Мозаицизъм на половите хромозоми pdf. Какво е мозаицизъм? Соматичен мозаицизъм и мозаицизъм в половите клетки. XX - нормално женско тяло

Рак като следствие от генетичен мозаицизъм

А.В. Лихтенщайн

Изследователски институт по канцерогенеза Федерална държавна бюджетна институция Руски център за изследване на рака на името на N.N. Н.Н. Блохин” на Министерството на здравеопазването на Русия;

Русия, 115478 Москва, Каширско шосе, 24

За контакти: Анатолий Владимирович Лихтенщайн [имейл защитен]

Противно на установеното мнение за стабилна ДНК като носител на наследствена информация, геномът в нормалната (а не само раковата) клетка е обект на непрекъснати промени в резултат на различни влияния: грешки при копиране (по време на репликация), дефекти в хромозомната сегрегация. (по време на митоза) и директни химически атаки (активни форми на кислород). Процесът на генетична диверсификация на клетките започва в ембрионалното развитие и продължава през целия живот, пораждайки явлението соматичен мозаицизъм. Новите идеи за генетичното разнообразие на телесните клетки ни принуждават да разглеждаме проблемите на етиологията, патогенезата и превенцията на злокачествените новообразувания от различна гледна точка от преди.

Ключови думи: соматичен мозаицизъм, рак, мутагенеза, канцерогенеза, превенция на рака, геномно секвениране

DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-2-26-35

Рак в резултат на генетичен мозаицизъм

А. В. Лихтенщайн

Изследователски институт по карциногенеза, Руски център за изследване на рака на Н. Н. Блохин, Министерство на здравеопазването на Русия; 24 Каширско шосе,

Москва 115478, Русия

Противно на общоприетото мнение за стабилна ДНК като носител на наследствена информация, в нормалната (не само раковата) клетка тази молекула е подложена на непрекъснати промени в резултат на грешки при копиране (в хода на репликацията), дефекти на хромозомна сегрегация (при митоза) и директни химически атаки (от реактивни кислородни видове). Генетичната диверсификация на клетките започва по време на ембрионалното развитие и продължава през целия живот, генерирайки феномена на соматичния мозаицизъм. Нови данни за генетично разнообразие от соматични клетки, водещи до различно от предишното възприемане на етиологията, патогенезата и превенцията на рака.

Ключови думи: соматичен мозаицизъм, рак, мутагенеза, карциногенеза, превенция на рака, геномно секвениране

Въведение

Ако е вярно, че нищо не е стимулирало физиката по-добре от войната, тогава е също толкова вярно, че нищо не е стимулирало биологията така, както ракът. Безпрецедентните интелектуални и материални усилия, насочени към борбата с тази пандемия, значително обогатиха нашето разбиране за основите на живота и структурата на живата клетка. Във връзка с онкологията дойде осъзнаването, че „ракът е болест на гените“ и че нестабилността на генома е движещата сила на канцерогенезата и ключова характеристика на раковата клетка.

По подразбиране последното твърдение предполага, че в нормалната клетка геномът е основно стабилен. Лавина от нови данни обаче опровергава това убеждение. Оказа се, че човешката сома1 е мозайка, съставена от трилиони генетично различни клетки (едва ли две от тях са еднакви). Причината е, че по време на живота на индивида му въздействат много мутагени.

клетки, а това води до тяхната генетична диверсификация (соматичен мозаицизъм2).

Тъй като, както се оказа, нестабилността на генома в никакъв случай не е уникално свойство на раковата клетка, а е присъщо в една или друга степен на всички клетки на тялото, редица общоприети разпоредби на фундаменталната онкология подлежат на преразглеждане. По-конкретно, феноменът на генетичния мозаицизъм значително разширява кръга на „заподозрените“ за участие в канцерогенезата и ни насърчава да видим „вината“ в появата на рака не като индивидуална, а като колективна (т.е. не отделни клетки). , но цялата клетъчна общност).

Мозаицизмът е естествено и неизбежно явление

Терминът "соматичен мозаицизъм" означава наличието в организъм, възникнал от една оплодена яйцеклетка (зигота), на 2 или повече генетично различни клетъчни популации. Мозаицизмът е естествено следствие от универсална, непрекъсната и доживотна мутагенеза. случайни мутации

1 Сома - съвкупността от всички (с изключение на половите) клетки на тялото.

2 Предметът на този обзор е феноменът на соматичния мозаицизъм, който включва само стохастични дефекти в генома (програмираният мозаицизъм на зародишните клетки и клетките на имунната система не се разглежда).

са неизбежни по време на клетъчното делене поради грешки в репликацията, възстановяването и митозата. Освен това те могат да бъдат причинени от някои фактори на околната среда.

Натрупването на дефекти в „централния процесор“, който е генетичният апарат, не може да не доведе до нарушаване на нормалните функции на клетката, включително взаимодействието й със съседите. Подобно на перфектна структура, която с течение на времето става неизползваема поради ерозията на съставните й елементи, многоклетъчният организъм става податлив на различни патологични процеси поради мозаицизъм.

Генетичният мозаицизъм се определя от 2 основни стойности: 1) честотата на мутациите в делящите се човешки клетки (~10-8-10-9 на базова двойка и 1 клетъчно делене 3); 2) размерът на диплоидния човешки геном (6 х 109 базови двойки). Тяхната комбинация означава, че всеки път, когато една клетка се дели, в генома на всяка от нейните „дъщери“ се появяват между 3 и 30 мутации. От това следва, че мозаицизмът възниква още при първото делене на зиготата (нейните дъщерни клетки не са генетично идентични) и се размножава при всички следващи. В течение на ~40 поколения ембрионално развитие, мозаицизмът нараства толкова много, че във всяка клетка на новородено дете има

Има >120 мутации (общо ~7 x 1012 в тялото). Изчисленията показват, че до 15-годишна възраст всяка от ~3,5 x 1013 човешки клетки натрупва 100-1000 точкови мутации. И това е само в кодиращите гени, които съставляват 1-2% от генома. Структурните пренареждания (делеции, инсерции, хромозомни аберации), които, въпреки че се срещат по-рядко, са функционално по-значими от точковите мутации, допълнително увеличават мутационния товар на пролифериращата клетка и целия организъм.

Мозаицизмът е динамичен процес: мутациите, които възникват на всички етапи от ембрионалното и постнаталното развитие, се натрупват с възрастта (фиг. 1). В този случай времето на появата им играе важна роля - колкото по-рано се случи това, толкова по-голям е броят на соматичните клетки, които те „маркират“. По този начин може да се приеме, че всички клетки на тялото са генетично уникални и няма две абсолютно идентични. Само в напреднала възраст мозаицизмът намалява донякъде поради изчерпването на резерва от стволови клетки.

Различни типове мутации водят до мозаицизъм (вижте таблицата): от малки нуклеотидни замествания (единични нуклеотидни варианти, SNV) до големи пренареждания на генома, засягащи хромозомите или техни фрагменти (варианти на броя на копията, CNV). Видът и степента на промяната могат

Терминални мутации

Постзиготични мутации

прогресивен мозаицизъм

Ориз. 1. Развитието на соматичен мозаицизъм през целия живот на индивида. Терминалните мутации (в родителските зародишни клетки или зигота) „маркират“ всички клетки на новороденото и могат да бъдат предадени на потомството. Постзиготните соматични мутации не се наследяват (изчезват от популацията със смъртта на носителя). Колкото по-рано настъпи мутация в ембрионалното развитие, толкова по-широко е нейното „представяне“ в тъканите на тялото и, в случай на онкогенен потенциал, толкова по-висок е рискът от развитие на онкологично заболяване. През целия живот генетичният мозаицизъм се увеличава (проявява се чрез потъмняване на фигурите, символизиращи различни периоди от живота на човека) и допринася за стареенето. (адаптирано от). RIP (лат. requiescat на място) - почивай в мир.

"Трябва да се подчертае, че такава честота на мутации характеризира нормалните човешки клетки с пълноценни възстановителни системи. Копирането на ДНК не може и не трябва да бъде абсолютно безгрешно (без мутации, клетъчната променливост и в крайна сметка биологичната еволюция биха били невъзможни). При нарушение на възстановителните системи, което е типично за раковите клетки, често се наблюдава "мутаторен" фенотип, при който честотата на мутациите се увеличава многократно.

Причини за соматичен мозаицизъм

Механизъм Последствие

Точкови мутации Точкови мутации (еднонуклеотидни варианти, SNVs) и малки вмъквания и делеции (indeli) се появяват в соматичните клетки през целия живот в резултат на грешки при репликация и излагане на външни и вътрешни мутагени

Активиране на ретротранспозони L1 и Alu Активирането на транспозони в ембриогенезата причинява структурни пренареждания на генома (варианти на брой копия, CNVs) в мозъка и миокардните клетки на възрастни

Променливост на тандемно повторение Тринуклеотидните повторения образуват местата, където ДНК полимеразата често се изплъзва по време на репликацията на ДНК. Този вариант на мозаицизъм е свързан с неврологични заболявания.

Нехомоложно свързване на краищата Възникват малки (1-4 bp) дялове, както и вмъквания на свободна митохондриална ДНК или ретротранспозони

Неалелна хомоложна рекомбинация Обменът между нехомоложни повторения в резултат на увреждане на ДНК е изпълнен с големи дефекти (инсерции и делеции)

Грешки при репликация на ДНК Грешките при репликация на ДНК могат да причинят както точкови мутации, така и големи пренареждания на генома по различни начини.

Грешна хомоложна рекомбинация Поправянето на двуверижни разкъсвания на ДНК чрез хомоложна рекомбинация включва копиране на последователността на непокътната хомоложна хромозома. В случай на грешка може да възникне загуба на хетерозиготност (неутрален алелен дисбаланс по брой копия).

Хромозомна неправилна сегрегация при митоза Грешките в хромозомната сегрегация, водещи до анеуплоидия, възникват при честота от 1:100 до 1:50 клетъчни деления и могат да бъдат от 2 вида: несегрегация на сестрински хроматиди в анафаза, което води до раждане на една дъщерна клетка с монозомия, а другият с тризомия; забавяне на анафазата поради неспособността на една или повече хромозоми да преминат в ядрото на дъщерната клетка, което води до монозомия

определяне на различни сценарии на канцерогенеза (виж по-долу). Анализът на проучвания за асоцииране в целия геном показва, че ~10% от геномните дефекти имат фенотипна експресия. Фенотипът на мутацията (неутрален, отрицателен или положителен) определя съдбата на клетката: "неуспешните" клетки изчезват, "успешните" клетки пораждат клонинги.

Канцерогенеза: "семена" и "почва"

Съдейки по морфологичните изображения, на фона на видимо нормална тъкан се появява раково (нарушаващо „правилата на хостела“, т.е. всъщност „престъпно“4) огнище. Феномен

Соматичният мозаицизъм разкрива под това външно благополучие истинската картина: ракова клетка винаги възниква в различна степен на променена среда („мутант сред мутанти“). Може би степента на "криминогенност" на тази среда определя дали има рак или не (с възрастта тъканният мозаицизъм и случаите на рак се увеличават, което позволява да се мисли за връзката на тези процеси). Възможно е също така степента на "криминогенност" на околната среда (т.е. по мащаба на нарушенията на междуклетъчното сътрудничество) да е отговорът на въпроса защо ракът е толкова рядък. Всъщност, ако на популационно ниво е време да се говори за пандемия от рак, тогава на клетъчно ниво - за изключителната рядкост на раковата трансформация (само част от хората развиват единични, като правило, тумори, въпреки факта, че в в човешкото тяло има ~ 10-30 трилиона клетки и във всяка от тях има много мутации, включително двигателни). Очевидно раковата клетка може да покаже пълния си потенциал (да роди растящ тумор) само при необходимото (и рядко) условие, че нейната среда благоприятства това. Феноменът рак in situ ясно свидетелства за това.

През 1889 г. S. Paget, обяснявайки органната специфика на метастазите на рак на гърдата, излага концепцията за "семена и почва". Изглежда оправдано тази терминология да се прилага към първичния фокус, като се има предвид връзката между трансформираната клетка („семе“) и нейната тъканна среда („почва“). В зората на онкологията приоритет в тази двойка беше даден на "семена", а на "почвата" беше възложена пасивна функция за подбор на клонове, най-адаптирани към нейните условия. В съвременните концепции, напротив, най-важната роля се отрежда на "почвата" (тъканта, в която е възникнал туморът). В теорията TOFT (Tissue Organisation Field Theory) дори се приема, че ракът е следствие от дезорганизация на структурата на тъканите, а мутациите са вторични и нямат голямо значение (последното твърдение е без сериозни основания).

Впечатляващи доказателства за ръководната роля на "почвата" в канцерогенезата са представени в класическата работа на B. Mintz и K. Illmensee. Доказано е, че клетките на злокачествения тератокарцином се държат по различен начин в зависимост от местообитанието си: когато се инжектират подкожно, те причиняват смъртоносни тумори, но когато се инокулират в бластоциста на бременна мишка, те образуват нормален ембрион (фиг. 2). Резултатите от съвременните изследвания също показват, че раковият фенотип по принцип е обратим.

Има доказателства, че "почвата" е способна да инициира канцерогенеза. Проводниците на неговото влияние са свързани с тумора макрофаги и фибробласти, миофибробласти, неутрофили.

4В математическата теория на игрите терминът "дефектьор" се използва за описание на поведението на ракова клетка.

Ориз. 2. Влияние на нормалната среда върху туморния фенотип. По време на 8-годишен експеримент се провежда асцитен тератокарцином на черни мишки след 200 пасажа (животните умират след 3-4 седмици), след което 5 туморни клетки се инокулират в бластоциста, която след това се въвежда в матката на псевдо -бременна бяла мишка. Раираната кожа на новородените мишки и изоензимният състав на техните вътрешни органи доказват пълноценното участие на тератокарциномните клетки в нормалното ембрионално развитие. Химерни мишки дадоха здраво потомство (адаптирано от )

и адипоцити, а активните агенти са цитокини и хемокини (по-специално, TGF-P, NF-kB, TNF-a), екзозоми и микроРНК. Мутациите в клетките на туморната строма са открити в най-ранните етапи на канцерогенезата, а "дестабилизираната" строма засилва генетичната нестабилност в близкия епител с последващата му трансформация и преход към рак. Стареещите клетки могат също да индуцират своите нормални съседи към карциногенеза, която, както се оказа, чрез техния секретом и паракринна регулация, индуцира възпаление и злокачествен растеж.

Мозаицизмът въвежда нов елемент в картината, а именно разнородността на тъканната структура. Това се доказва от самия факт на откриването на този феномен. Наистина, макар и теоретичната

Идеята за генетичната уникалност на всяка клетка на тялото се подкрепя от резултатите от секвенирането на ДНК в дълбоки тъкани и секвенирането на целия геном на единични клетки, невъзможно е официално да се докаже чрез директен експеримент: колкото и високопроизводителни да са съществуващите технологии са, те не са в състояние (и може би никога няма да успеят) да секвенират генома на всяка от трилионите клетки в човешкото тяло. От това следва, че във феномена на мозаицизма виждаме само „върха на айсберга“, а именно хетерогенността не на отделни клетки, а на клетъчни клонове: най-„свръхдълбокото“5 секвениране е в състояние да регистрира само генетичния вариант, който е присъщ на много клетки и превишава фона, образуван от слаби единични клетки.сигнали.

5Дълбочина на секвениране - средният брой прочитания на даден нуклеотид в изследваната ДНК последователност.

По този начин твърдението за съществуването на соматичен мозаицизъм е в същото време доказателство, че зад външната (морфологична) хомогенност на нормалната тъкан се крие нейната клонова хетерогенност („клетъчност“). Комбинаториката на произволни клетъчни мутации, генерирани от генетичен мозаицизъм, очевидно води до всякакви девиантни (непредвидени от нормалния геном) междуклетъчни взаимодействия и по този начин до много различни комбинации от "семена" и "почва". Чрез разхлабване на строго подредената тъканна структура и формиране на нейната "клетъчност", мозаицизмът също така създава възможност за появата на онази уникална "допълваща се" двойка ("семе" и "почва"), която е в състояние да расте, да се развива и да създава тумор . Вероятно именно поради отсъствието в повечето случаи на такова "допълване" огнищата на клонална клетъчна експанзия спират на различни етапи на развитие, пораждайки само абортивни и "спящи" m situ форми.

Сценарии на канцерогенеза

Участието на мозаицизма също започва да се подозира в процеси (по-специално при възпалителни реакции и при атеросклероза), в които преди това не се предполага генетичният компонент. Що се отнася до рака, ролята на мозаицизма в неговото възникване е неоспорима (виж таблицата). По този начин, генетични дефекти, свързани с клетъчна трансформация, много често се откриват в генома на привидно нормални клетки. Мутации на VTSN1, VTSN2, VTSN3 и TP53 са открити в 18–32% от нормалните кожни клетки (плътност на мутациите на „драйвера“ ~140/cm2), което показва клонова експанзия на частично трансформирани клетки много преди клиничните прояви. FGFR3, HRAS и NR8 мутации, както и големи структурни промени, постоянно се откриват в облъчена от слънцето, но очевидно непроменена кожа. Мутациите на FGFR2, FGFR3 и HRAS са често срещани в сперматогониите на по-възрастните мъже. Всяко здраво новородено има поне 1 клетъчен клонинг с онкогенна мутация; много солидни тумори очевидно се появяват в ембрионален стадий. Особено голяма е ролята на първата мутация "водач".

Секвенирането на генома на "рака" позволява да се изгради "родословно дърво" на тумор и да се получи представа за неговата клонова еволюция. Основното откритие на това направление е, че сценарият на многоетапната канцерогенеза, който доскоро се смяташе за единствен възможен, не е такъв. Установено е съществуването на поне 2 алтернативни начина за придобиване на туморен фенотип от клетка.

Многоетапната канцерогенеза, по аналогия с теорията на Дарвин, се дължи на последователни цикли на мутация - селекция. В резултат на дълго

(в продължение на десетилетия) натрупване на малки дефекти (мутации, делеции, вмъквания), нормална клетка се превръща в ракова клетка (фиг. 3). Прогресивният характер на процеса се проявява в характерни и предходни хистологични промени на тумора (предрак). В този случай ранната теория приема линейния характер на еволюцията, т.е. изместването на по-малко адаптираните клонове от най-„напредналите“ и следователно хомогенността на тумора на последователни етапи от неговото развитие. Оказа се обаче, че туморните клонинги по-често претърпяват не „линейна“, а „разклонена“ еволюция и че повечето тумори са клонално хетерогенни. Последното изглежда е основната пречка за успешната терапия на рака.

Теорията на Дарвин (еволюционен "градуализъм") беше преразгледана в средата на миналия век, тъй като палеонтологичните изследвания не откриха преходни форми между отделните видове. Появява се концепцията за прекъснато равновесие, според която биологичното развитие може да протича на скокове (кванти), осеяни с дълги периоди на почивка. Донякъде със закъснение същата промяна на парадигмата се случи във фундаменталната онкология. По този начин секвенирането на целия геном на „ракови“ геноми разкрива, наред с „бавния“ сценарий (в съответствие с концепцията за многоетапна канцерогенеза), също и „бързия“ (в съответствие с концепцията за прекъснато равновесие) (виж фиг. 3).

Ако „бавният“ сценарий (генетичен градуализъм) се изпълнява в продължение на много години чрез натрупване на малки дефекти, тогава „бързият“ (генетичен пунктуализъм) е резултат от едновременни клетъчни катастрофи, които възникват поради неуспехи в процесите на репликация, транскрипция и митоза. Те водят до анеуплоидия (структурни пренареждания на генома, вариации в броя на хромозомите или техните фрагменти). И така, скъсените теломери водят до цикли на сливане и разкъсване на хромозоми (цикли на счупване-сливане-мост), грешки в сегрегацията на хромозомите - хромотрипсис (разделяне на хромозома или нейна част на много фрагменти с последващото им случайно свързване), двуверижна ДНК прекъсвания в области на активна транскрипция - хромоплексия (вътре- и междухромозомни пренареждания, засягащи няколко хромозоми), аберантно активирани антивирусни цитозин деаминази от семейството на APOBEC - категис (групи от C^-T точкови мутации). Еднократните катастрофи обикновено завършват с клетъчна смърт. Въпреки това, произволно оцеляла клетка, която "прескача" през последователните етапи на трансформация, която обикновено отнема много години, е способна да породи тумор за кратко време.

В допълнение към споменатите, съществува и недарвиновият сценарий за „големия взрив“,

Градуализъм (Дарвин)

Пунктуализъм (Гулд и Елдридж)

AAATGCCGTAAT TAGC AAATGCCG TAAT TAGC AAA T GCCG CAAT TAGC AAATGCCGCAATTAGC AAA T GCCG CAAT TAGC

Точкови мутации, делеции и вмъквания

Структурни пренареждания на генома (хромотрипсис, хромоплексия и др.)

Ориз. 3. Генотипна и фенотипна еволюция на туморни клонове според Дарвин (многоетапна карциногенеза) и S.J. Гулд, Н. Елдридж (Пунктирано равновесие) (адаптирано от )

без селекция и еволюция на клонинги. Анализът на 349 биопсични проби от 15 тумора на дебелото черво показа, че основните събития се случват в самото начало на развитието на тумора (във фокус от 104-105 клетки в обем).<0,1 мм3). Все клоны, изначально присутствующие в опухоли, по мере ее роста увеличиваются в размерах параллельно, т. е. без изменения количественных соотношений. По-видимому, такому сценарию следуют относительно немногие опухоли. Предполагается, что у опухолевого клона есть альтернатива: быть «лучшим» или «первым» . Выбор зависит от обстоятельств. «Лучший» побеждает в условиях сильной конкуренции и селективного давления со стороны окружения (например, в опухоли, растущей в толще

орган и изпитват пространствени ограничения). Напротив, при липса на конкуренция и пространствени ограничения (както при тумор, който расте в лумена на кух орган), „първият“ доминира: всички клонинги растат свободно, но първият от тях има предимство във времето и, следователно по размер. Може би в действителност има комбинация от различни сценарии.

Превенция на рака: възможности и перспективи

Идеята за превенция на рака възниква под влияние на ранни изследвания, които търсят и откриват етиологични фактори изключително във външната среда.

Ако ракът е инфекциозно заболяване (виж вирусно-генетичната теория на L.A. Zilber), тогава е естествено да се предположи, че елиминирането на онкогенните вируси от човешката среда ще предотврати (направи невъзможно) появата на рак точно както елиминирането на маларията плазмодий предотвратява маларията. Подобна логика е приложима за химическите канцерогени, заобикалящи човека - основният, според L.M. Шабад, причини за рак.

Много неща се промениха през последните 50 години. Оказа се, първо, че всеки генотоксичен фактор е канцероген (не само онкогенни вируси и химически канцерогени, но и ултравиолетова радиация, йонизиращо лъчение, хронично възпаление, бактериална инфекция). Второ, широкото използване на секвенирането от следващо поколение (NGS) показа, че постоянно действащ и мощен генератор на мутации е вътрешната среда на тялото (вижте таблицата и раздела „Мозаицизмът е естествен и неизбежен феномен“). Трето, анализът на епидемиологични, генетични и биохимични данни не потвърждава популярната преди това хипотеза, че факторите на околната среда имат значителен принос за човешката мутагенеза. Натрупва се информация за преобладаването на "вътрешния" източник над "външния". Именно вътрешната среда, според наличните данни, генерира по-голямата част от мутациите, докато външните фактори, ако са налице, само допринасят допълнително за процеса на трансформация и го ускоряват.

Откриването на мозаицизма като природен феномен допълнително ограничава ролята на превенцията като основен инструмент в борбата с рака. Наистина, това е едно нещо - малък брой външни фактори, по отношение на които превантивните мерки са съвсем реални, и фундаментално различни - изобилие от вътрешни процеси, които далеч не са напълно проучени и не подлежат на контрол. Въпреки че нито една от цитираните по-горе работи не постави под съмнение реалността на екологичните мутагени (това беше само неоправдано надценяване на тяхното специфично тегло), продължаващата промяна на парадигмите се възприема от много изследователи като нарушение на превантивната посока, което доведе до безпрецедентен спор по отношение на интензивността.

Днес е ясно, че мутагенезата има 2 компонента: постоянен и променлив. Първият се дължи на необратими и постоянно действащи вътрешни процеси (съдейки по мащаба на мозаицизма, той количествено доминира), вторият - на нестабилни и различни по интензивност фактори на околната среда (елиминирането им може да намали мутагенното "натоварване" върху тялото, бавно намалява карциногенезата и забавя развитието на рак, но няма начин да го предотврати). Тук е подходяща аналогия със стареенето, свързано с рака явление:

изключването на неблагоприятни външни фактори може да забави този процес (много са успели), но никой не е успял да премахне напълно стареенето.

Превенцията на рака, която се състои в намаляване (доколкото е възможно) на мутагенното натоварване върху тялото, със сигурност е важна, необходима и може да бъде много ефективна по отношение на определени рискови групи. В същото време трябва да се признае, че той не е в състояние да се справи с пандемия от рак: нивата на заболеваемост от рак, въпреки всички превантивни усилия, не са показали постоянна низходяща тенденция в продължение на много десетилетия. Ако глобалните тенденции, наблюдавани днес, продължат и в бъдеще, е възможно да се предвиди увеличение на общата заболеваемост от рак от 12,7 милиона нови случая през 2008 г. на 22,2 милиона през 2030 г.

По-ефективна може да бъде профилактиката на рака, фокусирана върху вътрешната среда на тялото (Lethorniaten). Нейната стратегия е да предотврати хронично възпаление, затлъстяване, неоангиогенеза и тъканна хипоксия; неговите цели са стромални елементи (макрофаги, неутрофили, гранулоцити, лимфоцити, ендотелиоцити, фибробласти) и регулаторни молекули (по-специално NF-kB и HN-1). Положителни примери за химиопрофилактика са статините и метформинът, които намаляват риска от някои тумори, и нестероидните противовъзпалителни лекарства, които намаляват риска от рак на дебелото черво и гърдата. Днес много други обещаващи лекарства се тестват.

Заключение

Дълго време се смяташе, че движещата сила на канцерогенезата е трансформирана единична клетка: преодолявайки съпротивата на нормалната среда, тя се размножава, еволюира, създава клонинги и колонизира тялото. Последните открития (по-специално явлението мозаицизъм) предполагат, че значителна, ако не и основна, част от „вината“ за канцерогенезата е на „криминогенната“ тъканна среда, която генерира ракова клетка и благоприятства нейното развитие.

Освен теоретичен, новите знания имат и практически аспект.

Те позволяват, на първо място, да се приоритизират и да се вземат информирани решения относно стратегията за борба с рака.

На второ място, те позволяват да се предвиди хода на заболяването и чувствителността към противоракова терапия. По-специално, геномното профилиране даде възможност да се установи, че „бързият“ сценарий на канцерогенеза, според който се развиват много тумори, обикновено има неблагоприятна прогноза, но с ниско ниво на анеуплоидия и голям брой несинонимични точкови мутации (генериращи неоантигени ), имунотерапия чрез

блокадата на имунните контролни точки PD-1 и SPA-4 може да бъде много ефективна.

Трето, феноменът на мозаицизма насърчава въвеждането на количествени показатели в геномното профилиране и мутационното сканиране. Факт е, че от една страна има очевидна необходимост от увеличаване на чувствителността на методите за анализ по всякакъв възможен начин, тъй като раковите клонове, които се характеризират с особено висока злокачественост (например резистентност към терапия), могат да бъдат много малки първо. Въпреки това, от друга

От друга страна, желаната чувствителност не трябва да надхвърля разумните граници, тъй като поради естествения мозаицизъм са възможни фалшиви положителни резултати, т.е. откриване на мутации, които нямат клинично значение (в тъканна ДНК проба с тегло ~0,5 μg, мутация на почти всеки ген може да се намери).

В заключение можем да изразим надеждата, че в недалечното бъдеще огромно количество научни знания ще се превърнат в по-високо качество на практическата онкология.

ЛИТЕРАТУРА/ПРЕПОРЪЧАНИЯ

1. Фернандес L.C., Torres M., Real F.X. Соматичен мозаицизъм: по пътя към рака. Nat Rev Cancer 2016; 16 (1): 43-55.

2. Forsberg L.A., Gisselsson D., Dumanski J.P. Мозаицизъм в здраве и болест - клонингите набират скорост. Nat Rev Genet 2017; 18 (2): 128-42.

3. Collins R.L., Brand H., Redin C.E. et al. Определяне на разнообразния спектър от инверсии, сложни структурни вариации и хромотрипсис в болестния човешки геном. Genome Biol 2017; 18 (1): 1-21.

4. McCulloch S.D., Kunkel T.A. Точността на синтеза на ДНК чрез еукариотни репликативни и транслезионни синтезни полимерази. Cell Res 2008; 18 (1): 148-61.

5. Линч М. Скорост, молекулярен спектър и последствия от човешката мутация. Proc Natl Acad Sci САЩ 2010;107(3):961-8.

6. Линч М. Еволюция на скоростта на мутация. Тенденции Genet 2010; 26 (8): 345-52.

7. Ju YS, Martincorena I., Gerstung M.

et al. Соматичните мутации разкриват асиметрична клетъчна динамика в ранния човешки ембрион. Nature 2017; 543 (7647): 714-8.

8. Sender R., Fuchs S., Milo R. Ревизирани оценки за броя на човешките и бактериалните клетки в тялото. PLoS Biology 2016;14(8):e1002533.

9. Bianconi E., Piovesan A., Facchin F. et al. Оценка на броя на клетките

в човешкото тяло. Ann Hum Biol 2013; 40 (6): 463-71.

10. Frank S.A., Nowak M.A. Клетъчна биология: предразположеност към развитие на рак. Nature 2003; 422 (6931): 494.

11. Tomasetti C., Vogelstein B. Ракова етиология. Разликата в риска от рак сред тъканите може да се обясни с броя на деленията на стволовите клетки. Наука 2015; 347 (6217): 78-81.

12. Курносов А.А., Устюгова С.В., Назаров В.И. et al. Доказателство за повишена активност на L1 в мястото на неврогенезата на мозъка на възрастен човек. PLoS One 2015;10(2):e0117854.

13. Coufal N.G., Garcia-Perez J.L., Peng G.E. et al. L1 ретротранспозиция

в човешки неврални прогениторни клетки. Nature 2009; 460 (7259): 1127-31.

14. Гонител Р., Мофит Х., Сатасивам К.

et al. ДНК нестабилност в постмитотичните неврони. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105(9):3467-72.

15. Lieber M.R., Gu J., Lu H. et al. Нехомоложно съединяване на краищата на ДНК (NHEJ) и хромозомни транслокации при хора. Subcell Biochem 2010; 50: 279-96.

16. Hastings P.J., Lupski J.R., Rosenberg S.M., Ira G. Механизми

промяна в броя на генните копия. Nat Rev Genet 2009; 10 (8): 551-64.

17. Leslie R., O "Donnell C.J., Johnson A.D. GRASP: анализ на резултатите от генотип-фенотип от 1390 проучвания за асоцииране в целия геном и съответната база данни с отворен достъп. Bioinformatics 2014; 30 (12): 185-94.

18. Nowak M.A. Пет правила за еволюция на сътрудничеството. Наука 2006;314(5805):1560-3.

19. Bissell M.J., Hines W.C. Защо не получаваме повече рак? Предложена роля на микросредата за ограничаване на прогресията на рака. Nat Med 2011;17(3):320-9.

20. Грийвс М. Всеки ли развива скрит рак? Nat Rev Cancer 2014; 14 (4): 209-10.

21. Folkman J., Kalluri R. Рак без заболяване. Nature 2004; 427 (6977): 787.

22. Paget S. Разпределението на вторичните образувания при рак на гърдата. Lancet 1889; 133: 571-3.

23. Gupta G.P., Massague J. Ракови метастази: изграждане на рамка. Cell 2006; 127 (4): 679-95.

24. Armitage P., Doll R. Възрастовото разпределение на рака и многоетапна теория за канцерогенезата. Br J Cancer 1954; 8: 1-12.

25. Nowell P.C. Клоналната еволюция на популациите на туморни клетки. наука 1976; 194(4260):23-8.

26. Hanahan D., Coussens L.M. Принадлежности към престъплението: функции на клетки, наети в туморната микросреда. Ракова клетка 2012; 21 (3): 309-22.

27. DeClerck Y. A., Pienta K. J., Woodhouse E. C. et al. Туморната микросреда в повратна точка знания, придобити през последното десетилетие, и предстоящи предизвикателства и възможности: бяла книга

от мрежата NCI TME. Cancer Res 2017; 77 (5): 1051-9.

28. Sonnenschein C., Soto A.M., Rangarajan A. et al. Конкуриращи се възгледи за рака. J Biosci 2014; 39 (2): 281-302.

29. Sonnenschein C., Soto A.M. Стареенето на рецензиите за отличителни белези на рака от 2000 г. и 2011 г.: критика. J Biosci 2013; 38 (3): 651-63.

30. Mintz B., Illmensee K. Нормални генетично мозаечни мишки, произведени от злокачествени тер-атокарциномни клетки. Proc Natl Acad Sci USA 1975;72(9):3585-9.

31. Shachaf C.M., Kopelman A.M., Arvanitis C. et al. Инактивирането на MYC разкрива плурипотентна диференциация и латентност на тумора при хепатоцелуларен рак. Nature 2004; 431 (7012): 1112-7.

32. Hendrix M.J., Seftor E.A., Seftor R.E. et al. Препрограмиране на метастатични туморни клетки с ембрионални микросреди. Nat Rev Cancer 2007; 7 (4): 246-55.

33. Telerman A., Amson R. Молекулярната програма за реверсия на тумора: стъпките отвъд злокачествената трансформация. Nat Rev Cancer 2009; 9 (3): 206-16.

34. Maffini M.V., Soto A.M., Calabro J.M. et al. Стромата като решаваща цел при карциногенезата на млечните жлези на плъхове. J Cell Sci 2004; 117 (Pt 8): 1495-502.

35. Албини А., Спорн М.Б. Туморната микросреда като цел за химиопревенция. Nat Rev Cancer 2007; 7 (2): 139-47.

36. Bhowmick N.A., Chytil A., Plieth D. et al. TGF-ß сигнализирането във фибробластите модулира онкогенния потенциал на съседни епителии. Наука 2004;303(5659):848-51.

37. Olumi A.F., Grossfeld G.D., Hayward S.W. et al. Свързаните с карцинома фибробласти насочват прогресията на тумора на инициирания човешки простатен епител. Cancer Res 1999; 59 (19): 5002-11.

38. Hayward S.W., Wang Y., Cao M. et al. Злокачествена трансформация в нетуморогенна човешка простатна епителна клетъчна линия. Cancer Res 2001; 61 (22): 8135-42.

39. Witz I.P. Ин-ян дейности и порочни цикли в туморната микросреда. Cancer Research 2008; 68 (1): 9-13.

40. Rak J. Извънклетъчни везикули - биомаркери и ефектори на клетъчния интерактом при рак. Front Pharmacol 2013; 4:21.

41. Zhang L., Zhang S., Yao J. et al. Индуцираната от микросреда загуба на PTEN от екзозомална микроРНК стимулира израстването на мозъчни метастази. Nature 2015; 527 (7576): 100-4.

42. Биндра Р.С., Глейзър П.М. Генетична нестабилност и туморната микросреда: към концепцията за мутагенеза, предизвикана от микросредата. Mutat Res 2005; 569 (1-2): 75-85.

43. Ишигуро К., Йошида Т., Ягишита Х. и др. Епителната и стромалната генетична нестабилност допринася за генезата на колоректалните аденоми. Червата 2006; 55 (5): 695-702.

44. Kim B.G., Li C., Qiao W. et al. Smad4 сигнализирането в Т клетките е необходимо за потискане на стомашно-чревния рак. Nature 2006; 441 (7096): 1015-9.

45. Вебер Ф., Шен Л., Фукино К. и др. Анализът на тоталния геном на BRCA1/2-свързаните инвазивни карциноми на гърдата идентифицира туморната строма като потенциален пейзаж за неопластично иницииране. Am J Hum Genet 2006;78(6):961-72.

46. ​​​​Parrinello S., Coppe J.P., Krtolica A., Campisi J. Стромално-епителни взаимодействия при стареене и рак: стареещите фибробласти променят диференциацията на епителните клетки. J Cell Sci 2005; 118 (Pt 3): 485-96.

47. Coppe J.P., Patil C.K., Rodier F. et al. Свързаните със стареенето секреторни фенотипове разкриват клетъчно неавтономни функции

на онкогенен RAS и p53 туморен супресор. PLoS Biol 2008;6(12):2853-68.

48. Абизов А., Мариани Дж., Палежев Д. и др. Мозаицизъм на броя на соматичните копия в човешката кожа, разкрит от индуцирани плурипотентни стволови клетки. Nature 2012; 492 (7429): 438-42.

49. Cai X., Evrony G.D., Lehmann H.S. et al. Едноклетъчно секвениране в целия геном идентифицира клонални соматични вариации на броя на копията в човешкия мозък. Cell Rep 2014; 8 (5): 1280-9.

50. Lodato M.A., Woodworth M.B., Lee S. et al. Соматичната мутация в единични човешки неврони проследява историята на развитието и транскрипцията. Наука 2015; 350 (6256): 94-8.

51. Taylor T.H., Gitlin S.A., Patrick J.L. et al. Произход, механизми, честота и клинични последици от хромозомния мозаицизъм при хората. Актуализация на Hum Reprod 2014; 20 (4): 571-81.

52. Sims D., Sudbery I., Ilott N.E. et al. Дълбочина на секвениране и покритие: ключови съображения в геномните анализи. Nat Rev Genet 2014;15(2):121-32.

53. Moreno E., Rhiner C. Многоклетъчността на Дарвин: от невротрофични теории и клетъчна конкуренция до фитнес пръстови отпечатъци Curr Opin Cell Biol 2014;31:16-22.

54. Burrell R.A., McGranahan N., Bartek J. et al. Причините и последствията от генетичната хетерогенност в еволюцията на рака. Nature 2013; 501 (7467): 338-45.

55 Ghajar C.M., Peinado H., Mori H. et al. Периваскуларната ниша регулира латентността на тумора на гърдата. Nat Cell Biol 2013;15(7):807-17.

56. Мартинкорена И., Рошан А., Герстунг М. и др. еволюция на тумора. Голямо бреме и широко разпространена положителна селекция на соматични мутации в нормалната човешка кожа. Наука 2015;348(6237):880-6.

57. Goriely A., Hansen R.M., Taylor I.B.

et al. Активиращите мутации в FGFR3 и HRAS разкриват споделен генетичен произход за вродени нарушения и тумори на тестисите. Nat Genet 2009;41(11):1247-52.

58. Хао Д., Уанг Л., Ди Л. Дж. Различните нива на натрупване на мутации сред тъканите определят вариациите в риска от рак. Sci Rep 2016; 6: 19458.

59. Шабад Л.М. Някои общи сравнения и закономерности в развитието на предраковите изменения. В: Предракът в експериментален морфологичен аспект. М.: Медицина, 1967.

C. 352-373. .

60. Fisher R., Pusztai L., Swanton C. Ракова хетерогенност: последици за целенасочената терапия. Br J Cancer 2013; 108 (3): 479-85.

61. Swanton C. Интратуморна хетерогенност: еволюция през пространството и времето. Cancer Research 2012; 72 (19): 4875-82.

62. Gerlinger M., Rowan AJ, Horswell S. et al. Интратуморна хетерогенност и разклонена еволюция, разкрити чрез мултирегионално секвениране. N Engl J Med 2012;366(10):883-92.

63. Gould S.J., Eldredge N. Пунктуираното равновесие навлиза в зряла възраст. Nature 1993; 366 (6452): 223-7.

64. Елдридж Н., Гулд С. Дж. На пунктираните равновесия. Наука 1997; 276 (5311): 338-41.

65. Степаненко А.А., Кавсан В.М. Еволюционна кариотипна теория за рак срещу конвенционална теория за мутация на ракови гени. Биополимерна клетка 2012; 28: 267-80.

66. Sato F., Saji S., Toi M. Геномна туморна еволюция на рак на гърдата. Рак на гърдата 2016; 23 (1): 4-11.

67. Baca S.C., Prandi D., Lawrence M.S. et al. Прекъсната еволюция на геномите на рак на простатата. Cell 2013; 153 (3): 666-77.

68. Kim T.M., Xi R., Luquette L.J. et al. Функционален геномен анализ на хромозомни аберации в компендиум

от 8000 ракови генома. Genome Res 2013; 23 (2): 217-27.

69. Kloosterman W.P., Koster J., Molenaar J.J. Разпространение и клинични последици от хромотрипсис в раковите геноми. Curr Opin Oncol 2014; 26 (1): 64-72.

70. Крос W.C., Греъм Т.А.,

Райт Н.А. Нови парадигми в клоновата еволюция: прекъснато равновесие при рака. J Pathol 2016; 240 (2): 126-36.

71. Graham T.A., Sottoriva A. Измерване на еволюцията на рака от генома. J Pathol 2017; 241 (2): 183-91.

72. Мартинкорена И., Кембъл П. Дж. Соматична мутация в ракови и нормални клетки. Наука 2015;349(6255):1483-9.

73. Bunting S.F., Nussenzweig A. Крайно свързване, транслокации и рак. Nat Rev Cancer 2013; 13 (7): 443-54.

74. Forment J.V., Kaidi A., Jackson S.P. Хромотрипсис и рак: причини и последствия от разрушаването на хромозомите. Nat Rev Cancer 2012; 12 (10): 663-70.

75. Stephens P.J., Greenman C.D., Fu B. et al. Масивно геномно пренареждане, придобито в едно катастрофално събитие по време на развитието на рак. Cell 2011; 144 (1): 27-40.

76. Шен М.М. Хромоплексия: нова категория сложни пренареждания в раковия геном. Ракова клетка 2013; 23 (5): 567-9.

77. Swanton C., McGranahan N., Starrett G.J. et al. Ензими APOBEC: мутагенно гориво за еволюцията и хетерогенността на рака. Cancer Discov 2015; 5 (7): 704-12.

78. Sottoriva A., Kang H., Ma Z. et al. Модел на Големия взрив на растеж на човешки колоректален тумор. Nat Genet 2015;47(3):209-16.

79. Робъртсън-Теси М., Андерсън А.Р. Голям взрив и колапс, управляван от контекста. Nat Genet 2015;47(3):196-7.

80. Зилбер Л.А. Относно взаимодействието между туморни вируси и клетки: вирусогенетична концепция за туморогенеза. J Natl Cancer Inst 1961; 26: 1311-9.

81. Шабад Л.М. Проучвания в СССР върху разпространението, обращението,

и съдбата на канцерогенните въглеводороди в човешката среда и ролята на тяхното отлагане в тъканите при канцерогенезата: преглед. Cancer Res 1967; 27 (6): 1132-7.

82. Тили У.Г. Мутагените от околната среда причинявали ли са промени при хората? Nat Genet 2003;34(3):255-9.

83. Лихтенщайн A.V. Рак: лош късмет

или наказание? Биохимия (Москва) 2017; 82 (1): 75-80.

84. Tomasetti C., Vogelstein B. Размисли

на теорията, че вариациите в риска от рак сред тъканите могат да се обяснят с броя на деленията на нормалните стволови клетки. arXiv:1501.05035 2015 г.

85. Tomasetti C., Li L., Vogelstein B. Деления на стволови клетки, соматични мутации, етиология на рака и превенция на рака. Наука 2017;355(6331):1330-4.

86. Tomasetti C., Vogelstein B. Риск от рак: роля на реакцията на околната среда. Наука 2015;347(6223):729-31.

87. Ашфорд Н.А., Бауман П., Браун Х.С. et al. Риск от рак: ролята на околната среда. Наука 2015;347(6223):727.

88. Albini A., Cavuto S., Apolone G., Noon-an D.M. Стратегии за предотвратяване на "лош късмет" при рак. J Natl Cancer Inst 2015; 107 (10): 1-7.

89. Song M., Giovannucci E.L. Риск от рак: допринасят много фактори. Наука 2015;347(6223):728-9.

90. Тарабичи М., Отбивки В. Коментар

относно „Разликата в риска от рак сред тъканите може да се обясни с броя на деленията на стволовите клетки“. bioRxiv 2015. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/024497.

91. Потър Дж.Д., Прентис Р.Л. Риск от рак: туморите са изключени. Наука 2015;347(6223):727.

92. Gotay C., Dummer T., Spinelli J. Риск от рак: превенцията е от решаващо значение. Наука 2015;347(6223):728.

93. Couzin-Frankel J. Биомедицина. Лошият късмет на рака. Наука 2015;347(6217):12.

94. Rozhok AI, Wahl GM, DeGregori J. Критичен преглед на обяснението на "лошия късмет" на риска от рак. Рак Предишна резолюция (Phila) 2015; 8: 762-4.

95. Ледфорд Х. Изследванията на рака се сблъскват с механизмите на злокачествено заболяване. Nature 2015; 528 (7582): 317.

96. Couzin-Frankel J. Научна комуникация. Негативната реакция приветства проучването и покритието на рака с „лош късмет“. Наука 2015;347(6219):224.

97. O "Callaghan M. Риск от рак: точност

на литературата. Наука 2015;347(6223):729.

98. Wu S., Powers S., Zhu W. et al. Значителен принос на външните рискови фактори

до развитие на рак. Nature 2016; 529 (7584): 43-7.

99. Олдъртън Г.К. Риск от рак: обсъждане на шансовете. Nat Rev Cancer 2016; 16 (2): 68.

100 Blokzijl F., de Ligt J., Jager M. et al. Тъканно-специфични мутационни натрупвания в човешки възрастни стволови клетки по време на живота. Nature 2016; 538 (7624): 260-4.

101. Zhu L., Finkelstein D., Gao C. et al. Мултиорганно картографиране на риска от рак. Cell 2016; 166 (5): 1132-46.

102. Алексеенко И.В., Кузмич А.И., Плешкан В.В. et al. Причината за раковите мутации: подобрим лош живот или неизбежни стохастични грешки при репликация? Mol Biol (Mosk) 2016; 50 (6): 906-21.

103. Nowak M.A., Waclaw B. Гени, среда и "лош късмет". Наука 2017;355(6331):1266-7.

104. Манских В.Н. Външни или вътрешни фактори водят до развитие на тумор?

Все още не е известно. Биохимия (Mosc) 2017; 82 (1): 81-5.

105. Лихтенщайн A.V. Отговор на коментарите на V.N. Манских: „Външни или вътрешни фактори водят до развитие на тумор?

Все още не е известно". Биохимия (Mosc) 2017;82(1):86-7.

106. Манских В.Н. Забележка към отговора

на А.В. Лихтенщайн. Биохимия (Mosc) 2017; 82 (1): 88-9.

107. Джао А.Х. Стволови клетки, околна среда и риск от рак. Изследване на стволови клетки 2015; 2:24.

108. Campisi J. Стареене и рак: ножът с две остриета на репликативното стареене.

J Am Geriatr Soc 1997; 45 (4): 482-8.

109. Campisi J. Рак и стареене: конкурентни демони? Nat Rev Cancer 2003; 3 (5): 339-49.

110. Campisi J. Стареещи клетки, потискане на тумора и стареене на организма: добри граждани, лоши съседи. Cell 2005; 120 (4): 513-22.

111. Siegel R., Ma J., Zou Z., Jemal A. Ракова статистика, 2014. CA Cancer J Clin 2014; 64 (1): 9-29.

112. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Ракова статистика, 2017. CA Cancer J Clin 2017; 67 (1): 7-30.

113. Брей Ф., Джемал А., Грей Н. и др. Глобални ракови преходи според Индекса на човешкото развитие (2008-2030): проучване, базирано на населението. Lancet Oncol 2012; 13 (8): 790-801.

114. Nones K., Waddell N., Wayte N. et al. Често възникват геномни катастрофи

при аденокарцином на хранопровода и стимулират туморогенезата. Nat Commun 2014; 5: 5224.

115. Notta F., Chan-Seng-Yue M., Lemire M. et al. Обновен модел на еволюцията на рака на панкреаса, базиран на модели на геномно пренареждане. Nature 2016; 538 (7625): 378-82.

116. Davoli T., Uno H., Wooten E.C., Elledge S.J. Туморната анеуплоидия корелира с маркери за избягване на имунитета и с намален отговор към имунотерапията. Наука 2017; 355 (6322): 1-16.

117. Zanetti M. Хромозомният хаос заглушава имунното наблюдение. Наука 2017; 355 (6322): 249-50.

118. Zhao X., Subramanian S. Вътрешна резистентност на солидни тумори към терапия с блокада на имунна контролна точка. Cancer Res 2017; 77 (4): 817-22.

Генетични мозайки се наричат ​​индивиди - продукти на една зигота, в тялото на която съжителстват две или повече популации от клетки с различни генотипове.

Ориз. десет.


Ориз. единадесет.


Ориз. 12.


Ориз. 13.

Хромозомният мозаицизъм възниква в етапите на развитие преди имплантацията поради неразделяне на хромозомите по време на фрагментацията на бластомера. Подразделя се на:

митотичен мозаицизъм - възниква поради неразпадане на хромозомите по време на раздробяването на нормална диплоидна зигота и е придружено от образуването на клонинг на тризомични клетки (всички монозомни клетки, с изключение на 45, X, нежизнеспособни, бързо се елиминират) с удвоена майчина или бащина хромозома;

мейотичен мозаицизъм - възниква поради загуба на допълнителна хромозома от тризомичната зигота, възникнала в резултат на погрешна сегрегация на хромозоми в мейозата. В този случай се образува диплоиден клонинг на клетки и се запазва клонинг на клетки с тризомия.

Ориз. четиринадесет.

Неразпадането на хромозомите се среща по-често в хориона и плацентата. В тези органи се образуват клонинги с тризомия и продължават да съществуват дълго време, докато клетките на самия ембрион имат нормален диплоиден кариотип. Това явление се нарича плацентно-ограничен мозаицизъм и е относително често срещано при ембрионално кариотипиране за целите на пренаталната диагностика. Локализацията на анеуплоидния клонинг в ембриона и неговият размер зависят от етапа на развитие, на който е настъпило неразпадане на хромозомите, каква е жизнеспособността и пролиферативната активност на клонинга на клетки с анормален кариотип.

Проектно задание

  • 1. Начертайте диаграма на произхода на следните мозаечни организми.:
    • A) 46,XX/45,XO
    • B) 46,XX/48,XXYY
    • В) 45,XO/47,XXX
    • Г) 46,XX/46,XY
  • 2. А) В процеса на гаметогенеза при жената се елиминира една фигура на делене. Определете броя на възможните хромозоми в яйцеклетката, ако елиминирането настъпи в метафаза - I и метафаза - II на мейозата.
  • Б) По време на митоза (в анафаза) при хората не се разделя: една двойка хромозоми, две двойки хромозоми. Колко хромозоми ще има в дъщерните клетки?
  • В) Елиминирането на една хромозома е настъпило в човешка тъканна култура. Колко хромозоми ще има в дъщерните клетки, ако елиминирането настъпи в различни фази на митозата?
  • 3. Извършете сравнителен анализ на човешкия и маймунския кариотип.

Гранични контролни тестове

  • 1. Диплоидният набор от човешки хромозоми съдържа:
    • А) 23 хромозоми
    • Б) 46 хромозоми
    • Б) 69 хромозоми
    • Г) 96 хромозоми
  • 2. Автозомите са:
  • D) поради неразделяне на хромозомите по време на раздробяване на бластомерите
  • 8. Наблюдава се мозаицизъм, ограничен до плацентата:
    • А) неразпадане на хромозомите при митоза
    • Б) неразпадане на хромозомите в мейозата
    • В) неразпадане на хромозомите в хориона и плацентата
    • Г) неразпадане на хромозомите в сперматогенезата и оогенезата
  • 9. Причините за тризомията са
  • А) точкови мутации
  • Б) неразпадане на хромозомите
  • В) изоставащи хромозоми в анафаза
  • Г) блокиране на шпиндела
  • 10. В генетични мозайки:
    • А) една популация от клетки
    • Б) две популации от клетки с еднакви генотипове
    • В) две или повече клетъчни популации с различни генотипове
    • Г) три популации от клетки с различни генотипове

    • Основни симптоми:

    • Асиметрия на тялото
    • Безплодие
    • Забавяне на вътрематочното развитие на плода
    • Хетерогенна пигментация
    • преждевременно раждане
    • Ирис с различни цветове
    • Различни дължини на крайниците
    • Спонтанен аборт

    Мозаицизмът е патологично групиране на различни генетични материали. Факторите за възникване и прогресиране на заболяването днес не са напълно изяснени. Формите на мозаицизъм насърчават мутацията и засягат клетката, която се дели. В резултат на това някои клетки на човешкото тяло остават нормални, докато други съдържат деформирана хромозома. Този вид патология се нарича синдром на Даун.

    Етиология

    При тази патология някои клетки в човешкото тяло съдържат различни хромозоми. 60% от децата имат проста пълна монозомия. Останалите имат аномалии от различна форма, например:

    • делеция на късото или дългото рамо на X хромозомата (46, X, Xp-; 46, X, Xq-);
    • изохромозоми с късо или дълго рамо (46, X, i(Xq); 46, X, i(Xp);
    • пръстенови хромозоми (46, X, R(X)).

    Един от най-трудните случаи е образуването на Y хромозомата при хората, тъй като тя се различава по мъжки характеристики. Дете с този вид заболяване се нуждае от пластична операция.

    Предполага се, че развитието на този патологичен процес се влияе от:

    • злоупотреба с лоши навици;
    • радиоактивно излъчване;
    • преразпределение в соматичните клетки;
    • генна терапия;
    • соматични геномни мутации в зиготата.

    Деформираното делене на хромозомите се извършва в клетъчното ядро. В зависимост от локализацията патологията се разделя на:

    • ектодерма;
    • мезодерма;
    • ендодерма.

    Ектодермата включва всички вътрешни органи, мезодермата – съединителната тъкан, мускулите, костите и кръвоносните съдове. Ендодермата включва органите на сетивното възприятие и външната обвивка.

    Класификация

    Има няколко вида патологичен процес:

    • соматични;
    • гонаден мозаицизъм;
    • плацентен мозаицизъм;
    • класически мозаицизъм.

    В резултат на мутация в соматичните клетки се формира соматичен мозаицизъм на етапа на ембрионално развитие, което провокира образуването на смесен генотип във феталните клетки, където една от клетките е мутирала, а другата е здрава.

    Гонадалната форма се характеризира с произхода на мутация в зародишните клетки на ранен етап от тяхното развитие, което допринася за появата на голям брой дефектни гамети. В някои случаи степента на гонаден мозаицизъм може да се изследва чрез анализ на сперма.

    Повечето проучвания са установили, че мозаицизмът на плацентата може да бъде придружен от вътрематочно забавяне на растежа на плода и да стане фактор за отрицателния резултат от бременността на жената. Спонтанни аборти се наблюдават в 16,7% от случаите.

    Класическият мозаицизъм се среща доста често, средно при едно новородено момче от 600. Характеризира се с полизомия на Х-хромозомата при мъжко дете.

    Симптоми

    Симптомите на патологичното състояние се различават в зависимост от вида на мутацията и клетките, които са мутирали. Те могат да се проявят под формата на различни хромозомни заболявания или да не се проявят.

    Плацентарният мозаицизъм се характеризира с:

    • вътрематочно забавяне на растежа;
    • спонтанен аборт;
    • преждевременно раждане.

    Генетичният мозаицизъм е различен:

    • наличието на ирис на очите с различни цветове;
    • асиметрия на човешкото тяло;
    • различна дължина на крайниците на детето;
    • неравномерна пигментация.

    Хромозомният мозаицизъм може да се прояви чрез наличие на безплодие, проблеми със здравето на мъжете. Хермафродитизмът може да означава, че има хромозомен мозаицизъм.

    Диагностика

    Възможно е да се диагностицира мозаицизъм по време на бременност, за това се използват редица лабораторни тестове:

    • кръвен тест за човешки хорионгонадотропин;
    • кръвен тест за алфафетопротеин.

    Анализът за човешки хорионгонадотропин се извършва за период от 10 до 13 седмици. Хромозомните аномалии се показват чрез надценени показатели за анализ.

    Алфа-фетопротеинът е вид протеин, който черният дроб на плода може да произвежда. Той попада в кръвта на жената от околоплодната течност, в която преминава. Подцененото ниво на протеин ще покаже наличието на мозаицизъм.

    От инструменталните диагностични методи ултразвуковата диагностика се счита за най-ефективна. Симптомите, свързани със синдрома на Даун, например, са лесни за разглеждане от опитен специалист от 10 до 13 гестационна седмица. Ясно се проявява липсата на носната кост, характерна за повечето случаи на патология.

    Амниоцентезата се счита за по-точен метод за диагностициране на хромозомна патология (извършва се пункция за събиране на амниотична течност), но този метод не дава пълна гаранция.

    Статистиката казва, че в повечето случаи бременността с наличие на мозаицизъм в плода завършва със спонтанен аборт до 8 седмици. Възможно е да се извърши амниоцентеза, ако бременността е запазена, но анализът се извършва не по-рано от 18-та седмица от бременността и по това време абортът може да провокира психични разстройства и дори да застраши живота на бременна жена.

    Лечение

    Аномалии, чиято поява провокира патологичен процес, са нелечими. Повечето отрицателни черти могат да бъдат подобрени.

    Разбира се, лечението се предписва въз основа на патологията и нейните присъщи симптоми:

    1. Ако детето е родено с признаци на хермафродитизъм, родителите са длъжни да изберат пола на бебето и да се погрижат за хирургическата интервенция. По време на операцията се оформят липсващите вътрешни и външни полови органи. В бъдеще, през целия живот, човек ще трябва да използва хормони, за да може да живее пълноценен живот.
    2. Лечението, насочено към облекчаване на симптомите, е характерно за.
    3. трябва да се лекуват с бета-блокери, последвани от задължителна операция.

    Някои патологии, като например, не се лекуват. Ще трябва да прекарвате много време с детето, редовно да посещавате психолог.

    Трябва да се разбере, че консултацията с генетик по време на семейното планиране е основният аспект на появата на здраво дете.

    Всичко правилно ли е в статията от медицинска гледна точка?

    Отговаряйте само ако имате доказани медицински познания

    Заболявания с подобни симптоми:

    Абдоминалното затлъстяване е най-често срещаният, но в същото време и най-опасният вид наднормено тегло. Струва си да се отбележи, че заболяването най-често засяга мъжете, а при жените се развива сравнително рядко. Като източник на заболяването може да послужи както неправилният начин на живот, така и причините, които имат патологична основа. Освен това не е изключено влиянието на генетичната предразположеност.

    мозаицизъм- наличието в организъм или тъкан на най-малко две генетично различни клетъчни линии, произлизащи от една и съща зигота. Въпреки че сме склонни да мислим, че когато клетките се образуват, те получават същия набор от гени и хромозоми, това е опростен възглед. Вече въведохме концепцията за мозаицизъм, причинен от инактивирането на X хромозомата, която образува две различни популации от соматични клетки при жени с активна бащина или майчина X хромозома.

    По-често мутации, възникващи в една клетка по време на вътрематочен или постнатален живот, могат да доведат до клетъчни линии, които са генетично различни от зиготата, тъй като веднъж настъпила мутация, тя може да бъде предадена на всички потомци на клетката. Мозаицизмът, базиран на числени или структурни аномалии на хромозомите, е клинично важен феномен и соматичните мутации се признават за основните причини за много видове тумори.

    Чрез мутации в един ген, в соматични или зародишни клетки, той обяснява много необичайни клинични наблюдения, например сегментна неврофиброматоза, когато кожните прояви се появяват не по цялото тяло, а на петна, или многократното раждане на две или повече деца с остеогенеза имперфекта при здрави родители силно пенетрантно автозомно-доминантно заболяване.

    клетъчна популациякоито носят мутацията при пациент с мозайка, теоретично могат да присъстват в някои телесни тъкани, но не и в гамети (чист соматичен мозаицизъм), да бъдат ограничени само до гамети (чист сексуален мозаицизъм) или да присъстват както в соматични, така и в зародишни клетки, в зависимост от това дали когато е настъпила мутация по време на ембрионалното развитие. Дали мозаицизмът включва само соматични тъкани, само зародишни клетки или и двете, зависи от времето на възникване на мутацията в ембриогенезата - преди или след разделянето на зародишните и соматичните клетки.

    Ако преди, тогава и соматични, и полови клеткище бъде мозаечна и мутацията може да се предаде на потомството и да се прояви соматично в мозаечна форма. Мутация, настъпила по-късно, се открива само в зародишни клетки или част от соматични тъкани. Така например, ако възникне мутация в предшественика на зародишните клетки, някои от гаметите ще носят мутацията. Преди мейозата зародишните клетки претърпяват около 30 митотични деления при жените и няколкостотин при мъжете, което позволява много възможности за възникване на мутации по време на митотичните етапи на развитие на гаметите.

    Откриване на мозаицизъм чрез мутациисамо в полови или соматични клетки може да бъде трудно, тъй като липсата на мутация в клетки от лесно достъпни соматични тъкани (напр. левкоцити от периферна кръв, кожа или клетки на устната лигавица) не доказва, че мутацията не присъства другаде, включително зародишни клетки . Още по-трудно е да се характеризира разпространението на соматичния мозаицизъм, ако мутантният алел в мозаечния ембрион се среща изключително в екстрафетални тъкани (т.е. в плацентата) и не присъства в самия ембрион.

    Соматичен мозаицизъм

    Мутации, които засягат морфогенезата и се проявяват по време на ембрионалното развитие, могат да бъдат открити като сегментни или петнисти аномалии, в зависимост от етапа, на който е настъпила мутацията, и произхода на соматичната клетка. Например неврофиброматоза тип I понякога може да се прояви като сегментна, засягаща само една част от тялото. Сегментната неврофиброматоза тип I се причинява от мозаицизъм в мутация, настъпила след зачеването. В такива случаи родителите на пациента са здрави, но ако той (или тя) роди болно дете, фенотипът на детето е пълен, т.е. не сегментиран.

    В такива случаи мутациясе намира в гаметите на пациента и изглежда се е случило преди разделянето на половите и соматичните клетъчни линии.

    Мозаицизъм в половите клетки

    Тъй като шансът, че автозомно или Х-свързана болест, причинена от нова мутация, може да се появи многократно в едно и също семейство, е много ниска, тъй като спонтанните мутации обикновено се появяват рядко (от порядъка на 1 на 104-106), появата на две независими мутации в един и същ ген в едно и също семейство е много малко вероятно (по-малко от 1 на 108-1012). След внимателно изключване дори на незначителни прояви на заболяването при здрави родители на дете с автозомно доминантно или Х-свързано заболяване и когато молекулярният тест на носителя е отрицателен, обичайно е родителите да се информират, че заболяването на детето им е резултат от нова мутация и шансът за същия дефект при следващо дете е незначителен.равен на популационния риск.

    Има обаче добре документирани примерикогато фенотипно здрави родители с отрицателни тестове за носителство имат повече от едно дете със силно проникващо автозомно доминантно или Х-свързано разстройство. Такива необичайни родословия могат да се обяснят със сексуален мозаицизъм. Сексуалният мозаицизъм е добре документиран в почти 6% от леталните форми на автозомно доминантна остеогенеза имперфекта, където мутациите в гена за колаген тип I водят до анормално образуване на колаген, чупливи кости и чести фрактури.

    Родословия, които могат да бъдат сексуално обяснени, също са отбелязани при няколко други заболявания, като хемофилия А, хемофилия В и мускулна дистрофия на Дюшен, но са много редки при други доминиращи заболявания, като ахондроплазия. Трудно е да се измери точно честотата на сексуалния мозаицизъм, но приблизително се смята, че най-често се наблюдава при мускулна дистрофия на Дюшен, при която до 15% от майките в изолирани случаи нямат потвърждение за мутация в техните соматични тъкани при наличие на мутация в зародишните клетки.

    Сега какво явлениеТъй като половият мозаицизъм е признат, генетиците и генетичните консултанти са наясно с потенциала за прогнозна грешка, че конкретен автозомно доминантен или Х-свързан фенотип, който изглежда е нова мутация, има малък риск от рецидив в потомството. Очевидно е, че за заболявания с доказана възможност за полов мозаицизъм, фенотипно здрави родители на дете, за които се предполага, че имат заболяването поради нова мутация, трябва да бъдат информирани, че рискът от рецидив не е толкова незначителен.

    В допълнение, родителите на дете с автозомно доминантно или Х-свързана болестимат риск от рецидив от 3-4%, дори ако сексуалният мозаицизъм не е доказан и ако е известно, че не са носители на мутацията. На такива двойки трябва да се предложи достъпна пренатална диагностика. Точният риск от рецидив е трудно да се оцени, тъй като зависи от дела на мутантните гамети.

    Мозаицизмът е сложна патология на генетичния материал. Етиологията е различна. Причините не са проучени. Процесите на увреждане са както следва:

    • наличието на мутации;
    • ефект върху делящата се клетка

    Резултатите и прогнозата са различни. Понякога мутациите нямат ясна лезия. Проучете тази патология на генетиката. Важен е процесът на превенция.

    Мозаицизмът е доста рядък. Хромозомната патология има благоприятни резултати.

    концепция

    Процесът на клетъчно оплождане е важен в този процес. Генетичният набор е едностранен. Въпреки това, генетичните увреждания могат да бъдат различни.

    Външните фактори влияят върху процеса на патология. Страната на произход на заболяването е Франция. Напомня ми за митичното същество химера.

    Наблюдава се процесът на локализиране на лезията в отделен тип хромозома. Поражението е доста често. Развива се в гениталната област под въздействието на външни фактори.

    При тази лезия заболяването при децата не винаги е свързано с патология при родителите. Фенотипът в този случай е набор от генотип. Развива се с патология на половите хромозоми.

    Диагностични методи:

    • изследване вътре в утробата;
    • проучване на мястото на децата;
    • изследване на амниотичната течност

    Детето е недоразвито. Причината е патологията на плацентата.

    Етиология

    Има следните резултати:

    • отрицателният характер на лезията;
    • Отрицателни последици

    Изисква се прилагането на следните знания:

    • методи на молекулярна биология;
    • подтипове на клетъчно делене

    Заболяването възниква в следните случаи:

    • процес на мейоза;
    • процес на разделяне;
    • недостатъчност на клетъчното делене

    Хромозомният тип лезия се образува в мозаечни клетки. Причини за клетъчна мутация:

    • радиация;
    • лоши навици;
    • мутагени

    При засягане на зиготата се образува плодова лезия. Ако зародишните клетки са засегнати, тогава лезията засяга децата. Клетките са отговорни за възпроизвеждането на нов организъм.

    Локализация на лезията:

    • зародиш;
    • зародишни слоеве

    Всички органи са засегнати в нарушение на ендодермата. При увреждане на мезодермата се образуват:

    • увреждане на мускулите;
    • съдово увреждане;
    • увреждане на костите;
    • образуване на съединителна тъкан

    Когато външният слой е повреден, нарушенията са както следва:

    • патология на външната обвивка;
    • сензорни увреждания

    Симптоми

    Симптомите са различни. Зависи от следното:

    • тип мутация;
    • степен на увреждане на клетката

    Те са подобни на хромозомната патология. Знаците са безвредни. Признаци на плацентарен тип лезия:

    • в процес на разработка;
    • забавяне на растежа в утробата

    Резултатът от тази патология е спонтанен аборт. Понякога недоносеност. Диагностични методи:

    • използване на амниоцентеза;
    • използване на биопсия;
    • цитогенетични изследвания

    Признаци на генетично увреждане:

    • различни очи;
    • различен цвят на ириса

    Възможни са и следните признаци:

    • асиметрия на тялото;
    • неправилна пигментация;
    • различни крайници

    В мъжката популация се формира тип синдром на Клайнфелтер. Признаци на този синдром:

    • загуба на хромозома
    • подобие на жена;
    • безплодие;
    • здравословни проблеми

    Децата изпитват следното:

    • различни знаци на половете;
    • външни - мъжки признаци, вътрешни - женски

    Признаци на синдрома на лезията при жените:

    • безплодие;
    • няма вторични полови белези;
    • без бръчки по шията

    При синдрома на Даун има мозаечни лезии:

    • нарушение на развитието;
    • специфичен външен вид;
    • патология на вътрешните органи

    Мозаечната форма е трудна за диагностициране. Възможността за зачеване обаче съществува с влиянието на здрав партньор.

    Терапия

    Като цяло терапията е неефективна. Но състоянието на пациента може да се подобри. Диагностични методи:

    • преглед при генетик;
    • кабинет по семейно планиране

    При липса на изразени промени е подходяща терапията. Родителите са длъжни да определят пола на детето. Тогава терапията включва следното:

    • операция;
    • формирането на гениталните органи;
    • формиране на външни полови белези

    Заместителната терапия се използва широко. Включва метода за заместване на половите хормони. Но този метод се провежда на определена възраст.

    Има доживотен произход. С терапия нормалният живот се възстановява. Лечението на синдрома на Даун включва:

    • облекчаване на остри симптоми;
    • възстановителна терапия

    При симптоми на сърдечни заболявания се използват бета-блокери. За други синдроми не се използва специфичен тип терапия. В този случай използвайте съветите на психолог.

    Продължителност на живота

    При това заболяване продължителността на живота се намалява поради увреждане на различни системи на тялото. Това може да е поражение на сърдечната система при синдрома на Даун.

    Ако се извърши операция с този синдром, тогава са възможни методи за възстановяване. По този начин се увеличава продължителността на живота. Но е невъзможно напълно да се отървете от болестта.

    С формирането на половите характеристики е възможно да се постигне повишаване на стандарта на живот. Но други признаци може да останат същите. Например, безплодието може да бъде смъртна присъда. Във всеки случай трябва да се включат специалисти и лекари. Само лекар може да определи по-нататъшната тактика на терапията.