлеята на сив плъх с изразена сензоневрална загуба на слуха, направена чрез конфокална микроскопия след добавяне на имунохистохимичния маркер бромодеоксиуридин.

Фигура 6 показва снимка на невроепител на кохлеята на сив плъх след 5 дни излагане на витронектин-съдържащ агент, направен чрез конфокална микроскопия след добавяне на имунохистохимичния маркер бромодеоксиуридин.

Примери за изпълнение

Витронектин се изолира от серум, получен от размразена говежда кръвна плазма чрез афинитетна хроматография с хепарин-сефараза.

Приготвят се 420 ml воден разтвор на предложеното средство чрез смесване на компонентите в следното съотношение, mg/100 ml разтвор:

Приготвеният разтвор е тестван върху куче (тегло 43 kg, възраст 9 години), страдащо от умерена сензоневрална загуба на слуха.

Три пъти на ден й давали малко парче месо, напоено с 10 ml разтвор на предложеното средство.

Продължителността на курса на лечение е 14 дни.

На фиг. Фигура 1 показва сравнение на компютърни аудиограми, направени с автоматизиран аудиометър AA-02 на слуховата система на кучето преди лечението (крива 1-AD - за дясното ухо, крива 1-AS - за лявото ухо) и 3 дни след края на лечение (крива 2- AD - за дясно ухо, крива 2-AS - за ляво ухо).

Неправилността на кривите 1-AD и 1-AS, както и ниският праг на чуване, който показват, показват тежка сензоневрална загуба на слуха.

Заедно с това кривите 2-AD и 2-AS са почти праволинейни и отразяват нормалния праг на чуване.

Тези данни ни позволяват да заключим, че слухът се възстановява благодарение на лечението на сензорната загуба на слуха.

Ядрено-магнитен резонанс и ултразвук, проведени 1 и 3 месеца след завършване на курса на лечение, не разкриват признаци на ретинобластом, както и други видове рак.

Тъй като експериментът съгласно пример 1 включва само регенерация на космени клетки под действието на предложеното лекарство, за да се изясни също възможността за тяхната пролиферация, беше проведено клинично изпитване върху възрастен човек (тегло 71 kg, възраст 64 години), страдащ от невросензорна глухота.

Пациентът е носил известно време кохлеарен имплант, който предава звукова информация под формата на електрически сигнали директно към слуховия нерв, заобикаляйки увредени/мъртви кохлеарни космени клетки, но това впоследствие води до възпалителни процеси на местата, където е минал имплантът . Тъй като носенето му позволява на пациента да чува, може да се заключи, че невросензорната загуба на слуха е свързана именно със смъртта на клетките на кохлеарните косми, а тяхната смърт от своя страна показва невъзможността за възстановяване на слуха само поради регенерацията на увредените, но не мъртви клетки.

За лечение на заболяването, след изолиране на витронектин от серум, получен от размразена кръвна плазма от говеда, се приготвя прахова смес от компонентите на предложеното средство с фармацевтично приемлив носител чрез афинитетна хроматография с хепарин-сефараза. От прахообразната смес са направени 84 таблетки с тегло 1,5 g всяка.

Една таблетка съдържа, mg:

Пациентът приема една таблетка три пъти на ден. Продължителността на курса на лечение е 28 дни.

На фиг. Фигура 2 показва сравнение на компютърни аудиограми, направени с автоматизиран аудиометър AA-02, слуховата система на пациента преди лечението (крива 3-AD - за дясно ухо, крива 3-AS - за ляво ухо) и 3 дни след края на лечение (крива 4- AD - за дясно ухо, крива 4-AS - за ляво ухо).

Неправилността на кривите 3-AD и 3-AS, както и ниският праг на чуване в звуковия честотен диапазон от 125-4000 Hz и почти пълната глухота в диапазона 4000-8000 Hz показват изразена сензоневрална. глухота при пациента поради увреждане на космените клетки.

Заедно с това кривите 4-AD и 4-AS са почти праволинейни и отразяват нормалния праг на чуване.

Тези данни ни позволяват да заключим, че слухът се възстановява благодарение на лечението на сензоневралната глухота.

Ако невросензорната глухота се състои в увреждане на космените клетки на кохлеята на пациента, както се вижда от положителния ефект от носенето на кохлеарен имплант от пациента, това също потвърждава тяхното разпространение, тъй като в противен случай е невъзможно да се възстанови слуха след пълна сензорна глухота .

Ядрено-магнитен резонанс и ултразвук, проведени 1 и 3 месеца след завършване на курса на лечение, не разкриват признаци на ретинобластом, както и други видове рак. Състоянието на пациента беше нормално.

Тъй като възстановяващият ефект на витронектин върху космените клетки беше доказан преди това и естеството на аудиограмите на пациентите преди и след лечението, описано в примери 1 и 2, показва точно лечението на сензоневралната загуба на слуха, следва, че предложените лекарства най-вероятно лекуват в слуховата система именно космени клетки. Това се доказва и от положителния ефект от носенето на кохлеарен имплант при пациент, лекуван съгласно пример 2. В допълнение, в повечето случаи сензоневралната загуба на слуха е свързана с увреждане на този конкретен тип клетки. В същото време, за да се провери надеждно това и в същото време да се разбере истинската причина за подобряването на слуха, беше необходимо да се проучат техните морфологични промени.

За целта са изследвани космените клетки на кохлеята на мъртъв сив плъх, който преди това е живял на строителна площадка на места, където шумът от ремонтни дейности е дълъг и често надвишава 120 dB.

Първо беше отворено вътрешното ухо. Съдова лента (капилярна мрежа) се отстранява от кортиевия орган заедно с разположения върху него невроепител и се поставя в хранителна среда.

След отстраняване на текториалната мембрана структурата на колонията от космени клетки е изследвана с помощта на сканиращ електронен микроскоп. На фиг. 3 показва, че повечето от тях са починали или са били в критично състояние, стереоцилиите им са били силно увредени. Етиологията на това заболяване е ясна: продължителният престой на места, където шумът надвишава допустимите норми, много често води до невросензорна загуба на слуха.

За да се тестват клетъчни колонии за пролиферация, към тяхната среда се добавя бромодеоксиуридин до концентрация от 0,00002 g/ml на единица обем от клетъчната среда, след което те се изследват с помощта на Nikon A1+/A1R+ конфокален микроскоп. Не са наблюдавани признаци на пролиферация на космени клетки (ФИГ. 5).

Беше приготвена водна суспензия за лечение на сензоневрална загуба на слуха, съдържаща g/ml:

Тази суспензия се добавя към клетъчната колония в продължение на 5 дни на всеки 12 часа в количество от 0.001-0.0015 g/ml от клетъчната среда.

На фиг. 4 показва, че след този период много клетки се възстановиха, появиха се нови, стереоцилиите им бяха пълни.

След добавяне на 0.00002 g/ml бромодезоксиуридин към клетъчната среда, колонията се изследва с помощта на Nikon A1+/A1R+ конфокален микроскоп. Имунохистохимично оцветяване на отделни участъци от невроепителия, показано на фиг. 6 ясно показва наличието на пролифериращи клетки.

Трябва да се отбележи, че двадесетдневно наблюдение не разкрива признаци на канцерогенеза в невроепителия, както се вижда от липсата на клетъчна атипия и в резултат на това клетъчна дисплазия. Отклонения от нормалната структура на целия тъканен комплекс през посочения период не се наблюдават.

По този начин за първи път беше установено, че витронектинът или неговата смес с един или повече глюкокортикоиди прави възможно активирането на сигналния път на Shh специално в космените клетки на вътрешното ухо и по този начин ги регенерира, по-специално чрез активиране на процеса на тяхната пролиферация , докато поради улеснената си дифузия не само с хирургическа интервенция и директно въздействие върху тях, както в прототипа, но и по други (неоперативни) начини, което значително разширява методите за използване на предлаганите инструменти. Способността на витронектина също така да дифузира протеина Shh и да го доставя до целевите клетки осигурява забележим ефект на възстановяване на клетките на косата, за разлика от употребата на глюкокортикоиди, при които тази способност не е открита. Тези факти ни позволяват да заключим, че предложените изобретения отговарят на условието за патентоспособност „изобретателско ниво“.

Предложените лекарства са първото и понастоящем единственото ефективно лечение на сензоневрална загуба на слуха, свързана с увреждане на космените клетки. Преди тяхното развитие в медицината, фактът, че „клетките на човешкия косъм не могат да бъдат възстановени по никакъв начин“ беше широко известен (статия / C. Lieberman „Латентна загуба на слуха“. В света на науката. 2015 октомври; № 10: страница 59, колона 2, параграф 3 /; статия /Edge AS, Chen ZY (2008), „Регенерация на космените клетки“, Current Opinion in Neurobiology 18 (4): страници 377-382/; , 04/05/2009).

Компонентите за приготвяне на различни варианти на предложените средства са лесно достъпни, а за труднодостъпния витронектин, както беше споменато по-горе, има няколко добре известни и прости метода за получаване.

По-нататъшното развитие на областта на контрола на генната експресия ще отвори нови възможности за възстановяване на организма. В допълнение към гена Rbl има и много други гени, които играят двойна роля: както тяхната експресия, така и тяхното потискане за определени части и функции на тялото играят положителна роля и в същото време за други части и функции - отрицателна един. По аналогия с това как компетентното потискане на гена Rb1 може да допринесе за възстановяването на клетките на косата и в същото време да не провокира образуването на злокачествени тумори, по същия начин всичко останало може да бъде възстановено в жив организъм, включително зрение, чувствителност, движение, храносмилателна система, мозък, зъби. В допълнение, чрез контролиране на активността на гените е възможно дори да се възстановят изгубени крайници и органи, но тази област практически не се изучава. За да се изясни този въпрос, изследването на генофонда на влечуги, птици и риби, в които освен космените клетки на вътрешното ухо могат да бъдат възстановени и крайниците, зъбите и зрението, и следователно има предположение, че тези фактори са осигурили на някои видове динозаври много дълъг живот.

Един от най-важните аспекти на тази област е също задълбочено изследване на всички функции на определен ген и протеините, експресирани от него, тъй като, както беше отбелязано по-горе, активирането или потискането на определен ген, за да се възстанови една функция на тялото може да доведе до необратими и разрушителни последици, свързани с промяна или спиране на други телесни функции.

1. Средство за лечение на сензоневрална загуба на слуха, включващо вещество, което активира сигналния път на Sonic hedgehog клетка, характеризиращо се с това, че допълнително съдържа най-малко един антитуморен агент и субстанцията, която активира Sonic hedgehog клетъчния сигнален път, е витронектин.

2. Средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че допълнително съдържа поне едно вещество, избрано от групата: винпоцетин, пентоксифилин и пирацетам.

3. Средство съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо се с това, че съдържа допълнително ламинин.

4. Средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съдържа допълнително палмитинова киселина.

5. Средство за лечение на сензоневрална загуба на слуха, включващо вещество, което активира сигналния път на Sonic hedgehog клетка, характеризиращо се с това, че допълнително съдържа поне едно противотуморно средство, поне едно вещество, избрано от групата: винпоцетин, пентоксифилин и пирацетам , и вещество, което активира клетъчния сигнален път Sonic hedgehog е смес от витронектин и поне един глюкокортикоид.

6. Средство съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че съдържа допълнително палмитинова киселина.

7. Средство съгласно претенция 5 или 6, характеризиращо се с това, че съдържа допълнително ламинин.

Групата изобретения се отнася до лечението и/или превенцията на вестибуларни разстройства. Предложено е използването на селективен Н4-хистаминов рецепторен антагонист, избран от групата, състояща се от 1-[(5-хлоро-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил]-4-метилпиперазин, 1-[(5-хлоро-1Н -индол-2-ил)карбонил]-4-метилпиперазин, 4-((3R-)-3-аминопиролидин-1-ил)-6,7-дихидро-5Н-бензоциклохептапиримидин-2-иламин или цис-4-( пиперазин-1-ил)-5,6,7а,8,9,10,11,11а-октахидробензофурохиназолин-2-амин за лечение и/или профилактика на вестибуларни разстройства и състав за същата цел, включващ тези съединения.

Изобретението се отнася до медицината, а именно до оториноларингологията, и може да се използва за лечение на ексудативен среден отит. За това се извършва фармакопунктурен ефект върху телесните точки: IG4 (wang-gu), IG17 (tian-rong), VB2 (tin-hui), VB8 (shuai-gu), VB10 (fu-bai), VB11 ( tou-qiao-yin), VB12(wan-gu), T14(da-zhui), T20(bai-hui), T22(xin-hui), GI4(he-gu), E36(zu-san-li) , TR20(jiao -sun), TR21(er-men).

Изобретението се отнася до медицината, а именно до акушерството и гинекологията, и може да се използва като част от предимплантационна подготовка на ендометриума за IVF програма.

Изобретението се отнася до областта на биотехнологиите, по-специално до метод за увеличаване на периода от време преди рецидив на тумора и може да се използва в медицината. Неурегулинови антагонисти, които са анти-NRG1 антитяло, siRNA или shRNA, насочени към NRG1, или имуноадхезин към NRG1, се приготвят за приложение на пациент, лекуван преди това с терапия за рак, в комбинация с терапевтичен агент, избран от паклитаксел, цисплатин или комбинация от тях за забавяне на времето до рецидив на тумора или предотвратяване на развитието на резистентност на раковите клетки към лечение с терапевтичен агент.

Изобретението се отнася до медицината, а именно до пулмологията, и може да се използва за лечение на пациенти с хронична обструктивна белодробна болест, усложнена от анемия.

Изобретението се отнася до областта на биохимията, биотехнологиите и генното инженерство, по-специално до лекарство за лечение на чернодробна фиброза на базата на смес от два невирусни плазмидни конструкта. Първият невирусен плазмиден конструкт е pC4W-HGFopt и съдържа гена, кодиращ човешки хепатоцитен растежен фактор. Вторият е pVax1-UPAopt и съдържа гена, кодиращ човешката урокиназа. В посоченото лекарство плазмидни конструкции се съдържат в следните концентрации: pC4W-HGFopt - от 0,5 до 0,7 mg/ml; pVax1-UPAopt - от 0,3 до 0,5 mg/ml, с обща концентрация на ДНК 1±0,01 mg/ml. Настоящото изобретение разкрива метод за производство на споменатото лекарство и метод за лечение на чернодробна фиброза, като се използва споменатото лекарство във фармацевтично приемливо количество. Настоящото изобретение осигурява лекарство за лечение на чернодробна фиброза, което има подобрена ефикасност, е безопасно и опростено за получаване. 3 п. и 9 з.п. f-ly, 28 ill., 4 tab., 9 pr.

Група изобретения се отнасят до медицината и могат да бъдат използвани в отоларингологията за лечение на сензоневрална загуба на слуха на различни етапи. За тази цел са предложени възможности за лечение, които включват компонент, който активира сигналния път на Sonic hedgehog клетка. Като такъв компонент в първата версия на агента се използва витронектин. Освен това, той допълнително съдържа поне един антитуморен агент. Във втория вариант на агента като такъв компонент се използва смес от витронектин и поне един глюкокортикоид. За разлика от първия агент, той допълнително съдържа поне едно вещество, избрано от групата: винпоцетин, пентоксифилин и пирацетам. ЕФЕКТ: Осигуряване на регенерация на увредените космени клетки на вътрешното ухо, включително тяхната пролиферация, без риск от рак в тялото, по-специално ретинобластом, както и разширяване на методите за използване на агента за лечение на сензоневрална загуба на слуха. 2 п. и 5 з.п. f-ly, 6 ил., 2 pr.

В ухото се регистрират две сензорни модалности - слух и баланс. И двата органа (слух и равновесие) образуват вестибюл в дебелината на темпоралната кост (вестибулум)и охлюв (кохлея)- вестибулокохлеарен орган. Рецепторните (космени) клетки (фиг. 11-1) на органа на слуха са разположени в мембранния канал на кохлеята (кортиев орган), а органът на равновесие (вестибуларен апарат) в структурите на преддверието - полукръгли канали , матка (утрикулус)и торбичка (сакулус).

Ориз. 11-1. Вестибулокохлеарни органи и рецепторни зони(горе вдясно, защриховани) органи на слуха и равновесието. Движението на перилимфата от овалния към кръглия прозорец е показано със стрелки.

СЛУХ

СЛУХОВ органанатомично се състои от външно, средно и вътрешно ухо.

външно ухопредставена от ушна мида и външен слухов проход.

Средно ухо.Неговата кухина се свързва с назофаринкса с помощта на евстахиевата (слухова) тръба и е отделена от външния слухов проход с тъпанчева мембрана с диаметър 9 mm, а от vestibule и scala tympani съответно с овални и кръгли прозорци. Тъпанчепредава звукови вибрации на три малки, свързани помежду си слухови костици:чукът е прикрепен към тъпанчевата мембрана, а стремето е прикрепено към овалния прозорец. Тези кости вибрират в унисон и усилват звука двадесет пъти. Слуховата тръба поддържа въздушното налягане в кухината на средното ухо на атмосферното ниво.

Вътрешно ухо.Кухината на преддверието, тимпаничната и вестибуларната скала на кохлеята (фиг. 11-2) са пълни с перилимфа, а полукръглите канали, разположени в перилимфата, матката, торбичката и кохлеарният канал (мембранозният канал на cochlea) са пълни с ендолимфа. Между ендолимфата и перилимфата има електрически потенциал - около + 80 mV (интракохлеарен или ендокохлеарен потенциал).

❖ Ендолимфа- вискозна течност, която запълва мембранния канал на кохлеята и се свързва през специален канал (ductus reuniens)с ендолимфата на вестибуларния апарат. Концентрацията на К+ в ендолимфата е 100 пъти по-голяма, отколкото в цереброспиналната течност (ликвор) и перилимфата; Концентрацията на Na+ в ендолимфата е 10 пъти по-малка, отколкото в перилимфата.

❖ Перилимфапо химичен състав е близо до кръвната плазма и цереброспиналната течност и заема междинно положение между тях по отношение на съдържанието на протеини.

❖ Ендокохлеарен потенциал.Мембранозният канал на кохлеята е положително зареден (+60-+80 mV) спрямо другите две стълби. Източникът на този (ендокохлеарен) потенциал е съдовата ивица. Космените клетки се поляризират от ендокохлеарния потенциал до критично ниво, което повишава тяхната чувствителност към механичен стрес.

Улигка и органът на Корти

Охлюв- спираловидно усукан костен канал - образува 2,5 къдрици с дължина около 35 мм. Базиларната (главната) и вестибуларната мембрана, разположени вътре в кохлеарния канал, се разделят

Ориз. 11-2. мембранен канал и спирален (кортиев) орган. Кохлеарният канал е разделен на тимпанична и вестибуларна скала и мембранен канал (средна скала), в който се намира органът на Корти. Мембранозният канал е отделен от scala tympani от базиларната мембрана. Той съдържа периферни процеси на неврони на спиралния ганглий, които образуват синаптични контакти с външните и вътрешните космени клетки.

Кухината на канала на три части: scala tympani (скала тимпани),вестибуларна скала (скала вестибули)и мембранен канал на кохлеята (скала медии,средно стълбище, кохлеарен проход). Ендолимфата изпълва мембранния канал на кохлеята, а перилимфата изпълва вестибуларната и тимпаничната скала. В мембранозния канал на кохлеята върху базиларната мембрана е рецепторният апарат на кохлеята - кортиев (спирален) орган. Орган на Корти(Фиг. 11-2 и 11-3) съдържа няколко реда поддържащи клетки и космени клетки. Всички клетки са прикрепени към базиларната мембрана, космените клетки са свързани с покривната мембрана със свободната си повърхност.

Ориз. 11-3. Рецепторни клетки за коса в кортиевия орган

космени клетки- рецепторни клетки на кортиевия орган. Те образуват синаптични контакти с периферните процеси на сетивните неврони на спиралния ганглий. Има вътрешни и външни космени клетки, разделени от пространство без клетки (тунел).

❖ вътрешни космени клеткиобразуват един ред. На свободната им повърхност има 30-60 неподвижни микропроцеса - стереоцилии, преминаващи през покривната мембрана. Стереоцилиите са разположени в полукръг (или под формата на буква V), отворени към външните структури на кортиевия орган. Общият брой на клетките е около 3500; те образуват приблизително 95% от синапсите с процесите на чувствителни неврони на спиралния ганглий.

❖ външни космени клеткиразположени в 3-5 реда и също имат стереоцилии. Техният брой достига 12 хиляди, но заедно те образуват не повече от 5% от синапсите с аферентни влакна. Въпреки това, ако външните клетки са повредени, а вътрешните клетки са непокътнати, все още настъпва забележима загуба на слуха. Може би външните космени клетки по някакъв начин контролират чувствителността на вътрешните космени клетки към различни нива на звука.

базиларна мембрана,разделяйки средната и тимпаничната стълба, съдържа до 30 хиляди базиларни влакна, идващи от костния вал на кохлеята (модиол)към външната му стена. Базиларните влакна - стегнати, еластични, подобни на тръстика - са прикрепени към кохлеалния ствол само в единия край. В резултат на това базиларните влакна могат да вибрират хармонично. Дължина на базиларните влакнанараства от основата към върха на кохлеята – хеликотрема. В областта на овалните и кръглите прозорци дължината им е около 0,04 mm, в областта на хеликотремата те са 12 пъти по-дълги. Диаметър на базиларното влакнонамалява от основата до върха на кохлеята около 100 пъти. В резултат на това късите базиларни влакна близо до foramen ovale вибрират по-добре при високи честоти, докато дългите влакна близо до helicotrema вибрират по-добре при ниски честоти (фиг. 11-4). Поради това високочестотният резонанс на базиларната мембрана възниква близо до основата, където звуковите вълни навлизат в кохлеата през овалния отвор, а нискочестотният резонанс възниква близо до хеликотремата.

Провеждане на звук към кохлеята

Веригата за предаване на звуковото налягане изглежда така: тимпанична мембрана - чукче - инкус - стреме - мембрана с овален прозорец - перилимфа - базиларна и текториална мембрана - мембрана с кръгъл прозорец (виж фиг. 11-1). При изместване на стремето перилимфата се движи по вестибуларната скала и след това през helicotrema по scala tympani до кръглия прозорец. Течността, изместена от изместването на мембраната на овалния прозорец, създава свръхналягане във вестибуларния канал. Под действието на това налягане базиларната мембрана се измества към scala tympani. Осцилаторна реакция под формата на вълна се разпространява от базиларната мембрана към хеликотремата. Изместването на текториалната мембрана спрямо космените клетки под действието на звука предизвиква тяхното възбуждане. Получената електрическа реакция (микрофонен ефект)повтаря формата на аудио сигнала.

Движението на звуковите вълни в кохлеята

Когато стъпалото на стремето се движи навътре срещу овалния прозорец, кръглият прозорец се издува навън, защото кохлеята е заобиколена от всички страни от костна тъкан. Първоначалният ефект от звукова вълна, навлизаща в овалния отвор, се проявява в отклонението на базиларната мембрана в основата на кохлеята по посока на кръглата

Ориз. 11-4. Природата на вълните по протежение на базиларната мембрана. A, B и C показват вестибуларната (отгоре) и тимпаничната скала (отдолу) в посока от овала (горе вляво) през хеликотремата (вдясно) към кръглия (долу вляво) прозорец; базиларната мембрана на A-D е хоризонтална линия, разделяща посочените стълби. Средното стълбище не е взето предвид в модела. Наляво:високо вълново движение (НО),среден (Б)и ниска честота (AT)звуци по протежение на базиларната мембрана. На дясно:корелация между честотата на звука и амплитудата на трептенията на базиларната мембрана в зависимост от разстоянието от основата на кохлеята

прозорец. Еластичното напрежение на базиларните влакна обаче създава вълна от течност, която се движи по базиларната мембрана в посока на хеликотремата (фиг. 11-4).

Всяка вълна е сравнително слаба в началото, но става по-силна, когато достигне онази част от базиларната мембрана, където собственият резонанс на мембраната става равен на честотата на звуковата вълна. В този момент базиларната мембрана може свободно да вибрира напред-назад, т.е. енергията на звуковата вълна се разсейва, вълната се прекъсва в този момент и губи способността си да се движи по базиларната мембрана. По този начин високочестотна звукова вълна преминава на кратко разстояние по протежение на базиларната мембрана, преди да достигне своята резонансна точка и да изчезне; средночестотните звукови вълни преминават около половината път и след това спират; накрая, звукови вълни с много ниска честота преминават по протежение на мембраната почти до хеликотремата.

Активиране на космените клетки

Фиксираните и еластични стереоцилии са насочени нагоре от апикалната повърхност на космените клетки и проникват в покривната мембрана (фиг. 11-3). В същото време базалната част на космените рецепторни клетки е фиксирана към тези, съдържащи базиларни влакна.

мембрана. Космените клетки се възбуждат веднага щом базиларната мембрана започне да вибрира заедно с прикрепените към нея клетки и покривната мембрана. И това възбуждане на космените клетки (генериране на рецепторен потенциал) започва в стереоцилиите.

рецепторен потенциал.Полученото напрежение на стереоцилиите причинява механични трансформации, които отварят от 200 до 300 катионни канала. K+ йони от ендолимфата навлизат в стереоцилиума, причинявайки деполяризация на мембраната на космената клетка. В синапсите между рецепторната клетка и аферентното нервно окончание се освобождава бързодействащ невротрансмитер глутамат, който взаимодейства с глутаматните рецептори, деполяризира постсинаптичната мембрана и генерира АР.

Чувствителност към посока.Когато базиларните влакна се огъват по посока на scala vestibularis, космените клетки се деполяризират; но когато базиларната мембрана се движи в обратна посока, те се хиперполяризират (същата чувствителност на посоката, която определя електрическия отговор на рецепторната клетка, е характерна за космените клетки на органа на баланса, виж Фиг. 11-7A).

Откриване на звукови характеристики

Честотазвуковата вълна е твърдо „свързана“ с определена област на базиларната мембрана (виж Фиг. 11-4). Освен това има пространствена организация на нервните влакна по целия слухов път - от кохлеята до кората на главния мозък. Регистрирането на сигнали в слуховия тракт на мозъчния ствол и в слуховото поле на кората на главния мозък показва, че има специални мозъчни неврони, които се възбуждат от специфични звукови честоти. Следователно основният метод, използван от нервната система за определяне на звуковите честоти, е да се определи коя част от базиларната мембрана е най-стимулирана - така нареченият "принцип на мястото".

Сила на звука.Слуховата система използва няколко механизма за определяне на силата на звука.

❖ Силният звук увеличава амплитудата на трептенията на базиларната мембрана, което увеличава броя на възбудените космени клетки и това води до пространствено сумиране на импулси и предаване на възбуждане по много нервни влакна.

❖ Външните космени клетки не се възбуждат, докато вибрацията на базиларната мембрана не достигне висок интензитет

строгост. Стимулирането на тези клетки може да бъде оценено от нервната система като индикатор за наистина силен звук. ❖ Оценка на силата на звука.Няма правопропорционална зависимост между физическата сила на звука и видимата му сила, т.е. усещането за увеличаване на силата на звука не следва строго успоредно с увеличаване на интензитета на звука (ниво на звукова мощност). За да се оцени нивото на звуковата мощност, се използва логаритмичен индикатор за реалната звукова мощност: 10-кратно увеличение на звуковата енергия - 1 бяло(B). Извиква се 0,1 B децибел(dB) 1 dB - увеличение на звуковата енергия с 1,26 пъти - интензитет на звука спрямо прага (2x10 -5 dynes / cm 2) (1 dyne \u003d 10 -5 N). При обичайното възприятие на звука по време на комуникация човек може да различи промени в интензитета на звука от 1 dB.

Слухови пътища и центрове

На фиг. 11-5А показва опростена диаграма на главните слухови пътища. Аферентните нервни влакна от кохлеята навлизат в спиралния ганглий и от него влизат в дорзалното (задното) и вентралното (предното) кохлеарно ядро, разположени в горната част на продълговатия мозък. Тук възходящите нервни влакна образуват синапси с неврони от втори ред, чиито аксони

Ориз. 11-5. А. Основни слухови пътища(отстранен изглед отзад на мозъчния ствол, малкия мозък и мозъчната кора). Б. Слухова кора

частично те преминават към противоположната страна на ядките на горната маслина, а частично завършват върху ядките на горната маслина от същата страна. От ядрата на горната маслина слуховите пътища се издигат нагоре през страничния лемнискален път; част от влакната завършват в страничните лемнисални ядра и повечето от аксоните заобикалят тези ядра и следват до долния коликулус, където всички или почти всички слухови влакна образуват синапси. Оттук слуховият път преминава към медиалните геникуларни тела, където всички влакна завършват със синапси. Крайният слухов път завършва в слуховата кора, разположена главно в горния гирус на темпоралния лоб (фиг. 11-5B). Базиларната мембрана на кохлеята на всички нива на слуховия път е представена под формата на определени проекционни карти с различни честоти. Вече на нивото на средния мозък се появяват неврони, които откриват няколко признака на звук на принципите на странично и повтарящо се инхибиране.

слухова кора

Проекционните зони на слуховата кора (фиг. 11-5B) са разположени не само в горната част на горния темпорален извивка, но също така се простират до външната страна на темпоралния лоб, улавяйки част от островния кортекс и париеталния тегментум.

първичен слухов кортексдиректно получава сигнали от вътрешното (медиално) геникуларно тяло, докато зона на слухови асоциациивторично възбуден от импулси от първичната слухова кора и таламичните области, граничещи с медиалното геникуларно тяло.

тонотопични карти.Във всяка от 6-те тонотопични карти високочестотните звуци възбуждат невроните в задната част на картата, докато нискочестотните звуци възбуждат невроните в предната й част. Предполага се, че всяка отделна област възприема свои специфични характеристики на звука. Например, една голяма карта в първичната слухова кора почти изцяло разграничава звуците, които изглеждат високи за субекта. Друга карта се използва за определяне на посоката на звука. Някои области на слуховата кора предизвикват специални качества на звукови сигнали (напр. внезапна поява на звуци или модулации на звуци).

аудио честотен диапазон,на които невроните на слуховата кора реагират по-тясно, отколкото за невроните на спиралния ганглий и мозъчния ствол. Това се обяснява, от една страна, с високата степен на специализация на кортикалните неврони, а от друга страна, с феномена на странично и повтарящо се инхибиране, което увеличава

решаващата способност на невроните да възприемат необходимата честота на звука.

Определяне на посоката на звука

Посоката на източника на звук.Две уши, работещи в унисон, могат да открият източника на звук по разликата в силата на звука и времето, необходимо на звука да достигне до двете страни на главата. Човек определя звука, идващ към него, по два начина. Времето на забавяне между пристигането на звук в едното и противоположното ухо.Звукът първо достига до ухото, което е най-близо до източника на звук. Нискочестотните звуци обикалят главата поради значителната им дължина. Ако източникът на звук е разположен на средната линия отпред или отзад, тогава дори минимално изместване от средната линия се възприема от човек. Такова фино сравнение на минималната разлика във времето на пристигане на звука се извършва от ЦНС в точките, където слуховите сигнали се събират. Тези точки на конвергенция са горните маслини, долния коликулус и първичната слухова кора. Разликата между интензивността на звуците в двете уши.При високи звукови честоти размерът на главата значително надвишава дължината на вълната на звуковата вълна и вълната се отразява от главата. Това води до разлика в интензивността на звуците, идващи към дясното и лявото ухо.

слухови усещания

честотен диапазон,която човек възприема, включва около 10 октави от музикалната гама (от 16 Hz до 20 kHz). Този диапазон постепенно намалява с възрастта поради намаляване на възприемането на високите честоти. Звукова честотна дискриминацияхарактеризиращ се с минималната разлика в честотата на два близки звука, която все още се улавя от човек.

Абсолютен праг на чуване- минималната интензивност на звука, която човек чува в 50% от случаите на представянето му. Прагът на чуване зависи от честотата на звуковите вълни. Максималната чувствителност на човешкия слух е в диапазона от 500 до 4000 Hz.В тези граници се възприема звук с изключително ниска енергия. В обхвата на тези честоти се намира зоната на звуково възприемане на човешката реч.

Чувствителностдо аудио честоти под 500 Hz прогресивно намалява.Това предпазва човек от възможното постоянно усещане за нискочестотни вибрации и шумове, произвеждани от собственото му тяло.

ПРОСТРАНСТВЕНО ОРИЕНТИРАНЕ

Пространствената ориентация на тялото в покой и движение се осигурява до голяма степен от рефлекторната дейност, произхождаща от вестибуларния апарат на вътрешното ухо.

вестибуларен апарат

Вестибуларният (предвратен) апарат или органът на равновесието (фиг. 11-1) се намира в каменистата част на темпоралната кост и се състои от костен и мембранен лабиринт. Костен лабиринт - система от полукръгли канали (канали полукръгли)и комуникиращата с тях кухина – преддверието (вестибулум). мембранен лабиринт- система от тънкостенни тръби и торбички, разположени вътре в костния лабиринт. В костните ампули мембранозните канали се разширяват. Всяка ампулна дилатация на полукръговия канал съдържа миди(crista ampullaris).В навечерието на мембранния лабиринт се образуват две взаимосвързани кухини: маточка,в които се отварят мембранните полукръгли канали и торбичка.Чувствителните зони на тези кухини са петна.Мембранните полукръгли канали, матката и торбичката са изпълнени с ендолимфа и комуникират с кохлеята, както и с ендолимфната торбичка, разположена в черепната кухина. Миди и петна - възприемащите области на вестибуларния орган - съдържат рецепторни космени клетки. В полукръговите канали се записват ротационни движения (ъглово ускорение),в матка и торба - линейно ускорение.

Чувствителни петна и миди(фиг. 11-6). В епитела на петна и миди има чувствителни косми и поддържащи клетки. Епителът на петната е покрит с желатинова отолитна мембрана, съдържаща отолити - кристали от калциев карбонат. Епителът на гребена е заобиколен от желеобразен прозрачен купол (фиг. 11-6A и 11-6B), който лесно се измества от движенията на ендолимфата.

космени клетки(Фиг. 11-6 и 11-6B) се намират в мидите на всяка ампула на полукръглите канали и в петната на торбичките на предверието. Космените рецепторни клетки в апикалната част съдържат 40-110 неподвижни косми (стереоцилия)и една движеща се мигла (киноцилия),разположени по периферията на снопа стереоцилии. Най-дългите стереоцилии са разположени близо до киноцилиума, докато дължината на останалите намалява с отдалечаване от киноцилиума. Космените клетки са чувствителни към посоката на стимула (чувствителност към посока,виж фиг. 11-7А). Когато посоката на дразнещия ефект от стереоцилиите към

Ориз. 11-6. Рецепторна област на органа на баланса.Вертикални разрези през скалпа (A) и петна (B, C). ОМ - отолитна мембрана; О - отолити; PC - поддържаща клетка; RK - рецепторна клетка

kinocilium космената клетка се възбужда (настъпва деполяризация). При противоположна посока на стимула реакцията се потиска (хиперполяризация).

Стимулиране на полуокръжните канали

Рецепторите на полукръговите канали възприемат ускорението на въртене, т.е. ъглово ускорение (фиг. 11-7). В покой има баланс в честотата на нервните импулси от ампулите от двете страни на главата. Ъглово ускорение от порядъка на 0,5° в секунда е достатъчно, за да премести купола и да огъне ресничките. Ъгловото ускорение се записва поради инерцията на ендолимфата. При завъртане на главата ендолимфата остава в същото положение, а свободният край на купола се отклонява в посока, обратна на завоя. Движението на купола огъва киноцилиума и стероцилията, вградени в желеобразната структура на купола. Наклонът на стереоцилията към киноцилиума предизвиква деполяризация и възбуждане; обратната посока на наклона води до хиперполяризация и инхибиране. При възбуда в космените клетки се генерира рецепторен потенциал и се освобождава ацетилхолин, който активира аферентните окончания на вестибуларния нерв.

Ориз. 11-7.Физиология регистрация на ъглово ускорение. НО- различна реакция на космените клетки в гребените на ампулите на левия и десния хоризонтални полукръгли канали при завъртане на главата. б- Последователно увеличени изображения на възприемчиви структури на миди

Реакции на тялото, причинени от стимулация на полукръговите канали.

Стимулирането на полукръглите канали предизвиква субективни усещания под формата на замаяност, гадене и други реакции, свързани с възбуждането на вегетативната нервна система. Към това се добавят обективни прояви под формата на промяна в тонуса на очните мускули (нистагъм) и тонуса на антигравитационните мускули (реакция на падане). замаяносте усещане за въртене и може да причини дисбаланс и падане. Посоката на усещане за въртене зависи от това кой полукръгъл канал е бил стимулиран. Във всеки случай вертигото е ориентирано в посока, обратна на изместването на ендолимфата. По време на въртене усещането за замаяност е насочено към посоката на въртене. Усещането, изпитано след спиране на въртенето, е насочено в обратна посока от действителното въртене. В резултат на замаяност възникват вегетативни реакции - гадене, повръщане, бледност, изпотяване,и при интензивна стимулация на полуокръжните канали е възможно рязко спадане на кръвното налягане (свиване).

Нистагъм и нарушения на мускулния тонус.Стимулирането на полукръговите канали предизвиква промени в мускулния тонус, изразяващи се в нистагъм, нарушени координационни тестове и реакция на падане.

❖ нистагъм- ритмично потрепване на окото, състоящо се от бавни и бързи движения. Бавни движениявинаги са насочени към движението на ендолимфата и са рефлекторна реакция. Рефлексът възниква в гребените на полукръглите канали, импулсите достигат до вестибуларните ядра на мозъчния ствол и оттам преминават към мускулите на окото. Бързи ходовеопределя се от посоката на нистагъма; те са резултат от дейността на ЦНС (като част от вестибуларния рефлекс от ретикуларната формация към мозъчния ствол). Ротацията в хоризонталната равнина причинява хоризонтален нистагъм, ротацията в сагиталната равнина причинява вертикален нистагъм, а ротацията във фронталната равнина причинява ротационен нистагъм.

❖ коригиращ рефлекс.Нарушаването на теста за насочване и реакцията на падане са резултат от промени в тонуса на антигравитационните мускули. Тонусът на екстензорните мускули се повишава от страната на тялото, където е насочено изместването на ендолимфата, и намалява от противоположната страна. Така че, ако силите на гравитацията са насочени към десния крак, тогава главата и тялото на човек се отклоняват надясно, измествайки ендолимфата наляво. Полученият рефлекс веднага ще предизвика удължаване на десния крак и ръка и флексия на лявата ръка и крак, придружено от отклонение на очите наляво. Тези движения са защитен коригиращ рефлекс.

Стимулиране на матката и торбичката

статичен баланс.Петното на матката, разположено хоризонтално на долната му повърхност, реагира на линейно ускорение в хоризонтална посока (например в легнало положение); място на торбичката, разположено вертикално върху страничната повърхност на торбичката (фиг. 11-7B), определя линейното ускорение във вертикална посока (например в изправено положение). Наклонът на главата измества торбичката и матката под известен ъгъл между хоризонталната и вертикалната позиция. Силата на гравитацията на отолитите премества отолитната мембрана по отношение на повърхността на сетивния епител. Ресничките, вградени в отолитната мембрана, се огъват под въздействието на плъзгащата се по тях отолитна мембрана. Ако ресничките се огъват към киноци-

Lii, тогава има повишаване на импулсната активност, ако в другата посока от киноцилиума, тогава импулсната активност намалява. По този начин функцията на торбичката и матката е да поддържат статичен баланс и ориентация на главата по отношение на посоката на гравитацията. Равновесие при линейно ускорение.Петната на матката и торбичката също участват в определянето на линейното ускорение. Когато човек внезапно получи тласък напред (ускорение), отолитната мембрана, която има много по-голяма инерция от околната течност, се измества обратно върху ресничките на космената клетка. Това дава сигнал на нервната система за дисбаланс на тялото и човек чувства, че пада назад. Автоматично човек се навежда напред, докато това движение не предизвика еднакво усещане за падане напред, тъй като отолитната мембрана под въздействието на ускорението се връща на мястото си. В този момент нервната система определя състояние на подходящ баланс и спира накланянето на тялото напред. Следователно петната управляват поддържането на равновесие по време на линейно ускорение.

Проекционни пътища на вестибуларния апарат

Вестибуларният клон на VIII черепномозъчен нерв се формира от процесите на около 19 хиляди биполярни неврони, които образуват сензорен ганглий. Периферните процеси на тези неврони се приближават до космените клетки на всеки полукръгъл канал, матката и торбичката, а централните процеси отиват към вестибуларните ядра на продълговатия мозък (фиг. 11-8А). Аксоните на нервните клетки от втори ред са свързани с гръбначния мозък (предвратно-гръбначномозъчен тракт, оливо-спинален тракт) и се издигат като част от медиалните надлъжни снопове до моторните ядра на черепните нерви, които контролират движенията на очите. Съществува и път, който провежда импулси от вестибуларните рецептори през таламуса до кората на главния мозък.

Вестибуларният апарат е част от мултимодална система(Фиг. 11-8B), който включва зрителни и соматични рецептори, които изпращат сигнали до вестибуларните ядра директно или през вестибуларните ядра на малкия мозък или ретикуларната формация. Входните сигнали са интегрирани във вестибуларните ядра, а изходните команди действат върху окуломоторните и гръбначните двигателни системи за управление. На фиг. 11-8Б

Ориз. 11-8. Възходящи пътища на вестибуларния апарат(изглед отзад, малкият мозък и мозъчната кора са отстранени). Б. Мултимодална система за пространствена ориентация на тялото.

показана е централната и координираща роля на вестибуларните ядра, свързани чрез директни и обратни връзки с главния рецептор и централните системи за пространствена координация.