Tere kõigile, see on Olga Ryškova. Eelmisel korral saime aru, mis on mutatsioonid, kuidas ja kus need tekivad ning kas need on meile kahjulikud või kasulikud. Kas tead, et tänu mutatsioonidele on meie seas 10% inimesi, kes mitte mingil juhul ei haigestu HIV-nakkuse ega AIDS-i? Need on inimesed, kellel on kaasasündinud HIV-i immuunsus. Kuidas nad selle said?
Kui ohtlikud on viirused?
Iga viirus, sealhulgas HIV, koosneb nukleiinhappest ja valgukestast.
Viirused hirmutavad meid nii mutatsioonide ja nende kiire paljunemise tõttu. Sagedased mutatsioonid võimaldavad neil inimese immuunsüsteemi toimest kõrvale hiilida, tal ei ole aega sünteesida antikehi uute ja uute mutantsete viiruste vormide vastu, ta lakkab neid ära tundma.
Uued muteerunud viirused pääsevad inimese immuunsüsteemi toimest ja see võimaldab neil ellu jääda. Inimese immuunpuudulikkuse viiruse sagedaste mutatsioonide tõttu võtab HIV-vastase vaktsiini väljatöötamine nii kaua aega. Viirused muutuvad kiiresti ravimite suhtes resistentseks, muutes ravi raskemaks.
Kuidas HIV toimib?
Inimese verre sattudes tungib viirus immuunsüsteemi rakkudesse – lümfotsüütidesse ja paljuneb seal. Suure hulga uute viiruste mõjul lümfotsüüt sureb, viirused satuvad vereringesse ja tungivad uutesse lümfotsüütidesse, hävitades järjest rohkem neid immuunrakke.
Aja jooksul jääb immuunsüsteemi rakke järjest vähemaks ja me ütleme, et immuunsüsteem nõrgeneb, immuunsus väheneb.
Inimesel on teatud arv lümfotsüüte. Kui midagi ette ei võeta ega ravita, hävitab HIV selle arvu rakke 8-10 aastaga. Edasised kasvajad ja nakkushaigused levivad vabalt üle keha ja ongi kõik. Teemast kõrvale kaldudes ütlen, et kaasaegne meditsiin ei ole õppinud lümfotsüütide sees HIV-d hävitama, kuid teeb seda imeliselt, kui surnud rakkudest väljuvad viirused, takistades HIV-l uute rakkude nakatamist ja säilitades inimese immuunsust.
Pärilik immuunsus HIV-nakkuse suhtes.
Ja uuringute käigus selgus, et 10% planeedi valgetest elanikest on kaasasündinud, pärilik, geneetiline immuunsus HIV-AIDSi suhtes. See tähendab, et HIV võib siseneda nende kehasse, kuid see ei pääse nende immuunrakkudesse ehk lümfotsüütidesse. Ainult rakkudes saavad viirused paljuneda ning vereplasmas tuvastavad ja hävitavad immuunrakud. Inimesed, kellel on pärilik immuunsus AIDSi suhtes, ei haigestu kunagi HIV-i ega AIDS-i! Ja kõik sellepärast, et nad pärisid oma esivanematelt sellise positiivse mutatsiooni
Kuidas nii? Kust see pärilikkus tuleb? HIV on meile ju teada vähem kui neli aastakümmet ja me teame, et evolutsioonil kulub sadu ja tuhandeid aastaid, et mutatsioonid inimestel kinnistada ja levitada! Ja miks ainult valged inimesed?!
Mis see mutatsioon on?
Inimesed, kes on HIV-nakkuse suhtes immuunsed, pärisid muteerunud leukotsüüdid oma esivanematelt. Kõigil teistel on leukotsüütidel CCR5 retseptor.
See on koht, kus HIV siseneb rakku. Viirus tunneb selle retseptori ära ja kinnitub sellega. Need sobivad kokku nagu luku võti.
AIDS-i suhtes immuunsete inimeste esivanematel on CCR5 retseptori konfiguratsioon muutunud, muutunud erinevaks. Seda muteerunud retseptorit nimetatakse CCR5-delta32-ks.
Inimese rakud, millel on CCR5 asemel CCR5-delta32 retseptor, ei aktsepteeri viirust. Kui viirus siseneb vereringesse ja otsib kohta, kuhu kinnituda, siis see ebaõnnestub. Need inimesed ei karda AIDSi.
Iseenesest pole see mutatsioon HIV-ga seotud, see oli juhuslik mutatsioon. See tekkis, võttis maad ja levis siis, kui seda viirust seal polnud. Võib öelda, et HIV-i päriliku immuunsusega inimestel on lihtsalt vedanud, et neil on lümfotsüütidel selline retseptor.
Miks ainult valged?
See oli keskaegse katku kõrvalmõju. 14. sajandil laastas must surm Euroopat. Ta tappis 40% elanikkonnast. Katkupandeemia alguse ajaks oli väikesel osal eurooplastest, umbes 1 inimesel 20 000-st, juba muteerunud CCR5-delta32 retseptor.
Nii katkuviirus kui ka HIV sisenevad immuunsüsteemi ühtemoodi, CCR5 abil. Katkuepideemia oli pikk, CCR5 retseptoriga inimesed surid, kuid need, kellel oli CCR5-delta32 retseptor, jäid ellu.
Ellujäänute seas on mutatsiooni kandjate osakaal kasvanud 2000 korda (1:10) ja nüüdseks on 10% eurooplastest HIV-nakkuse suhtes immuunsed.
Juhuslik mutatsioon on loonud kaitsemüüri haiguse vastu ja 10% eurooplastest ei pruugi AIDSi karta. Mõned mutatsioonid mõjutavad haigusi tugevalt, teised mitte. See konkreetne mutatsioon tekkis juhuslikult ja kaitseb inimesi HIV-nakkuse eest. Vaadake kaarti, kus CCR5-delta32 mutatsioon on levinud, mis võimaldab inimestel olla HIV-nakkuse suhtes immuunne.
See nakkuse eest kaitsmise mehhanism on HIV-vastaste ravimite võti. On olemas selline ravim maravirok, seda kasutatakse juba HIV-nakkusega inimeste raviks. Selle toimepõhimõte seisneb selles, et see seondub CCR5 retseptoriga ja takistab viirusel selle retseptori külge kinnitumist ja rakku sisenemist.
Hämmastav juhtum võib olla tulevase HIV-ravi võti. Seda kirjeldatakse Wall Street Journali artiklis. HIV-positiivsel patsiendil, 42-aastasel Berliinis elaval ameeriklasel, tekkis raske leukeemia vorm. Nüüd võitleb ta endiselt leukeemiaga, kuid näib, et ta on HIV-st paranenud. Möödunud on üle 600 päeva ja arstid ei suuda endiselt viirust tema kehas tuvastada, kuigi ta on juba lõpetanud retroviirusevastaste ravimite võtmise. Kuid kui patsient lõpetab HIV-vastaste ravimite võtmise, hakatakse viirust tema kehas tuvastama mõne nädala, kui mitte päeva pärast.
"Ma olin äärmiselt üllatunud," on tema arsti Hero Gutteri reaktsioon. Ta on tagasihoidlik hematoloog, kes pole kunagi HIV-nakkuse raviga tegelenud. Pärast leukeemia keemiaravi hävis patsiendi immuunsüsteem täielikult ja arst siirdas talle luuüdirakud immuunrakkude taastamiseks. Arst kasutas aga doonori luuüdi, kellel oli HIV-i suhtes geneetiline immuunsus.
See juhtum võib olla uute ravimeetodite võtmeks ja see on tekitanud taas huvi HIV-i ravimise võimaluse vastu. Paljud kardavad, et universaalne ravi pole võimalik. Retroviirusevastased ravimid on maailma vaeseimate riikide jaoks endiselt liiga kallid. Eelmisel aastal suri AIDSi 2 miljonit inimest ja veel 2,7 miljonit sai HIV-positiivseks, mistõttu ravikulud kasvavad jätkuvalt.
Kasvajaviiruste uurimise eest Nobeli preemia pälvinud David Baltimore hoiatab, et Berliini juhtum võib olla lihtsalt õnnelik juhus. Siiski nimetab ta seda "väga heaks märgiks" ja ka tõendiks, et HIV-i geeniravi väljatöötamine on õigustatud. Dr Baltimore ja tema kolleegid USA Los Angelese California ülikoolist tulid välja uue geeniteraapiaga, mille põhimõte on väga sarnane Berliini juhtumiga. See ravimeetod on praegu väljatöötamisel.
1996. aastal, kui tõhus retroviirusevastane ravi esimest korda ilmus, väitsid mõned teadlased, et HIV-nakkusega rakud võivad pideva ravi korral lihtsalt "välja surra" ja viirus kehast lihtsalt kaob. Need lootused ei olnud õigustatud – tõestati, et HIV "peitub" nn "reservuaarirakkudesse", kus see võib aastaid uinuda, kuid seejärel uuesti paljunema hakata.
Kuid samal 1996. aastal toimus veel üks avastus. Teadlased märkasid, et mõned homoseksuaalsed mehed jäid HIV-negatiivseks, kuigi nad seksisid ohtlikult sadade partneritega. Leiti, et neil meestel on pärilik mutatsioon, mida saab edasi anda ainult mõlemalt vanemalt. Tegelikult tähendas see peaaegu täielikku immuunsust HIV-i suhtes.
Mutatsiooni tulemuseks on CCR5 retseptori puudumine rakupinnal. See retseptor on tegelikult uks viiruse jaoks. Kuna enamik HIV tüvesid kasutab rakku sisenemiseks ainult CCR5, kaitseb see mutatsioon HIV-nakkuse eest. Pfizeri poolt välja töötatud uus retroviirusevastane ravim Selzentry blokeerib spetsiifiliselt CCR5 rakkude pinnal, erinevalt kõigist teistest viirust ennast mõjutavatest ravimitest.
Ligikaudu 1% eurooplastest on see mutatsioon pärit mõlemast vanemast. Aafrika, Aasia ja Lõuna-Ameerika päritolu inimestel seda praktiliselt ei leidu.
Dr Gutter meenutab oma uurimistööd, kui tema leukeemiat põdeva Ameerika patsiendi esimene keemiaravi 2006. aastal ebaõnnestus. Gutter leidis CCR5 kohta uuringuid ja konsulteeris oma kolleegidega.
Lõpuks määras ta leukeemia jaoks tavalise teise rea ravi: luuüdi siirdamise. Doonoriks valiti aga isik, kes päris mõlemalt vanemalt CCR5 mutatsiooni. Luuüdi on kude, mis toodab immuunsüsteemi rakke. Nii et teoreetiliselt peaksid kõik patsiendi immuunsüsteemi rakud pärast siirdamist muutuma HIV-i suhtes immuunseks.
Kokku elas Saksamaal 80 doonorit, kelle luuüdi sobis patsiendiga. Dr Gutter suutis leida mõlema vanema õige mutatsiooni ühest 61 proovist. Siirdamiseks valmistudes andis Gutter patsiendile tohutu kiirgusdoosi, mis tappis tema enda luuüdi ja enamiku immuunsüsteemi rakkudest.
Patsient lõpetas HIV-ravimite võtmise, kuna need võivad häirida uute luuüdirakkude ellujäämist. Otsustati, et patsient alustab ravi uuesti, kui tema viiruskoormus suureneb. Siiski ei hakanud ta kunagi kasvama. Möödunud on pea kaks aastat ning analüüsid ei ole näidanud viiruse esinemist veres, seljaajuvedelikus ega soole limaskestas, kuhu viirus sageli peitub.
Selle aasta alguses tutvustasid teadlased selle juhtumi kirjeldust retroviiruste ja oportunistlike infektsioonide konverentsil. Septembris pidas Ameerika mittetulundusühing amFAR väikese teadusliku koosoleku, et seda juhtumit arutada. Enamik teadlasi arvab, et teatud kogus HIV-d on patsiendi kehas endiselt peidus, kuid sellest ei piisa infektsiooni tekkeks, sest viiruse paljunemiseks mõeldud rakud on selle suhtes immuunsed. Teadlased nõustusid, et seda juhtumit võib nimetada "funktsionaalseks raviks".
Kõik pole aga kaugeltki nii sujuv. Jääb oht, et viirus muteerub ja ületab raku kaitse. CCR5 blokeerimisel on oma varjuküljed, näiteks näitas üks uuring, et selle mutatsiooniga inimesed surid suurema tõenäosusega Niiluse palavikku. Siirdamine ise on veelgi ohtlikum - patsiendi surmaoht sellise operatsiooni ajal on 30%, seega tehakse seda ainult kõige raskemate vähijuhtude korral. Nüüd valmistavad teadlased ette soovitusi, et sama lähenemisviisi tuleks proovida ka teiste HIV-positiivsete leukeemia ja lümfoomiga patsientidega, kuid kõik teavad hästi, et seda ei hakata kunagi laialdaselt kasutama.
Teisest küljest on võimalus sellist tehnikat turvalisemaks muuta. Geeniteraapia abil on võimalik inimrakke ümber kujundada. Mitmete suuremate ebaõnnestumiste tõttu on geeniteraapia läbi elanud "halbasid aegu", ütleb dr Baltimore. 1999. aastal suri geeniteraapia uuringu käigus 18-aastane patsient. Isegi üks geeniteraapia suurimaid õnnestumisi – võit varem ravimatu kaasasündinud haiguse üle – osutus vastuoluliseks – ravi suurendas leukeemiasse haigestumise riski.
Mõned teadlased usuvad, et geeniteraapia võimalused on väga piiratud. Mitmed uuringud proovivad teisi HIV-i lähenemisviise. Ameerika teadlane John Rossi ja tema kolleegid USAst kasutavad viirust ennast raviks. Nad muutsid HIV-i geneetiliselt, et muuta see kahjutuks ja kasutada seda kolme geeni toimetamiseks patsiendi rakkudesse: üks geen, mis deaktiveerib CCR5, ja ülejäänud kaks desaktiveerivad HIV-i. Rossi on protseduuri juba nelja patsiendi peal katsetanud ja kavatseb katseid jätkata.
Tõsi, arstid ei saa kõiki keharakke geneetiliselt muuta. Teoreetiliselt võib HIV aja jooksul tappa kõik muutmata rakud ja inimesele jäävad ainult geneetiliselt haavamatud rakud. See on siiski vaid teooria. Kõik dr Rossi patsiendid jätkavad retroviirusevastast ravi ning pole teada, mis juhtub, kui nad ravimite võtmise lõpetavad.
1989. aastal oli dr Rossil juhtum, mis oli väga sarnane Berliini juhtumiga. AIDS-i ja lümfoomiga 40-aastane patsient läbis kiirituse ja sai doonorilt luuüdi rakke. Pole teada, kas doonoril oli kaitsemutatsioon – siis polnud see veel teada. Kuid pärast siiriku siirdamist kadus HIV patsiendi verest. Kahjuks suri ta 47 päeva hiljem vähki. Pärast tema surma uurisid arstid patsiendi kaheksa erineva organi kudesid ja kasvajaid. HIV-i üheski proovis ei tuvastatud.
HIV (inimese immuunpuudulikkuse viirus)- organismi immuunsüsteemi mõjutav infektsioon, mille viimast etappi nimetatakse AIDSiks.
Viirus tungib rakkudesse ja hävitab neid nii palju, et organism kaotab vastupanuvõime teistele nakkustele, mis tervele inimesele ohtu ei kujuta. HIV-nakkus areneb väga pikka aega – nakatumise hetkest kuni AIDSi väljakujunemiseni möödub igasuguse ravi puudumisel 9-11 aastat.
Mõni aasta tagasi kirjeldati inimese genotüüpi, mis on HIV-le resistentne. Viiruse tungimine immuunrakku on seotud selle interaktsiooniga pinnaretseptoriga: CCR5 valguga. Kuid CCR5-Delta32 deletsioon (geeniosa kadumine) põhjustab selle kandja immuunsuse HIV-i suhtes. Eeldatakse, et see mutatsioon tekkis umbes kaks ja pool tuhat aastat tagasi ning levis lõpuks Euroopasse.
tänu Kanada teadlasele Tervise Geneetikakeskuse laboris.
Mutatsioon võib esineda samaaegselt mõlemas paaris kromosoomis või ainult ühes. Kui 32 nukleotiidse aluse kadumine CCR5 geenist toimub samaaegselt mõlemas kromosoomis, siis on sellise mutatsiooni kandjad HIV-i suhtes praktiliselt immuunsed. CCR5 retseptorit sel juhul ju rakupinnal lihtsalt pole. Teisel juhul, kui vastav mutatsioon esineb vaid paari ühes kromosoomis, väheneb ka HIV-i leviku võimalus organismis. CCR5 retseptorvalgud puuduvad täpselt pooltes rakkudes, mis tähendab, et immuunpuudulikkuse viirusel on nendesse raskem tungida.
Praegu on keskmiselt 1% eurooplastest HIV-i suhtes resistentsed, 10–15% eurooplastest on HIV-i suhtes resistentsed.
Kas olete HIV-nakkuse suhtes geneetiliselt resistentne?
Milliseid mutatsioone me testime?
1. .
Selle mutatsiooni mõlema koopia kandjad – vaid umbes 1% Maa kogurahvastikust – on loomulikult immuunsed selliste haiguste suhtes nagu rõuged, muhkkatk ja isegi HIV (AIDSi põhjustav viirus). Umbes 20%-l inimkonnast on üks Delta32 mutatsiooni koopia ja kuigi neil inimestel on veel võimalus HIV-i nakatuda, areneb haigus palju aeglasemalt ja nad elavad kauem.
Inimesed, kes on HLA-B27 ja HLA-B57 (sama geeni alleelid või erinevad vormid) kandjad, saavad HIV-ga nakatumisel terveks paljudeks aastakümneteks ilma retroviirusravi kasutamata. Neid nimetatakse "eliitkontrolleriteks". HLA-B27 ja HLA-B57 esineb ligikaudu 3% maailma elanikkonnast. Patsiendid, kelle testid näitasid nende alleelide esinemist, võivad vastu seista C-hepatiidi viirusele ja teistele autoimmuunhaigustele, mille puhul immuunsüsteem toodab antikehi organismi enda valkude vastu. See geen sunnib viirust muteeruma, mis takistab selle edasist paljunemist. Samuti on oluline, et geenid HLA-B27 ja HLA-B57 sisaldaksid HIV-nakkust, tuvastades haiguse kriitilistes koldes kõige ohtlikumad mutatsioonid.
3. DRB1*13 ja DQB1*6 mutatsioonitest.
Nende geenide HIV-positiivseid kandjaid nimetatakse "mitteprogressoriteks". Vaatamata ravi puudumisele ei arene haigus edasi. Teadlased on avastanud, et kui kellelgi on õnne omada mõlemat geeni, on tema kehas olemas T-rakud – tõeline superjõud HIV-i äratundmisel. Kui mõlema geeni kandja nakatub HIV-sse ega saa retroviirusevastast ravi, suudab ta siiski pikka aega säilitada madalat viiruskoormust ja normaalsele lähedast CD4 T-rakkude arvu. Teadlased nõustuvad ka sellega, et CD4 ja CD8 T-rakkude säilitamine ja kasv võivad olla peamised mehhanismid, mille abil mitteprogresseeriv peremeesorganism viirusele vastu peab.
MTHFR-i geeni on seostatud mitmete haigustega: neuraaltoru defektid, veresoonte haigused, Downi sündroom, osteoporoos, sünnituslugu, südamehaigused ja meeste viljatus. MTHFR geenis on teada üle 50 mutatsiooni; enamasti on see C677T ja A1298C. Esimene variatsioon provotseerib südamehaigusi ja võib põhjustada insuldi, teine on tavaliselt seotud krooniliste haigustega.
Meie DNA keskuses saate läbida HIV-nakkuse resistentsuse analüüsi, mis sisaldab DNA Test 4 mutatsioone, mis välistavad täielikult HIV-nakkuse
:Hankige 4 HIV-resistentsuse mutatsiooni DNA test ainult nüüd erihinnaga:
ainult 29900 rubla eest.
Proovi tüüp: bukaalne epiteel
Valmimisaeg: 2-3 nädalat.
tootmine (Kanada) Laboratory Health Genetic Center
Konsultatsioon tasuta telefonil 8805502413
Kõikvõimalike epideemiate puhul leiti alati inimesi, kes jäid haigusele vastuvõtmatuks. Enamasti on see tingitud selliste haiguskindlate inimeste geneetilistest omadustest. Esimene hästi uuritud näide oli malaariaresistentsus. Troopikas ja subtroopikas, kus malaaria on laialt levinud, on levinud pärilik sirprakuline aneemia, mis on seotud hemoglobiini geeni mutatsiooniga (punased verelibled muutuvad sirbikujuliseks). Inimesed, kellel on hemoglobiini mutatsioon ainult ühes kromosoomis (heterosügootid), on malaaria eest kaitstud. Kui mutatsioon sisaldub mõlemas kromosoomis, surevad sellised inimesed, kes ei põe malaariat, aneemiasse.
HIV-nakkuse puhul on ka rahvastik, kelle jaoks see nakkus pole kohutav. Kuigi DNA erinevused üksikute indiviidide vahel on vaid 0,1%, määravad need kõik. Selgus, et tervetel inimestel moodustub hoolimata pidevast lähikontaktist HIV-positiivsete inimestega modifitseeritud (mutantne) CCR5 valk, mis koos CD4 retseptoriga osaleb viiruse tungimisel rakkudesse. Mutantne CCR5 valk, erinevalt tavalisest, ei ole võimeline viiruseosakestega interakteeruma ja selle tulemusena ei saa viirus rakkudesse siseneda.
Selliseid geneetilisi variante leidub ainult Euroopa ameeriklastel ja lääne-aasialastel, kuid afroameeriklastel ja ida-aasialastel pole selliseid "kaitsvaid" geene leitud.
Suurim HIV-resistentsuse tase, mis on seotud mutatsiooniga CCR5 kaasretseptori valgu geenis, on soome-ugri rühma esindajatel: soomlastel, eestlastel, ungarlastel, mordvalastel. Sellise mutatsiooni olemasolu ühes kahest seotud geenist ulatub 15-17% -ni. Põhja-Euroopa elanike hulgas on selliseid inimesi üsna palju, lõunas ja idas on neid palju vähem. Nii et afroameeriklaste seas on neid vaid 1-2%. Ja paljude teiste rasside esindajate seas pole neid üldse olemas. Seega on HIV-resistentsete inimeste jaotuses kogu planeedil gradient (joonis 12).
CCR5 geenimutatsiooniga inimesed on HIV-nakkuse eest geneetiliselt usaldusväärselt kaitstud ainult siis, kui see mutatsioon esineb mõlemas geenis. Selliseid inimesi on oluliselt vähem (mitte rohkem kui 1%). Moskvalaste seas on HIV-i suhtes resistentsed umbes 0,6%.
On tõendeid selle kohta, et ühe mutantse geeniga inimestel tekivad AIDS-i sümptomid aeglasemalt kui neil, kellel on kaks normaalset geeni, ja need on ravitavad.
Nüüd on aga tekkinud uued üliagressiivse HIV-i sordid. Selliste viirustega nakatunud inimesi ei päästa isegi mutantsete geenide olemasolu.
Paljudes afro-aasia ameeriklaste populatsioonides ei ole aga leitud mutantseid CCR5 geene ja on väikseid inimrühmi, kes jäävad terveks vaatamata arvukatele kontaktidele nakatunutega, mis viitab mõne muu geeni olemasolule, mis kaitsevad immuunsüsteemi haiguste eest. HIV.
HIV-l on ainult 9 geeni ja mitte palju valke; ta ei saa selliste vahenditega endale lubada spetsiaalset "veakontrolli" mehhanismi.
Nagu eespool mainitud, on HIV replikatsiooni kiirus väga kõrge ja viiruse paljunemisel tekivad peaaegu vältimatult vead, mis põhjustavad muutusi selle genoomis. "Viga" saab teha replikatsiooni erinevatel etappidel ja muutused ei fikseerita alati viiruse järglastes - vastupidi, enamik neist jäävad märkamatuks, samad geneetilised muutused, mis viisid täisväärtusliku viiruse moodustumiseni. viirusosakesed ei pruugi anda talle erilisi eeliseid (vt allpool).
Kõikide "vigade" tulemusena nii loomulikul nakatumise käigus kui ka ravimite tarvitamisel eksisteerib viirus kvaasiliigi kujul. "sülem" geneetiliselt lähedalt seotud, kuid ebavõrdsetest viirustest. See tähendab et teema Kõigist evolutsioonilistest transformatsioonidest ei ole rangelt võttes HIV ainus geneetiline variant, vaid viiruste "sülem", milles toimuvad sündmused, mis on aluseks evolutsioon- Mutatsioonid ja rekombinatsioonid.
Mutatsioonid selle sõna laiemas tähenduses nimetatakse äkilisi muutusi geneetilises materjalis, mis on põhjustatud nii välismõjudest (kiirgus, temperatuur, keemiline mõjur) kui ka sisemistest põhjustest, mille olemust alati ei teata.
Mutantsete vormide moodustumise alus HIV on veadühe viiruse ensüümi töös - pöördtranskriptaas. DNA sünteesi reaktsioon RNA matriitsil, mille see läbi viib, on väga keeruline ja koosneb mitmest samaaegselt või järjestikusest protsessist. Nende hulka kuulub tegelik reaktsioon pöördtranskriptsioon (DNA miinusahela süntees RNA matriitsil), RNA hävitamine saadud RNA-DNA hübriidi koostises (RNaseN aktiivsus ja lõpetamine pluss-ahel DNA üheahelalisel DNA matriitsil).
Täiendav, kuigi palju vähem oluline vigade allikas on transkriptsioonistaadium, kui HIV mRNA sünteesitakse proviiruse DNA matriitsil; teeb seekord vigu rakuline
RNA polümeraas. Samuti aitab kaasa raku deaminaas apobec3g, täidab tsütosiini deamineerimise funktsiooni (C-> 11-konversioon) HIV DNA negatiivse ahela osana pöördtranskriptsiooni staadiumis. APOBEC3G üllas eesmärk on sel juhul hävitada äsja moodustunud viiruse polümeeri molekulid, kuid kui muudetud miinusahel jääb imekombel terveks, muutub see plussahela malliks, mis kodeerib peamiste valkude sünteesi. viirus ja sisaldab arusaadavatel põhjustel palju sama tüüpi G-mutatsioone.>A, millest igaüks võib põhimõtteliselt viia aminohapete asenduseni.
Pöördtranskriptsiooni reaktsioon ise on mutatsioonide esinemise suhtes eriti haavatav – erinevalt teistest matriitsi sünteesi reaktsioonidest (näiteks DNA^DNA) ei toeta seda ju spetsiaalsed parandusmehhanismid (korrektuur). See tähendab, et mis tahes juhuslikult genereeritud pöördtranskriptsiooni käigus mutatsioon on võimalus astuda evolutsioonilisesse konkurentsi ja edukate asjaolude korral järglaste seas kanda kinnitada.
Mutatsioonid hõlmavad asendusi, deletsioone, insertsioone vallaline nukleotiidid, aga ka kõik loetletud variandid, mis hõlmavad mitu ja isegi palju nukleotiide.
Asendamine(asendus) - kõige levinum mutatsioonitüüp, mille tulemusena asendub üks nukleotiid juhuslikult teisega. Koodon (kolm kõrvuti asetsevat aminohapet kodeerivat nukleotiidi) muutub alati, kuid see asendus ei too alati kaasa aminohappe asendust: uus koodon võib kodeerida sama aminohapet, mis enne asendust ja siis nimetatakse mutatsiooni nn. "vaikne"(Selliseid asendusi nimetatakse ka sünonüümne; nad domineerivad kõigi mutatsioonide hulgas).
Teine võimalus on moodustada nn "stoppkoodon" kaas-
mis ei kodeeri ühtegi aminohapet; sel juhul "stoppkoodonit" sisaldavas kohas toimub valgusünteesi käigus stopp ja äsja sünteesitud valgu struktuur katkeb. See on asenduste kõige tõsisem tagajärg, kuna selline valk on tõenäoliselt ka funktsionaalselt defektne. Kõige sagedamini ei suuda nii tõsist geneetilist modifikatsiooni kogenud viiruste järglased üldse ellu jääda, mis tähendab, et selliseid viirusi reaalses populatsioonis praktiliselt ei leidu.
Lõpuks selle tulemusena mittesünonüümid asendusi võib tegelikult juhtuda aminohapete asendamine kodeeritud valgus; valgu struktuuri ja funktsiooni muutuste olemus võib samuti varieeruda väga väikestest muutustest (kui uus aminohape sarnaneb "vanaga") kuni kardinaalsete ümberkorraldusteni (kui selle omadused on märgatavalt erinevad, näiteks hüdrofiilne aminohape asendab hüdrofoobset aminohapet).
Lisad(sisestusi ) nimetatakse mutatsioonideks, mis põhjustavad järjestuses ühe või mitme täiendava nukleotiidi ilmumist. Oma olemuselt on need vastandlikud kustutamised(kustutatud) seotud nukleotiidide kadumisega. Mõnikord on need kaks mutatsioonitüüpi terminiga ühendatud indels ; nende ilmumisega kaasneb sageli nähtus kaadrivahetus(kaadrivahetus ).
Selle olemus on järgmine: valku kodeeriv järjestus sisaldab teatud arvu koodoneid, "kolmikuid", millest igaüks kodeerib ühte aminohapet. Ühe või kahe nukleotiidi uue või "kao" ilmnemisel muutub järjestuse lagunemine "kolmiksteks" "nihketeks" ja järjestus pärast deletsiooni või insertsiooni koht muudab täielikult koodonite koostist ja järjestust. Tõenäosus, et üks
või mitu koodonit selles piirkonnas osutuvad "stoppkoodoniteks", on piisavalt suur - ja see on eelkõige kaadri nihke oht.
HIV replikatsiooni iseloomustab ülikõrge spontaansete mutatsioonide sagedus – keskmiselt iga 10 000-30 000 äsja sisestatud nukleotiidi kohta reaktsiooni käigus osutub üks "ekslik". Arvestades, et HIV genoomi suurus on umbes 10 000 nukleotiidi, selgub, et a. iga genoom HIV-l on (keskmiselt) vähemalt üks mutatsioon. Neid huvitavaid arvutusi jätkates võib jõuda teisele järeldusele: patsiendil, kelle keskmine viiruskoormus on 30 000 RNA koopiat / ml päevas. genoomi igas positsioonis sealhulgas ravimiresistentsusega seotud positsioonides on vähemalt ühel virionil mutatsioon.
Muidugi, samas genoomis samaaegselt moodustub kaks või enam mutatsiooni, kuid nende kombineeritud fikseerimise tõenäosus järglastes väheneb järk-järgult.
Mutatsioonide määr ei ole genoomi erinevates positsioonides sama ja on maksimaalne homopolümeer(st koosnevad samadest nukleotiididest) alad. Viiruse erinevad geenid alluvad ka erinevale mutatsioonimäärale: geenijärjestustes isa ja rho/mutatsioonid ilmnevad palju harvemini (neid peetakse suhteliselt konservatiivne) kui geenis env (Selliseid geene nimetatakse muutuja). Kõige muutlikum (hüpermuutuja) HIV genoomi piirkond - v3 silmus geenis env, selle aminohappekoostise modifikatsioonid võivad potentsiaalselt mõjutada äratundmist antikehade poolt, mis omakorda võivad muutuda evolutsioonilise valiku teguriks.