Fibroblasti kasvufaktori aminohapete koostis. Laminiin ja fibroblastide kasvufaktor on suurepärased!!! Kuidas pikendada fibroblastide eluiga

Tere kallid sõbrad!

Täna jätkame lugu Miracle tootest Sinu terviseks, umbes Laminine ja ma juhin teie tähelepanu Laminini kõige olulisemale komponendile - et Fibroplasti kasvufaktor. Esiteks väike tekst Internetist leitud teaduspublikatsioonide ookeanist ja allpool kuulake samateemalist videot:

Selline näeb välja LAMININ valgu molekul

Materjal Wikipediast: Fibroblastide kasvufaktorid, või FGF-id, kuuluvad perekonda, mis on seotud haavade paranemine ja inimene.

Fibroblastide kasvufaktor (FGF). Mis see on ja kuidas see toimib?

Fibroblastide kasvatamine ja siirdamine – enam kui sajandi tagune biomeditsiini valdkond, kuid on saanud oma praeguse arengu viimase 30–40 aasta jooksul,
kui ilmusid tehnikad, mis võimaldasid üksikute rakkude kultiveerimist. Tänapäeval paljuneb inimkeha mitmesajast rakutüübist märkimisväärne osa edukalt in vitro. Nende hulka kuuluvad fibroblastid.

kasvufaktorid - Need on valgumolekulid, mis reguleerivad rakkude jagunemist ja ellujäämist.
Kasvufaktorid seonduvad rakkude pinnal olevate retseptoritega, aktiveerides seega rakkude proliferatsiooni (kasvu) ja/või diferentseerumist (jagunemist).
Kasvufaktorid on üsna mitmekülgsed ja stimuleerivad rakkude jagunemist erinevates rakutüüpides, samas kui mõned neist on spetsiifilised ainult teatud rakutüüpidele. Kasvufaktorid on valgud, mis stimuleerivad rakkude kasvu.

kasvufaktorid on valgud, mis toimivad kasvu soodustajate (mitogeenide) ja/või kasvu inhibiitoritena, stimuleerivad rakkude migratsiooni, toimivad kemotoksiliste ainetena, inhibeerivad rakkude migratsiooni, pärssida (peatada kasv ja hävitada ), vähirakkude invasioon , reguleerivad erinevaid raku funktsioone, osalevad apoptoosis (programmeeritud rakusurm) ja angiogenees (uute veresoonte moodustumise protsess elundites või kudedes) ning stimuleerivad rakkude ellujäämist ilma kasvu ja diferentseerumist mõjutamata.
Kasvufaktorid on olulised rakkude diferentseerumiseks (jagunemiseks) ja normaalseks rakutsükliks, seetõttu on need loomade jaoks elutähtsad elemendid sünnist surmani.

Kuidas nad töötavad?

Kasvufaktorid tagavad arengu, osalevad kudede terviklikkuse säilitamises ja paranemises, stimuleerivad vererakkude tootmist ja osalevad vähiprotsessides.

fibroblastid- SEE on sidekoe peamised rakud, mida iseloomustatakse kui ümarate või piklike, spindlikujuliste lameda kujuga rakke, millel on protsessid ja lame ovaalne tuum. Fibroblastid sünteesivad tropokollageeni, kollageeni eelkäijat, rakkudevahelist maatriksit ja sidekoe põhiainet, amorfset tarretiselaadset ainet, mis täidab ruumi rakkude ja sidekoe kiudude vahel. Osaleda haavade paranemises.
Lähedal 100 aastat tagasi A. Carrel (Nobeli preemia laureaat)

kultiveeritud kanaembrüote südame fibroblastid kultuuris 34 aastat, samal ajal kui rakud läbisid tuhandeid jagunemisi, muutmata nende morfoloogilist struktuuri või kasvukiirust.
Sellesuunalised teadusuuringud ja kliinilised arendused on väga intensiivsed, mis on seotud tüvirakkudel põhinevate rakutehnoloogiate üldise tõusuga.

Näidati, et siirdatud allogeensetel fibroblastidel on otsene mõju haavade paranemisele(Ross, 1968) ja epiteliseerimine(Coulomb et al, 1989). On tõendeid selle kohta fibroblastid võivad toota I ja II tüüpi kollageene (Varga et al., 1987) ja ekstratsellulaarse maatriksi komponente: LAMININ, nidogeen, tinastsiin, kondroitiin-4-sulfaat, proteoglükaan (Halfter et al., 1990), fibronektiini (Matsura, Hakamori, 1985). ), mõned muud kasvufaktorid ja muud ained.
Praegu on märkimisväärne hulk töid, mis näitavad kasvufaktorite olulist rolli naha epitelisatsioonis. Kasvufaktorid on reguleerivad peptiidid (koehormoonid), mida toodavad erinevat tüüpi rakud, mis kiirendavad oluliselt regeneratiivset protsessi.

Nagu meditsiinivaldkonna spetsialistid ja teadlased on korduvalt tõestanud, osaleb fibroblastide kasvufaktor (FGF) aktiivselt inimkeha arengus keskmiselt kuni 20 aastat ja seejärel väheneb selle tootmine organismis järsult.

FGF soodustab vigastustest kiiremat taastumist ja haavade paranemist.

Rääkisime kliinilise toitumisspetsialisti dr Steven Petrisinoga, kes usub, et fibroblastide kasvufaktor (FGF) on võtmeelement erinevate vaevuste ja sümptomite ravis, alates liigesehaigustest ning juuste ja naha probleemidest kuni unehäirete ja madala libiido tasemeni. ja isegi depressioon.

“FGF on just see tegur, mis vastutab meie kehas tüvirakkude arengu ja toimimise eest. On teada, et embrüonaalsed tüvirakud, mida sageli nimetatakse pluripotentseteks rakkudeks, võivad saada kõige lahutamatuks osaks. Rakud ei saa ju teada, kas neist saab osa maksast, küünest või käe lihasest. Kuid on üks eesmärk, mis on neile looduse poolt antud – jagunemine. Need. üks rakk jaguneb üheks või mitmeks sarnaseks rakuks, mis moodustavad inimkeha naha- ja lihaskatte.

Seda võib julgelt öelda. See FRF mängib selles protsessis olulist rolli. Üks põhjus, miks me usume, et FGF-il on kasulik mõju, on see, et FGF mõjutab rakkude arengut, soodustab kudede kiiremat paranemist ja aitab taastada kahjustatud kehaosa tervist, olgu selleks siis aju, nahk või süda. Fibroblasti kasvufaktor on olemas kõigis kehaosades ning osaleb aktiivselt vigastuste ja vigastuste paranemise protsessis,“ ütleb kliiniline toitumisspetsialist dr Stephen Petrisino.

FGF-i uurimine algas enam kui 80 aastat tagasi, kui teadlased avastasid selle valguperekonna ühe või teise sisalduse peaaegu kõigis toiduainetes.

„Dr Davidson oli tuntud arst, kes praktiseeris kogu Kanadas 1920. aastate lõpust kuni 1940. aastate keskpaigani.

Oma kuulsate uuringute käigus protsessist alates viljastumise hetkest ja tavalise kanamuna elu edasisest arengust lõi Davidson ekstrakti, mis aitab taastada inimeste tervist.

Ta kasutas 9-päevase viljastatud munaraku embrüost saadud ekstrakti vähihaigete ravimiseks, saavutades sellega vapustavaid tulemusi. Viiskümmend aastat hiljem pöördus teine teadlane Norrast doktor Davidsoni töö poole, otsustades kontrollida, kas Davidsoni kirjeldatud ekstrakt suudab tõesti vähki ravida.

Tema katsete tulemused näitasid, et ekstrakt aitab tegelikult kasvajaid vähendada. 1992. aastal läbi viidud ja seejärel teadusajakirjas avaldatud FGF uuringud näitasid, et Fibroblasti kasvufaktor koguneb kahjustatud kehapiirkondadesse. Ajukahjustuse uuringud on näidanud, et FGF koondub just nendesse ajupiirkondadesse, mis on saanud mingil moel kahju (näiteks löögi või põrutuse tõttu) ja aitavad kaasa taastumis- ja paranemisprotsessile, ”ütleb dr dr dr. Stephen Petrisino.

Toon ainult ühe selge, väga värske näite, kuidas Laminin ja selle fibroplasti kasvufaktor töötavad: 7.7.13 Irina Savtšin \ Jelena Romanova: Teine tulemus. Mees, 50-aastane, "Hiljuti murdus vigastuse tõttu 3 roiet minus "Täna oli mul 3 kohtumist arstidega, kes on üllatunud. Vaadates traumatoloogi järeldust ja katsudes oma ribisid. Kõhre kõigil kolmel on täielik taastumine! ja lõppude lõpuks on möödunud ainult 12 päeva. Ketanal ( valuvaigistit) pole kaks päeva süsti olnud."

Nüüd, sõbrad, teate rohkem sellest, mis on Fibroblasti kasvufaktor ja kui oluline see on meie tervise ja pikaealisuse jaoks. . Võtke minuga ühendust ja annan teile lisateavet, vastan teie küsimustele ning aitan teil selle toote SRÜ-st teie linnas osta ja kätte saada. skype: georgi_ragimli tel +380674805440 Siira lugupidamise ja tervise soovidega George

Mineraalide metabolismi rikkumine kroonilise neeruhaiguse (CKD) korral aitab kaasa hüperparatüreoidismi ja luuhaiguste tekkele ning põhjustab kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse suurenemist. Hiljuti avastati fibroblastide kasvufaktor-23 (FGF-23), 251 aminohappest koosnev valk (molekulmass 32 kDa), mis eritub osteotsüütidest, peamiselt osteoblastidest. See valk koosneb aminoterminaalsest signaalpeptiidi järjestusest (jäägid 1-24), tsentraalsest järjestusest (jäägid 25-180) ja karboksüülterminaalsest järjestusest (jäägid 181-251). FGF-23 tsirkulatsiooni poolväärtusaeg tervetel inimestel on 58 minutit. FGF-23 avaldab oma bioloogilist mõju FGF retseptorite aktiveerimise kaudu. FGF1c retseptorid, mis seonduvad Klotho valguga, muutuvad 1000 korda tundlikumaks FGF-23-ga suhtlemisel kui teised FGF retseptorid või Klotho valk üksi. Klotho valk on 130 kDa transmembraanne valk beeta-glükorosonidaas, mille avastas 1997. aastal M. Kuro-o. Protein Clotho sai nime ühe kolmest Kreeka saatusejumalannast – Clotho järgi, kes keerutab elulõnga ja määrab selle kestuse. Leiti, et Klotho valgu tase organismis väheneb oluliselt vanuse kasvades. Seejärel tõestasid teadlased selle rolli vananemismehhanismide reguleerimisel. Geneetiliselt muundatud hiired, kelle Klotho valgu taset kogu elu jooksul suurendati, elasid kolmandiku võrra kauem kui nende looduslikud hiired. Kloto-puudulikud hiired vananesid kiiresti ja neil tekkis kiiresti ateroskleroos ja lupjumine. Klotho valk on imetajate bioloogias kõige haruldasem juhtum, kui ühel valgul on nii oluline mõju elueale ja sellega seotud füsioloogilistele protsessidele. Selliseid keerulisi protsesse reguleerivad reeglina paljud geenid ja igaühe roll neist on suhteliselt väike.

FGF-23 roll fosfori metabolismis

FGF-23 bioloogiline aktiivsus ja füsioloogiline roll on alles hiljuti selgitatud. On näidatud, et loommudelid (FGF-23 knockout hiired) suurendavad fosfori (P) reabsorptsiooni ja 1,25-dihüdrooksüvitamiini D (1,25(OH)2D) taset. Hiiri, kellel puudus FGF-23, iseloomustas tõsine veresoonte ja pehmete kudede lupjumine. Oluline on teada, et Kloto puudulikkusega hiirtel ilmnes ka tõsine veresoonte lupjumine, mis on seotud hüperfosfateemia ja hüpervitaminoosiga D. FGF-23 bioloogilist funktsiooni on uuritud hiiremudelitel, mida raviti rekombinantse FGF-23 ja FGF-23 üleekspressiooniga. Neerudes kutsub FGF-23 esile fosfatuuria, pärssides naatriumfosfori kaastransporteri tüüpi IIa ja IIc ekspressiooni proksimaalses tuubulis. FGF-23 fosfatuurilist toimet ei täheldata naatriumi-vesiniku vahetust reguleeriva faktori 1 (NHERF-1) puudumisel ja see suureneb paratüreoidhormooni (PTH) juuresolekul. Lisaks pärsib FGF-23 1,25 (OH) 2D moodustumist, inhibeerides 1-alfa-hüdroksülaasi (CYP27B1), mis muudab 25-hüdroksü-D-vitamiini 1,25 (OH) 2D-ks ja stimuleerib 24-hüdroksülaasi teket. (CYP24), mis muudab 1,25(OH)2D neerude proksimaalsetes tuubulites inaktiivseteks metaboliitideks. FGF-23 pärsib ka soolestiku naatrium-fosfori transporteri NPT2b ekspressiooni, vähendades fosfori imendumist soolestikus. Vere fosforisisalduse vähendamise mehhanism on näidatud joonisel fig. üks.

FGF-23 mõjutab otseselt kõrvalkilpnäärmeid, reguleerides paratüreoidhormooni sekretsiooni ja sünteesi. On näidatud, et FGF-23 aktiveerib mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi rada ja vähendab seega PTH geeni ekspressiooni ja sekretsiooni nii in vivo rottidel kui ka in vitro kultiveeritud kõrvalkilpnäärme rakkudes. Teises uuringus näidati, et FGF-23 reguleerib üles paratüreoidse 1-alfa-hüdroksülaasi, mis muudab 25-hüdroksü-D-vitamiini 1,25(OH)2D-ks.

FGF-23 regulatsioon

FGF-23 sekretsiooni reguleeritakse lokaalselt luudes proteiinmaatriksi dentiin-1 ja fosfaate reguleeriva endopeptidaasi osalusel. FGF-23 sekretsiooni suurenemist 1,25 (OH) 2D mõjul on näidatud nii in vivo kui ka in vitro, seda toimet vahendavad D-vitamiini vastutavad osakesed, mis sisalduvad FGF-23 aktivaatoris. Kliinilistes uuringutes on näidatud, et 1,25(OH)2D manustamine dialüüsi saavatele patsientidele suurendab FGF-23 taset veres. Mitmepäevane kõrge fosforisisaldusega dieedi kasutamine eksperimentaalsetes ja kliinilistes uuringutes tõi kaasa ka FGF-23 taseme tõusu hiirtel ja inimestel. Hiljutised uuringud on näidanud, et östrogeenid ja parenteraalse raua kasutamine rauavaegusaneemia ravis võivad põhjustada FGF-23 märkimisväärset suurenemist.

FGF-23 ja krooniline neerupuudulikkus

FGF-23 taseme uuring kroonilise neerupuudulikkusega (CRF) patsientidel näitas selle selget sõltuvust glomerulaarfiltratsiooni tasemest. FGF-23 tõus juba CRF-i algstaadiumis on suunatud fosfori neutraalse tasakaalu säilitamisele, suurendades fosfori eritumist uriiniga, vähendades fosfori imendumist seedetraktist ja pärssides 1,25 (OH) tootmist. 2D. Lõppstaadiumis kroonilise neeruhaigusega patsientidel võib FGF-23 tase normiga võrreldes tõusta juba 1000 korda. Vaatamata nii olulisele FGF-23 taseme tõusule ei too see kaasa õiget tulemust, mis on seotud vajaliku kofaktori, Kloto valgu puudulikkusega, mille taseme langus on näidatud Koh N. et al. ja Imanishi Y. CRF-iga patsientidel. Lisaks toimub kompenseeriv FGF-23 taseme tõus ureemiaga patsientide funktsioneerivate nefronite arvu olulise vähenemise tõttu. Sekundaarse hüperparatüreoidismi ravi kaltsitriooliga võib samuti olla üks kõrgenenud FGF-23 taseme põhjusi, sõltumata vere fosforisisaldusest. 1,25(OH)2D ja FGF-23 taseme vahel patsientide vereseerumis on pöördvõrdeline seos. FGF-23 suurenemine kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel, mille eesmärk on säilitada normaalne fosfori tase, viib 1,25 (OH) 2D tootmise vähenemiseni, mis käivitab sekundaarse hüperparatüreoidismi arengu. Paratüroidhormoon hoiab ka normaalset fosforitasakaalu, mitte ainult fosfori eritumise, vaid ka kaltsiumi eritumise vähendamise ja 1,25(OH)2D tootmise stimuleerimise kaudu. Kuid hoolimata sellest tõuseb kroonilise neerupuudulikkuse korral PTH tase nefronite arvu vähenemise tõttu kompenseerivalt. Kroonilise neerupuudulikkuse korral korreleerub FGF-23 tase otseselt PTH tasemega, erinevalt normist, kui on pöördvõrdeline seos, kuna FGF-23 pärsib PTH sünteesi ja eritumist. See võib juhtuda ainult kõrvalkilpnäärmete resistentsuse korral FGF-23 toime suhtes. Sarnast paradoksi täheldatakse refraktaarse sekundaarse hüperparatüreoidismi korral, mille puhul kõrvalkilpnäärmed ei reageeri kaltsiumi ja kaltsitriooli tarbimisele. See nähtus on osaliselt seletatav kaltsiumitundlike retseptorite (CaSR) ja D-vitamiini retseptorite (VDR) ekspressiooni vähenemisega sõlmelise ja totaalse hüperplaasiaga kõrvalkilpnäärmetes. Hiljuti on ka näidatud, et Klotho valgu sisaldus ja FGF 1 retseptorite ekspressioon on ureemilise kõrvalkilpnäärme hüperplaasia korral oluliselt vähenenud. Seda seisukohta kinnitati ureemiliste rottide in vivo katses, kui kõrge FGF-23 sisaldus ei põhjustanud PTH sekretsiooni pärssimist, ja in vitro roti kõrvalkilpnäärmete kultuuris. Tuleb märkida, et FGF-23 tase võib ennustada sekundaarse hüperparatüreoidismi ravi efektiivsust aktiivsete D-vitamiini metaboliitidega dialüüsi saavatel patsientidel. D-vitamiini aktiivsete metaboliitide suurte annuste pikaajaline kasutamine sekundaarse hüperparatüreoidismi korral põhjustab pidevalt FGF-23 taseme tõusu ja seega kõrvalkilpnäärme hüperplaasiat ja resistentsust ravi suhtes.

FGF-23 kui sõltumatu riskifaktor

Hüperfosfateemia on üks peamisi südame-veresoonkonna haiguste, mineraalide ainevahetuse häirete ja luuhaiguste riskitegureid. Kroonilise neerupuudulikkuse varases staadiumis püsib fosfori tase normaalsel tasemel, eriti FGF-23 hüpersekretsiooni tõttu. Kuid hiljem tekib mitmel ülalkirjeldatud põhjusel hoolimata FGF-23 kõrgest tasemest hüperfosfateemia. Hüperfosfateemia on otseses korrelatsioonis veresoonte lupjumise, kardiomüopaatiaga, mis võib seletada otsest seost fosforitaseme, kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vahel. Kõrge fosforisisaldusega veres täheldatakse kõrget FGF-23 taset ka terminaalse kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel, see asjaolu võib kajastada FGF-23 sekundaarset mõju suremusele. Siiski on saadud hiljutisi andmeid, mis näitavad, et dialüüsi saavate patsientide suremus on otseses korrelatsioonis FGF-23 tasemega, sõltumata vere fosforikontsentratsiooni tasemest. FGF-23 sõltumatu seos vasaku vatsakese hüpertroofiaga (joonis 2) võib olla FGF-23 taseme tõusuga patsientide kõrge suremuse üheks seletuseks. Kuid kuni viimase ajani pole küsimust selgitatud: kas FGF-23 on ainult vasaku vatsakese hüpertroofia (LVH) lihtne marker või on nende vahel patogeneetiline seos. Christian Fauli põhitöös suure autorite meeskonnaga näidati veenvalt, et FGF-23 võib otseselt viia vasaku vatsakese hüpertroofia tekkeni. Uuring hõlmas mitut etappi, esimeses etapis uuriti üle 3000 neerupuudulikkusega patsiendi, kellel määrati FGF-23 algtase ja tehti 1 aasta pärast ehhokardiograafia (EchoCG). Keskmine LV massiindeks (LVMI) pikkuseni oli 52 ± 0,3 gm -2,7 (normaalne tase< 50 у мужчин; < 47 у женщин), ГЛЖ была выявлена у 52% пациентов. Каждое увеличение на 1 логарифмическую единицу FGF-23 (lnFGF23) ассоциировалось с повышением ИМЛЖ на 1,5 г/м 2 (p < 0,001), после коррекции на другие факторы риска. Затем исследователи изучили риск появления ГЛЖ у 411 пациентов, которые имели нормальные ЭхоКГ- показатели, через 2,9 ± 0,5 г. У 84 пациентов (20%) впервые была выявлена ГЛЖ, причем у нормотензивных пациентов каждое повышение на 1 ед. lnFGF23 приводило к учащению возникновения ГЛЖ de novo в 4,4 раза (p = 0,001), а высокие содержание FGF-23 обуславливало 7-кратное увеличение частоты ГЛЖ независимо от наличия или отсутствия артериальной гипертензии. В этой же работе была подтверждена гипотеза прямого влияния FGF-23 на кардиомиоциты. Сравнивали ответ изолированных кардиомиоцитов новорожденных крыс путем воздействия на них FGF-23. Иммуногистохимический и морфометрический анализ кардиомиоцитов показал значительное увеличение площади их клеточной поверхности, а также повышение уровня белка альфа-актинина, свидетельствующего об увеличении саркомеров. Были обнаружены повышение экспрессии эмбриональных бета-миозиновых тяжелых цепей (МТЦ) и одновременная депрессия зрелых альфа-миозиновых тяжелых цепей при увеличении FGF-23. Такое переключение изоформ МТЦ со зрелых на эмбриональные указывает на реактивацию эмбриональной генной программы, которая ассоциируется с гипертрофией . FGF-23 и FGF-2 также уменьшают экспрессию предсердного и мозгового натрийуретического пептида, маркеров ГЛЖ . FGF-23 уменьшает экспрессию средней цепочки ацил-КoA дегидрогеназы (СЦАГ), энзима, регулирующего оксидацию жирных кислот. Гипертрофированные кардиомиоциты переключаются на энергию с жирных кислот на углеводы, что является маркером уменьшения экспрессии СЦГА . FGF-23 вызывает ГЛЖ независимо от корецептора белка Клото, который экспрессируется преимущественно в почках и паращитовидных железах и отсутствует в кардиомиоцитах . Биологические эффекты факторов роста фибробластов проявляются после связывания с FGF1-FGF4-рецепторами , при этом FGF-23 может связываться с разными изоформами FGF-рецепторов с различной степенью аффинности . В работе Christian Faul с соавт. был показан прогипертрофический эффект FGF-23 и FGF-2 на кардиомиоциты, который исчезал после применения ингибитора FGF-рецепторов PD173074, что доказало возможность воздействия FGF-23 через FGF-рецепторы, независимо от белка Клото. Активация рецепторов, как было выяснено, происходит через активацию кальцийнерин-А дефосфорилирующие факторы транскрипции ядерного фактора, активирующего Т-клетки, ведущих к ядерной транслокации, а блокада их приводит к снижению действия FGF-23. Интересно отметить, что применение PD173074 предотвращало развитие ГЛЖ у крыс, несмотря на наличие у них ХПН и гипертензии.

Teine oluline CRF-iga patsientide suremuse põhjus on vaskulaarne lupjumine patsientidel, mida seostatakse kõrge suremusega. See on eriti oluline, arvestades koronaarsoonte lupjumise suurt levimust dialüüsipatsientide populatsioonis (joonis 3).

CRF-iga patsientidel areneb valdavalt meedia kaltsifikatsioon, mis põhjustab veresoonte jäikuse suurenemist ja kõrget suremust kardiovaskulaarsetest põhjustest. Dialüüsipatsientidel on vaskulaarse lupjumise tekkeks mitmesuguseid riskitegureid (ureemilised toksiinid, suhkurtõbi, pikenenud dialüüs, põletikud), kuid selles protsessis on võtmerolli häiritud mineraalide ainevahetus. Fosfori taseme tõus > 2,4 mmol/l kutsub in vitro esile silelihasrakkude (SMC) lupjumise. Fosfor transporditakse rakkudesse ekstratsellulaarsest ruumist peamiselt membraanist sõltuva III tüüpi fosfaadi kaastransporteri (Pit1) kaudu ja seda seostatakse SMC lupjumisega. Sarnaselt fosforiga põhjustab kaltsiumi (> 2,6 mmol/l) suurenemine söötmekultuuris SMC mineraliseerumist ja fenotüübilist muutust läbi Pit1, mille tulemuseks on SMC muundumine osteoblastilaadseteks rakkudeks. Hiljuti on saadud andmeid otsese korrelatsiooni kohta FGF-23 taseme ja veresoonte lupjumise vahel. FGF-23 seosel veresoonte lupjumisega pole endiselt selget seletust. Paljud autorid peavad FGF-23 ainsaks mineraalse häire biomarkeriks kroonilise neerupuudulikkuse korral, kuna FGF-23 taseme tõusu roll vastusena vere fosforisisalduse suurenemisele on selge, ja hüperfosfateemia on tõestatud tegur veresoonte lupjumise arengus. Uued andmed viitavad aga veel ühele võimalusele, et FGF-23 mõjutab veresoonte lupjumist. Näiteks Giorgio Coen et al. näitas pöördvõrdelist seost fetuiin A ja FGF-23 vahel ning vahepeal on varem näidatud, et fetuiin A võivad sünteesida osteoblastide poolt ja talletada luudesse, mis võib viidata FGF-23 mõjule fetuiin A tasemele, mis on teadaolevalt takistab veresoonte lupjumist.

Majd A. I. jt töös. samuti saadi andmeid FGF-23 taseme korrelatsiooni kohta ateroskleroosiga, milles autorid väljendavad hüpoteesi, mis seletab seda nähtust FGF-23 kahjustava toimega veresoonte endoteelile.

Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel täheldatakse sageli D-vitamiini vaegust, eriti 1,25 (OH) 2D tootmise vähenemise tõttu FGF-23 mõjul, mis aitab kaasa sekundaarse hüperparatüreoidismi tekkele. Peamine näidustus D-vitamiini aktiivsete metaboliitide manustamiseks neerupuudulikkusega patsientidele on PTH sünteesi pärssimine ja luuhaiguste ennetamine. D-vitamiini retseptorite aktiveerimine toob aga kaasa mitmeid bioloogilisi toimeid: reniini pärssimine, immuunsüsteemi ja põletike reguleerimine, apoptoosi esilekutsumine, endoteeli säilimine jne. VDR geeni poolt väljatõrjutud hiirtel hüpertroofia ja müokardi teke esilekutsutud fibroos. D-vitamiini puudus on tõestatud ebatavaline kardiovaskulaarsete tüsistuste ja suremuse riskitegur kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel, kuid suurendab ka südamepuudulikkusega patsientide surmariski. Lisaks on D-vitamiini vaegus üldpopulatsioonis seotud südamepuudulikkuse ja äkksurmaga. FGF-23 kõrget taset seostatakse madala D-vitamiini tasemega, mis võib samuti põhjustada suurenenud suremust, kuid tuleb meeles pidada, et D-vitamiini ülemäärased annused võivad suurendada FGF-23 taset. FGF-23 toimemehhanism normaalsetes ja patoloogilistes tingimustes on näidatud joonisel fig. neli.

Siiani ei ole välja töötatud lähenemisviise FGF-23 taseme korrigeerimiseks kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel, kuid julgustavaid tulemusi on ilmnenud tsinakaltseedi kasutamisel, mis vähendas FGF-23 taset, pärssides osteoblastide funktsioone (joonis 1). . 5). Teisest küljest põhjustab angiotensiin II inhibiitorite kasutamine Klotho mRNA tõusu ja oodatava eluea pikenemist.

Kirjandus

Riminucci M., Collins M. T., Fedarko N. S. et al. FGF-23 luu kiulise düsplaasia korral ja selle seos neerude fosfaadi raiskamisega // Journal of Clinical Investigation. 2003; 112(5): 683-692.
Khosravi A., Cutler C. M., Kelly M. H. et al. Fibroblastide kasvufaktori-23 eliminatsiooni poolväärtusaja määramine // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007; 92(6): 2374-2377.
Sitara D., Razzaque M. S., Hesse M. et al. Fibroblastide kasvufaktori-23 homosügootne ablatsioon põhjustab hüperfosfateemiat ja skeletigeneesi halvenemist ning muudab hüpofosfateemia Phex-puudulikkusega hiirtel // Matrix Biology. 2004; 23(7):421-432.
Shimada T., Kakitani M., Yamazaki Y. et al. Fgf23 sihipärane ablatsioon näitab FGF23 olulist füsioloogilist rolli fosfaatide ja D-vitamiini metabolismis // Journal of Clinical Investigation. 2004; 113(4): 561-568.
Kuro-o M., Matsumura Y., Aizawa H. et al. Hiire klothogeeni mutatsioon põhjustab vananemist meenutava sündroomi // Loodus. 1997; 390:45-51.
Shimada T., Hasegawa H., Yamazaki Y. et al. FGF-23 on tugev D-vitamiini metabolismi ja fosfaadi homöostaasi regulaator // J Bone Miner Res. 2004; 19:429-435.
Shimada T., Yamazaki Y., Takahashi M. et al. D-vitamiini retseptorist sõltumatud FGF23 toimed fosfaatide ja D-vitamiini metabolismi reguleerimisel // Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289: F1088-F1095.
Saito H., Kusano K., Kinosaki M. jt Inimese fibroblasti kasvufaktor-23 mutandid pärsivad Na+-sõltuvat fosfaadi kaastranspordi aktiivsust ja 1-alfa,25-dihüdroksüvitamiini D3 tootmist // J Biol Chem. 2003, 278: 2206-2211.
Ben-Dov I. Z., Galitzer H., Lavi-Moshayoff V. et al. Kõrvalkilpnääre on FGF23 sihtorgan rottidel // J Clin Invest. 2007; 117:4003-4008.
Krajisnik T., Bjorklund P., Marsell R. et al. Fibroblasti kasvufaktor-23 reguleerib paratüreoidhormooni ja 1-alfa-hüdroksülaasi ekspressiooni kultiveeritud veise paratüreoidsetes rakkudes // J Endocrinol. 2007; 195:125-131.
Lorenz-Depiereux B., Bastepe M., Benet-Pagis A. et al. DMP1 mutatsioonid autosomaalse retsessiivse hüpofosfateemia korral mõjutavad luu maatriksi valku fosfaadi homöostaasi reguleerimises // Nat Genet. 2006; 38:1248-1250.
Liu S., Tang W., Zhou J. et al. Fibroblasti kasvufaktor 23 on D-vitamiini vastureguleeriv fosfatuurhormoon // J. Am. soc. Nephrol. 2006; 17:1305-1315.
et al. Intravenoosne kaltsitrioolravi suurendab sekundaarse hüperparatüreoidismiga dialüüsi saavatel patsientidel fibroblastide kasvufaktori 23 kontsentratsiooni seerumis // Nephron Clin Pract. 2005; 101:c94-c99.
Perwad F., Azam N., Zhang M. Y. et al. Dieet ja seerumi fosfor reguleerivad fibroblastide kasvufaktori 23 ekspressiooni ja 1,25-dihüdroksü-D-vitamiini metabolismi hiirtel // Endokrinoloogia. 2005; 146:5358-5364.
Carrillo-Lupez N., Rombn-Garcna P., Rodríguez-Rebollar A. et al. PTH kaudne reguleerimine östrogeenide poolt võib nõuda FGF23 // J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 2009-2017.
Schouten B. J., Hunt P. J., Livesey J. H., Frampton C. M., Soule S. G. FGF23 tõus ja hüpofosfateemia pärast intravenoosset raua polümaltoosi: perspektiivuuring // J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:2332-2337.
Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al. Fibroblasti kasvufaktor-23 leevendab hüperfosfateemiat, kuid rõhutab kaltsitriooli puudulikkust kroonilise neeruhaiguse korral // J Am Soc Nephrol. 2005; 16:2205-2215.
Seiler S., Heine G. H., Fliser D. FGF-23 kliiniline tähtsus kroonilise neeruhaiguse korral // Kidney International. 2009; 114, lisa: S34-S42.
Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al. Fibroblastide kasvufaktor-23 leevendab hüperfosfateemiat, kuid rõhutab kaltsitriooli puudulikkust kroonilise neeruhaiguse korral // American Society of Nephrology Journal. 2005; 16(7):2205-2215.
Koh N., Fujimori T., Nishiguchi S. et al. Kloto tootmine inimese kroonilise neerupuudulikkuse korral on oluliselt vähenenud // Biokeemiliste ja biofüüsikaliste uuringute teatis. 2001; 280(4): 1015-1020.
Imanishi Y., Inaba M., Nakatsuka K. et al. FGF-23 lõppstaadiumis neeruhaigusega hemodialüüsi saavatel patsientidel // Kidney Int. 2004; 65: 1943-1946.
Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S. et al. Intravenoosne kaltsitrioolravi suurendab sekundaarse hüperparatüreoidismiga dialüüsi saavatel patsientidel fibroblastide kasvufaktori-23 kontsentratsiooni seerumis // Nephron Clin Pract. 2005; 101:c94-c99.
Saito H., Maeda A., Ohtomo S. et al. Tsirkuleerivat FGF-23 reguleerivad 1-alfa, 25-dihüdroksüvitamiin D3 ja fosfor in vivo // J Biol Chem. 2005; 280:2543-2549.
Kifor O., Moore F.D. Jr., Wang P. et al. Vähendatud immuunvärvimine ekstratsellulaarse Ca2+-tundliku retseptori jaoks primaarse ja ureemilise sekundaarse hüperparatüreoidismi korral // J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 1598-1606.
Yano S., Sugimoto T., Tsukamoto T. et al. Kaltsiumitundliku retseptori ekspressiooni vähenemise seos paratüreoidsete rakkude proliferatsiooniga sekundaarse hüperparatüreoidismi korral // Kidney Int. 2000; 58: 1980-1986.
Tokumoto M., Tsuruya K., Fukuda K., Kanai H., Kuroki S., Hirakata H. P21, p27 ja D-vitamiini retseptori vähenemine sõlmelise hüperplaasia korral kaugelearenenud sekundaarse hüperparatüreoidismiga patsientidel // Kidney Int. 2002; 62:1196-1207.
Komaba H., Goto S., Fujii H. et al. Klotho ja FGF retseptori 1 depressiooni ekspressioon ureemiliste patsientide hüperplastilistes kõrvalkilpnäärmetes // Kidney Int. 2010; 77:232-238.
Kumata C., Mizobuchi M., Ogata H. et al. α-kloto ja fibroblastide kasvufaktori retseptori kaasamine sekundaarse hüperparatüreoidismi tekkesse // Am J Nephrol. 2010; 31:230-238.
Galitzer H., Ben-Dov I. Z., Silver J., Naveh-Many T. Kõrvalkilpnäärme rakkude resistentsus fibroblastide kasvufaktori 23 suhtes kroonilise neeruhaiguse sekundaarse hüperparatüreoidismi korral // Kidney Int. 2010; 77:211-218.
Canalejo R., Canalejo A., Martinez-Moreno J. M. et al. FGF23 ei suuda inhibeerida ureemilisi kõrvalkilpnäärmeid // J Am Soc ephrol. 2010; 21:1125-1135.
Nakanishi S., Kazama J. J., Nii-Kono T. et al. Seerumi fibroblastide kasvufaktori-23 tasemed ennustavad dialüüsipatsientide tulevast refraktaarset hüperparatüreoidismi // Kidney Int. 2005; 67:1171-1178.
Kazama J. J., Sato F., Omori K. et al. Eeltöötluse seerumi FGF-23 tasemed ennustavad kaltsitrioolravi efektiivsust dialüüsi saavatel patsientidel // Kidney Int. 2005; 67:1120-1125.
Guillaume Jean, Jean-Claude Terrat, Thierry Vanel et al. Seerumi fibroblastide kasvufaktori (FGF)-23 kõrge tase on seotud pika hemodialüüsiga patsientide suremuse suurenemisega // Nephrol. Helista. siirdamine. 2009, 24(9): 2792-2796.
Mirza M. A., Larsson A., Melhus H., Lind L., Larsson T. E. Seerumi puutumatu FGF23 seostub eakate inimeste vasaku vatsakese massi, hüpertroofia ja geomeetriaga // Ateroskleroos. 2009; 207(2): 546-551.
Kardami E. et al. Fibroblasti kasvufaktori 2 isovormid ja südame hüpertroofia // Cardiovasc Res. 2004; 63(3):458-466.
Negishi K., Kobayashi M., Ochiai I. et al. Seos fibroblastide kasvufaktori 23 ja vasaku vatsakese hüpertroofia vahel säilitusravi hemodialüüsi saavatel patsientidel. Võrdlus B-tüüpi natriureetilise peptiidi ja südame troponiini T-ga // Circ J. 2010, 25. nov; 74(12): 2734-2740.
Christian Faul Ansel P. Amaral, Behzad Oskouei et al. FGF23 kutsub esile vasaku vatsakese hüpertroofia // J Clin Invest. 2011; 121(11): 4393-4408.
Morkin E. Südame müosiini raske ahela geeniekspressiooni kontroll // Microsc Res Tech. 2000; 50(6): 522-531.
Izumo S. et al. Müosiini raske ahela messenger RNA ja valgu isovormide üleminekud südame hüpertroofia ajal. Hemodünaamiliste ja kilpnäärmehormooni indutseeritud signaalide koostoime // J Clin Invest. 1987; 79(3): 970-977.
Molkentin J.D. et al. Südame hüpertroofia kaltsineuriinisõltuv transkriptsioonirada // Rakk. 1998; 93(2): 215-228.
Komuro I., Yazaki Y. Südame geeniekspressiooni juhtimine mehaanilise stressiga // Ann Rev Physiol. 1993; 55:55-75.
Rimbaud S. et al. Hüpertrofeerunud südame energia metabolismi stiimuli spetsiifilised muutused // J Mol Cell Cardiol. 2009; 46(6): 952-959.
Urakawa I. et al. Klotho muudab kanoonilise FGF retseptori spetsiifiliseks FGF23 retseptoriks // Loodus. 2006; 444 (7120): 770-774.
Jaye M., Schlessinger J., Dionne C. A. Fibroblasti kasvufaktori retseptori türosiinkinaasid: molekulaarne analüüs ja signaaliülekanne // Biochim Biophys Acta. 1992; 1135(2): 185-199.
Zhang X., Ibrahimi O.A., Olsen S.K., Umemori H., Mohammadi M., Ornitz D.M. Fibroblastide kasvufaktorite perekonna retseptori spetsiifilisus. Täielik imetajate FGF perekond // J Biol Chem. 2006; 281 (23): 15694-15700.
Yu X. et al. Fibroblastide kasvufaktori-23 endokriinsete toimete biokeemiliste mehhanismide analüüs // Endokrinoloogia. 2005; 146(11): 4647-4656.
Jacques Blacher, Alain P. Guerin, Bruno Pannier et al. Arterite lupjumine, arterite jäikus ja kardiovaskulaarne risk lõppstaadiumis neeruhaiguse hüpertensiooni korral. 2001; 38:938-942.
Kalpakian M.A., Mehrotra R. Vaskulaarne lupjumine ja häiritud mineraalide metabolism dialüüsipatsientidel // Semin Dial. 2007; 20:139-143.
Londoni G.M. Kardiovaskulaarsed kaltsifikatsioonid ureemilistel patsientidel: kliiniline mõju südame-veresoonkonna funktsioonile // American Society of Nephrology Journal. 2003; 14 (lisa 4): S305-S309.
Jono S., McKee M.D., Murry C.E. et al. Vaskulaarsete silelihaste rakkude lupjumise fosfaatregulatsioon // Tsirkulatsiooniuuringud. 2000; 87(7):E10-E17.
Li X., Yang H. Y., Giachelli C. M. Naatriumist sõltuva fosfaadi kaastransporteri Pit-1 roll veresoonte silelihasrakkude kaltsifikatsioonis // Tsirkulatsiooniuuringud. 2006; 98(7): 905-912.
Yang H., Curinga G., Giachelli C. M. Kõrgenenud rakuväline kaltsiumi tase kutsub esile silelihasrakkude maatriksi mineralisatsiooni in vitro // Kidney International. 2004; 66(6): 2293-2299.
Giachelli C.M. Vaskulaarse lupjumise mehhanismid // Ameerika Nefroloogiaühingu ajakiri. 2004; 15(12): 2959-2964.
Nasrallah M.M., El-Shehaby A.R., Salem M.M. et al. Fibroblastide kasvufaktor-23 (FGF-23) on sõltumatult korrelatsioonis aordi lupjumisega hemodialüüsi saavatel patsientidel // Nephrol Dial Transplant. 2010; 25(8): 2679-2685.
Inaba M., Okuno S., Imanishi Y. et al. Fibroblastide kasvufaktori-23 roll perifeersete veresoonte lupjumisel mittediabeetilistel ja diabeetilistel hemodialüüsi patsientidel // Osteoporos Int. 2006; 17:1506-1513.
Giorgio Coen, Paolo De Paolis, Paola Ballanti et al. Histoloogiliselt hinnatud perifeersete arterite lupjumised korreleeruvad CT-ga tuvastatutega: seosed fetuiin-A ja FGF-23-ga // J. Nephrol. 2011; 24(03):313-321.
Coen G., Ballanti P., Silvestrini G. et al. Maatriksi Gla valgu ja fetuiin-A immunohistokeemiline lokaliseerimine ja mRNA ekspressioon hemodialüüsi patsientide luu biopsiates // Virchows Arch. 2009; 454:263-271.
Ketteler M., Wanner C., Metzger T. et al. Kaltsiumi reguleerivate valkude puudused dialüüsipatsientidel: uudne kardiovaskulaarse lupjumise kontseptsioon ureemia korral // Kidney Int Suppl. 2003; 84:84-87.
Majd A. I. Mirza, Tomas Hansen, Lars Johansson et al. Seos ringleva FGF23 ja kogu keha ateroskleroosi vahel kogukonnas // Nephrol. Helista. siirdamine. 2009; 24(10): 3125-3131.
Mirza M.A., Larsson A., Lind L. et al. Tsirkuleerivat fibroblastide kasvufaktorit-23 seostatakse kogukonnas veresoonte talitlushäiretega // Ateroskleroos. 2009; 205(2): 385-390.
Eknoyan G., Levin A., Levin N. W. Luu ainevahetus ja haigused kroonilise neeruhaiguse korral // Am J Kidney Dis. 2003:42:1-201.
Li Y.C., Kong J., Wei M. et al. 1,25-dihüdroksüvitamiin D (3) on reniin-angiotensiini süsteemi negatiivne endokriinne regulaator // J Clin Invest. 2002:110:229-238.
Li Y.C. Reniini-angiotensiini süsteemi D-vitamiini regulatsioon // J Cell Biochem. 2003:88:327-331.
Tokuda N., Kano M., Meiri H. et al. Kaltsitrioolravi moduleerib rakulist immuunvastust hemodialüüsi saavatel patsientidel // Am J Nephrol. 2000:20:129-137.
Tabata T., Shoji T., Kikunami K. et al. 1-alfa-hüdroksüvitamiini D3 in vivo toime interleukiin-2 tootmisele hemodialüüsi saavatel patsientidel // Nephron. 1988:50:295-298.
Walesi J. Apoptoosi esilekutsumine rinnavähirakkudes vastusena D-vitamiinile ja antiöstrogeenidele // Biochem Cell Biol. 1994:72:537-554.
Yamamoto T., Kozawa O., Tanabe K., Akamatsu S., Matsuno H., Dohi S., Hirose H., Uematsu T. 1,25-dihüdroksüvitamiin D3 stimuleerib veresoonte endoteeli kasvufaktori vabanemist aordi silelihasrakkudes: p38 mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi roll // Arch Biochem Biophys. 2002:398:1-6.
Xiang W., Kong J., Chen S. et al. Südame hüpertroofia D-vitamiini retseptori knockout hiirtel: süsteemse ja südame reniin-angiotensiini süsteemide roll // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005:288:E125-E132.
Ravani P., Malberti F., Tripepi G. et al. D-vitamiini tase ja patsiendi tulemus kroonilise neeruhaiguse korral // Kidney International. 2009; 75 (1): 88-95.
Zittermann A., Schleithoff S. S., Koerfer R. D-vitamiini puudulikkus südame paispuudulikkuse korral: miks ja mida sellega teha? // Südamepuudulikkus Rev. 2006; 11:25-33.
Zittermann A., Schleithoff S. S., Gotting C. et al. Kehv tulemus lõppstaadiumis südamepuudulikkusega patsientidel, kellel on madal tsirkuleeriva kaltsitriooli tase // Eur J Heart Fail. 2008:10:321-327.
Pilz S., Marz W., Wellnitz B. et al. D-vitamiini vaeguse seos südamepuudulikkuse ja südame äkksurmaga koronaarangiograafiale suunatud patsientide suures ristlõikeuuringus // J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 3927-3935.
Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S. et al. Intravenoosne kaltsitrioolravi suurendab sekundaarse hüperparatüreoidismiga dialüüsi saavatel patsientidel fibroblastide kasvufaktori-23 kontsentratsiooni seerumis // Nephron Clin Pract. 2005; 101(2): c94-99.
James B. Wetmore, Shiguang Liu, Ron Krebill et al. Tsinakaltseedi ja samaaegse madala annusega D-vitamiini mõju FGF23 tasemele ESRD-s. CJASN jaanuar 2010, kd. 5, nr 1: 110-116.
Hryszko T., Brzosko S., Rydzewska-Rosolowska A. et al. Tsinakaltseet alandab FGF-23 taset koos luu metabolismiga sekundaarse hüperparatüreoidismiga hemodialüüsi saavatel patsientidel // Int Urol Nephrol Int Urol Nephrol. 2011: 27.
Tang R., Zhou Q., Shu J. et al. Cordyceps sinensise ekstrakti mõju Klotho ekspressioonile ja apoptoosile angiotensiin II poolt indutseeritud neerutuubulite epiteelirakkudes // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2009; 34:300-307.
Kurosu H., Yamamoto M., Clark J. D. et al. Hiirte vananemise pärssimine hormooni Klotho poolt // Teadus. 2005; 309: 1829-1833.

E. V. Shutov, arstiteaduste doktor, professor

Fibroblastide kasvufaktorid on multifunktsionaalsed valgud, mis mängivad olulist rolli nii embrüogeneesis kui ka täiskasvanud organismi elutegevuses. Nad osalevad erinevat tüüpi rakkude diferentseerumise ja proliferatsiooni protsessides, samuti rakkude migratsiooni ja ellujäämise reguleerimises, kudede regenereerimises, angiogeneesi ja neurogeneesi protsessides.

Fibroblastide kasvufaktorid on multifunktsionaalsed valgud, millel on lai valik toimet; enamasti on need mitogeenid, kuid neil on ka regulatiivne, struktuurne ja endokriinne toime. FGF-ide funktsioonid arenguprotsessides hõlmavad mesodermaalset induktsiooni, jäsemete ja närvisüsteemi arengut ning küpsetes kudedes või süsteemides kudede regenereerimist, keratinotsüütide kasvu ja haavade paranemist.

Inimese fibroblastide kasvufaktoreid toodavad keratinotsüüdid, fibroblastid, kondrotsüüdid, endoteeli-, silelihas-, nuum-, gliiarakud ja stimuleerivad nende proliferatsiooni [Fibroblastide kasvufaktorite kasutamine haavade ja põletuste raviks / V. I. Nikitenko, S. A. Pavlo - vichev, V. S. Polyakova [et al.] // Kirurgia. – 2012. – nr 12. – Lk 72–76].

Inimese fibroblastide kasvufaktori (FGF) perekonda kuulub 23 valgumolekuli. Vastavalt tegevuspõhimõttele võib need jagada järgmistesse rühmadesse:

Retseptor ligandid (FFGFR-id): FGF1-10, 16-23.

Auto- ja/või parakriinse toimega ligandid: FGF1-10, 16-18, 20, 22.

Ligandid, mis toimivad hormoonidena: FGF19, 21, 23.

Retseptorivõimetud tegurid, tuntud ka kui FGF-i homoloogsed tegurid: FGF11–14. Nad toimivad intratsellulaarselt. Eeldatakse, et selle rühma valgud osalevad membraani naatriumikanalite reguleerimises.

Fibroblastide kasvufaktorid toimivad rakkudele retseptorite rühma (FGFR) kaudu. Inimestel on kirjeldatud nelja FGF valgu perekonna (FGFR1–4) funktsionaalselt aktiivset retseptorit. Viiendal retseptoril FGFR5 puudub türosiinkinaasi domeen; seetõttu, olles võimeline siduma FGF-i molekule, ei juhi see rakku signaali, toimides seega FGF-i signaaliraja negatiivse regulaatorina.

Tavaliselt vastutavad FGFR-id selgroogsete osteoartikulaarse süsteemi arengu eest, osaledes osteoblastide ja kondrotsüütide diferentseerumise ja proliferatsiooni reguleerimises. FGF-i signaaliraja aktiivsuse suurenemine embrüos ja lastel põhjustab luustiku anomaaliate, sealhulgas kääbus- ja kraniosünostoosi sündroomide, akondroplaasia arengut. Täiskasvanud organismis osalevad FGF-id füsioloogilise ja patoloogilise angiogeneesi protsessides.

FGF-id täidavad oma ülesandeid rakus klassikalise signaaliraja kaudu, mis hõlmab PI3K / AKT, MAPK, PLC signaalikaskaadide aktiveerimist, samuti STAT transkriptsioonifaktorite aktiveerimist. STAT rada omakorda viib selliste rakuprotsesside eest vastutavate geenide ekspressioonini nagu kasv, diferentseerumine ja apoptoos.

FGF-ide lokaliseerimine võib olla erinev: neid võib leida rakuvälises maatriksis, tsütoplasmas ja ka raku tuumas. Olles ekstratsellulaarses ruumis, moodustavad FGF-id komplekse maatriksi hepariinsulfaadi proteoglükaanidega (GSP). Interaktsioon rakupinna retseptoriga (FGFR) on võimalik ainult siis, kui FGF molekul vabaneb kompleksist GSP-ga; seda protsessi pakuvad rakuvälise maatriksi heparinaasid ja proteaasid. Pärast vabanemist seondub FGF molekul rakumembraanil oleva GSP-ga, hõlbustades ligandi-retseptori kompleksi edasist moodustumist FGFR-iga. FGF-ide (nagu ka nende retseptorite) avastamine raku tuumas on näidanud, et need võivad reguleerida ka raku eluprotsesse mehhanismide kaudu, mis erinevad klassikalisest türosiinkinaasi signaaliülekande rajast.

Fibroblasti kasvufaktor 10

Fibroblasti kasvufaktor 10 (FGF10) on valk, mis on osa fibroblastide kasvufaktorite perekonnast, mis osalevad rakkude jagunemises, rakkude kasvu ja küpsemise reguleerimises, veresoonte moodustumises ja haavade paranemises. Selle perekonna valgud mängivad keskset rolli erinevate kudede emakasisese arengu, postnataalse kasvu ja regenereerimise protsessis, soodustades rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist. Fibroblasti kasvufaktor 10 on 20 kDa glükoproteiin, mis sisaldab N-otsas seriinirikast piirkonda. FGF-10 järjestust esindab 170 aminohappejääki. FGF10 geen asub inimese 5. kromosoomis ja sisaldab 4 eksonit.

Fibroblasti kasvufaktor 10 interakteerub FGFR1 ja FGFR2-ga. Retseptorvalgu külge kinnitatuna käivitab FGF10 rakus keemiliste reaktsioonide kaskaadi, mis on vajalik signaali edastamiseks rakku, milles PIP3 aktiveerib AKT signaaliülekande. PIP3 ehk fosfatidüülinositool-3-kinaas on üks tähtsamaid regulaatorvalke, mis paiknevad erinevate signaaliradade ristumiskohas ja kontrollivad rakufunktsioonide, nagu kasv ja ellujäämine, vananemine ja kasvaja transformatsioon, reguleerimist.

Tavaliselt vastutab FGF 10 selgroogsete osteoartikulaarse süsteemi arengu eest, osaledes osteoblastide ja kondrotsüütide diferentseerumise ja proliferatsiooni reguleerimises.

Sidekude: kollageen

Biokomposiitmaterjalid

Kaotatud luukoe taastamine on üks olulisemaid probleeme keha erinevate lihas-skeleti süsteemide rekonstruktiivses kirurgias. Luukoe kaasasündinud defekte või selle vanusega seotud kadu, patoloogilisi seisundeid ei saa kõrvaldada füsioloogilise regenereerimise või lihtsa kirurgilise sekkumisega. Sellistel juhtudel kasutatakse reeglina erinevaid materjale mitte ainult kaotatud defekti korvamiseks, vaid ka elundi täieliku toimimise tagamiseks.

Meditsiinis kasutatavate materjalide valik on väga lai ja hõlmab looduslikku ja tehislikku päritolu materjale, mille hulgas on metallid, keraamika, sünteetilised ja looduslikud polümeerid, erinevad komposiidid jne. Materjalid, mis on ette nähtud kokkupuuteks elusorganismi keskkonnaga ja mida kasutatakse meditsiiniseadmete ja -seadmete tootmist nimetatakse "biomaterjalideks".

Biomaterjalid peaksid tagama kirurgilise sekkumise suhtelise lihtsuse, modelleerimisvõimaluste avardumise, keemilise struktuuri stabiilsuse, nakkusetekitajate puudumise jne.

Metallmaterjalid on reeglina metallelementide (raud, titaan, kuld, alumiinium) kombinatsioonid, mida kasutatakse nende suure mehaanilise tugevuse tõttu. Meditsiinis kasutatavate metallmaterjalide või -sulamite valikul lähtutakse järgmistest omadustest: 1) biosobivus, 2) füüsikalised ja mehaanilised omadused, 3) materjali vananemine. Kõige levinumad on roostevaba teras, titaan ja selle sulamid, koobaltisulamid. Väärismetalle (kulda ja plaatina) kasutatakse keemiliselt inertsete proteeside valmistamisel piiratud ulatuses.

Korrosioon on paljude metallide negatiivne omadus meditsiinis. Metallid on altid korrosioonile (välja arvatud väärismetallid). Siirdatud metalltoote korrosioon agressiivsete bioloogiliste vedelike mõjul võib põhjustada selle rikke, samuti mürgiste toodete kogunemise kehasse. .

Lisaks metallile kasutatakse meditsiinis ka keraamilisi materjale. Keraamika koosneb anorgaanilistest ja orgaanilistest ühenditest. Meditsiinis kasutatavaid keraamilisi materjale nimetatakse biokeraamikaks. Biokeraamika, mis on leidnud kliinilist kasutust, on alumiiniumoksiid, tsirkooniumdioksiid, titaanoksiid, trikaltsiumfosfaat, hüdroksüapatiit, kaltsiumaluminaadid, bioaktiivne klaas ja klaaskeraamika. Olenevalt "käitumisest" organismis jagatakse biokeraamika bioinertseks, bioaktiivseks ja lahustuvaks in vivo.

Keraamika põhiomadused on biosobivus, kõrge kõvadus, soojust ja elektrit isoleerivad omadused, soojus- ja korrosioonikindlus Keraamiliste materjalide ühiseks omaduseks on vastupidavus kõrgetele temperatuuridele. Puuduste hulgas, mis piiravad keraamika kasutamist meditsiinilistel eesmärkidel, on selle haprus ja rabedus.

Lähtudes asjaolust, et metallil ja keraamilistel materjalidel on omad puudused, kasutatakse praegu laialdaselt komposiite, mis on kombinatsioon teatud materjalide kõige väärtuslikumatest omadustest.

Komposiidid on tavaliselt polümeermaatriks, millel on keraamilised või klaaskiud või maatriksit tugevdavad osakesed. Komposiitmaterjalid täidavad tugifunktsiooni: alaline või ajutine. Kui tehnilise materjaliteaduse valdkonnas on tervitatav konstruktsioonielemendi moodustava komposiidi algsete omaduste võimalikult pikaajaline säilitamine, siis bioloogilist laadi probleemide lahendamisel, vastupidi, komposiitmaterjalid annavad raami omadused teatud perioodiks. aega, kuni keha taastab esialgse kahjustatud või varem kaotatud bioloogilise koe. Sel juhul peaks materjali muundumine oma koeks olema võimalikult väike.

Komposiitmaterjalid koosnevad tavaliselt plastalusest (maatriksist), mis on tugevdatud suure tugevuse, jäikuse jne täiteainetega. Erinevate ainete kombinatsiooni tulemusel luuakse uus materjal, mille omadused erinevad kvantitatiivselt ja kvalitatiivselt iga materjali omadustest. selle komponendid. Maatriksi ja täiteaine koostist, nende vahekorda, täiteaine orientatsiooni varieerides saadakse lai valik vajalike omaduste komplektiga materjale. Paljud komposiidid on oma mehaaniliste omaduste poolest paremad traditsioonilistest materjalidest ja sulamitest, kuid samas on need kergemad. Komposiitide kasutamine võimaldab tavaliselt vähendada konstruktsiooni massi, säilitades või parandades selle mehaanilisi omadusi.

Inimese või looma luukoe terviklikkuse taastamiseks kasutatavaid biokomposiitmaterjale nimetatakse osteoplastilisteks.

Osteoplastiliste materjalide olulisemad omadused, mis mõjutavad luukoe taastumist, on: materjali struktuur, osteogeensus, osteojuhtivus, osteoinduktiivsus, osseointegratsioon.

Materjalide füüsiline struktuur ja omadused (maht, kuju, osakeste suurus, poorsus, plastilisus, surve- ja väändestabiilsus jne) määravad suuresti nende osteogeense aktiivsuse ning peaksid vastama nende kliinilises praktikas kasutamise konkreetsele juhtumile. Osteojuhtivate omaduste olemasolu tõttu annavad materjalid saadud luukoele maatriksi osteogeensete rakkude adhesiooniks ja nende tungimiseks sügavale poorsete materjalide pooridesse ja kanalitesse.

Osteoinduktiivsus on definitsiooni järgi võime stimuleerida osteogeneesi kehasse sisenemisel. Selle omaduse tõttu aktiveeruvad eellasrakud, indutseeritakse nende proliferatsioon ja diferentseerumine osteogeenseteks rakkudeks.

Osseointegratsioon tagab siirdatud materjali stabiilse fikseerimise tänu selle otsesele interaktsioonile ema luu pinnaga, mis mõnikord mängib kirurgiliste operatsioonide juures otsustavat rolli.

Kaasaegses implantoloogias kasutatakse „implantaat + bioühilduv kate“ kombinatsioone, mis võimaldavad ühendada materjali kõrged mehaanilised omadused ja katte bioloogilised omadused, mis annavad implantaadi pinnaomadused, mis on võimalikult lähedased luu omadustele. kude, mis parandab implantaadi võimet kehaga integreeruda.

Antud töös kasutati järgmisi materjale: titaan (Ti) plaadid, titaanplaadid kaltsiumfosfaatkattega (TiCaP), titaanplaadid kaltsiumfosfaatkattega (TiCaP) + tsingi pihustus Zn (TiCaP + Zn). Titaan on inertne metall, mis ei põhjusta kudede hülgamist ja millel puuduvad magnetilised omadused. Seetõttu juurduvad titaanimplantaadid peaaegu kõigil juhtudel ja võimaldavad teostada pärast operatsiooni magnetresonantstomograafiat. Kaltsiumfosfaatkatete poorse struktuuri tõttu kasvab luu implantaadi pinnale ja fikseerib selle. Kaltsiumfosfaadist katte moodustumine implantaadi pinnale annab viimasele bioaktiivsed omadused, mis aitab kaasa proteesi vastupidavale ühendusele luuga. Et vältida titaani spontaanset hävimist keskkonnaga keemilise või füüsikalis-keemilise koostoime tagajärjel, kasutati tsingi pihustamist.

Sellesse rühma kuulub suur hulk mitogeensete omadustega multifunktsionaalseid polüpeptiide; algselt vale nimetus ("Fibroblasti kasvufaktor") on traditsiooniliselt antud kogu rühmale.

Peamine ülesanne on stimuleerida embrüonaalsete mesodermaalsete ja neuroektodermaalsete rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist. FGF-id mängivad olulist rolli embrüonaalsete rakkude arengus, paranemises, neuronite ellujäämises, kardiovaskulaarsetes patoloogiates ja onkogeneesis. Sellesse perekonda kuulub ka keratotsüütide kasvufaktor (KGF). Hepariiniga seondumise kõrge taseme tõttu nimetatakse FGF-ide perekonda ka hepariini siduvate rakukasvufaktorite perekonnaks.

Struktuur. Üldised omadused. Need eraldati esmakordselt veise hüpofüüsist (Gospodarowicz, 1984) ja identifitseeriti aluseliste (aluseline FGF) ja happeliste (happeline FGF) teguritena. Need on struktureeritud kahe polüpeptiidahela kombinatsioonina, sealhulgas 146 (aluseline FGF) ja 140 (happeline FGF) aminohappejääki; on 55% homoloogia ja MW vastavalt 16-24 ja 15-18 kDa.

Praegu on FGF perekonnast teada vähemalt 23 liiget, kellest umbes 10 ekspresseeritakse areneva aju struktuurides; samas kui aluseline FGF (FGF-2) ja FGF-15 on hajutatud, samas kui FGF-8 ja FGF-17 ekspresseeritakse embrüonaalse aju spetsiifilistes piirkondades.

Happefaktorit (aFGF, FGF-1) leidub peamiselt närvikoes, võrkkestas, samuti luukoes ja osteosarkoomides. Põhifaktor (bFGF, FGF-2), uuritud palju rohkem, täidab funktsioone neuronaalsetes struktuurides (hüpotalamus, võrkkest jne), sekreteerivates organites (ajuripats, harknääre, neerupealiste koor), aga ka neerudes, südames , maks, vererakud, mitut tüüpi kasvajad. Mõlemal teguril on kemotaktiline toime ja nad stimuleerivad uute kapillaaride kasvu in vivo ja in vitro. FGF-2 stimuleerib haavade paranemist ja seda kasutatakse sellega seotud ravis; sellele omistatakse oluline roll närvirakkude parandamisel pärast ajukahjustust. Joonisel fig. Joonisel 3 on näidatud epidermise kasvufaktori ligandide ja nende vastavate retseptoritüüpide suhe, samuti nende ekspressioon täiskasvanud loomade ja embrüote erinevates rakutüüpides ja kudedes.

FGF-i retseptoreid (5 isotüüpi) on tuvastatud paljudes kudedes, sealhulgas rinnavähirakkudes ja neerukartsinoomis. On kindlaks tehtud, et neljast FGFR-ist kolme geneetilised mutatsioonid on seotud skeleti arenguga seotud pärilike haigustega. aFGF retseptorid esindavad uut tüüpi türosiinkinaasi ja nende aktiveerimist moduleerivad kahevalentsed katioonid või pürofosfaat.

FGF-ide perekonna teiste liikmete omadused.

FGF-4. Valk MV-ga 22 kDa; tuvastatud mao, jämesoole, hepatotsellulaarse kartsinoomi, Kaposi sarkoomi kasvajarakkudes. Sellel on 42% homoloogia ja ühised retseptorid bFGF-ga. Täiskasvanud organismi tervetes kudedes seda ei ekspresseerita, kuid see mängib rolli embrüogeneesi reguleerimises; toimib fibroblastide ja endoteelirakkude mitogeneetilise tegurina, soodustades angiogeneesi.

FGF-5. Valk MV-ga 27 kDa; omab 45% homoloogiat bFGF-ga; ekspresseeritakse embrüote ajus ja mõnedes kasvajarakkude liinides.

FGF-7 või KGF (Keratocyte Growth Factor). Esmalt saadi keratinotsüütidest. Struktuur on 39% homoloogne bFGF-ga. MV 22 kDa. Väljendub strooma fibroblastides, puudub normaalsetes gliaal- ja epiteelirakkudes. Stimuleerib keratinotsüütide ja teiste epiteelirakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist.

FGF-9. Viidatud ka kui gliali aktiveeriv faktor (GAF); inimese glioomi rakukultuurist eraldatud mitogeen fibroblastide ja oligodendrotsüütide jaoks.

MV 23 kDa.

FGF-10. Esimest korda saadud roti embrüost. Seda ekspresseeritakse peamiselt kopsukoe embrüonaalsetes ja täiskasvanud rakkudes; toimib mitogeenina epiteeli- ja epidermiserakkudele (kuid mitte fibroblastidele). Mängib olulist rolli ajus, kopsude arengus, haavade paranemises.

FGF-17. hepariini siduv faktor; ekspresseeritakse peamiselt embrüote ajus. MV 22,6 kDa.

JOONIS 3. FGF RETSEPTORID, NENDE LIGANDID JA KOE EKSPRESSIOON

Uus teave FGF-ide bioloogiliste ja meditsiiniliste aspektide kohta.

· Nagu enamik kasvufaktoreid, on ka FGF-idel funktsionaalne seos teiste neuroregulaatoritega; on kindlaks tehtud, et kasvaja nekroosifaktori (TNF-α) pro- või anti-apoptootilist rolli moduleerib FGF-2 (Eves et al. 2001).

· Keskmise ajuarteri oklusioonist põhjustatud ajuinfarkti mudelis uuriti bFGF icv manustamise mõju kahjustatud piirkonna suurusele ja rakkude proliferatsioonile. Põhiline FGF ei mõjutanud ajuinfarkti suurust, kuid suurendas oluliselt prolifereeruvate rakkude arvu (bromodeoksüuridiini värv) (Wada et al. 2003). Kasutades bFGF-i puudulikkusega hiirte traumaatilise ajukahjustuse mudelit ja vastupidi, bFGF-i üleekspressiooni, leiti, et pikemas perspektiivis stimuleeris faktor neurogeneesi ja kaitses neuroneid hipokampuse kahjustatud piirkonnas (Yoshimura et al. . 2003). FGF-1 (aFGF) mõjutas positiivselt seljaaju dorsaalsete juurte taastumist pärast nende läbilõikamist (Lee et al. 2004).

· Dopamiinergiliste D2 retseptorite aktiveerimine prefrontaalses ajukoores ja hipokampuses mõjutas FGF-2 geeni ekspressiooni; andmeid hinnatakse faktori võimaliku rolli seisukohalt neurodegeneratiivsete haiguste, nagu Parkinsoni tõve ravis (Fumagalli et al. 2003). Neuronite primaarsel kultuuril leiti, et koos IGF-iga inhibeeris FGF-2 amüloid-beetavalgu neurotoksilisust, mis on seotud JNK, NADH oksüdaasi ja kaspaas-9/3 aktiveerimisega. Seda kaitsemehhanismi on seostatud FGF-2 võimaliku rolliga Alzheimeri tõve ravis (Tsukamoto et al. 2003).

· Katsed minisigadel kinnitasid FGF-2 võimalikku rolli müokardi perfusiooni parandamisel pikaajalise stenoosi korral. tsirkumfleks. FGF-2 positiivne mõju on dokumenteeritud 3 kuu jooksul pärast kasutamist; need tulemused võivad mõjutada südame isheemiatõve ravi (Biswas et al. 2004). Need andmed on seotud vaskulaarkoe "konstrueeritud" rekonstrueerimise mehhanismiga, mille käigus FGF-2 soodustab kollageeni proliferatsiooni ja sünteesi inimese aordi rakukultuuri taastuvates struktuurides (Fu et al. 2004).