Mosaiiklus sugukromosoomidel pdf. Mis on mosaiikism? Somaatiline mosaiikism ja mosaiiklus sugurakkudes. XX - normaalne naise keha

Vähk kui geneetilise mosaiiksuse tagajärg

A.V. Liechtenstein

Kantserogeneesi uurimisinstituut Föderaalne riigieelarveline asutus Venemaa Vähiuuringute Keskus sai nime N.N. N.N. Blokhin” Venemaa tervishoiuministeeriumist;

Venemaa, 115478 Moskva, Kashirskoe maantee, 24

Kontaktid: Anatoli Vladimirovitš Liechtenstein [e-postiga kaitstud]

Vastupidiselt väljakujunenud arvamusele stabiilse DNA kui päriliku teabe kandja kohta on normaalse (ja mitte ainult vähi) raku genoom pidevas muutumises erinevate mõjude tagajärjel: kopeerimisvead (replikatsiooni ajal), kromosoomide segregatsiooni defektid. (mitoosi ajal) ja otsesed keemilised rünnakud (hapniku aktiivsed vormid). Rakkude geneetilise mitmekesistamise protsess algab embrüonaalses arengus ja kestab kogu elu, põhjustades somaatilise mosaiiksuse nähtuse. Uued ideed keharakkude geneetilise mitmekesisuse kohta sunnivad meid vaatlema pahaloomuliste kasvajate etioloogia, patogeneesi ja ennetamise probleeme varasemast erinevast vaatenurgast.

Märksõnad: somaatiline mosaiikism, vähk, mutagenees, kantserogenees, vähi ennetamine, genoomi sekveneerimine

DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-2-26-35

Vähk geneetilise mosaiiksuse tagajärjel

A. V. Likhtenstein

Kartsinogeneesi uurimisinstituut, N. N. Blokhin Vene Vähiuuringute Keskus, Venemaa Tervishoiuministeerium; 24 Kashirskoe maantee,

Moskva 115478, Venemaa

Vastupidiselt üldtunnustatud arvamusele stabiilse DNA kui päriliku teabe kandja kohta, on normaalses (mitte ainult vähi) rakus see molekul pidevas muutumises kopeerimisvigade (replikatsiooni käigus), defektide tõttu. kromosoomide segregatsioon (mitoosis) ja otsesed keemilised rünnakud (reaktiivsete hapnikuliikide poolt). Rakkude geneetiline mitmekesistumine saab alguse embrüonaalsest arengust ja kestab kogu elu, tekitades somaatilise mosaiiksuse fenomeni. Uued andmed somaatiliste rakkude geneetilise mitmekesisuse kohta, mis viivad varasemast erineva arusaamani vähi etioloogiast, patogeneesist ja ennetamisest.

Märksõnad: somaatiline mosaiikism, vähk, mutagenees, kantserogenees, vähi ennetamine, genoomi sekveneerimine

Sissejuhatus

Kui on tõsi, et miski pole füüsikat paremini õhutanud kui sõda, siis sama tõsi on see, et miski pole bioloogiat tõuganud nagu vähk. Selle pandeemiaga võitlemiseks tehtud enneolematud intellektuaalsed ja materiaalsed jõupingutused on oluliselt rikastanud meie arusaama elu põhitõdedest ja elusraku ehitusest. Seoses onkoloogiaga on jõutud arusaamisele, et "vähk on geenide haigus" ja et genoomi ebastabiilsus on kantserogeneesi liikumapanev jõud ja vähiraku põhitunnus.

Viimane väide tähendab kaudselt, et normaalses rakus on genoom põhimõtteliselt stabiilne. Uute andmete laviin lükkab selle veendumuse aga ümber. Selgus, et inimese soma1 on mosaiik, mis koosneb triljonitest geneetiliselt erinevatest rakkudest (vaevalt kaks neist on samad). Põhjus on selles, et inimese elu jooksul mõjutavad teda paljud mutageenid.

rakke ja see viib nende geneetilise mitmekesistumiseni (somaatiline mosaiikism2).

Kuna, nagu selgus, ei ole genoomi ebastabiilsus sugugi vähiraku ainulaadne omadus, vaid on ühel või teisel määral omane kõikidele keharakkudele, tuleb mitmed fundamentaalse onkoloogia üldtunnustatud sätted üle vaadata. Eelkõige laiendab geneetilise mosaiikismi fenomen oluliselt kantserogeneesis osalemises kahtlustatavate ringi ja julgustab nägema vähi esinemises süüd mitte üksikisikuna, vaid kollektiivsena (st mitte üksikute rakkudena). , vaid kogu rakukogukond).

Mosaiiklus on loomulik ja paratamatu nähtus

Mõiste "somaatiline mosaiikism" tähendab ühest viljastatud munarakust (sügoodist) tekkinud kahe või enama geneetiliselt erineva rakupopulatsiooni olemasolu organismis. Mosaiiklus on universaalse, pideva ja elukestva mutageneesi loomulik tagajärg. juhuslikud mutatsioonid

1Soma - kõigi keharakkude (välja arvatud sugu) kogum.

2Selle ülevaate teemaks on somaatilise mosaiiksuse fenomen, mis hõlmab ainult genoomi stohhastilisi defekte (sugurakkude ja immuunsüsteemi rakkude programmeeritud mosaiiksust ei arvestata).

on rakkude jagunemise ajal vältimatud replikatsiooni, parandamise ja mitoosi vigade tõttu. Lisaks võivad need olla põhjustatud mõnest keskkonnategurist.

Defektide kuhjumine "keskprotsessoris", mis on geneetiline aparaat, ei saa muud kui põhjustada raku normaalsete funktsioonide moonutamist, sealhulgas selle suhtlemist naabritega. Nagu täiuslik struktuur, mis muutub aja jooksul kasutamiskõlbmatuks selle koostisosade erosiooni tõttu, muutub mitmerakuline organism mosaiiksuse tõttu vastuvõtlikuks mitmesugustele patoloogilistele protsessidele.

Geneetilise mosaiiksuse määravad 2 põhiväärtust: 1) mutatsioonide sagedus jagunevates inimrakkudes (~10-8-10-9 aluspaari kohta ja 1 raku jagunemine 3); 2) inimese diploidse genoomi suurus (6 x 109 aluspaari). Nende kombinatsioon tähendab, et iga kord, kui rakk jaguneb, ilmneb iga selle "tütre" genoomis 3–30 mutatsiooni. Sellest järeldub, et mosaiikism esineb juba sügoodi 1. jagunemisel (selle tütarrakud ei ole geneetiliselt identsed) ja paljuneb kõigil järgnevatel. Embrüonaalse arengu ~40 põlvkonna jooksul suureneb mosaiiklikkus nii palju, et igas vastsündinud lapse rakus on

Mutatsioone on >120 (kehas kokku ~7 x 1012). Arvutused näitavad, et 15. eluaastaks kogub iga ~3,5 x 1013 inimese rakku 100-1000 punktmutatsiooni. Ja seda ainult kodeerivates geenides, mis moodustavad 1-2% genoomist. Struktuurilised ümberkorraldused (deletsioonid, insertsioonid, kromosoomiaberratsioonid), mis, kuigi esinevad harvemini, on funktsionaalselt olulisemad kui punktmutatsioonid, suurendavad veelgi vohava raku ja kogu organismi mutatsioonikoormust.

Mosaiiklus on dünaamiline protsess: embrüonaalse ja postnataalse arengu kõikidel etappidel esinevad mutatsioonid kuhjuvad vanusega (joonis 1). Sel juhul mängib olulist rolli nende ilmumise aeg - mida varem see juhtub, seda suuremat arvu somaatiliste rakkude nad "märgistavad". Seega võib eeldada, et kõik keharakud on geneetiliselt ainulaadsed ja kaks absoluutselt identset pole. Ainult vanemas eas mosaiiklikkus mõnevõrra väheneb tüvirakkude kogumi ammendumise tõttu.

Erinevat tüüpi mutatsioonid viivad mosaiiksuseni (vt tabelit): alates väikestest nukleotiidide asendustest (ühe nukleotiidi variandid, SNV-d) kuni suurte genoomi ümberkorraldusteni, mis mõjutavad kromosoome või nende fragmente (koopiaarvulised variandid, CNV-d). Muutuse tüüp ja ulatus võivad

Terminalmutatsioonid

Postsügootsed mutatsioonid

progressiivne mosaiikism

Riis. 1. Somaatilise mosaiikluse areng kogu indiviidi elu jooksul. Terminaalsed mutatsioonid (sugurakkudes või sügoodis) "märgistavad" kõiki vastsündinu rakke ja võivad kanduda edasi järglastele. Postsügootsed somaatilised mutatsioonid ei ole päritud (kaovad populatsioonist kandja surmaga). Mida varem toimub mutatsioon embrüonaalses arengus, seda laiem on selle “esindus” kehakudedes ning onkogeense potentsiaali korral seda suurem on risk haigestuda onkoloogilisele haigusele. Kogu elu jooksul suureneb geneetiline mosaiiklikkus (seda näitab inimese erinevaid eluperioode sümboliseerivate kujundite tumenemine) ja see aitab kaasa vananemisele. (kohandatud alates). RIP (lat. requiescat in place) – puhka rahus.

"Tuleb rõhutada, et selline mutatsioonide sagedus iseloomustab täisväärtuslike parandussüsteemidega inimese normaalseid rakke. DNA kopeerimine ei saa ega tohigi olla absoluutselt veatu (ilma mutatsioonideta oleks rakkude varieeruvus ja lõppkokkuvõttes bioloogiline evolutsioon võimatu). Vähirakkudele omase remondisüsteemide rikkumise korral esineb sageli "mutaator" fenotüüp, mille korral mutatsioonide sagedus suureneb mitu korda.

Somaatilise mosaiiksuse põhjused

Mehhanism Tagajärg

Punktmutatsioonid Punktmutatsioonid (ühe nukleotiidi variandid, SNV-d) ning väikesed insertsioonid ja deletsioonid (indelid) esinevad somaatilistes rakkudes kogu elu jooksul replikatsioonivigade ning väliste ja sisemiste mutageenidega kokkupuute tagajärjel.

Retrotransposoonide L1 ja Alu aktiveerimine Transposoonide aktiveerimine embrüogeneesis põhjustab täiskasvanu aju- ja müokardirakkudes genoomi struktuurseid ümberkorraldusi (koopiaarvu variandid, CNV-d).

Tandemkorduste varieeruvus Trinukleotiidkordused moodustavad kohad, kus DNA polümeraas DNA replikatsiooni ajal sageli libiseb. See mosaiiksuse variant on seotud neuroloogiliste haigustega.

Mittehomoloogse otsa liitumine Esinevad väikesed (1-4 bp) indelid, samuti vaba mitokondriaalse DNA või retrotransposoonide insertsioonid

Mittealleelne homoloogne rekombinatsioon DNA kahjustusest tulenev mittehomoloogsete korduste vaheline vahetus on täis suuri defekte (inserdid ja deletsioonid)

DNA replikatsioonivead DNA replikatsioonivead võivad erinevatel viisidel põhjustada nii punktmutatsioone kui ka suuri genoomi ümberkorraldusi.

Ekslik homoloogne rekombinatsioon DNA kaheahelaliste katkestuste parandamine homoloogse rekombinatsiooni abil hõlmab intaktse homoloogse kromosoomi järjestuse kopeerimist. Vea korral võib tekkida heterosügootsuse kadu (koopiaarvu ja neutraalse alleeli tasakaalustamatus).

Kromosoomide segregatsioon mitoosis Kromosoomide segregatsiooni vead, mis põhjustavad aneuploidsust, esinevad sagedusega 1:100 kuni 1:50 raku jagunemist ja neid võib olla kahte tüüpi: õdekromatiidide mittesegregatsioon anafaasis, mille tulemusena sünnib üks tütarrakk monosoomiaga, ja teine ​​trisoomiaga; anafaasi viivitus, mis on tingitud ühe või mitme kromosoomi võimetusest siseneda tütarraku tuuma ja mille tulemuseks on monosoomia

määrata kindlaks erinevad kantserogeneesi stsenaariumid (vt allpool). Genoomi hõlmavate assotsiatsiooniuuringute analüüs näitab, et ~ 10% genoomi defektidest on fenotüübilise ekspressiooniga. Mutatsiooni fenotüüp (neutraalne, negatiivne või positiivne) määrab raku saatuse: "ebaõnnestunud" rakud kaovad, "edukatest" rakkudest tekivad kloonid.

Kantserogenees: "seemned" ja "muld"

Morfoloogiliste kujutiste järgi otsustades ilmneb näiliselt normaalse koe taustal vähkkasvaja ("hosteli reegleid rikkuv", see tähendab tegelikult "kriminaalne"4) fookus. Fenomen

Somaatiline mosaiikism paljastab selle välise heaolu all tõelise pildi: vähirakk tekib alati erineval määral muutunud keskkonnas ("mutant mutantide seas"). Võib-olla määrab selle keskkonna "kriminogeensuse" aste, kas vähk on olemas või mitte (vanuse kasvades suureneb kudede mosaiikism ja vähi esinemissagedus, mis võimaldab mõelda nende protsesside seostele). Samuti on võimalik, et keskkonna "kriminogeensuse" aste (st rakkudevahelise koostöö rikkumiste skaalal) peitub vastuses küsimusele, miks vähk on nii haruldane. Tõepoolest, kui rahvastiku tasandil on aeg rääkida vähipandeemiast, siis rakutasandil - vähktõve transformatsiooni äärmisest haruldusest (ainult osal inimestest tekivad reeglina üksikud kasvajad, hoolimata sellest, et aastal inimkehas on ~ 10-30 triljonit rakku ja igas neist on palju mutatsioone, sealhulgas juhi omad). Ilmselt suudab vähirakk näidata oma täit potentsiaali (sünnitada kasvava kasvaja) ainult vajalikul (ja harvaesineval) tingimusel, kui tema keskkond seda soosib. Vähi in situ fenomen annab sellest selgelt tunnistust.

1889. aastal esitas S. Paget rinnavähi metastaaside organispetsiifilisust selgitades mõiste "seemned ja pinnas". Tundub õigustatud kohaldada seda terminoloogiat esmase fookuse jaoks, pidades silmas suhet transformeeritud raku ("seemne") ja selle koekeskkonna ("muld") vahel. Onkoloogia koidikul oli selles paaris prioriteet "seemned" ja "pinnasele" määrati passiivne funktsioon kloonide valimiseks, mis on selle tingimustega kõige paremini kohanenud. Kaasaegsetes kontseptsioonides on seevastu kõige olulisem roll "pinnasele" (koele, milles kasvaja on tekkinud). Teoreetiliselt eeldatakse TOFT-i (Tissue Organization Field Theory) koguni, et vähk on koestruktuuri desorganiseerumise tagajärg ning mutatsioonid on teisejärgulised ega oma erilist tähtsust (viimane väide on ilma tõsise aluseta).

Muljetavaldavad tõendid "pinnase" juhtrolli kohta kantserogeneesis on esitatud B. Mintzi ja K. Illmensee klassikalises töös. On näidatud, et pahaloomulised teratokartsinoomirakud käituvad olenevalt elupaigast erinevalt: subkutaanselt süstides tekitavad nad letaalseid kasvajaid, tiine hiire blastotsüsti nakatades aga moodustavad normaalse embrüo (joonis 2). Ka kaasaegsete uuringute tulemused näitavad, et vähi fenotüüp on põhimõtteliselt pöörduv.

On tõendeid, et "muld" on võimeline algatama kantserogeneesi. Selle mõju juhid on kasvajaga seotud makrofaagid ja fibroblastid, müofibroblastid, neutrofiilid.

4 Matemaatilises mänguteoorias kasutatakse vähiraku käitumise kirjeldamiseks terminit "defektor".

Riis. 2. Normaalse keskkonna mõju kasvaja fenotüübile. 8-aastase eksperimendi käigus viidi mustade hiirte astsiidi teratokartsinoom läbi pärast 200 passaaži (loomad surid 3-4 nädala pärast), misjärel nakatati 5 kasvajarakku blastotsüsti, mis viidi seejärel pseudo emakasse. -tiine valge hiir. Vastsündinud hiirte triibuline nahk ja nende siseorganite isosüümne koostis tõestavad teratokartsinoomirakkude täielikku osalemist normaalses embrüonaalses arengus. Kimäärhiirtel sündisid terved järglased (kohandatud aastast)

ja adipotsüüdid ning toimeained on tsütokiinid ja kemokiinid (eriti TGF-P, NF-kB, TNF-a), eksosoomid ja mikroRNA. Mutatsioonid kasvaja strooma rakkudes leiti kantserogeneesi varases staadiumis ja "destabiliseeritud" strooma suurendab lähedalasuva epiteeli geneetilist ebastabiilsust koos selle järgneva transformatsiooni ja vähiga üleminekuga. Vananevad rakud võivad indutseerida ka oma tavalisi naabreid kantserogeneesile, mis, nagu selgus, põhjustab nende sekretoomi ja parakriinse regulatsiooni kaudu põletikku ja pahaloomulist kasvu.

Mosaiikism toob pildile uue elemendi, nimelt koestruktuuri heterogeensuse. Seda tõendab juba selle nähtuse avastamise fakt. Tõepoolest, kuigi teoreetiline

Keha iga raku geneetilise ainulaadsuse ideed toetavad süvakoe DNA järjestuse ja üksikute rakkude kogu genoomi järjestamise tulemused, seda on võimatu otsese katsega ametlikult tõestada: ükskõik kui suure jõudlusega olemasolevad tehnoloogiad ei suuda (ja võib-olla ei suuda ka kunagi) järjestada inimkeha triljonite rakkude genoomi. Sellest järeldub, et mosaiikluse fenomenis näeme ainult “jäämäe tippu”, nimelt mitte üksikute rakkude, vaid rakukloonide heterogeensust: kõige “ülisügavam”5 järjestus suudab registreerida ainult selle geneetilise variandi, mis on paljudele rakkudele omane ja ületab nõrkade üksikrakkude moodustatud fooni.signaalid.

5Sekveneerimise sügavus – antud nukleotiidi keskmine lugemiste arv uuritavas DNA järjestuses.

Seega on väide somaatilise mosaiikluse olemasolust ühtaegu tõendiks, et normaalse koe välise (morfoloogilise) homogeensuse taga peitub selle klonaalne heterogeensus (“rakulisus”). Geneetilise mosaiikismi tekitatud juhuslike rakumutatsioonide kombinatoorika viib ilmselt kõikvõimalike hälbivate (mis ei ole ette nähtud normaalse genoomiga) rakkudevaheliste interaktsioonideni ja seega paljude erinevate "seemnete" ja "pinnase" kombinatsioonideni. Lõdvendades rangelt korrastatud koestruktuuri ja moodustades selle "rakulisuse", loob mosaiikism ka võimaluse selle ainulaadselt "komplementaarse" paari ("seeme" ja "muld") tekkeks, mis on võimeline kasvama, arenema ja tekitama kasvajat. . Tõenäoliselt just seetõttu, et enamikul juhtudel puudub selline "komplementaarsus", peatuvad klonaalsete rakkude laienemise kolded erinevatel arenguetappidel, tekitades ainult katkevaid ja "uinuvaid" m situ vorme.

Kantserogeneesi stsenaariumid

Samuti on hakatud kahtlustama mosaiikluse osalemist protsessides (eriti põletikulistes reaktsioonides ja ateroskleroosis), mille puhul geneetilist komponenti varem ei eeldatud. Mis puutub vähki, siis mosaiikluse roll selle esinemises on vaieldamatu (vt tabelit). Seega leitakse rakulise transformatsiooniga seotud geneetilisi defekte väga sageli näiliselt normaalsete rakkude genoomis. VTSN1, VTSN2, VTSN3 ja TP53 mutatsioonid leiti 18–32% normaalsetest naharakkudest ("juhi" mutatsioonide tihedus ~140/cm2), mis viitab osaliselt transformeeritud rakkude klonaalsele laienemisele ammu enne kliinilisi ilminguid. FGFR3, HRAS ja NR8 mutatsioone, aga ka suuri struktuurimuutusi leidub pidevalt päikese käes kiiritatud, kuid näiliselt muutumatul nahal. FGFR2, FGFR3 ja HRAS mutatsioonid on vanemate meeste spermatogoonias tavalised. Igal tervel vastsündinul on vähemalt 1 onkogeense mutatsiooniga rakukloon; paljud tahked kasvajad algavad ilmselt embrüonaalses staadiumis. Eriti suur on esimese "juhi" mutatsiooni roll.

"Vähi" genoomi järjestamine võimaldab ehitada kasvaja "sugupuu" ja saada aimu selle kloonide arengust. Selle suuna peamine avastus seisneb selles, et mitmeastmelise kantserogeneesi stsenaarium, mida kuni viimase ajani peeti ainsaks võimalikuks, ei ole selline. On kindlaks tehtud vähemalt 2 alternatiivset viisi kasvaja fenotüübi omandamiseks raku poolt.

Mitmeastmeline kantserogenees, analoogselt Darwini teooriaga, on tingitud järjestikustest mutatsiooni - selektsiooni tsüklitest. Pikaajalise

(aastakümnete jooksul) väikeste defektide (mutatsioonid, deletsioonid, insertsioonid) kuhjumine, normaalne rakk muutub vähirakuks (joon. 3). Protsessi progresseeruv olemus väljendub kasvaja (vähieelne) iseloomulikes ja varasemates histoloogilistes muutustes. Sel juhul eeldas varajane teooria evolutsiooni lineaarset olemust, st vähem kohanenud kloonide nihkumist kõige "arenenud" poolt ja sellest tulenevalt kasvaja homogeensust selle järjestikustes arenguetappides. Siiski selgus, et kasvaja kloonid ei arene sagedamini "lineaarselt", vaid "hargnenud" ja et enamik kasvajaid on klooniliselt heterogeensed. Viimane näib olevat eduka vähiravi peamine takistus.

Darwini teooria (evolutsiooniline "gradualism") vaadati üle eelmise sajandi keskel, kuna paleontoloogilised uuringud ei leidnud üksikute liikide vahel üleminekuvorme. Ilmus punktiirjoonelise tasakaalu kontseptsioon, mille kohaselt võib bioloogiline areng toimuda hüpetel (kvantidel), mis on segatud pikkade puhkeperioodidega. Mõnevõrra hilinemisega toimus sama paradigma muutus fundamentaalses onkoloogias. Seega näitab "vähi" genoomide kogu genoomi järjestamine koos "aeglase" stsenaariumiga (kooskõlas mitmeastmelise kantserogeneesi kontseptsiooniga) ka "kiire" (vastavalt punktiirjoonelise tasakaalu kontseptsioonile) (vt joonis 1). 3).

Kui "aeglast" stsenaariumi (geneetiline astmelisus) rakendatakse paljude aastate jooksul väikeste defektide kuhjumise kaudu, siis "kiire" (geneetiline punktuaalsus) on samaaegsete rakuliste katastroofide tagajärg, mis tekivad replikatsiooniprotsesside tõrgete tõttu, transkriptsioon ja mitoos. Need põhjustavad aneuploidsust (genoomi struktuursed ümberkorraldused, kromosoomide või nende fragmentide arvu variatsioonid). Niisiis põhjustavad lühendatud telomeerid kromosoomide ühinemise ja katkemise tsükleid (katkestus-fusiooni-silla tsüklid), kromosoomide segregatsioonivigu - kromotripsis (kromosoomi või selle osa jagunemine paljudeks fragmentideks koos järgneva juhusliku ühendamisega), kaheahelaline DNA. katkestused aktiivse transkriptsiooni piirkondades - kromopleksia (mitmeid kromosoome mõjutavad kromosoomisisesed ja interkromosoomilised ümberkorraldused), APOBEC perekonna aberrantselt aktiveeritud viirusevastased tsütosiini deaminaasid - categis (C^-T punktmutatsioonide klastrid). Ühekordsed katastroofid lõppevad tavaliselt rakusurmaga. Kuid juhuslikult ellujääv rakk, mis "hüppab" läbi transformatsiooni järjestikuste etappide, mis tavaliselt võtab aega mitu aastat, on võimeline tekitama kasvaja lühikese aja jooksul.

Lisaks nimetatutele on olemas ka mitte-darwinlik "suure paugu" stsenaarium,

Gradualism (Darwin)

Punktuaalsus (Gould ja Eldridge)

AAATGCCGTAAT TAGC AAATGCCG TAAT TAGC AAA T GCCG CAAT TAGC AAATGCCGCAATTAGC AAA T GCCG CAAT TAGC

Punktmutatsioonid, deletsioonid ja insertsioonid

Genoomi struktuurilised ümberkorraldused (kromotripsis, kromopleksia jne)

Riis. 3. Kasvaja kloonide genotüübiline ja fenotüübiline evolutsioon Darwini (mitmeetapiline kantserogenees) ja S.J. Gould, N. Eldredge (Punktuated Equilibrium) (mugandatud alates )

ei hõlma kloonide selektsiooni ja evolutsiooni. 15 käärsoolekasvaja 349 biopsiaproovi analüüs näitas, et peamised sündmused toimuvad kasvaja arengu alguses (104-105 raku fookuses).<0,1 мм3). Все клоны, изначально присутствующие в опухоли, по мере ее роста увеличиваются в размерах параллельно, т. е. без изменения количественных соотношений. По-видимому, такому сценарию следуют относительно немногие опухоли. Предполагается, что у опухолевого клона есть альтернатива: быть «лучшим» или «первым» . Выбор зависит от обстоятельств. «Лучший» побеждает в условиях сильной конкуренции и селективного давления со стороны окружения (например, в опухоли, растущей в толще

elundi ja ruumiliste piirangute olemasolu). Vastupidi, konkurentsi ja ruumiliste piirangute puudumisel (nagu õõnsa elundi luumenisse kasvava kasvaja puhul) domineerib “esimene”: kõik kloonid kasvavad vabalt, kuid esimesel neist on eelis ajas ja seega suuruselt. Võib-olla on tegelikkuses erinevate stsenaariumide kombinatsioon.

Vähi ennetamine: võimalused ja väljavaated

Vähiennetuse idee tekkis varajaste uuringute mõjul, mis otsisid ja leidsid etioloogilisi tegureid eranditult väliskeskkonnast.

Kui vähk on nakkushaigus (vt L.A. Zilberi viirusgeneetiline teooria), siis on loomulik eeldada, et onkogeensete viiruste elimineerimine inimkeskkonnast hoiab ära (teeb võimatuks) vähi esinemise samamoodi nagu malaaria elimineerimine. plasmoodium hoiab ära malaaria. Sarnane loogika on rakendatav ka inimest ümbritsevate keemiliste kantserogeenide puhul – peamine, L.M. Shabad, vähi põhjused.

Viimase 50 aastaga on palju muutunud. Esiteks selgus, et iga genotoksiline tegur on kantserogeen (mitte ainult onkogeensed viirused ja keemilised kantserogeenid, vaid ka ultraviolettkiirgus, ioniseeriv kiirgus, kroonilised põletikud, bakteriaalne infektsioon). Teiseks on Next Generation Sequencing (NGS) laialdane kasutamine näidanud, et pidevalt toimiv ja võimas mutatsioonide generaator on keha sisekeskkond (vt tabelit ja jaotist “Mosaiikism on loomulik ja paratamatu nähtus”). Kolmandaks ei kinnita epidemioloogiliste, geneetiliste ja biokeemiliste andmete analüüs varem levinud hüpoteesi, et keskkonnategurid aitavad oluliselt kaasa inimese mutageneesile. Koguneb teave "sisemise" allika levimuse kohta "välise" suhtes. Sisekeskkond on olemasolevate andmete kohaselt see, mis tekitab enamiku mutatsioonidest, samas kui välistegurid, kui need on olemas, annavad transformatsiooniprotsessile ainult täiendava panuse ja kiirendavad seda.

Mosaiikluse kui loodusnähtuse avastamine piirab veelgi ennetuse kui peamise vahendi rolli vähivastases võitluses. Tõepoolest, see on üks asi - väike hulk väliseid tegureid, mille suhtes ennetusmeetmed on üsna reaalsed ja põhimõtteliselt erinevad - sisemiste protsesside rohkus, mida pole kaugeltki täielikult uuritud ja mida ei saa kontrollida. Kuigi ükski ülaltoodud töö ei seadnud kahtluse alla keskkonnamutageenide tegelikkust (see oli vaid nende erikaalu põhjendamatu ülehindamine), tajusid paljud uurijad paradigmade pidevat muutumist ennetava suuna rikkumisena, mis tõi kaasa enneolematu poleemika. intensiivsuse poolest.

Tänapäeval on selge, et mutageneesil on 2 komponenti: konstantne ja muutuv. Esimene on tingitud pöördumatutest ja pidevalt toimivatest sisemistest protsessidest (mosaiiksuse skaala järgi otsustades domineerib kvantitatiivselt), teine ​​- ebastabiilsetest ja erineva intensiivsusega keskkonnateguritest (nende kõrvaldamine võib vähendada mutageenset "koormust" kehale, aeglane. kantserogeneesi ja aeglustada vähi teket, kuid seda ei saa kuidagi ära hoida). Siin sobib analoogia vananemisega, vähiga seotud nähtusega:

ebasoodsate välistegurite välistamine võib seda protsessi aeglustada (paljudel on see õnnestunud), kuid kellelgi pole õnnestunud vananemist täielikult kaotada.

Vähiennetus, mis seisneb (võimaluse piires) organismi mutageense koormuse vähendamises, on kindlasti oluline, vajalik ja võib teatud riskirühmade puhul olla väga tõhus. Samas tuleb tunnistada, et ta ei suuda vähipandeemiaga toime tulla: vähki haigestumuse määr ei ole vaatamata kõikidele ennetustööle näidanud juba mitu aastakümmet püsivat langustrendi. Kui täna täheldatud globaalsed trendid jätkuvad ka tulevikus, on võimalik ette näha üldise vähihaigestumise kasvu 12,7 miljonilt uuelt juhtumilt 2008. aastal 22,2 miljonile 2030. aastal.

Tõhusam võib olla vähktõve ennetamine, keskendudes keha sisekeskkonnale (Lethorniaten). Tema strateegia on kroonilise põletiku, rasvumise, neoangiogeneesi ja kudede hüpoksia ennetamine; selle sihtmärgid on stroomaelemendid (makrofaagid, neutrofiilid, granulotsüüdid, lümfotsüüdid, endoteliotsüüdid, fibroblastid) ja regulatoorsed molekulid (eelkõige NF-kB ja HN-1). Positiivsed näited kemopreventsioonist on statiinid ja metformiin, mis vähendavad teatud kasvajate tekkeriski, ning mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, mis vähendavad käärsoole- ja rinnavähi riski. Tänapäeval katsetatakse palju teisi paljutõotavaid ravimeid.

Järeldus

Pikka aega arvati, et kantserogeneesi liikumapanev jõud on transformeerunud üksikrakk: ületades tavakeskkonna vastupanu, paljuneb, areneb, loob kloone ja koloniseerib keha. Hiljutised avastused (eelkõige mosaiiksuse fenomen) viitavad sellele, et märkimisväärne, kui mitte peamine, kantserogeneesi "süüdi" on "kriminogeensel" koekeskkonnal, mis tekitab vähiraku ja soodustab selle arengut.

Lisaks teoreetilisele on uutel teadmistel ka praktiline aspekt.

Need võimaldavad esiteks seada tähtsuse järjekorda ja teha teadlikke otsuseid vähivastase kontrolli strateegia kohta.

Teiseks võimaldavad need prognoosida haiguse kulgu ja tundlikkust vähivastase ravi suhtes. Eelkõige võimaldas genoomse profiili koostamine kindlaks teha, et kantserogeneesi "kiire" stsenaarium, mille kohaselt arenevad paljud kasvajad, on tavaliselt ebasoodsa prognoosiga, kuid madala aneuploidsuse taseme ja suure hulga mittesünonüümsete punktmutatsioonidega (neoantigeene tekitavate). ), immunoteraapia kaudu

immuunkontrollpunktide PD-1 ja SPA-4 blokeerimine võib olla väga tõhus.

Kolmandaks julgustab mosaiikluse fenomen kvantitatiivsete näitajate kasutuselevõttu genoomse profiili koostamisel ja mutatsiooniskaneerimisel. Fakt on see, et ühest küljest on ilmne vajadus igal võimalikul viisil suurendada analüüsimeetodite tundlikkust, kuna vähikloonid, mida iseloomustab eriti kõrge pahaloomulisus (näiteks resistentsus ravile), võivad olla väga väikesed. Esiteks. Samas teisalt

Teisest küljest ei tohiks soovitud tundlikkus ületada mõistlikke piire, kuna loomuliku mosaiiksuse tõttu on võimalikud valepositiivsed tulemused, st kliinilist tähtsust omavate mutatsioonide tuvastamine (koe DNA proovis, mis kaalub ~0,5 μg, mutatsioon). võib leida peaaegu iga geeni).

Kokkuvõtteks võib avaldada lootust, et mitte väga kauges tulevikus muutub tohutu hulk teaduslikke teadmisi praktilise onkoloogia kõrgemaks kvaliteediks.

KIRJANDUS/VIITED

1. Fernandez L.C., Torres M., Real F.X. Somaatiline mosaiikism: teel vähi poole. Nat Rev Cancer 2016;16(1):43-55.

2. Forsberg L.A., Gisselsson D., Dumanski J.P. Mosaiiklikkus tervises ja haigustes – kloonid koguvad hoogu. Nat Rev Genet 2017;18(2):128-42.

3. Collins R.L., Brand H., Redin C.E. et al. Inversioonide, keerukate struktuurimuutuste ja kromotripsise mitmekesise spektri määratlemine haigestunud inimese genoomis. Genome Biol 2017;18(1):1-21.

4. McCulloch S.D., Kunkel T.A. DNA sünteesi täpsus eukarüootsete replikatiivsete ja translatsioonisünteesi polümeraaside poolt. Cell Res, 2008;18(1):148-61.

5. Lynch M. Inimese mutatsiooni kiirus, molekulaarspekter ja tagajärjed. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107(3):961-8.

6. Lynch M. Mutatsioonikiiruse areng. Trends Genet 2010;26(8):345-52.

7. Ju Y.S., Martincorena I., Gerstung M.

et al. Somaatilised mutatsioonid näitavad asümmeetrilist raku dünaamikat varases inimese embrüos. Loodus 2017;543(7647):714-8.

8. Sender R., Fuchs S., Milo R. Inimese ja bakterirakkude arvu muudetud hinnangud kehas. PLoS Biology 2016;14(8):e1002533.

9. Bianconi E., Piovesan A., Facchin F. et al. Rakkude arvu hinnang

inimese kehas. Ann Hum Biol, 2013;40(6):463-71.

10. Frank S.A., Nowak M.A. Rakubioloogia: arenguline eelsoodumus vähi tekkeks. Nature 2003;422(6931):494.

11. Tomasetti C., Vogelstein B. Vähi etioloogia. Vähiriski varieerumine kudede vahel on seletatav tüvirakkude jagunemiste arvuga. Teadus 2015;347(6217):78-81.

12. Kurnosov A.A., Ustjugova S.V., Nazarov V.I. et al. Tõendid suurenenud L1 aktiivsuse kohta inimese täiskasvanud aju neurogeneesi kohas. PLoS One 2015;10(2):e0117854.

13. Coufal N.G., Garcia-Perez J.L., Peng G.E. et al. L1 retrotranspositsioon

inimese närvi eellasrakkudes. Nature 2009;460(7259):1127-31.

14. Gonitel R., Moffitt H., Sathasivam K.

et al. DNA ebastabiilsus postmitootilistes neuronites. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105(9):3467-72.

15. Lieber M.R., Gu J., Lu H. jt. Mittehomoloogne DNA otsa liitumine (NHEJ) ja kromosomaalsed translokatsioonid inimestel. Subcell Biochem 2010;50:279-96.

16. Hastings P.J., Lupski J.R., Rosenberg S.M., Ira G. Mehhanismid

geenikoopiate arvu muutusest. Nat Rev Genet 2009;10(8):551-64.

17. Leslie R., O "Donnell C.J., Johnson A.D. GRASP: genotüübi-fenotüübi tulemuste analüüs 1390 genoomi hõlmavast assotsiatsiooniuuringust ja vastavast avatud juurdepääsuga andmebaasist. Bioinformatics 2014;30(12):185-94.

18. Nowak M.A. Viis reeglit koostöö arendamiseks. Science 2006;314(5805):1560-3.

19. Bissell M.J., Hines W.C. Miks me ei haigestu rohkem vähki? Mikrokeskkonna kavandatav roll vähi progresseerumise pidurdamisel. Nat Med 2011;17(3):320-9.

20. Greaves M. Kas kõigil tekib varjatud vähk? Nat Rev Cancer 2014;14(4): 209-10.

21. Folkman J., Kalluri R. Vähk ilma haiguseta. Nature 2004; 427 (6977): 787.

22. Paget S. Sekundaarsete kasvajate jaotus rinnavähi korral. Lancet 1889; 133:571-3.

23. Gupta G.P., Massage J. Vähi metastaasid: raamistiku loomine. Cell 2006;127(4):679-95.

24. Armitage P., Doll R. Vähi vanuseline jaotus ja kantserogeneesi mitmeastmeline teooria. Br J Cancer 1954;8:1-12.

25. Nowell P.C. Kasvajarakkude populatsioonide klonaalne areng. Teadus 1976; 194 (4260): 23-8.

26. Hanahan D., Coussens L.M. Kuriteo tarvikud: kasvaja mikrokeskkonda värvatud rakkude funktsioonid. Cancer Cell 2012;21(3):309-22.

27. DeClerck Y. A., Pienta K. J., Woodhouse E. C. et al. Kasvaja mikrokeskkond pöördepunktis Viimase kümnendi jooksul omandatud teadmised ning eesseisvad väljakutsed ja võimalused: valge raamat

NCI TME võrgust. Cancer Res 2017;77(5):1051-9.

28. Sonnenschein C., Soto A.M., Rangarajan A. et al. Võistlevad vaated vähi kohta. J Biosci 2014;39(2):281-302.

29. Sonnenschein C., Soto A.M. 2000. ja 2011. aasta Vähi tunnuste arvustuste vananemine: kriitika. J Biosci 2013;38(3):651-63.

30. Mintz B., Illmensee K. Normaalsed geneetiliselt mosaiikhiired, mis on toodetud pahaloomulistest ter-atokartsinoomi rakkudest. Proc Natl Acad Sci USA 1975;72(9):3585-9.

31. Shachaf C.M., Kopelman A.M., Arvanitis C. et al. MYC inaktiveerimine paljastab hepatotsellulaarse vähi pluripotentse diferentseerumise ja kasvaja puhkeaja. Nature 2004;431(7012):1112-7.

32. Hendrix M.J., Seftor E.A., Seftor R.E. et al. Metastaatiliste kasvajarakkude ümberprogrammeerimine embrüonaalsete mikrokeskkondadega. Nat Rev Cancer 2007;7(4):246-55.

33. Telerman A., Amson R. Kasvaja taastumise molekulaarne programm: sammud pärast pahaloomulist transformatsiooni. Nat Rev Cancer 2009;9(3):206-16.

34. Maffini M.V., Soto A.M., Calabro J.M. et al. Strooma kui oluline sihtmärk roti piimanäärmete kantserogeneesis. J Cell Sci 2004; 117 (Pt 8): 1495-502.

35. Albini A., Sporn M.B. Kasvaja mikrokeskkond kui keemiaravi ennetamise sihtmärk. Nat Rev Cancer 2007;7(2):139-47.

36. Bhowmick N.A., Chytil A., Plieth D. et al. TGF-ß signaaliülekanne fibroblastides moduleerib külgneva epiteeli onkogeenset potentsiaali. Science 2004;303(5659):848-51.

37. Olumi A.F., Grossfeld G.D., Hayward S.W. et al. Kartsinoomiga seotud fibroblastid suunavad initsieeritud inimese eesnäärme epiteeli kasvaja progresseerumist. Cancer Res, 1999;59(19):5002-11.

38. Hayward S.W., Wang Y., Cao M. et al. Pahaloomuline transformatsioon mittekasvajalises inimese eesnäärme epiteeli rakuliinis. Cancer Res 2001;61(22):8135-42.

39. Witz I.P. Yin-yangi tegevused ja nõiaringid kasvaja mikrokeskkonnas. Cancer Research 2008;68(1):9-13.

40. Rak J. Ekstratsellulaarsed vesiikulid - rakulise interaktoomi biomarkerid ja efektorid vähi korral. Front Pharmacol 2013;4:21.

41. Zhang L., Zhang S., Yao J. et al. Mikrokeskkonnast põhjustatud PTEN-i kadu eksosomaalse mikroRNA poolt käivitab aju metastaaside väljakasvu. Loodus 2015;527(7576): 100-4.

42. Bindra R.S., Glazer P.M. Geneetiline ebastabiilsus ja kasvaja mikrokeskkond: mikrokeskkonnast põhjustatud mutageneesi kontseptsiooni suunas. Mutat Res 2005;569(1-2):75-85.

43. Ishiguro K., Yoshida T., Yagishita H. jt. Epiteeli ja strooma geneetiline ebastabiilsus aitab kaasa kolorektaalsete adenoomide tekkele. Gut 2006;55(5):695-702.

44. Kim B.G., Li C., Qiao W. et al. Smad4 signaaliülekanne T-rakkudes on vajalik seedetrakti vähi pärssimiseks. Nature 2006;441(7096):1015-9.

45. Weber F., Shen L., Fukino K. et al. Rinnanäärme BRCA1 / 2-ga seotud invasiivsete kartsinoomide totaalne genoomanalüüs tuvastab kasvaja strooma kui potentsiaalset maastikukujundajat neoplastilise initsiatsiooni jaoks. Am J. Hum Genet, 2006;78(6):961-72.

46. ​​Parrinello S., Coppe J.P., Krtolica A., Campisi J. Strooma-epiteeli interaktsioonid vananemise ja vähi korral: vananevad fibroblastid muudavad epiteelirakkude diferentseerumist. J Cell Sci 2005; 118 (Pt 3): 485-96.

47. Coppe J.P., Patil C.K., Rodier F. et al. Vananemisega seotud sekretoorsed fenotüübid näitavad raku mitteautonoomseid funktsioone

onkogeense RAS ja p53 kasvaja supressor. PLoS Biol 2008;6(12):2853-68.

48. Abyzov A., Mariani J., Palejev D. jt. Indutseeritud pluripotentsed tüvirakud paljastavad inimese naha somaatilise koopiaarvu mosaiiksuse. Loodus 2012;492(7429):438-42.

49. Cai X., Evrony G.D., Lehmann H.S. et al. Üherakuline genoomi hõlmav sekveneerimine tuvastab inimese ajus klonaalse somaatilise koopiaarvu variatsiooni. Cell Rep 2014;8(5):1280-9.

50. Lodato M.A., Woodworth M.B., Lee S. et al. Somaatiline mutatsioon inimese üksikutes neuronites jälgib arengu- ja transkriptsiooniajalugu. Teadus 2015;350(6256):94-8.

51. Taylor T.H., Gitlin S.A., Patrick J.L. et al. Kromosomaalse mosaiikismi päritolu, mehhanismid, esinemissagedus ja kliinilised tagajärjed inimestel. Hum Reprod Update 2014;20(4):571-81.

52. Sims D., Sudbery I., Ilott N.E. et al. Järjestuse sügavus ja katvus: genoomianalüüside peamised kaalutlused. Nat Rev Genet 2014;15(2):121-32.

53. Moreno E., Rhiner C. Darwini mitmerakulisus: neurotroofsetest teooriatest ja rakkude konkurentsist fitnessi sõrmejälgedeni Curr Opin Cell Biol 2014;31:16-22.

54. Burrell R.A., McGranahan N., Bartek J. et al. Geneetilise heterogeensuse põhjused ja tagajärjed vähi arengus. Loodus 2013;501(7467):338-45.

55 Ghajar C.M., Peinado H., Mori H. et al. Perivaskulaarne nišš reguleerib rinnakasvaja puhkeolekut. Nat Cell Biol, 2013;15(7):807-17.

56. Martincorena I., Roshan A., Gerstung M. et al. kasvaja evolutsioon. Suur koormus ja somaatiliste mutatsioonide positiivne valik normaalses inimese nahas. Teadus 2015;348(6237):880-6.

57. Goriely A., Hansen R.M., Taylor I.B.

et al. FGFR3 ja HRAS-i mutatsioonide aktiveerimine paljastab kaasasündinud häirete ja munandikasvajate ühise geneetilise päritolu. Nat Genet 2009;41(11):1247-52.

58. Hao D., Wang L., Di L.J. Erinevad mutatsioonide akumuleerumise määrad kudede vahel määravad vähiriski varieerumise. Sci Rep 2016;6:19458.

59. Shabad L.M. Mõned üldised võrdlused ja seaduspärasused vähieelsete muutuste kujunemisel. In: Vähieelne eksperimentaalmorfoloogilises aspektis. M.: Meditsiin, 1967.

C. 352-373. .

60. Fisher R., Pusztai L., Swanton C. Vähi heterogeensus: mõju suunatud ravile. Br J Cancer 2013;108(3):479-85.

61. Swanton C. Tuumorisisene heterogeensus: evolutsioon läbi ruumi ja aja. Cancer Research 2012;72(19):4875-82.

62. Gerlinger M., Rowan A.J., Horswell S. et al. Tuumorisisene heterogeensus ja hargnenud evolutsioon, mis ilmnes mitme piirkonna järjestamisel. N Engl J Med 2012;366(10):883-92.

63. Gould S.J., Eldredge N. Punkteeritud tasakaal saab täisealiseks. Nature 1993; 366 (6452): 223-7.

64. Eldredge N., Gould S.J. Punktidega tasakaaludel. Science 1997; 276 (5311): 338-41.

65. Stepanenko A.A., Kavsan V.M. Vähi evolutsiooniline karüotüüpne teooria võrreldes tavapärase vähi geenimutatsiooni teooriaga. Biopolymer Cell 2012;28:267-80.

66. Sato F., Saji S., Toi M. Genomic tumor evolution of breast cancer. Rinnavähk 2016;23(1):4-11.

67. Baca S.C., Prandi D., Lawrence M.S. et al. Eesnäärmevähi genoomide katkendlik areng. Cell, 2013; 153 (3): 666-77.

68. Kim T.M., Xi R., Luquette L.J. et al. Kromosomaalsete aberratsioonide funktsionaalne genoomne analüüs kogumikus

8000 vähi genoomist. Genome Res 2013;23(2):217-27.

69. Kloosterman W.P., Koster J., Molenaar J.J. Kromotripsise levimus ja kliinilised tagajärjed vähi genoomides. Curr Opin Oncol 2014;26(1):64-72.

70. Cross W.C., Graham T.A.,

Wright N.A. Uued paradigmad klonaalses evolutsioonis: punkteeritud tasakaal vähis. J Pathol 2016;240(2):126-36.

71. Graham T.A., Sottoriva A. Vähi arengu mõõtmine genoomist. J Pathol 2017;241(2):183-91.

72. Martincorena I., Campbell P.J. Somaatilised mutatsioonid vähis ja normaalsetes rakkudes. Teadus 2015;349(6255):1483-9.

73. Bunting S.F., Nussenzweig A. Lõppliitmine, translokatsioonid ja vähk. Nat Rev Cancer 2013;13(7):443-54.

74. Forment J.V., Kaidi A., Jackson S.P. Kromotripsis ja vähk: kromosoomide purunemise põhjused ja tagajärjed. Nat Rev Cancer 2012;12(10):663-70.

75. Stephens P.J., Greenman C.D., Fu B. et al. Massiivne genoomne ümberkorraldus, mis on omandatud ühe katastroofilise sündmusega vähi arengu ajal. Cell 2011;144(1):27-40.

76. Shen M.M. Kromopleksia: uus komplekssete ümberkorralduste kategooria vähi genoomis. Cancer Cell 2013;23(5):567-9.

77. Swanton C., McGranahan N., Starrett G.J. et al. APOBEC ensüümid: mutageenne kütus vähi arengule ja heterogeensusele. Cancer Discov 2015;5(7):704-12.

78. Sottoriva A., Kang H., Ma Z. jt. Inimese kolorektaalse kasvaja kasvu Suure Paugu mudel. Nat Genet 2015;47(3):209-16.

79. Robertson-Tessi M., Anderson A.R. Suur pauk ja kontekstist tingitud kokkuvarisemine. Nat Genet 2015;47(3):196-7.

80. Zilber L.A. Kasvajaviiruste ja rakkude vastastikmõju kohta: tuumorigeneesi virogeneetiline kontseptsioon. J Natl Cancer Inst 1961;26:1311-9.

81. Shabad L.M. Uuringud NSV Liidus levitamise, ringluse,

ja kantserogeensete süsivesinike saatus inimkeskkonnas ning nende kudedesse ladestumise roll kantserogeneesis: ülevaade. Cancer Res, 1967;27(6):1132-7.

82. Tilly W.G. Kas keskkonna mutageenid on inimestel põhjustanud onkommutatsioone? Nat Genet 2003;34(3):255-9.

83. Lichtenstein A.V. Vähk: halb õnn

või karistus? Biochemistry (Moskva) 2017;82(1):75-80.

84. Tomasetti C., Vogelstein B. Musings

teooria kohta, et vähiriski varieerumist kudede vahel saab seletada normaalsete tüvirakkude jagunemiste arvuga. arXiv:1501.05035 2015.

85. Tomasetti C., Li L., Vogelstein B. Tüvirakkude jagunemine, somaatilised mutatsioonid, vähi etioloogia ja vähi ennetamine. Teadus 2017;355(6331):1330-4.

86. Tomasetti C., Vogelstein B. Vähirisk: keskkonna-reaktsiooni roll. Teadus 2015;347(6223):729-31.

87. Ashford N.A., Bauman P., Brown H.S. et al. Vähirisk: keskkonna roll. Teadus 2015;347(6223):727.

88. Albini A., Cavuto S., Apolone G., Noon-an D.M. Strateegiad vähi "halva õnne" ärahoidmiseks. J Natl Cancer Inst 2015; 107 (10): 1–7.

89. Laul M., Giovannucci E.L. Vähirisk: mõjutavad paljud tegurid. Teadus 2015;347(6223):728-9.

90. Tarabichi M., Ümbersõidud V. Kommentaar

teemal "Kudude vähiriski varieerumine on seletatav tüvirakkude jagunemiste arvuga". bioRxiv 2015. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/024497.

91. Potter J.D., Prentice R.L. Vähirisk: kasvajad välistatud. Teadus 2015;347(6223):727.

92. Gotay C., Dummer T., Spinelli J. Vähirisk: ennetamine on ülioluline. Teadus 2015;347(6223):728.

93. Couzin-Frankel J. Biomeditsiin. Vähi halb õnn. Teadus 2015;347(6217):12.

94. Rozhok A.I., Wahl G.M., DeGregori J. Vähiriski "halva õnne" selgituse kriitiline uurimine. Cancer Prev Res(Phila) 2015;8:762-4.

95. Ledford H. Vähiuuringud on vastuolus pahaloomuliste kasvajate tekkemehhanismidega. Loodus 2015;528(7582):317.

96. Couzin-Frankel J. Teaduskommunikatsioon. Tagasilöök tervitab "halva õnne" vähiuuringuid ja kajastust. Teadus 2015;347(6219):224.

97. O "Callaghan M. Vähirisk: täpsus

kirjandusest. Teadus 2015;347(6223):729.

98. Wu S., Powers S., Zhu W. et al. Väliste riskitegurite oluline panus

vähi arengule. Loodus 2016;529(7584):43-7.

99. Alderton G.K. Vähirisk: võimaluste üle arutlemine. Nat Rev Cancer 2016;16(2):68.

100 Blokzijl F., de Ligt J., Jager M. et al. Koespetsiifiliste mutatsioonide kogunemine inimese täiskasvanud tüvirakkudes elu jooksul. Loodus 2016;538(7624):260-4.

101. Zhu L., Finkelstein D., Gao C. et al. Vähiriski mitme organi kaardistamine. Cell 2016;166(5):1132-46.

102. Alekseenko I.V., Kuzmich A.I., Pleshkan V.V. et al. Vähi mutatsioonide põhjus: parandamatu halb elu või vältimatud stohhastilised replikatsioonivead? Mol Biol (Mosk) 2016;50(6):906-21.

103. Nowak M.A., Waclaw B. Geenid, keskkond ja "halb õnn". Teadus 2017;355(6331):1266-7.

104. Manskikh V.N. Kas kasvaja arengut põhjustavad välised või sisemised tegurid?

See on siiani teadmata. Biochemistry (Mosc) 2017;82(1):81-5.

105. Lichtenstein A.V. Vastus kommentaaridele V.N. Manskikh: "Kas välised või sisemised tegurid põhjustavad kasvaja arengut?

See on siiani teadmata". Biokeemia (Mosc) 2017;82(1):86-7.

106. Manskikh V.N. Märkus vastuse kohta

A.V. Lichtenstein. Biochemistry (Mosc) 2017;82(1):88-9.

107. Zhao A.H. Tüvirakud, keskkond ja vähirisk. Tüvirakkude uurimine 2015;2:24.

108. Campisi J. Vananemine ja vähk: replikatiivse vananemise kahe teraga mõõk.

J Am Geriatr Soc 1997;45(4):482-88.

109. Campisi J. Vähk ja vananemine: rivaalitsevad deemonid? Nat Rev Cancer 2003;3(5): 339-49.

110. Campisi J. Vananevad rakud, kasvaja supressioon ja organismi vananemine: head kodanikud, halvad naabrid. Cell, 2005; 120(4):513-22.

111. Siegel R., Ma J., Zou Z., Jemal A. Cancer statistika, 2014. CA Cancer J Clin 2014;64(1):9-29.

112. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Vähi statistika, 2017. CA Cancer J Clin 2017;67(1):7-30.

113. Bray F., Jemal A., Gray N. et al. Ülemaailmsed vähi üleminekud inimarengu indeksi järgi (2008–2030): rahvastikupõhine uuring. Lancet Oncol 2012;13(8):790-801.

114. Nones K., Waddell N., Wayte N. et al. Genoomilised katastroofid tekivad sageli

söögitoru adenokartsinoomi korral ja soodustab kasvaja teket. Nat Commun 2014;5:5224.

115. Notta F., Chan-Seng-Yue M., Lemire M. jt. Pankreasevähi evolutsiooni uuendatud mudel, mis põhineb genoomse ümberkorraldamise mustritel. Loodus 2016;538(7625):378-82.

116. Davoli T., Uno H., Wooten E.C., Elledge S.J. Kasvaja aneuploidsus korreleerub immuunsuse kõrvalehoidmise markeritega ja vähenenud vastusega immunoteraapiale. Teadus 2017;355(6322):1-16.

117. Zanetti M. Kromosomaalne kaos vaigistab immuunseire. Teadus 2017;355(6322):249-50.

118. Zhao X., Subramanian S. Tahkete kasvajate sisemine resistentsus immuunkontrollpunkti blokaadi ravile. Cancer Res 2017;77(4):817–22.

Geneetilised mosaiigid on indiviidid - ühe sügoodi saadused, mille kehas eksisteerib koos kaks või enam erineva genotüübiga rakupopulatsiooni.

Riis. kümme.


Riis. üksteist.


Riis. 12.


Riis. 13.

Kromosomaalne mosaiikism esineb implantatsioonieelsetes arenguetappides, kuna blastomeeride killustumise ajal ei eraldu kromosoomid. Jaotatud:

mitootiline mosaiikism - tekib kromosoomide mittelahkumise tõttu normaalse diploidse sigoodi purustamisel ja sellega kaasneb trisoomsete rakkude klooni moodustumine (kõik monosoomilised rakud, välja arvatud 45, X, mitteelujõulised, elimineeritakse kiiresti) ema või isa kahekordse kromosoomiga;

meiootiline mosaiikism - tekib täiendava kromosoomi kaotuse tõttu trisoomilisest sügoodist, mis tekkis kromosoomide eksliku eraldamise tagajärjel meioosis. Sel juhul moodustub diploidne rakkude kloon ja säilib trisoomiaga rakkude kloon.

Riis. neliteist.

Kromosoomide mittedisjunktsioon esineb sagedamini koorionis ja platsentas. Nendes elundites moodustuvad trisoomiaga kloonid, mis püsivad pikka aega, samas kui embrüo enda rakkudel on normaalne diploidne karüotüüp. Seda nähtust nimetatakse platsentaga piiratud mosaiiksuseks ja see on suhteliselt levinud embrüonaalses karüotüüpimises sünnieelse diagnoosimise eesmärgil. Aneuploidse klooni lokaliseerimine embrüos ja selle suurus sõltuvad sellest, millises arengujärgus kromosoomide eraldumine toimus, milline on ebanormaalse karüotüübiga rakkude klooni elujõulisus ja proliferatsioonivõime.

Projekti ülesanne

  • 1. Joonistage skeem järgmiste mosaiikorganismide päritolu kohta.:
    • A) 46,XX/45,XO
    • B) 46,XX/48,XXYY
    • C) 45,XO/47,XXX
    • D) 46,XX/46,XY
  • 2. A) Gametogeneesi protsessis naisel elimineeritakse üks lõhustumisfiguur. Määrake munas võimalike kromosoomide arv, kui eliminatsioon toimub meioosi metafaasis - I ja metafaasis - II.
  • B) Inimestel mitoosi ajal (anafaasis) see ei eraldunud: üks paar kromosoome, kaks paari kromosoome. Mitu kromosoomi on tütarrakkudes?
  • C) Inimese koekultuuris on toimunud ühe kromosoomi eliminatsioon. Mitu kromosoomi on tütarrakkudes, kui eliminatsioon toimub mitoosi erinevates faasides?
  • 3. Tehke inimese ja ahvi karüotüübi võrdlev analüüs.

Piirikontrolli testid

  • 1. Inimese kromosoomide diploidne komplekt sisaldab:
    • A) 23 kromosoomi
    • B) 46 kromosoomi
    • B) 69 kromosoomi
    • D) 96 kromosoomi
  • 2. Autosoomid on:
  • D) kromosoomide mittedisjunktsiooni tõttu blastomeeride purustamisel
  • 8. Täheldatakse platsentaga piiratud mosaiiksust:
    • A) kromosoomide mitteeraldamine mitoosis
    • B) kromosoomide mittedisjunktsioon meioosi korral
    • C) kromosoomide mittedisjunktsioon koorionis ja platsentas
    • D) kromosoomide mittedisjunktsioon spermatogeneesis ja oogeneesis
  • 9. Trisoomia põhjused on
  • A) punktmutatsioonid
  • B) kromosoomide mittedisjunktsioon
  • C) mahajäänud kromosoomid anafaasis
  • D) spindli blokeerimine
  • 10. Geneetilises mosaiikis:
    • A) üks rakupopulatsioon
    • B) kaks sama genotüübiga rakupopulatsiooni
    • C) kaks või enam erineva genotüübiga rakupopulatsiooni
    • D) kolm erineva genotüübiga rakupopulatsiooni

    • Peamised sümptomid:

    • Keha asümmeetria
    • Viljatus
    • Loote emakasisese arengu pidurdumine
    • Heterogeenne pigmentatsioon
    • enneaegne sünnitus
    • Erinevat värvi iiris
    • Erinevad jäsemete pikkused
    • Spontaanne abort

    Mosaiikism on erinevate geneetiliste materjalide patoloogiline rühmitus. Tänapäeval ei ole haiguse alguse ja progresseerumise tegurid täielikult teada. Mosaiiksuse vormid soodustavad mutatsiooni ja mõjutavad rakku, mis jaguneb. Selle tulemusena jäävad mõned inimkeha rakud normaalseks, teised aga sisaldavad deformeerunud kromosoomi. Seda tüüpi patoloogiat nimetatakse Downi sündroomiks.

    Etioloogia

    Selle patoloogiaga sisaldavad mõned inimkeha rakud erinevaid kromosoome. 60% lastest on lihtne täielik monosoomia. Ülejäänutel on erineva kujuga kõrvalekaldeid, näiteks:

    • X-kromosoomi lühikese või pika käe deletsioon (46, X, Xp-; 46, X, Xq-);
    • lühikese või pika käe isokromosoomid (46, X, i(Xq); 46, X, i(Xp);
    • tsükli kromosoomid (46, X, R(X)).

    Üks raskemaid juhtumeid on Y-kromosoomi moodustumine inimestel, kuna see erineb meeste omaduste poolest. Seda tüüpi haigusega laps vajab plastilist kirurgiat.

    Arvatavasti mõjutavad selle patoloogilise protsessi arengut:

    • halbade harjumuste kuritarvitamine;
    • radioaktiivne kiirgus;
    • ümberjaotumine somaatilistes rakkudes;
    • geeniteraapia;
    • somaatilised genoomsed mutatsioonid sügoodis.

    Deformeerunud kromosoomide jagunemine toimub raku tuumas. Sõltuvalt lokaliseerimisest jaguneb patoloogia järgmisteks osadeks:

    • ektoderm;
    • mesoderm;
    • endoderm.

    Ektoderm hõlmab kõiki siseorganeid, mesoderm - sidekudesid, lihaseid, luid ja veresooni. Endoderm hõlmab sensoorse taju organeid ja väliskest.

    Klassifikatsioon

    Patoloogilisi protsesse on mitut tüüpi:

    • somaatiline;
    • sugunäärmete mosaiikism;
    • platsenta mosaiikism;
    • klassikaline mosaiikism.

    Somaatiliste rakkude mutatsiooni tulemusena moodustub embrüonaalse arengu staadiumis somaatiline mosaiik, mis kutsub esile segagenotüübi moodustumise looterakkudes, kus üks rakkudest on muteerunud ja teine ​​terve.

    Sugunäärmete vormi iseloomustab mutatsiooni päritolu sugurakkudes nende arengu varases staadiumis, mis aitab kaasa suure hulga defektsete sugurakkude tekkele. Mõnel juhul saab sugunäärmete mosaiiksuse astet uurida sperma analüüsi abil.

    Enamik uuringuid on leidnud, et platsenta mosaiiklikkusega võib kaasneda loote emakasisene kasvupeetus ja see võib muutuda naise raseduse negatiivse tulemuse teguriks. Spontaanseid raseduse katkemisi täheldatakse 16,7% juhtudest.

    Klassikalist mosaiiksust esineb üsna sageli, keskmiselt ühel vastsündinud poisil 600-st. Seda iseloomustab polüsoomia X-kromosoomil meessoost lapsel.

    Sümptomid

    Patoloogilise seisundi sümptomid erinevad olenevalt mutatsiooni tüübist ja muteerunud rakkudest. Need võivad avalduda mitmesuguste kromosomaalsete haiguste kujul või mitte avalduda.

    Platsenta mosaiiksust iseloomustavad:

    • emakasisene kasvupeetus;
    • spontaanne abort;
    • enneaegne sünnitus.

    Geneetiline mosaiik on erinev:

    • erinevat värvi silma vikerkesta olemasolu;
    • inimkeha asümmeetria;
    • lapse jäsemete erinevad pikkused;
    • ebaühtlane pigmentatsioon.

    Kromosomaalne mosaiikism võib väljenduda viljatuse esinemises, meeste terviseprobleemides. Hermafroditism võib viidata kromosoomide mosaiiklusele.

    Diagnostika

    Mosaiiksust on võimalik diagnoosida raseduse ajal, selleks kasutatakse mitmeid laboratoorseid analüüse:

    • inimese kooriongonadotropiini vereanalüüs;
    • alfafetoproteiini vereanalüüs.

    Inimese kooriongonadotropiini analüüs viiakse läbi 10–13 nädala jooksul. Kromosoomide kõrvalekaldeid näitavad ülehinnatud analüüsinäitajad.

    Alfa-fetoproteiin on teatud tüüpi valk, mida loote maks võib toota. See siseneb naise verre looteveest, millesse see läheb. Alahinnatud valgu tase näitab mosaiiksuse olemasolu.

    Instrumentaalsetest diagnostikameetoditest peetakse ultraheli diagnostikat kõige tõhusamaks. Näiteks Downi sündroomiga seotud sümptomeid on kogenud spetsialistil lihtne arvestada 10–13 rasedusnädalaga. Selgelt kuvatakse nina luu puudumine, mis on tüüpiline enamiku patoloogia juhtude jaoks.

    Amniotsenteesi peetakse täpsemaks meetodiks kromosoomipatoloogia diagnoosimisel (lootevee kogumiseks tehakse punktsioon), kuid see meetod ei anna täielikku garantiid.

    Statistika ütleb, et enamikul juhtudel lõpeb loote mosaiiksuse esinemine raseduse katkemisega kuni 8 nädalat. Looteveeuuringut on võimalik teha, kui rasedus säilib, kuid analüüs tehakse mitte varem kui 18. rasedusnädalal ning sel ajal võib abort esile kutsuda psüühikahäireid ja isegi ohustada raseda elu.

    Ravi

    Anomaaliad, mille ilmnemine kutsub esile patoloogilise protsessi, on ravimatud. Enamikku negatiivseid omadusi saab parandada.

    Loomulikult määratakse ravi patoloogia ja selle iseloomulike sümptomite põhjal:

    1. Kui laps sündis hermafroditismi tunnustega, peavad vanemad valima lapse soo ja hoolitsema kirurgilise sekkumise eest. Operatsiooni käigus moodustuvad puuduvad sise- ja välissuguelundid. Tulevikus peab inimene terve elu kasutama hormoone, et elada täisväärtuslikku elu.
    2. Sümptomite leevendamisele suunatud ravi on tüüpiline.
    3. tuleb ravida beetablokaatoritega, millele järgneb kohustuslik operatsioon.

    Mõned patoloogiad, näiteks, ei ole ravitavad. Peate veetma lapsega palju aega, külastama regulaarselt psühholoogi.

    Tuleb mõista, et pereplaneerimisel geneetiku konsultatsioon on terve lapse välimuse peamine aspekt.

    Kas meditsiinilisest vaatenurgast on artiklis kõik õige?

    Vastake ainult siis, kui teil on tõestatud meditsiinilised teadmised

    Sarnaste sümptomitega haigused:

    Kõhu rasvumine on kõige levinum, kuid samal ajal ka kõige ohtlikum ülekaalulisus. Väärib märkimist, et haigus mõjutab kõige sagedamini mehi ja naistel areneb see suhteliselt harva. Nii vale eluviis kui ka põhjused, millel on patoloogiline alus, võivad olla haiguse allikaks. Lisaks ei ole välistatud geneetilise eelsoodumuse mõju.

    mosaiiklikkus– organismis või koes vähemalt kahe samast sügoodist pärineva geneetiliselt erineva rakuliini olemasolu. Kuigi kipume arvama, et rakkude moodustumisel saavad nad sama geenide ja kromosoomide komplekti, on see lihtsustatud vaade. Oleme juba tutvustanud X-kromosoomi inaktiveerimisest põhjustatud mosaiikismi mõistet, mis moodustab aktiivse isa- või emapoolse X-kromosoomiga naistel kaks erinevat somaatiliste rakkude populatsiooni.

    Tihedamini mutatsioonid, mis tekib ühes rakus emakasisese või postnataalse elu jooksul, võib tekitada rakuliine, mis on sügoodist geneetiliselt erinevad, kuna kui mutatsioon on toimunud, võib see edasi kanduda kõikidele raku järglastele. Kromosoomide arvulistel või struktuurilistel kõrvalekalletel põhinev mosaiik on kliiniliselt oluline nähtus ja somaatilisi mutatsioone peetakse paljude kasvajatüüpide peamisteks põhjusteks.

    Ühe geeni mutatsioonidega somaatilistes või sugurakkudes selgitab see paljusid ebatavalisi kliinilisi tähelepanekuid, näiteks segmentaalset neurofibromatoosi, kui naha ilmingud ei ilmne kogu kehas, vaid laikudena, või kahe või enama lapse korduvat sündi, kellel on osteogenesis imperfecta. tervetel vanematel väga penetrantne autosoom-dominantne haigus.

    rakupopulatsioon mis kannavad mutatsiooni mosaiikpatsiendil, võivad teoreetiliselt esineda mõnes kehakudes, kuid mitte sugurakkudes (puhas somaatiline mosaiikism), piirduda ainult sugurakkudega (puhas seksuaalne mosaiikism) või esineda nii somaatilistes kui ka sugurakkudes, olenevalt sellest, kas kui embrüonaalse arengu käigus toimus mutatsioon. See, kas mosaiikism hõlmab ainult somaatilisi kudesid, ainult sugurakke või mõlemat, sõltub embrüogeneesis toimuva mutatsiooni toimumise ajast – enne või pärast idu- ja somaatiliste rakkude eraldamist.

    Kui enne, siis nii somaatilised kui sugurakud on mosaiikne ja mutatsioon võib kanduda järglastele ja avalduda somaatiliselt mosaiikvormis. Hiljem toimunud mutatsioon leitakse ainult sugurakkudes või osades somaatilistes kudedes. Seega, kui mutatsioon toimub näiteks sugurakkude prekursoris, kannavad mõned sugurakud seda mutatsiooni. Enne meioosi läbivad sugurakud naistel umbes 30 mitootilist jagunemist ja meestel mitusada mitootilist jagunemist, mis annab palju võimalusi sugurakkude arengu mitootilistes etappides mutatsioonideks.

    Mosaiiksuse tuvastamine mutatsioonid ainult sugu- või somaatilistes rakkudes võib olla raske, sest mutatsiooni puudumine kergesti kättesaadavate somaatiliste kudede rakkudes (nt perifeerse vere leukotsüüdid, nahk või suu limaskesta rakud) ei tõenda, et mutatsiooni ei esine mujal, sealhulgas sugurakkudes. . Veelgi keerulisem on somaatilise mosaiiksuse levimust iseloomustada, kui mutantne alleel mosaiikembrüos esineb eranditult lootevälistes kudedes (st platsentas) ja seda embrüos endas ei esine.

    Somaatiline mosaiikism

    Mutatsioonid, mis mõjutavad morfogeneesi ja avalduvad embrüonaalse arengu ajal, võib tuvastada segmentaalsete või laiguliste anomaaliatena, olenevalt mutatsiooni toimumise etapist ja somaatilise raku päritolust. Näiteks võib I tüüpi neurofibromatoos mõnikord esineda segmentaalsena, mõjutades ainult ühte kehaosa. I tüüpi segmentaalset neurofibromatoosi põhjustab mosaiikism mutatsioonis, mis tekkis pärast viljastumist. Sellistel juhtudel on patsiendi vanemad terved, kuid kui ta (ta) sünnitab haige lapse, on lapse fenotüüp täielik, s.t. segmenteerimata.

    Sellistel juhtudel mutatsioon paikneb patsiendi sugurakkudes ja näib olevat tekkinud enne seksuaalsete ja somaatiliste rakuliinide eraldamist.

    Mosaiiklikkus sugurakkudes

    Kuna võimalus, et autosoomne või X-seotud haigus, mis on põhjustatud uuest mutatsioonist, võib esineda korduvalt samas perekonnas, on väga madal, kuna spontaanseid mutatsioone esineb tavaliselt harva (suurusjärgus 1/104-106), kahe sõltumatu mutatsiooni esinemine samas geenis samas geenis perekond on väga ebatõenäoline (vähem kui 1 108-1012-st). Pärast haiguse isegi väiksemate ilmingute hoolikat välistamist autosomaalse domineeriva või X-seotud haigusega lapse tervetel vanematel ja kui kandja molekulaarne test on negatiivne, on tavaline teavitada vanemaid, et nende lapse haigus on uue haiguse tagajärg. mutatsioon ja sama defekti tekkimise võimalus järgneval lapsel on tühine.võrdne populatsiooniriskiga.

    Siiski on hästi dokumenteeritud näiteid kui fenotüüpiliselt tervetel vanematel, kelle kandjatestid on negatiivsed, on rohkem kui üks laps, kellel on tugevalt läbitungiv autosoomne dominantne või X-seotud häire. Selliseid ebatavalisi sugupuid võib seletada seksuaalse mosaiiklikkusega. Seksuaalne mosaiikism on hästi dokumenteeritud peaaegu 6% autosomaalse domineeriva osteogenesis imperfecta surmavatest vormidest, kus I tüüpi kollageeni geeni mutatsioonid põhjustavad ebanormaalset kollageeni moodustumist, rabedaid luid ja sagedasi luumurde.

    Seksuaalselt seletatavaid põlvnemisi on täheldatud ka mitmete teiste haiguste puhul, nagu hemofiilia A, hemofiilia B ja Duchenne'i lihasdüstroofia, kuid väga harva esinevad teistes domineerivates haigustes, nagu akondroplaasia. Seksuaalse mosaiikluse esinemissagedust on raske täpselt mõõta, kuid ligikaudu arvatakse, et kõige rohkem esineb Duchenne'i lihasdüstroofiat, mille puhul ei ole üksikjuhtudel kuni 15% emadest somaatilistes kudedes mutatsiooni kinnitust. mutatsiooni olemasolul sugurakkudes.

    Nüüd see nähtus Kuna seksimosaiiklikkust tunnustatakse, on geneetikud ja geenikonsultandid teadlikud ennustamisvea võimalusest, et teatud autosoomselt domineerival või X-seotud fenotüübil, mis näib olevat uus mutatsioon, on väike risk järglastel korduda. Ilmselt tuleks haiguste puhul, mille puhul on tõestatud seksimosaiiksuse võimalus, teavitada fenotüübiliselt terveid lapse vanemaid, kellel on eeldatavasti haigus uue mutatsiooni tõttu, et kordumise oht polegi nii tühine.

    Lisaks lapse vanemad, kellel on ükskõik milline autosoomne dominantne või X-seotud haigus kordumise risk on 3–4%, isegi kui seksuaalne mosaiik ei ole tõestatud ja kui on teada, et nad ei ole mutatsiooni kandjad. Sellistele paaridele tuleks pakkuda taskukohast sünnieelset diagnoosi. Täpset kordumise riski on raske hinnata, kuna see sõltub mutantsete sugurakkude osakaalust.

    Mosaiiklus on geneetilise materjali keeruline patoloogia. Etioloogia on erinev. Põhjuseid pole uuritud. Kahjustamise protsessid on järgmised:

    • mutatsioonide olemasolu;
    • mõju jagunevale rakule

    Tulemused ja prognoos on erinevad. Mõnikord pole mutatsioonidel selget kahjustust. Uurige seda geneetika patoloogiat. Ennetusprotsess on oluline.

    Mosaiiklikkus on üsna haruldane. Kromosomaalsel patoloogial on soodsad tulemused.

    kontseptsioon

    Selles protsessis on oluline rakkude viljastamise protsess. Geneetiline komplekt on ühekülgne. Kuid geneetilised kahjustused võivad olla erinevad.

    Patoloogia arengut mõjutavad välistegurid. Haiguse päritolumaa on Prantsusmaa. Meenutab mulle müütilist olendit kimäärt.

    Täheldatakse kahjustuse lokaliseerimise protsessi eraldi tüüpi kromosoomides. Lüüasaamine on üsna tavaline. See areneb välistegurite mõjul suguelundite piirkonnas.

    Selle kahjustuse korral ei ole laste haigus alati seotud vanemate patoloogiaga. Fenotüüp on sel juhul genotüübi kogum. Areneb koos sugukromosoomide patoloogiaga.

    Diagnostilised meetodid:

    • emakasisesed uuringud;
    • lastekoha uurimine;
    • amnionivedeliku testimine

    Laps on vähearenenud. Põhjuseks on platsenta patoloogia.

    Etioloogia

    Tulemused on järgmised:

    • kahjustuse negatiivne iseloom;
    • Negatiivsed tagajärjed

    Vajalik on järgmiste teadmiste rakendamine:

    • molekulaarbioloogia meetodid;
    • raku jagunemise alatüübid

    Haigus esineb järgmistel juhtudel:

    • meioosi protsess;
    • jagamise protsess;
    • rakkude jagunemise ebaõnnestumine

    Kromosomaalset tüüpi kahjustus moodustub mosaiikrakkudes. Rakkude mutatsiooni põhjused:

    • kiirgus;
    • halvad harjumused;
    • mutageenid

    Kui sigoot on mõjutatud, moodustub puuviljakahjustus. Kui sugurakud on kahjustatud, mõjutab kahjustus lapsi. Rakud vastutavad uue organismi paljunemise eest.

    Kahjustuse lokaliseerimine:

    • loode;
    • idukihid

    Endodermi rikkumisega on kahjustatud kõik elundid. Kui mesoderm on kahjustatud, moodustub järgmine:

    • lihaste kahjustus;
    • veresoonte kahjustus;
    • luu kahjustus;
    • sidekoe moodustumine

    Kui välimine kiht on kahjustatud, on rikkumised järgmised:

    • väliskesta patoloogia;
    • sensoorne kahjustus

    Sümptomid

    Sümptomid on erinevad. Olenevalt järgmistest:

    • mutatsiooni tüüp;
    • raku kahjustuse aste

    Need on sarnased kromosomaalse patoloogiaga. Märgid on kahjutud. Platsenta tüüpi kahjustuse tunnused:

    • väljatöötamisel;
    • kasvupeetus emakas

    Selle patoloogia tagajärg on raseduse katkemine. Mõnikord enneaegsus. Diagnostilised meetodid:

    • amniotsenteesi kasutamine;
    • biopsia kasutamine;
    • tsütogeneetilised uuringud

    Geneetilise kahjustuse tunnused:

    • erinevad silmad;
    • iirise erinev värv

    Võimalikud on ka järgmised märgid:

    • keha asümmeetria;
    • vale pigmentatsioon;
    • erinevad jäsemed

    Meespopulatsioonis moodustub teatud tüüpi Klinefelteri sündroom. Selle sündroomi tunnused:

    • kromosoomi kaotus
    • naise sarnasus;
    • viljatus;
    • terviseprobleemid

    Lapsed kogevad järgmist:

    • erinevad soo tunnused;
    • välised - meessoost märgid, sisemised - naissoost

    Kahjustuse sündroomi tunnused naistel:

    • viljatus;
    • puuduvad sekundaarsed seksuaalomadused;
    • kaelal pole kortse

    Downi sündroomi korral on mosaiikkahjustused:

    • arenguhäire;
    • spetsiifiline välimus;
    • siseorganite patoloogia

    Mosaiikvormi on raske diagnoosida. Siiski on eostamise võimalus terve partneri mõjul olemas.

    Teraapia

    Ravi on üldiselt ebaefektiivne. Kuid patsiendi seisundit saab parandada. Diagnostilised meetodid:

    • läbivaatus geneetiku poolt;
    • pereplaneerimise büroo

    Selgete muutuste puudumisel on sobiv ravi. Vanemad on kohustatud kindlaks määrama lapse soo. Seejärel hõlmab teraapia järgmist:

    • operatsioon;
    • suguelundite moodustumine;
    • väliste seksuaalomaduste kujunemine

    Asendusteraapiat kasutatakse laialdaselt. See hõlmab suguhormoonide asendusmeetodit. Kuid seda meetodit kasutatakse teatud vanuses.

    Omab elukestvat päritolu. Teraapia abil taastatakse normaalne elu. Downi sündroomi ravi hõlmab:

    • ägedate sümptomite leevendamine;
    • taastav teraapia

    Südamehaiguste sümptomite korral kasutatakse beetablokaatoreid. Teiste sündroomide puhul ei kasutata kindlat tüüpi ravi. Sel juhul kasutage psühholoogi nõuandeid.

    Eluaeg

    Selle haigusega lüheneb eluiga erinevate kehasüsteemide kahjustuste tõttu. See võib olla südamesüsteemi kahjustus Downi sündroomi korral.

    Kui selle sündroomiga tehakse operatsioon, on võimalikud taastumismeetodid. Seega pikeneb oodatav eluiga. Kuid haigusest täielikult vabaneda on võimatu.

    Seksuaalomaduste kujunemisega on võimalik saavutada elatustaseme tõus. Kuid muud märgid võivad jääda samaks. Näiteks võib viljatus olla surmaotsus. Igal juhul tuleks kaasata spetsialiste ja arste. Ainult arst saab määrata edasise ravi taktika.