הרס רקמת חיבור בגוף האדם. מחלת רקמת חיבור מעורבת (MCTD, תסמונת שארפ). מחלות רקמת חיבור תורשתיות

דיספלזיה תורשתית של רקמת חיבור היא קבוצה הטרוגנית של מחלות מונוגניות הנגרמות על ידי נוכחות של מוטציות בגנים של חלבוני מטריקס חוץ-תאיים או אנזימים של הביוסינתזה שלהם, כמו גם בגנים המעורבים בוויסות מורפוגנזה של רקמת חיבור. רבות מהמחלות הללו עוברות בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי. רובם מאופיינים בפליוטרופיזם בולט, כלומר, מעורבות של מספר מערכות, רקמות או איברים בתהליך הפתולוגי.

התפקיד המוביל בשמירה על השלמות המבנית של רקמות חיבור אנושיות שונות שייך לקולגנים, משפחה עיקרית של חלבוני מטריקס חוץ-תאיים הקשורים זה לזה. קולגנים מהווים יותר מ-30% מהמסה הכוללת של חלבוני גוף היונקים, כאשר כ-40% ממוקמים בעור, כ-50% ברקמות השלד ו-10% בסטרומה של האיברים הפנימיים. גילוי של כ-40 גנים של קולגן ופענוח טבעם המולקולרי יצרו את התנאים המוקדמים לחקר הבסיס המולקולרי של האטיולוגיה והפתוגנזה של קולגנאופתיות תורשתיות - קבוצה הטרוגנית של יותר מ-70 מחלות מונוגניות הנגרמות על ידי הפרעות גנטיות במבנה הקולגנים. הגרסה הגנטית המוכרת ביותר של דיספלזיה תורשתית של רקמת חיבור היא תסמונת מרפן. כבר זמן רב ההנחה היא שמחלה זו נגרמת על ידי מוטציות באחד מגנים הקולגן. עם זאת, התברר שבתסמונת מרפן הפגם הביוכימי העיקרי הוא הפרה של המבנה של פיברילין 1, חלבון של סיבים מיקרו-פיבריריים של המטריצה החוץ-תאית המבצע פונקציות ארכיטקטוניות ברוב רקמות החיבור. המווסתים העיקריים של המורפוגנזה של רקמות רבות הם גורמי גדילה מתמרנים (Tgfβ) ופיברובלסטים (Fgf), האנטגוניסטים והקולטנים שלהם, כמו גם גורמי שעתוק. מוטציות בגנים המקודדים לקבוצות חלבונים אלו ומתבטאות באופן ספציפי ברקמת חיבור מובילות גם לסוגים שונים של דיספלזיה תורשתית של רקמת חיבור. הבה נתעכב ביתר פירוט על קבוצות המחלות המפורטות לעיל.

קולגנאופתיות תורשתיות

ידועים כיום 27 סוגים שונים של חלבוני קולגן. כל אחד מהם מורכב משלוש שרשראות אלפא פוליפפטידיות מעוותות באופן שווה, היוצרות מבנה הדומה לחוט משולש. סוגים שונים של קולגנים יכולים להיווצר על ידי שלוש שרשראות אלפא זהות, או על ידי שניים או שלושה פוליפפטידים שונים ביחס של 2:1 או 1:1:1, בהתאמה. כל שרשרת אלפא מקודדת על ידי הגן שלה, כך שמגוון הגנים של קולגן גדול מהמגוון של החלבונים המתאימים. הביוסינתזה של קולגנים בוגרים מלווה במספר רב יוצא דופן של שינויים לאחר תרגום, כך שיותר מ-120 תגובות מבוצעות על מולקולה אחת של שרשרת הפוליפפטיד פרוקולגן. יותר מ-14 אנזימים שונים לוקחים חלק בטרנספורמציות אלו. כל חלבוני הקולגן הבוגרים מסוגלים ליצור אגרגטים על-מולקולריים גדולים.

כל שרשרת אלפא מכילה תחום קולגן, אשר לאורכו, פרט לאזור C-terminal קצר, כל חומצת אמינו שלישית היא גליצין. לפיכך, ניתן לכתוב את הנוסחה המולקולרית של תחום הקולגן בתור (Gly-X-Y)n, כאשר X ו-Y הן חומצות אמינו שאינן מסוג Gly. שרשראות הקולגן אלפא השונות שונות במספר ובהיקף המוטיבים (Gly-X-Y) בתחום הקולגן ובתכולת חומצות האמינו הספציפיות בעמדות X ו-Y. הנוכחות של גליצין, חומצת האמינו הקטנה ביותר, בכל מיקום שלישי של שרשראות פוליפפטידים של קולגן חיונית להתפתלותן הנכונה לסליל משולש, מכיוון שגליצין תופס מקום מוגבל במרכז הטריפלקס. לכן, כל מוטציה שתוביל להחלפת גליצין בחומצת אמינו אחרת תלווה בהפרעות מקומיות במבנה הסליל המשולש וחוסר ארגון של אגרגטים קולגן גדולים יותר. מוטציות המשבשות את המבנה של אזור ה-C-טרמינלי של שרשרת האלפא מובילות אף הן לתוצאות חמורות, שכן היווצרות טריפלקס מסוג רוכסן מתחילה בדיוק מאזור זה של המולקולה. בנוסף, באזור זה ממוקמים אתרי האינטראקציה של קולגן עם יותר מ-50 חלבונים אחרים. התהליך הפתולוגי פחות חמור אם כתוצאה ממוטציה, שרשרת האלפא מאבדת לחלוטין את יכולתה להשתתף ביצירת מולקולות קולגן בוגרות. אלו הן מוטציות המלוות בהפסקה מוקדמת של התרגום או משפיעות על האזורים ה-N-טרמינליים של שרשרת האלפא של הקולגן. במקרה זה, רק פוליפפטידים נורמליים לוקחים חלק ביצירת מבנה הטריפלקס אינן נכללות בו וזמן קצר לאחר הסינתזה עוברים פרוטאוליזה תוך תאית. כתוצאה מכך, קצב הסינתזה של מולקולות קולגן בוגרות יורד, אך המבנה שלהן נשאר תקין, והן אינן מאבדות את היכולת ליצור אגרגטים על-מולקולריים מסודרים. עם זאת, זה קורה בקצב נמוך יותר, מה שעלול להוביל להפרעות כמותיות ברמת מבני הקולגן. האופי הדומיננטי של מחלות הנגרמות על ידי הפרה של המבנה של מולקולות קולגן מוסבר על ידי העובדה שנוכחות, יחד עם מוטנטים, של שרשראות אלפא תקינות אינה מונעת היווצרות פגמים בסיבים או קומפלקסים על-מולקולריים אחרים של קולגן. בהקשר זה ניתן להדגיש כי מחלות הנגרמות כתוצאה מפגיעה ביוסינתזה של מולקולות קולגן וקשורות להימצאות מוטציות בגנים של האנזימים המקבילים עוברות בתורשה באופן רצסיבי.

קולגנים מסוג I, II ו-III הם עיקריים ומהווים יותר מ-90% מכלל חלבוני הקולגן. הם מסוגלים ליצור סיבים גדולים ומאורגנים מאוד, שבהם מולקולות קולגן בודדות מסודרות במדפים של ארבעה שלבים. חלבוני הקולגן הנותרים שייכים לקבוצת הקולגנים הלא-פיברילריים, היוצרים סיבים קטנים או תצורות קרום דמוי יריעה.

קולגן מסוג I מתבטא בכל מקום, אך נמצא בשפע במיוחד במערכת השלד, הגידים והעור. קולגן מסוג II הוא הקולגן הסחוס העיקרי. זה גם מהווה את הבסיס להומור הזגוגי. בנוסף, קולגנים מינוריים מסוגים IX, X, XI ו-XII מתבטאים ברקמת סחוס. קולגן ראשי עוברי מסוג III הוא המרכיב העיקרי בדפנות כלי הדם והמעיים. קולגן מסוג IV קיים בממברנות הבסיס. קולגן V יוצר מסגרת בתוך סיבים של קולגנים עיקריים. קולגן מסוג VI מעורב באינטראקציה בין סיבולי קולגן עיקריים ומרכיבים מבניים אחרים של המטריצה החוץ-תאית. קולגנים מסוג VII ו- XVII נמצאים בקרטינוציטים של האפידרמיס והם מרכיבים של סיבים תומכים בעור. קולגנים מסוג VIII ו- XVIII נמצאים באנדותל כלי הדם ובקרנית הם מעורבים בוויסות הניאווסקולריזציה וביצירת הממברנה של Descemet. הקולגנים הנותרים קשורים לסוגי קולגן עיקריים I ו-II, מה שמקל על האינטראקציה שלהם עם חלבונים אחרים של המטריצה החוץ-תאית.

ברור כי פגמים מבניים של קולגנים יכולים להיות מלווים בנזק חמור לרקמת החיבור. נכון לעכשיו, מוטציות הקשורות לצורות נוזולוגיות שונות של קולגן-אופתיות תורשתיות נמצאו ב-25 גנים של קולגן המעורבים בסינתזה של 13 סוגים שונים של קולגנים. הביטויים הקליניים של מחלות אלו מתואמים היטב עם דפוסי הביטוי של סוגים שונים של קולגנים ולתפקודים שהם מבצעים.

לפיכך, מוטציות דומיננטיות בשני גנים של קולגן פיבריל עיקרי מסוג I ( COL1A1ו COL1A2) נמצאו בחולים עם צורות שונות של osteogenesis imperfecta, מחלת רקמת החיבור התורשתית השכיחה ביותר. שכיחות מחלה זו היא 1:10,000 יילודים ו-1:1000 בקרב חולים אורטופדיים. התמונה הקלינית של osteogenesis imperfecta מאופיינת בשבריריות עצם מוגברת ושינויים פתולוגיים במספר רקמות אחרות העשירות בקולגן מסוג I, כגון עור, רצועות, סחוס, פאשיה, סקלרה, שיניים, רקמות האוזן התיכונה והפנימית. עם osteogenesis imperfecta, נצפה פולימורפיזם קליני גבוה במיוחד. בהתאם לסיווג המודרני, ישנן ארבע צורות קליניות של המחלה, כאשר החמורה שבהן, טופס II, מסתיימת במוות במהלך תקופת ההתפתחות התוך רחמית של העובר או זמן קצר לאחר הלידה. לטופס I יש מהלך קל יותר, שבו שברים מרובים בעצמות הופיע לראשונה בעשור ה-4-6 לחיים, אם כי ב-50% מהמקרים הם מלווים באובדן שמיעה. התברר שבצורה החמורה של osteogenesis imperfecta סוג II, מוטציות מיסנס מסוג Gly ומוטציות C-terminal הן הדומיננטיות, בעוד שבצורה הקלה יחסית של מחלה מסוג I, מוטציות כאלה כמעט לא מתגלות, אלא מוטציות מיסנס. מהסוג הלא-Gly ומוטציות N-טרמינליות.

תמונה קלינית שונה לחלוטין נצפית עם מוטציות בגנים של קולגן הסחוס. כבר כתבנו שמוטציות שונות בגן הקולגן העיקרי מסוג II ( COL2A1) יכול להוביל ל-13 וריאנטים אללים בלתי תלויים מבחינה נוזולוגית של מחלות - טבלה. 8. ביניהם, המקום המוביל תפוס על ידי כונדרודיספלזיה חמורה (7 גרסאות), כמו גם כונדרודיספלזיה קלה (2 גרסאות), שבה הסימפטום העיקרי של המחלה עשוי להיות דלקת מפרקים ניוונית או נמק אווסקולרי של ראש הירך. כמה מוטציות בגן COL2A1להוביל לתמונה הקלינית של דיספלזיה אפיפיזית (3 גרסאות), אשר ניתן לשלב עם אופתלמופתיה, ליקויי שמיעה, חריגות קרניופציאליות ואחרות. ביניהם תסמונת סטיקלר סוג 1. מוטציות בגן COL2A1נמצא גם בחולים עם אחת מהווריאציות הגנטיות של אופתלמופתיה מבודדת. לפיכך, מחלות הנגרמות על ידי מוטציות בגן הראשי של הקולגן הסחוס מסוג II מאופיינות בפולימורפיזם קליני עצום. זה מוסבר בחלקו על ידי סוג המוטציה, וגרסאות חמורות של המחלה קשורות יותר להחלפות גליצין או מוטציות C-טרמינליות. עם זאת, הבדלים בביטויים הקליניים של מוטציות תלויים גם באיזה תפקוד קולגן נפגע ובאילו רקמות סחוס תפקיד זה הוא המשמעותי ביותר.

טבלה 8. מאפיינים קצרים של מחלות הנגרמות על ידי מוטציות בגן COL2A1קולגן סחוס מרכזי מסוג II

צורה נוזולוגית
דיספלזיה ספונדילופיפיזית	נניזם, קיצור הגוף, הרחבת אזורי האפיפיזה, התאבנות מאוחרות של גופי החוליות, עצם הירך, coxa vara.
דיספלזיה ספונדילומטאפיזית של סטרודוויק	נניזם, קיצור של הגוף, הרחבת אזורי האפיפיזה, מטפיזות, עקמת, עיוות קרינטום של עצם החזה
דיספלסיה של Thanatoform	גמדות עקב קיצור גפיים, מיקרומליה, חזה צר, צלעות קצרות, עצמות אגן רחבות ועצמות צינוריות ארוכות
Achondrogenesis, II; היפוכונדרוגנזה	קיצור של הגפיים, תא המטען, הצוואר, מקרוצפליה, מוות עוברי תוך רחמי
דיספלזיה קניסט, גמדות מטאטרופית, סוג II	נניזם בולט, גוף קצר, ריזומליה, נוקשות מפרקים, הגדלה ואוסטיאופורוזיס של המטפיזות, קוצר ראייה, פנים שטוחות
דיספלזיה שלד פלטיספונדילית
דיספלזיה ספונדילופריפרית
אוסטיאוארתריטיס	דלקת מפרקים ניוונית, כונדרודיספלזיה קלה או דיספלזיה ספונדילופיפיזית
נמק אווסקולרי של ראש הירך	נמק אווסקולרי של ראש הירך
דיספלזיה אפיפיזית, מרובה, עם קוצר ראייה ואובדן שמיעה מוליך	גמדות, אפיפיזות מוגדלות, קוצר ראייה, אובדן שמיעה מוליך
תסמונת סטיקלר, סוג 1, ארטרופתלמופתיה	שינויים ניווניים במפרקים, קוצר ראייה מתקדם, צניחת שסתום מיטרלי, חריגות קרניופציאליות
Vitreoretinopathy עם דיספלזיה אפיפיזית	ניוון של הזגוגית והרשתית, דיספלזיה אפיפיזית של הפלנגות
ניוון ויטריאורטינלי, תסמונת ואגנר	ניוון זגוגית, ניוון רשתית הסריג, קטרקט מוקדם

ספקטרום דומה של ביטויים קליניים אופייני לקולגנאופתיה תורשתית, הנגרמת על ידי נוכחות של מוטציות דומיננטיות בגנים של קולגנים סחוסיים מינוריים - טבלה. 9. לפיכך, נמצאו מוטציות בכל אחד משלושת הגנים מסוג IX של קולגן בחולים עם צורות שונות של דיספלזיה אפיפיזית מרובת, אם כי חלקן גורמות למחלת דיסק בין-חולייתי, המאופיינת בנוכחות של פריצות בין-חולייתיות מרובות של עמוד השדרה המותני. מוטציות בגנים מסוג X של קולגן מובילות לתמונה הקלינית של שתי דיספלזיה מטפיזית חמורה. ומוטציות בגנים של קולגן מסוג XI נמצאות בחולים שאצלם כונדרודיספלזיה או ארתרופתיה חמורה משולבים עם ליקויי שמיעה חמורים ומומים מולדים אחרים. ביניהם תסמונות סטיקלר מסוגים 2 ו-3. קולגן מסוג XI ממלא תפקיד חשוב בהיווצרות והעברה של האות השמיעתי, ולכן אין זה מפתיע כי ליקוי שמיעה קיים בכל צורות המחלות הללו, וכמה מוטציות בגן COL11A2 נמצאו בחולים עם אחת מהמחלות הדומיננטיות. צורות של אובדן שמיעה חושי-עצבי לא תסמונת.

טבלה 9. מאפיינים קצרים של מחלות הנגרמות על ידי מוטציות בגנים של קולגן סחוסי מינור מסוגי IX, X ו-XI

צורה נוזולוגית,	קריטריונים בסיסיים לאבחון קליני
דיספלזיה אפיפיזית, מרובה, דומיננטית, עיקרית) של מערכת הוורידים	מתיחת יתר, דלקת מפרקים של מפרקי הברך, הפרעות בהליכה, בקע של שמורל , אוסטאופיטים של אזור thoracolumbar עַמוּד הַשִׁדרָה
דיספלזיה אפיפיזית, מרובה, סוג 2,	מתיחת יתר של מפרקי הברך עם התפתחות של ארתרופתיה כרונית, פיגור בגדילה, עיוות בצורת X של הגפיים התחתונות, דיספלזיה אפיפיזית מרובה
דיספלזיה אפיפיזית, מרובה, סוג 3,	ארתרופתיה מוקדמת של מפרקי הברך, הפרעה בהליכה, תסמונת מיוטונית
מחלת דיסק בין חולייתי,	בקעים בין-חולייתיים מרובים של עמוד השדרה המותני
כונדרודיספלזיה מטאפיזית של שמיד, COL10A1	דיזוסטוזיס מטפיזי, עקמומיות של גפיים, coxa vara
דיספלזיה ספונדילומטפיזית,	קיצור תא המטען, התרחבות המטפיזות
דיספלזיה אוטוספונדילומטאפיפיזית,	היפופלזיה באמצע הפנים, חיך שסוע, מיקרוגנאטיה, אובדן שמיעה תחושתי-עצבי ודיספלסיה של spondyloepimetaphyseal; דלקת מפרקים ניוונית מתקדמת
תסמונת ויסנבכר-צוימולר,	מיקרוגניה, גלוסופטוזיס, חיך שסוע, כונדרודיספלזיה עוברית, אובדן שמיעה חושי-עצבי, הפרעות עיניים, נטייה לירידה בגובה
תסמונת סטיקלר, סוג 2, ארטרופתלמופתיה,	ארתרופתיה לא ספציפית, פנוטיפ מרפנואיד, קוצר ראייה, היפופלזיה באמצע הפנים, חיך שסוע
תסמונת מרשל,	היפרטלוריזם עיני, אף אוכף, ליקויי שמיעה, קוצר ראייה חמור, קטרקט מולד, דיספלזיה אקטודרמלית, עיכוב בדיבור
תסמונת סטיקלר, סוג 3, ארטרופתלמופתיה,	ארתרופתיה "קלה", אובדן שמיעה, קוצר ראייה חמור, ניוון רשתית, היפופלזיה באמצע הפנים, חיך שסוע

מוטציות בגן COL3A1קולגן עוברי מסוג III, קיים בשפע בדפנות כלי הדם והמעיים, קיים בחולים עם סוג IV "עורקי" של תסמונת Ehlers-Danlos. הווריאציות הקלאסיות של תסמונת זו, סוג I ו-II, נגרמות על ידי פגמים גנטיים בקולגן V. הביטויים הקליניים העיקריים של תסמונת Ehlers-Danlos הם התארכות יתר של העור, תנועתיות יתר של מפרקים ונקע, עיוותים בשלד, דליות וצניחת מסתמי לב. הסוג ה"עורקי" של המחלה הוא החמור ביותר, שכן הוא מלווה בתסמונת דימומית, שבה יתכנו קרעים של עורקים וניקוב של איברים פנימיים. בתסמונת Ehlers-Danlos סוג VII, המאופיינת בהתרחבות יתר ופגיעות קלה של העור, תנועתיות יתר חמורה במפרקים, גמדות ודיספלסיה שלד, נמצאו מוטציות ספציפיות בגנים COL1A1ו COL1A2קולגן מסוג I. כל המוטציות שזוהו בחולים משפיעות על אתר הזיהוי של אחד מהפרוטאזות המעורבות בעיבוד של קולגן I, כלומר בהסרה של הפרופפטיד N-טרמינלי. הווריאציות הנותרות של תסמונת אהלר-דנלוס עוברות בתורשה בצורה אוטוזומלית רצסיבית, שכן רובן נגרמות על ידי מוטציות בגנים לאנזימי ביוסינתזה של קולגן.

פגמים גנטיים בקולגן בסיסי מסוג IV מובילים לתסמונת אלפורט, המאופיינת בשילוב של נפרופתיה וליקויי שמיעה. עם זאת, וריאנטים שונים של תסמונת זו עוברים בתורשה באופן X-linked או אוטוזומלי רצסיבי, ולכן לא נתעכב עליהם בפירוט.

מוטציות דומיננטיות בשלושה גנים מסוג VI של קולגן מובילות להתפתחות של שתי צורות אלליות בלתי תלויות מבחינה נוזולוגית של מיופתיה מולדת, בשילוב עם התכווצויות מפרקים. אלו הן מיופתיה של ביתלם ומיודיסטרופיה של Ullrich. ביטויים קליניים של המחלה הראשונה הם היפוטוניה מולדת של השרירים, ניוון שרירים מתקדם באיטיות והתכווצויות מפרקים מרובות. עם ניוון השרירים של Ullrich, טורטיקוליס ודיספלסיה של הירך נצפים בנוסף.

מוטציות בגנים לסוגי קולגן VII ו- XVII, הקיימים בקרטינוציטים אפידרמיס ובסיבי עור תומכים, נמצאו בחולים עם צורות שונות של אפידרמוליזיס בולוזה. נכון לעכשיו, תוארו 8 גרסאות אלליות של מחלות הנגרמות על ידי מוטציות בגן COL7A1. 7 מהם הם צורות דיסטרופיות חמורות של אפידרמוליזיס בולוזה. הם עשויים להופיע מלידה או בשבועות הראשונים לחייהם כמו שלפוחיות מתקלפות תת-אפידרמיליות או פריחות על תא המטען, הפנים, הגפיים, רירית הפה, הסימפונות, הלחמית והקרנית. במקרים מסוימים, מוות מוקדם של הילד אפשרי. במקביל, תוארה וריאנט שפיר יחסית של דרמוליזה שורית חולפת של יילודים, הנגרמת גם על ידי מוטציות בגן COL7A1. גרסאות אלליות שונות של אפידרמוליזיס בולוזה יכולות לעבור בתורשה הן באופן אוטוזומלי דומיננטי והן בצורה אוטוזומלית רצסיבית. מוטציות בגן COL17A1 מובילות לשתי גרסאות אלליות ושפירות יותר של אפידרמוליזה אטרופית, אחת מהן עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי, והשנייה בצורה אוטוזומלית רצסיבית.

כבר כתבנו על מחלות עיניים הנגרמות על ידי מוטציות בגנים של קולגן סחוס. שתי גרסאות אלליות של ניוון הקרנית, אחת מהן מתקדמת ומלווה בבצקת אנדותל, והשנייה נקראת אחורית פולימורפית, קשורות למוטציות בגן COL8A1קולגן מסוג VIII. מוטציות רצסיביות בגן קולגן מסוג XVIII נמצאו בחולים עם תסמונת קנובלוך, ניוון ויטריאורטינלי עם היפרדות רשתית.

אובדן שמיעה הוא לעתים קרובות חלק מהמבנה של קולגנאופתיה תורשתית, הנגרמת על ידי מוטציות בגנים של קולגנים מסוג I, II, IV ו-XI המעורבים בהעברת האות השמיעתי. באופן כללי, מגוון הצורות התורשתיות של אובדן שמיעה גדול מאוד. נכון להיום זוהו יותר מ-30 גנים, מוטציות בהן מובילות לליקויים שונים בשמיעה. יחד עם זאת, אובדן שמיעה מוליך עובר לרוב בתורשה בצורה אוטוזומלית דומיננטית, ואילו אובדן שמיעה חושי-עצבי עובר בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי. תוארו גם צורות מקושרות X ומיטוכונדריה של אובדן שמיעה תורשתי.

תסמינים נלווים של וריאנטים רבים של קולגנאופתיות תורשתיות ובעיקר תסמונת אהלר-דנלוס, כמו גם אפידרמוליזיס בולוזה, הם ניוון ציפורניים, dentinogenesis imperfecta, מחלת חניכיים. אחת הווריאציות הגנטיות של ניוון ציפורניים מבודדת נגרמת על ידי מוטציות בגן קולגן מסוג VII. צניחת המיטרלי ושסתומי הלב האחרים היא חלק מהמבנה של תסמונת סטיקלר וצורות קלאסיות של תסמונת אהלר-דנלוס. כל המחלות לעיל, למעט צורות מסוימות של אפידרמוליזיס בולוזה, עוברות בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי.

תסמונת מרפן

תסמונת מרפן תוארה לראשונה בשנת 1896 על ידי רופא הילדים הצרפתי א.ב. מרפן. לכן, נתעכב על זה ביתר פירוט. תסמונת מרפן מתייחסת לדיספלזיה תורשתית של רקמת חיבור. במקרה זה, יש פגיעה בו-זמנית בשלוש מערכות: שריר-שלד, איברים קרדיו-וסקולריים ואיברים חזותיים. ביטויים קליניים אופייניים של תסמונת מרפן הם קומה גבוהה, ארכנודקטיליה (אצבעות ארוכות, דקות, "בצורת עכביש"), תנועתיות יתר במפרקים, תת-לוקסות עדשה וקוצר ראייה, פגיעה בכלים גדולים (מפרצת אבי העורקים), מחלות לב (צניחת מסתם מיטרלי). כל אחד מהתסמינים הללו עשוי להשתנות בחומרתו ובתאימות זה לזה בין בני משפחה בודדים. מחלת מרפן מאופיינת בפליוטרופיזם בולט, ביטוי משתנה וחדירה גבוהה. האבחנה של תסמונת מרפן נעשית בנוכחות לפחות חמישה תסמינים - מפרצת אבי העורקים, לוקסציה של העדשה, arachnodactyly, עיוות עצם החזה, kyphoscoliosis. במקרה זה, ישנה עלייה (פעמיים או יותר) בהפרשת הגליקוזאמינוגליקנים ושברים שלהם בשתן. ההפרשה הכלייתית של כונדרויטין-4-6-סולפטים ובמידה פחותה של חומצה היאלורונית והפארן סולפט עולה בחדות במיוחד. תכולה מוגברת (פי שניים או יותר) של חומצת האמינו הידרוקסיפרולין מתגלה גם בשתן של החולים. .

תדירות האוכלוסייה היא 1:25000. הגורם להתפתחות המחלה הוא מוטציות הטרוזיגוטיות בגן fibrillin 1, חלבון מטריקס חוץ תאי המבצע פונקציות ארכיטקטוניות ברוב רקמות החיבור. הגן הפיברילין מופה ל-15q21.1, ויותר מ-550 מוטציות זוהו כעת. למוטציות אלו מגוון רחב של ביטויים קליניים, החל בעדשה חוץ רחמית מבודדת עם ביטויי שלד רכים מסוג מרפנואיד וכלה בצורות יילודים חמורות של תסמונת מרפן, וכתוצאה מכך למוות בשנתיים הראשונות לחיים. הרוב המכריע של המוטציות בגן פיברילין 1 מאובחנים בחולים עם הגרסה הקלאסית של תסמונת מרפן. אבחון גנטי מולקולרי של מחלת מרפן הן בתקופה שלפני הלידה והן בתקופה שלאחר הלידה, אם כי אפשרי באופן עקרוני, מסובך בשל העובדה שהרוב המכריע של המוטציות בגן הפיברילין הן ייחודיות, כלומר מתוארות רק בחולה אחד או במשפחה אחת.

לפי רופאים אמריקאים, נשיא ארצות הברית אברהם לינקולן (1809-1865) וכמה מקרוביו סבלו ממחלת מרפן.

תיאור אילן היוחסין: I-1-חולה במחלת Marfan (mM); II-1-Nancy Henke, bM?; III-1-A.Lincoln (1809-1865), bM, III-2 ו-III-3-bM?; IV-1-bM, מת מדלקת ריאות; IV-2-Tedd, bM?; IV-4-רוברט; V-1-אברהם השני. bM.

פנוטיפ דמוי מרפן נצפה אצל הכנר הדגול ניקולו פגניני ומספר הסיפורים הנס כריסטיאן אנדרסן.

הפרעות תורשתיות של מורפוגנזה של רקמת חיבור

מחלות רבות הנגרמות על ידי מוטציות בגנים המעורבים במורפוגנזה של רקמת חיבור עוברות בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי. ויסות מורפוגנזה של רקמות מתבצע תחת בקרה של מולקולות פפטידים קטנות של המטריצה החוץ-תאית השייכת למשפחת גורמי הגדילה. מולקולות אלו מעבירות את האותות שלהן באמצעות היווצרות קומפלקסים הטרומריים עם קולטנים טרנסממברניים של טירוזין או סרין/תרונין קינאז ספציפיים. עיכוב של גורמי גדילה מתרחש כאשר הם מקיימים אינטראקציה עם מולקולות ממחלקה אחרת, הנקראים אנטגוניסטים של גורמי גדילה.

התפקיד המכריע במורפוגנזה של רקמות סחוס ועצם שייך למשפחת העל של גורם הגדילה המשתנה β (Tgfβ), הכוללת, בפרט, חלבונים מורפוגנטיים של העצם. Tgfβ הם ציטוקינים רב-תכליתיים והם מעורבים בוויסות התפשטות והתמיינות של סוגי תאים מרובים. אחד מתפקידיהם של חלבונים אלו הוא ויסות ביטוי הקולגן. יש איזופורמים שונים ספציפיים לרקמות של Tgfβ. רמות גבוהות של ביטוי Tgfβ1 נצפו בפיתוח סחוס, רקמת עצם ועור, מה שמצביע על תפקיד חשוב של מווסת פוליפפטיד זה בצמיחה ובידול של רקמת חיבור.

מוטציות Missense הטרוזיגוטיות בגן TGFΒ1זוהה בחולים עם דיספלזיה דיאפיזית פרוגרסיבית אוטוזומלית דומיננטית מסוג 1 או מחלת Camurati-Engelmann. המחלה, שתוארה לראשונה בשנת 1922, מאופיינת בהיפרוסטוזיס וטרשת של הדיאפיזה של עצמות ארוכות, פנוטיפ מרפנואיד עם דוליכוסטנומליה, אוסטאופתיה טרשתית נפוצה ועיוות בעמוד השדרה. התהליך הפתולוגי מתחיל בדרך כלל בראש עצם הירך או השוקה בעשור השני לחיים, ולעיתים לפני 10 שנים או אפילו במהלך תקופת היילוד. חלק מהחולים מאובחנים בטעות עם פוליו. מספר מחברים הבחינו בהשפעה חיובית בצורה של ירידה בכאב ושיפור בנתונים רדיוגרפיים משימוש בתרופות קורטיקוסטרואידים. באוכלוסיות שונות העיקריות בגן TGFΒ1המוטציות הן R218C, R218H ו-C225R. כולם מלווים בעלייה בפעילות שעתוק גנים TGFB1, עם עלייה שלאחר מכן בקצב התפשטות האוסטאובלסטים.

עם זאת, לעתים קרובות יותר מוטציות הקשורות לדיספלזיה תורשתית של רקמת חיבור משבשות את מבנה הקולטנים שלהן ולא את גורמי הגדילה עצמם. נכון לעכשיו, זוהו שני סוגים של קולטני Tgfβ: I ו-II. קולטנים מסוג II מסוגלים לקשור ליגנדים, אך הם יכולים להעביר אות רק בנוכחות קולטנים מסוג I. מצד שני, קשירת ליגנד על ידי קולטנים מסוג I יכולה להתרחש רק בנוכחות קולטנים מסוג II. בגנים של כל אחד משני הקולטנים הללו - TGFBR1ו TGFBR2- נמצאו מוטציות דומיננטיות בחולים עם פנוטיפ דמוי Marfan. מוטציות Missense הטרוזיגוטיות בגן TGFBR1נמצא בחולים עם תסמונת Furlong, מחלה מרפנואידית מסוג II הקשורה ל-craniosynostosis, hypertelorism, ובמקרים מסוימים עם פטוזיס וחך שסוע. במקרה זה, אקטופיה של העדשה אינה נצפתה והצמיחה של חולים, ככלל, נשארת תקינה. מוטציות בגן TGFBR2זוהה בחולים עם תסמונת מרפן אוטוזומלית דומיננטית מסוג II. עם אפשרות זו, חולים חווים ביטויים שלד וקרדיווסקולרי של תסמונת מרפן בהיעדר או חומרה קלה של פתולוגיה עינית. גרסה אללית של כל אחת משתי המחלות הללו היא תסמונת מפרצת אבי העורקים Loeys-Dietz - מפרצת מנתחת של אבי העורקים העולה או החזה, הניתנת לשילוב עם מומי לב מולדים או צניחת מסתם מיטרלי, דיסמורפיה קרניופציאלית ופיגור שכלי.

תכונה של דיספלזיה שלד הקשורה למוטציות בגנים של חלבונים מורפוגנטיים היא מספר רב של מחלות, שהבסיס הפתוגני שלהן הוא סינוסטוזיס. מדובר בסינוסטוזיס נפוצה, היפרוסטוזיס וטרשת, שהם חלק מהמבנה של דיספלזיה אוסטיאוארטיקולרית דומיננטית אוטוזומלית הנגרמת על ידי מוטציות בגנים של אנטגוניסטים של חלבונים מורפוגנטיים של העצם, כמו נוג'ין או סקלרוסטין. מוטציות ספציפיות בגנים של קולטני גורמי גדילה פיברובלסטים וכמה גורמי שעתוק נמצאות לרוב בווריאציות תורשתיות שונות של קרניוסינוסטוזיס, במקרים רבים בשילוב עם איחוי/קיצור/הארכה של הפלנגות המטקרפליות של הידיים והרגליים. אלה הם acrocephalosyndactyly, כמו גם brachydactyly וסינדקטיליה מבודדים. הבה נתעכב ביתר פירוט על מחלות הנגרמות על ידי מוטציות בגנים של קולטן גורמי הגדילה הפיברובלסטים.

גורמי גדילה פיברובלסטים (Fgf) שייכים למשפחה של פוליפפטידים קשורים עם מגוון רחב של פעילויות מיטוגניות, אנגיוגניות, נוירוטרופיות ואחרות הקשורות פני השטח של התא. הם מבצעים את פעולתם באמצעות הפעלה של קולטני טירוזין קינאז טרנסממברני. נכון לעכשיו, זוהו ארבעה סוגים של קולטני Fgf, המקודדים בהתאמה על ידי הגנים FGFR1 – FGFR4. יותר מ-20 צורות בלתי תלויות נוזולוגית של דיספלזיה שלד אוטוזומלית דומיננטית נגרמות על ידי מוטציות בשלושה גנים של קולטן לגורם גדילה פיברובלסט - FGFR1, FGFR2ו FGFR3. הרוב המכריע של המוטציות הללו מתרחשות דה נובו. מוטציות בגנים FGFR1ו FGFR2מתגלים לעתים קרובות יותר בחולים עם דיספלזיה קרניופציאלית בשילוב עם פגמים בגפיים, בעוד שיבושים בגן FGFR3, יחד עם זה, מובילים לעתים קרובות יותר לגרסאות שונות של כונדרודיספלזיה וגמדות.

בפעם הראשונה מוטציות בגן FGFR1זוהו בחולה עם Acrocephalosyndactyly סוג 5 או תסמונת Pfeiffer סוג 1. הביטויים הקליניים המובילים של תסמונת זו הם אקרוצפליה, היפופטוריזם עיני, סינדקטיליה של אצבעות 2-3 ואצבעות 2-4, פלנגות דיסטליות רחבות של האצבעות הראשונה, ובמקרים מסוימים פולידקטיליה. מוטציות עוקבות בגן FGFR1זוהו בחולים עם צורות קליניות אחרות של דיספלזיה קרניופציאלית, בשילוב במקרים מסוימים עם סינדקטיליה ואנומליות בגפיים. קבוצה זו כללה 3 מחלות: תסמונת ג'קסון-וייס, שבה קרניוסינוסטוזיס משולבת עם היפופלזיה של אמצע הפנים ואנומליות של הגפיים התחתונות; תסמונת Antley-Bixler, המאופיינת בצורת גולגולת טרפזית, היפופלזיה של אמצע הפנים, סינוסטוזיס ברכיורדיאלי, קידה ושברים בירך ירך יילודים, טריגונוצפליה לא תסמונתית או קרניוסינוסטוזיס מטופית. בנוסף, מוטציות בגן FGFR1נמצא בחולים עם דיספלזיה אוסטאוגלופונית, המשלבת את התכונות של craniosynostosis וגמדות.

בכל צורות המחלות המפורטות לעיל, זוהו מוטציות מיסנס הטרוזיגוטיות בגן FGFR1בעל השפעה דומיננטית-שלילית. הנפוץ שבהם הוא החלפה של שארית פרולין בארגינין בעמדה 252 של הקולטן. המוטציה זוהתה בחולים עם תסמונות פייפר וג'קסון-וייס. המיקום של פרולין במיקום זה נשמר מאוד והוא זהה בכל ארבעת הקולטנים ל-Fgf. המוטציה P252R מגבירה את הזיקה של הקולטן המוטנטי לליגנדים עקב היווצרותם של מספר קשרי מימן נוספים. זה מסביר את ההשפעה הדומיננטית-שלילית שלו. מוטציות הומולוגיות בחולים עם צורות אחרות של craniosynostosis זוהו בגן FGFR2- עם תסמונות אפרט ופייפר מסוג 2, ובגן FGFR3- עם תסמונות Muenke ו- Saetre-Chotzen (ראה להלן).

הסיבה להתפתחות של דיספלזיה אוסטאוגלופונית היא החלפה של שאריות חומצות אמינו שמורות מאוד באזור צר המחבר בין אתר הקישור של הליגנד לבין התחום הטרנסממברני של קולטן Fgf מסוג 1. הוכח שאחת מהמוטציות הללו (Y372C) מגבירה גם את פעילות הקולטנים, כלומר יש לה השפעה דומיננטית-שלילית. מעניין שתחליפים הומולוגיים של טריפטופן בקולטן Fgf מסוגים 2 ו-3 מובילים לתסמונת Bear-Stevenson ודיספלסיה מסוג Thanatoform type I, בהתאמה (ראה להלן).

מגוון גדול בהרבה של craniosynostoses קשור למוטציות בגן FGFR2. התברר שגרסאות רבות של תסמונות פייפר, ג'קסון-וייס ואנטלי-ביקסלר קשורות גם להפרעה בקולטן מסוג 2 Fgf. לפיכך, כל אחת מהמחלות הללו היא הטרוגנית גנטית. לרוב, מוטציות missense הטרוזיגוטיות בגן FGFR2נמצאים בחולים עם שלוש צורות של קרניוסינוסטוזיס תסמונתית - Apert, Crouzon ו-Pfeiffer. בנוסף, נמצאו מוטציות דומות בחולים עם תסמונת Bear-Stevenson, תסמונת scaphocephalic, תסמונת Saetre-Chotzen ו-uncoronary craniosynostosis לא תסמונתית. תסמונת קרוזון מאופיינת בסינוסטוזיס גולגולתי, היפרטלוריזם עיני, אקספטלמוס, פזילה חיצונית, אף מקור, שפה עליונה קצרה, היפופלזיה בלסתית ופרוגנטיה יחסית. תסמונת אפרט מתבטאת ב-craniosynostosis, hypoplasia של אמצע הפנים, סינדקטיליה עורית ועצם של האצבעות והבהונות. תסמונת העור המקומט של Beare-Stevenson מאופיינת בקמטים חמורים של העור, acanthosis nigricans, craniosynostosis, dysmorphia craniofacial, הפרעות באצבעות, חבל הטבור, איברי המין ומוות מוקדם. תסמונת Saetre-Chotzen מאופיינת בסינוסטוזיס קורונלי, ברכיצפליה, צמיחת שיער נמוכה במצח, אסימטריה בפנים, פטוזיס, היפרטלוריזם עיני, אצבעות רחבות וקלינודקטיליה של האצבעות; חך שסוע, גמדות ולעיתים התפתחות אינטלקטואלית מאוחרת. ביטויים אופייניים של תסמונת סקפוצפלית הם סקפוצפליה, מקרוקפליה, היפרטלוריזם עיני, מסלולים קטנים, פטוזיס, עקירה בלסתית ופיגור שכלי קל. לפיכך, 9 גרסאות קליניות של craniosynostosis מהווים סדרה אללית אחת. זוהי דוגמה נוספת לפולימורפיזם קליני מפתיע.

הפצה של מוטציות בגן FGFR2והקשר שלהם עם וריאנטים קליניים שונים של craniosynostosis אינו אקראי. ככלל, עבור כל צורה נוזולוגית של מחלות אלו, מוטציות ממוקמות בעיקר באזור צר של הגן FGFR2קשור לתפקוד ספציפי של הקולטן המתאים. עם זאת, למרות הקשר הברור בין מוטציות ספציפיות בגן FGFR2עם המאפיינים הקליניים של craniosynostosis תסמונתית, במקרים מסוימים הביטויים שלהם תלויים בגורמים נוספים אחרים.

שלוש גרסאות גנטיות של קרניוסינוסטוזיס - תסמונת מואנקה, תסמונת קרוזון בשילוב עם acanthosis nigricans (היפרקרטוזיס בעור ספציפי עם היפרפיגמנטציה) ו-Saetre-Chotzen - קשורות למוטציות בגן FGFR3. המאפיינים הייחודיים של קרניוסינוסטוזיס הכליליים של Muenke הם אפיפיסות מורחבות בצורת חרוט, שינויים בצורת הפאלנקס האמצעי, סינוסטוזיס של עצמות הקרפליות והאמה עדיין לא ברור מדוע אותן מוטציות בגנים FGFR1, FGFR2ו FGFR3להוביל לביטויים פנוטיפיים שונים, אם כי חופפים, של craniosynostosis.

עם זאת, כפי שהזכרנו קודם, לעתים קרובות הרבה יותר מוטציות הטרוזיגוטיות בגן FGFR3נמצאות בחולים עם וריאנטים תורשתיים שונים של כונדרודיספלזיה וגמדות, שחומרת הביטויים הקליניים שלהן משתנה מצורות קלות - היפוכונדרופלזיה, חמורה יותר - אכונדרופלזיה, ועד גמדות ילודים קטלנית - דיספלסיה תנאטופורמית.

אכונדרופלזיה היא הצורה הגנטית השכיחה ביותר של גמדות, ב-30-40% מהמקרים מלווה בהידרוצפלוס, המאופיינת בקיצור של הגפיים הפרוקסימליות, מקרוקפליה עם מצח תלוי, היפופלזיה של החלק האמצעי של הפנים ושינוי בתצורה. של אצבעות הידיים כמו טריידנט. חולים מפגינים תנועתיות יתר של רוב המפרקים, במיוחד הברכיים, בשילוב עם כיפוף וסיבוב מוגבל של מפרקי המרפק. קיפוזיס של אזור ה-thoracolumbar נצפה מלידה, אך לאחר שהילד מתחיל ללכת, הלורדוזיס המותני מתחיל להופיע. מאופיין בהיפוטוניה שרירית מתונה ונטייה להתפתחות מוטורית מאוחרת. אינטליגנציה, בהיעדר הידרוצפלוס או נגעים אחרים של מערכת העצבים המרכזית, היא נורמלית. הגורם העיקרי להתפתחות achondroplasia הוא החלפת גליצין בארגינין בתחום הטרנסממברני של קולטן Fgf 3 - G380R.

ספקטרום שונה לחלוטין של מוטציות בגן FGFR3זוהה בחולים עם היפוכונדרופלזיה, כונדרודיסטרופיה שכיחה יותר הדומה מבחינה קלינית לאכונדרופלזיה. המחלה מאופיינת בגמדות, גודל ראש נורמלי, ברכידקטליה עם היעדר הטריידנט האופייני לאכונדרופלזיה. קריטריונים נוספים לאבחנה מבדלת הם היעדר עקמומיות של השוקה, התרחבות של הפיבולה הפרוקסימלית ושינויים בצורת האגן. מוטציות הטרוזיגוטיות בחסר בחולים עם היפוכונדרופלזיה משפיעות בעיקר על שתי חומצות אמינו הממוקמות בתחום טירוזין קינאז של קולטן Fgf 3. אלו הן החלפות של אספרגין בעמדה 540 בליזין - N540K, וליזין בעמדה 650 עם אספרגין - K650N, K650N, או -K650Q מתיונין - K650M.

דיספלסיה של Thanatoform, סוג I - כונדרודיסטרופיה מיקרומלית עם דפורמציה של הצלעות וקיצור חד של עצמות הגפיים. מאופיין על ידי platyspondyly בולט, עלייה במרחק הבין חולייתי, והיעדר היצרות של החלק הזנב של תעלת עמוד השדרה. מבחינה רדיוגרפית, גופי החוליות הם בצורת H, וראשי הירך הם כדוריים. עם דיספלסיה של thanatoform, סוג II, מזוהה בנוסף עיוות מסוג trefoil של הגולגולת. שלוש מוטציות הטרוזיגוטיות - R248C, S249C ו-Y373C מסבירות יותר מ-70% מהמקרים של המחלה, והמוטציה השכיחה ביותר, המופיעה בכמעט מחצית מהחולים בכל האוכלוסיות שנחקרו, היא R248C המוטציה ההטרוזיגוטית K650M נמצאה בכולם בדקו חולים עם דיספלסיה מסוג thanatoform type 2.

זה מסכם את הפולימורפיזם הקליני של גרסאות אלליות של כונדרודיספלזיה הנגרמות על ידי מוטציות בגן FGFR3, לא מוגבל. ידועות לפחות שלוש גרסאות נוספות של מחלות אלו, כולל דיספלזיה שלד של סן דייגו, המאופיינת בגמדות חמורה לאחר לידה, פיגור שכלי בינוני, קיצור של תא המטען, הפרעות גולגולתיות ושינויים רדיוגרפיים ספציפיים.

לפיכך, מוטציות בכל אחד משלושת הגנים של קולטני גורמי הגדילה הפיברובלסטים מובילות למחלות שונות עצמאיות מבחינה נוזולוגית המרכיבות סדרה אללית אחת. וזה הבסיס לפולימורפיזם הקליני שנצפה. מצד שני, כמה מצבים דומים מבחינה קלינית עשויים להיגרם על ידי מוטציות בכל אחד מהגנים של הקולטנים הללו, מה שמרמז על ההטרוגניות הגנטית שלהם. אופי מורכב זה של תורשה מסבך את האבחנה המבדלת של מחלות, שבמקרים רבים מתאפשר רק עם שימוש בנתוני בדיקה גנטית מולקולרית.

קבוצה גדולה של מחלות הקשורות למוטציות בגנים של חלבונים מורפוגנטיים שייכת לקבוצת מחלות עיניים. שש גרסאות אלליות של ניוון הקרנית נגרמות על ידי מוטציות דומיננטיות בגן TGFBIהמושרה על ידי Tgfβ1. אלו הם ניוון קרנית של Grenouve, Reis-Bouclers, Thiel-Behnke, Avellino, סוגים סריג I ו-III. מוצר ג'ין TGFBIהוא חלבון keratoepithelin, מעורב בוויסות היצמדות תאים ובאינטראקציה עם חלבוני מטריקס חוץ-תאיים, כולל קולגן I, למינין ופיברונקטין.

מחלות עיניים דומיננטיות אוטוזומליות רבות נגרמות על ידי מוטציות בגנים של גורמי שעתוק המתבטאים באופן סלקטיבי ברקמות העין. לדוגמה, מוטציות שונות בגן פקטור השעתוק Pax6 יכולות להוביל לתשע מחלות עיניים תורשתיות עצמאיות מבחינה קלינית, שהביטויים הקליניים שלהן משתנים מאנירידיה ועד קולובומה מולדת או קטרקט. אבל בניגוד למחלות הנגרמות על ידי הפרעה לקולטנים של גורמי גדילה מתמרדים או פיברובלסטים, פגמים גנטיים של גורמי שעתוק נצפים לעתים קרובות יותר בחולים עם פתולוגיה מבודדת ולא תסמונתית.

תסמונת מרפן (Marfan A.B.J., 1896) של ניוון מזודרמלי היפופלסטי מולדת

הוא מאופיין בשילוב של חריגות במערכת השלד (מבנה דוליכומורפי עם מפרקים רופפים), איבר הראייה והאיברים הפנימיים (מומי לב, מפרצת באבי העורקים, הפחתה במספר אונות הריאה, אקטופיה של הכליות). תסמינים עיניים: מיקרו-וספרופאקיה עם קוצר ראייה גבוה (תדירות זיהוי 5%), אקטופיה של העדשות כלפי מעלה ופנימה (~ 54%) עם פריקות תכופות לתוך החדר הקדמי או לתוך גוף הזגוגית. קיימות גם סטיות במצב הקשתית - אידודונזיס, מיוזיס והתרחבות לא מלאה של האישון בשימוש במידריאטיקה עקב תת-התפתחות של המרחיב. סוג ההורשה של המחלה הוא אוטוזומלי דומיננטי.

Weill G., 1932 - Marchesani O., 1939) תסמונת של דיסמורפודיסטרופיה מזודרמלית מולדת

ביטויים קליניים דומים לתסמונת מרפן הפוכה: מיקרו-וספרופאקיה עם קוצר ראייה גבוה מאוד (עד 50.0 דיופטר), אקטופיה כלפי מטה של העדשות עם נטייה לעקור אותן לתוך החדר הקדמי, אירידודונזיס. סימפטום לא עקבי הוא התפתחות גלאוקומה משנית עקב חסימה של זווית החדר הקדמי. תסמינים נוספים: ברכיצפליה וברכידקטליה, נוקשות של מפרקים עם מבנה גוף פיקני. נוכחות של פתולוגיה קרדיווסקולרית אופיינית גם היא. סוג התורשה של המחלה הוא בעיקר אוטוזומלי רצסיבי.

Van der Hoeve J., de Klein, 1918) תסמונת סקלרה כחולה

היא מאופיינת בשבריריות מוגברת של עצמות עם פציעות ומתים קלות (מה שהוביל לכנות תופעה זו סימפטום "איש הזכוכית"), ירידה בשמיעה ותמונה של סקלרה כחולה (~ 95% מהחולים). הכחול הזה נובע משקיפות עקב הידלדלות הסקלרה של הכורואיד ושכבת הפיגמנט של הרשתית, בעוד שלסקלרה הסמוכה ללימבוס יש צבע תקין ולכן בולטת בצורת טבעת ("טבעת שבתאי". ”). בנוסף, לפעמים מתגלים שינויים נוספים בחולים - embryotoxon, דילול הקרנית, קרטוקונוס, היפופלזיה של קשתית, גלאוקומה משנית.

המחלה עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי.

תסמונת Grendblad-Strandberg (Graenblad E.E. - Strandberg J. K, 1929) תסמונת של מחלות של הרקמות האלסטיות של הגוף

נגעים אופייניים של הרשתית בצורה של פסים דמויי כלי (אנגיואידים) מופיעים בכ-50% מהמקרים ליד ראש עצב הראייה. הם סדקים המופיעים במבנה של צלחת הזגוגית של הכורואיד. לפני הופעת הפסים בפריפריה של הרשתית ניתן להבחין בהיווצרות כתמים כתומים-ורודים עם מרכז מבריק וקצוות פיגמנטיים. בשלב זה של התפתחות המחלה, תפקודי הראייה כמעט ואינם מושפעים. עם זאת, בעתיד, ההמודינמיקה של הרשתית מופרעת, ושינויים ניווניים מתרחשים באזור המקולה, המזכירים את ניוון קונטה-יוניוס לאורך זמן.

ביטויים כלליים של פתולוגיית עור אופייניים גם הם - הופעת פסאודוקסנתומה צהבהבה אלסטית בבתי השחי, במרפק ובשקעים ובמפשעה. הפרעות במחזור הדם צוינו גם בכלי הלב והמוח של הגפיים התחתונות.

סוג ההורשה הוא אוטוזומלי דומיננטי, לעתים פחות אוטוזומלי רצסיבי.

הוא האמין כי המראה ומצב העור של אדם יכולים לספר על בריאותו ואפילו אופיו של האדם. רופאים רבים כבר רואים את "המטופלים שלהם" בעין מנוסה. כמו כן, על סמך בעיות דרמטולוגיות, ניתן לשפוט אילו מערכות בגוף אינן פועלות כהלכה. לרופאי עור חשוב לומר למטופליהם אילו מומחים הם עדיין צריכים לראות, כי כל בעיה דרמטולוגית מסתירה תהליך פתולוגי באיברים הפנימיים.

אז, עם כמה מחלות רקמת חיבור, פריחות מופיעות על העור. איך לא לפספס מחלה קשה? מאילו מחלות העור סובל?

מדובר במחלות כמו זאבת אדמנתית מערכתית, סקלרודרמה מערכתית ומקומית, טרשת מערכתית ודרמטומיוזיטיס. מחלות אלו שכיחות יותר בנשים מאשר בגברים.

זאבת אדמנתית מערכתית

זוהי מחלה אוטואימונית מרובת איברים, המבוססת על ייצור מוגזם של נוגדנים ותאי חיסון כנגד תאי הגוף שלו יחד עם אינטרפרון מסוג 1 אלה מפעילים לימפוציטים מסוג T ו-B, אשר פוגעים ברקמת החיבור.

מחקרים הראו כי הנוכחות של אינטרפרון 1 היא זו שמשחקת תפקיד מכריע בהתרחשות התגובה האוטואימונית הזו ב-SLE. המחלה יכולה להיות מופעלת גם על ידי אימונומודולטורים שונים, חיסון, היפר-insolation וחשיפה לתרופות. לא פחות מכל היא נטייה גנטית.

ביטויים של SLE בעור

בשלב החריף, פולימורפיזם של פריחות הוא ציין. אלה הם דלקת כלי דם, אקרוציאנוס על הידיים, תנר והיפותנאר. פסים רוחביים ושבריריות של הציפורניים, כמו גם התקרחות מפושטת, שכיחים. הקרום הרירי של הפה, לעתים רחוקות יותר איברי המין, הוא היפרמי, ועליו מופיעים אלמנטים שלפוחיתיים. הם נשחקים במהירות ומתכסים בציפוי דמים-מוגלתי.

עם זאבת אדומה דיסקואידית, כתמים אריתמטיים מופיעים על עור הפנים, הידיים והמחשוף. יש להם צבע ורוד-אדום וקוטר של 0.3 עד 6 ס"מ, והם יכולים לחדור ולהיות נתונים לאטרופיה ציקטרית. ישנם חולים עם תופעת Besnier-Meshchersky חיובית, כאשר על עור הקרקפת יש נגעים בצורת מוקדי אדמומיות מעוגלים עם אדמומיות צפופות בקצוות, ובמרכז יש ניוון ציטרי בולט עם התקרחות.

ישנן מספר וריאנטים של זאבת אדמנתית דיסקואידית - עם היפו- או היפרפיגמנטציה בולטת של המוקדים - זאבת דיסכרומית; זאבת, שבה נוצרת היפר-קרטוזיס, היא היפר-קרטוטית, וכאשר גדלים אלמנטים יבלים, היא טבעתית.

קריטריונים לאבחון SLE מהעור

פריחה באזור עצמות הלחיים, הנראית כמו אריתמה קבועה עם נטייה להתפשט;
נגעים דיסקואידיים, אריתרמיים בצורה של פלאקים עולים עם קשקשי עור צמודים בחוזקה ופקקים זקיקים;
רגישות לאור - הופעת כתמים אריתרומטיים על העור כתוצאה רגישות גבוהה לאור השמש;
הופעת שחיקות או כיבים בלוע האף או בחלל הפה.

לעתים קרובות יש להבדיל בין זאבת לבין אקזמה עם סבוריאה, פריחות עם פסוריאזיס, רוזציאה, זאבת שחפת, גרנולומה אאוזינופילית של עור הפנים.

2. סקלרודרמה מערכתית, טרשת מערכתית

סקלרודרמה היא מחלה מרובת איברים נדירה עם שונות רחבה במעורבות העור והאיברים הפנימיים. יש היסטוריה משפחתית ותסמינים קליניים חמורים.

ישנן עובדות המוכיחות את הקשר בין נוכחות זיהום ציטומגלווירוס לבין התפתחות סקלרודרמה.

ביטויים של סקלרודרמה על העור

נגעים סימטריים של עור הפנים, הגפיים והגזע. התהליך מסתיים בטרשת של העור. הסימן של Raynaud מתגלה אצל 95-100% מהחולים.

עם סקלרודרמה מוגבלת, לפני המטופל יש מראה של מסכה, והאזור סביב הפה מתואר כתופעה של "פאוץ'".

סקלרודרמה מקומית היא מחלה כרונית, שפתוגנזה שלה מבוססת על הופעת מוקדים דלקתיים טרשתיים על העור. יחד עם זאת, האיברים הפנימיים הם ללא שינויים פתולוגיים.

ישנן 2 צורות של סקלרודרמה - פלאק וליניארי. סוגים נדירים של סקלרודרמה כוללים Tsumbusch's lichen sclerosus (מחלת כתמים לבנים), hemiatrophy פרוגרסיבי של פארי-רומברג ואטרופודרמה של פסיני-פיריני.

שינויים בעור מתרחשים ב-3 שלבים - אריתמה ונפיחות, טרשת וניוון עור. התהליך מתחיל עם הופעת כתמים ורודים-לילך או היפרפיגמנטים על העור. צורתם של כתמים אלו משתנה - מדמוי פס לעגול. בשלב הטרשת, הנגעים הופכים צפופים יותר, העור מתעבה ומקבל צבע שנהב.

דרמטומיוזיטיס

דרמטומיוזיטיס (מחלת וגנר) היא מיופתיה אידיופטית נדירה. מחלה זו היא אחת ממחלות רקמת החיבור הקשות והבלתי נחקרות ביותר. נזק מתרחש בעור ובשרירים. הגורם הסיבתי הסביר של המחלה הוא picornavirus.

שינויים בעור מופיעים מוקדם מהתהליך בשרירים. מופיעה אדמת בצקת עם גוון סגול, הממוקמת באזורים פתוחים בגוף. לרוב, אלמנטים של פריחה ממוקמים על העור סביב העיניים, הפנים, עם החומרה הגדולה ביותר בגב הידיים, הצוואר, הגב העליון והחזה, באזור מפרקי הברך והמרפק. במקביל, הפנים הופכות ידידותיות. מתפתחות הפרעות טרופיות. הדבר מתבטא בנשירת שיער מוגברת, ציפורניים שבירות ועור יבש. יש גם כאבים במיטת הציפורן בלחיצה.

דרמטומיוזיטיס לנוער

בנות במהלך גיל ההתבגרות מושפעות לעתים קרובות יותר. התהליך מתחיל בצורה חריפה בטמפרטורת גוף גבוהה ומלווה בפגיעה בעור ובשרירים. עם פתולוגיה זו, מתבטאים מרכיבים אקסודטיביים וכלי דם.

התהליך הוא לרוב מקומי על הלחיים ויש לו מראה של פרפר בצבע הליוטרופ. נגעים גדולים מופיעים על הגו והגפיים.

לצורך אבחון ואישור אבחנה, מיוגלובין מזוהה בסרום הדם באמצעות תגובת המגלוטינציה פסיבית. רמת מיוגלובין בדם גבוהה מ-128 מ"ג/מ"ל מאשרת את האבחנה של דרמטומיוזיטיס.

למרבה הצער, כיום ישנן מחלות רבות שהאנושות נאבקת בהן מדי יום. אבל המאבק הזה יהיה יעיל יותר אם אנשים, לאחר שהבחינו בכמה הפרעות בתפקוד הגוף, ראשית, יבקשו עזרה בזמן, ושנית, בביקור למומחה, הם יקבלו מיד אבחנה ראשונית ולמדו טקטיקות פעולה נוספות .

אדיבות, תשומת לב ורצון לעזור מרופא הם תרופה מצוינת שיכולה לרפא לא רק את הנשמה, אלא גם את הגוף.

מחלת רקמת חיבור מעורבת (MCTD), הנקראת גם תסמונת שארפ, היא מחלת רקמת חיבור אוטואימונית המתבטאת בשילוב של תסמינים בודדים של פתולוגיות מערכתיות כגון SSc, SLE, DM, SS ו-RA. כרגיל, שניים או שלושה תסמינים של המחלות לעיל משולבים. שכיחות ה-CTD היא כשלושה מקרים לכל מאה אלף מהאוכלוסייה, המשפיעה בעיקר על נשים בגיל בוגר: על כל גבר חולה יש עשר נשים חולות. CTD מתקדם לאט. בהיעדר טיפול הולם, מוות מתרחש מסיבוכים זיהומיים.

למרות העובדה שהגורמים למחלה אינם ברורים לחלוטין, האופי האוטואימוני של המחלה נחשב לעובדה מבוססת. זה מאושר על ידי נוכחות בדם של חולים עם CTD של מספר רב של נוגדנים עצמיים לפוליפפטיד הקשור ל-U1 ribonucleoprotein (RNP). הם נחשבים לסמן של מחלה זו. ל-CTD יש קביעה תורשתית: כמעט לכל החולים יש נוכחות של אנטיגן HLA B27. כאשר הטיפול מתחיל בזמן, מהלך המחלה חיובי. מדי פעם, CTD מסובך על ידי התפתחות של יתר לחץ דם ריאתי ואי ספיקת כליות.

אבחון של מחלת רקמת חיבור מעורבת

זה מציג קשיים מסוימים, שכן ל-CTD אין תסמינים קליניים ספציפיים, בעלי תכונות דומות למחלות אוטואימוניות רבות אחרות. גם נתוני מעבדה קליניים כלליים אינם ספציפיים. עם זאת, ה-FTA מאופיין ב:

CBC: אנמיה היפוכרומית בינונית, לויקופניה, ESR מואץ.
OAM: המטוריה, פרוטאינוריה, צילינדרוריה.
ביוכימיה של הדם: היפר-γ-גלובלינמיה, הופעת RF.
מחקר סרולוגי: טיטר ANF מוגבר עם סוג מנומר של אימונופלואורסצנטי.
קפילרוסקופיה: קפלי ציפורניים שעברו שינוי סקלרודרמי, הפסקת מחזור הדם הנימים באצבעות הידיים.
צילום רנטגן של בית החזה: חדירת רקמת ריאה, הידרותורקס.
EchoCG: פריקרדיטיס exudative, פתולוגיה של מסתמים.
בדיקות תפקוד ריאתי: יתר לחץ דם ריאתי.

סימן בלתי מותנה ל-CTD הוא נוכחות של נוגדנים נגד U1-RNP בסרום הדם בטיטר של 1:600 או יותר ו-4 סימנים קליניים.

טיפול במחלת רקמת חיבור מעורבת

מטרות הטיפול הן לשלוט בסימפטומים של CTD, לשמור על תפקוד איברי המטרה ולמנוע סיבוכים. מומלץ לחולים לנהל אורח חיים פעיל ולהקפיד על הגבלות תזונתיות. ברוב המקרים, הטיפול מתבצע על בסיס אשפוז. התרופות הנפוצות ביותר הן NSAIDs, הורמוני קורטיקוסטרואידים, תרופות אנטי מלריה וציטוסטטיות, אנטגוניסטים לסידן, פרוסטגלנדינים ומעכבי משאבת פרוטון. היעדר סיבוכים עם טיפול תומך הולם הופך את הפרוגנוזה של המחלה לטובה.

תרופות חיוניות

יש התוויות נגד. נדרשת ייעוץ מומחה.

(תרופה גלוקוקורטיקואידית סינתטית). משטר מינון: בטיפול ב-CTD, המינון ההתחלתי של פרדניזולון הוא 1 מ"ג/ק"ג ליום. עד להשגת האפקט, ואז לאט לאט (לא יותר מ-5 מ"ג לשבוע) הפחיתו את המינון ל-20 מ"ג ליום. הפחתה נוספת של המינון ב-2.5 מ"ג כל 2-3 שבועות. עד מינון תחזוקה של 5-10 מ"ג (ללא הגבלת זמן).
Imuran) היא תרופה מדכאת חיסון, ציטוסטטיקה. משטר מינון: עבור CTD, הוא משמש דרך הפה בשיעור של 1 מ"ג/ק"ג ליום. מהלך הטיפול ארוך.
נתרן דיקלופנק (Diclonate P) היא תרופה אנטי דלקתית לא סטרואידית בעלת אפקט משכך כאבים. משטר מינון: המינון היומי הממוצע של דיקלופנק בטיפול ב-CTD הוא 150 מ"ג, לאחר השגת אפקט טיפולי מומלץ להפחית אותו למינימום היעיל (50-100 מ"ג ליום).
הידרוקסיכלורוקין (,) היא תרופה נגד מלריה ומדכאת חיסונית. משטר מינון: למבוגרים (כולל קשישים), התרופה נקבעת במינון היעיל המינימלי. המינון לא יעלה על 6.5 מ"ג/ק"ג משקל גוף ליום (מחושב על סמך משקל גוף אידיאלי, לא ממשי) ויכול להיות 200 מ"ג או 400 מ"ג ליום. בחולים המסוגלים ליטול 400 מ"ג מדי יום, המינון הראשוני הוא 400 מ"ג מדי יום במנות מחולקות. כאשר מושג שיפור ברור, ניתן להפחית את המינון ל-200 מ"ג. אם היעילות יורדת, ניתן להעלות את מינון התחזוקה ל-400 מ"ג. התרופה נלקחת בערב לאחר הארוחות.

13. אוטואימונית מחלות רקמות חיבור - קבוצה של מחלות נרכשות עם נזק דומיננטי למבנים הפיבריריים של רקמת החיבור. בעבר, קבוצת מחלות זו כונתה מחלות קולגן, או קולגנוזות. מבחינה סיווגית, הם שייכים לאותה קבוצה, מכיוון שהם מציגים קריטריונים פתוגנטיים וקליניים-אנטומיים דומים הקשורים לשינויים אימונולוגיים ודלקתיים ברקמת החיבור. כל המחלות הללו חולקות פרמטרים קליניים ופתופיזיולוגיים משותפים, ואבחנה מבדלת ביניהן היא לרוב קשה. במספר מקרים נקבע תהליך פתולוגי הכולל תסמינים של מספר יחידות נוזולוגיות, ולכן זוהתה ותועדה צורה טקסונומית חדשה - מחלת רקמת חיבור אוטואימונית מעורבת. ביטויים קליניים ואנטומיים נפוצים של קבוצת מחלות זו הם פוליסרוזיטיס, פנקרדיטיס (או אחד ממרכיביה), דלקת כלי דם, מיוסיטיס, נפריטיס ושינויים בעור (טבלה 8.1). ממצאי המעבדה כוללים אנמיה המוליטית אוטואימונית, טרומבוציטופניה, עודף או מחסור באימונוגלובולינים, נוגדנים עצמיים שונים (אשר ערכם האבחוני מוצג להלן), שינויים משלימים, תגובה עגבת חיובית כוזבת וכו'.

14. קצת חיסון מחלות רקמות חיבור.

דלקת מפרקים שגרונית(M06.9). התסמינים הדרושים לביסוס אבחנה הם תסמונת חוקתית, התפרצות הדרגתית עם מעורבות עיקרית של מפרקים קטנים, התקדמות צנטריפטלי וסימטרית, עיוותים חמורים (הם ביטוי שכיח). גורם שגרוני חיובי ברוב המוחלט של המקרים.

ביטויים חוץ מפרקיים כוללים נוכחות של גושים תת עוריים, פוליסרוזיטיס, לימפדנופתיה, טחול ודלקת כלי דם. צילומי רנטגן חושפים אוסטאופורוזיס סמוך למפרקים, שחיקה של המשטחים המפרקים והצרה של מרווחי המפרק.

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שגרונית קשורה לדלקת מערכתית כרונית, המשפיעה בעיקר על הממברנות הסינוביאליות. זה מתרחש ב-1-2% מהאוכלוסייה, פי 3 בנשים. ברוב המקרים המחלה מתבטאת בין הגילאים 20-40. לרגישות לדלקת מפרקים שגרונית יש נטייה גנטית, מכיוון שרוב החולים מציגים אנטיגן לויקוציטים אנושיים מסוג 2.

הביטוי המקרוסקופי העיקרי של דלקת מפרקים שגרונית הוא סינוביטיס כרונית עם התפתחות פאנוס ולאחר מכן, ככל שהיא מתקדמת, היווצרות אנקילוזיס סיבי.

ביטויים מערכתיים של דלקת מפרקים שגרונית הם מגוונים וכוללים נזקים ללב, לריאות, לעור ולכלי הדם. שינויים מקרוסקופיים עם מעורבות משנית של איברים אינם ספציפיים והאבחנה מבוססת על שיטות מעבדה קליניות ושיטות מחקר היסטולוגיות. בלב נקבעות דלקת גרנולומטית ודלקת קרום הלב הפיברינית, בריאות - פיברוזיס אינטרסטיציאלי מפוזר לא ספציפי, דלקת ריאות אינטרסטיציאלית, פלאוריטיס כרונית וגרנולומטוזיס מפוזר. התהליך יכול להתרחש בעצימות משתנה ולהוביל להתפתחות של cor pulmonale decompensed. ביטויי עור מיוצגים על ידי צמתים שגרוניים - מוקדים תת עוריים צפופים של צורה עגולה.

צורות מסוימות של דלקת מפרקים שגרונית: תסמונת פלגה (+RF בשילוב עם לויקופניה וטחול) ומחלת Sslpa - דלקת מפרקים שגרונית עם חום עם ביטויים מפרקים קלים.

זאבת אדמנתית מערכתית(M32). התסמינים הנחוצים לאבחנה הם הופעת פריחה בעור באזורי חשיפה לשמש, מעורבות של מפרקים וביטויים רב-מערכתיים, דיכוי של hematopoiesis של מח העצם עם ירידה ברמת כל המרכיבים התאיים של הדם (לוקופניה, אריתרופניה, טרומבוציטופניה). ), איתור נוגדנים אנטי-גרעיניים, טיטר גבוה של נוגדנים ל-DNA כפול טבעי.

לרוב נשים צעירות נפגעות (85% מכלל המקרים). ב-90% מהמקרים, זאבת אדמנתית מערכתית מתפתחת בין גיל המעבר למנופאוזה. המהלך הקליני מאופיין בהפוגות והפוגות ספונטניות. עוצמת המחלה משתנה באופן משמעותי.

גורמים הורמונליים, גזעיים וגנטיים ממלאים תפקיד בפתוגנזה של המחלה. הפרת הסובלנות האימונולוגית מתבטאת ביצירת שלושה סוגים של נוגדנים עצמיים - אנטי-גרעיני, אנטי-ציטופלזמי ואנטי-ממברנה. מנגנוני היווצרות קומפלקסים חיסוניים והפעולה ההרסנית הישירה של נוגדנים מתוארים בפירוט במדריכי האימונולוגיה הרלוונטיים. בארצות הברית, האוכלוסייה הלבנה חולה פי 4 יותר מאשר אפרו-אמריקאים. המחלה מראה 70% קונקורדנציה בתאומים, והעברה אנכית אופיינית יותר לנקבות: אם לאם יש לופוס אריתמטוזוס מערכתית, ההסתברות לפתח את המחלה בבנים היא 1:250, בבנות -1:40.

מנגנונים גנטיים קשורים לריכוז גבוה בחולים של סוגים מסוימים של אנטיגנים לויקוציטים אנושיים - DR2 ו-DR3. יש צורך להבדיל בין זאבת אדמנתית מערכתית לבין זאבת הנגרמת על ידי תרופות. ההסתברות להתרחשות של האחרון משתנה באופן משמעותי בהתאם לתרופה. לפיכך, הוא הגבוה ביותר במהלך טיפול עם איזוניאזיד, הידראלזין, כלורפרומאזין, מתילדופה, פרוקאינאמיד וקינידין. ישנן ארבע תכונות אבחנה מבדלת המסייעות להבדיל בין זאבת הנגרמת על ידי תרופות:

1) התדירות זהה בגברים ובנשים;

2) נפריטיס ופתולוגיה של מערכת העצבים המרכזית נעדרים;

3) hypocomplementemia ונוגדנים ל-DNA טבעי אינם מזוהים;

4) התסמינים נעלמים כאשר אתה מפסיק להשתמש בתרופה.

פגיעה במערכת העיכול, במיוחד בוושט, נצפתה ברוב המוחלט של המקרים של טרשת מערכתית (שם נרדף לסקלרודרמה) ומיוצגת על ידי ניוון מפוזר של הרירית וקולגנוזיס חלופי של השכבה התת-רירית. במקרים מתקדמים, הוושט התחתון מיוצג על ידי צינור קשיח, מה שמוביל באופן טבעי לסיבוכים מרובים הקשורים לרפלוקס (מטפלזיה, התפתחות הוושט של בארט, סבירות גבוהה לאדנוקרצינומה ודלקת ריאות שאיפה). שינויים דומים במעי הדק מובילים להתפתחות תסמונת תת-ספיגה.

השינויים במערכת השרירים מצטמצמים לכדי מיוסיטיס דלקתי, שאינה מגיעה לאותה עוצמה כמו בדרמטומיוזיטיס/פולימיוזיטיס ומופיעה רק ב-10% מהמקרים.

במפרקים, סינוביטיס כרונית לא-מוגלתית לא ספציפית נקבעת עם ההתפתחות שלאחר מכן של פיברוזיס ואנקילוזיס. מטבע הדברים, עוצמת הנגעים המפרקים נמוכה יותר מאשר בדלקת מפרקים שגרונית, אך הם יכולים להיות משמעותיים, במיוחד כאשר דלקת מפרקים ניוונית משנית קשורה.

שינויים מאקרוסקופיים בכליות אינם ספציפיים (גיוון חיוור ומוקד, עלייה במשקל האיברים) ומסתכמים בהתפתחות של דלקת כלי דם ובעקבות כך נפרוסתקלרוזיס. שינויים בריאות בצורת פיברוזיס אינטרסטיציאלי ויתר לחץ דם ריאתי מתגלים ב-50% מהמקרים ויכולים להגיע לעוצמה בינונית, אך הם גם לא ספציפיים.

תסמינים אימונולוגיים מיוצגים על ידי נוגדנים אנטי-גרעיניים, אנטי-Sd-70 ואנטי-צנטרומרים. שינויים המטולוגיים מאופיינים באנמיה המוליטית קלה.

טנגרינת נודולרי(M30) היא דלקת כלי דם מערכתית המאופיינת בדלקת נמקית טרנס-מורלית של עורקים שרירים קטנים ובינוניים, המערבת את הכליות והכלים הקרביים. במקרה זה, כלי הריאה נשארים לא מעורבים.

באופן מסורתי, panarteritis nodosa היא מחלה אוטואימונית. הקריטריונים הנחוצים לאבחון הם פוליאנגיטיס של כלי דם קטנים ובינוניים או רק כלי דם בינוניים בגרסה הקלאסית של דלקת נודולרית. התסמינים אינם ספציפיים וכוללים תסמונת קונסטיטוציונלית, דלקת מונונריטיס, אנמיה ו-ESR גבוה. יתכן קשר פתוגני עם הפטיטיס B או C למרות היעדר נזק לכלי דם ריאתי, תסמינים מורפולוגיים תכופים הם דימומים ריאתיים וגלומרולונפריטיס. סימן רגיש אך לא ספציפי הוא נוכחותם של נוגדנים אנטי-ציטופלזמיים עם התפלגות פרי גרעינית.

שינויים מקרוסקופיים הם רב איברים, אך לא ספציפיים ביותר, ולכן האבחנה נעשית רק על בסיס קריטריונים קליניים, מעבדתיים והיסטולוגיים. נוגדנים ציטופלזמיים מסוג AnP tineutrophil חיוביים ב-75-85% מהחולים, בדיקות אימונולוגיות אחרות שליליות. המרפאה קבעה אנמיה המוליטית קלה.

Dermagomyositis/polymyositis (מיופתיות דלקתיות אידיופטיות) (IDM). התסמינים הדרושים לאבחון הם חולשת שרירים פרוקסימלית, ביטויי עור אופייניים, רמות גבוהות של קריאטין קינאז ואנזימי שריר אחרים, מראה היסטולוגי ספציפי וחריגות אימונולוגיות. דרמטומיוזיטיס/פולימיוזיטיס הן מחלות מערכתיות עם אטיולוגיה לא ידועה.

ההנחיות הקליניות מציינות בבירור את הקריטריונים האבחוניים לזאבת אדמנתית מערכתית, והאבחנה נחשבת אמינה אם מזוהים 4 מתוך 11 קריטריונים קיימים.

בנוסף, בזאבת המושרה על ידי תרופות, מתגלים נוגדנים אנטי-גרעיניים מסוג anP tihistone, שהם די אופייניים לפתולוגיה זו. קבוצה מיוחדת של סמנים אימונולוגיים בזאבת אדמנתית מערכתית קשורה להיווצרות נוגדי קרישה של לופוס ונוגדנים אנטי-פוספוליפידים. המשמעות הקלינית והפתופיזיולוגית שלהם מסתכמת בעיקר בהפרה של מערכת הקרישה (ראה סעיף "תסמונות יתר קרישיות"). במקרה זה, הקבוצה הראשונה של נוגדנים נוטה לפקקת עורקים (לעתים קרובות פחות ורידים), מה שמוביל להתפתחות אוטמים באזורים המקבילים של אספקת הדם. נוגדנים אנטי-פוספוליפידים קשורים לבדיקה חיובית שגויה לעגבת והם די אופייניים לפקקת ורידים ועורקים חוזרים, הפלות חוזרות, תסמונת טרומבוציטופנית עם דימום ואנדוקרדיטיס לא זיהומית.

ביטויים מאקרוסקופיים של זאבת אדמנתית מערכתית הם פולימורפיים ולא ספציפיים. לרוב (ב-85-100% מהמקרים) העור (פריחה בעור ואדמת דם) והמפרקים (דלקת סינוביטיס לא שחיקתית עם דפורמציה קלה) מעורבים, לעתים רחוקות יותר הכליות (60-70%) (ראה פרק 6 "קליני" פתולוגיה של הכליות ודרכי השתן "), לב (ראה פרק 2 "פתולוגיה קלינית של מערכת הלב וכלי הדם"), ריאות (פלאוריטיס, פיברוזיס בין-סטיציאלי בינוני, בצקת ריאות, תסמונת ריאות דימומית).

למרות הפולימורפיזם של שינויים מורפולוגיים, האבחנה נקבעת רק על בסיס קריטריונים קליניים, מעבדתיים והיסטולוגיים.

סקלרודרמה(טרשת מערכתית) (M34). קריטריונים הכרחיים לאבחון הם: שינויים בעור (עיבוי, טלנגיאקטזיה, שילוב של פיגמנטציה וויטיליגו); תופעת Raynaud; ביטויים רב מערכתיים (מערכת העיכול, ריאות, לב, כליות); בדיקה חיובית לנוגדנים אנטי-גרעיניים.

טרשת מערכתית היא מחלה כרונית עם מעורבות אופיינית של העור והאיברים הפנימיים. האטיולוגיה של התהליך אינה ידועה בפתוגנזה, החשיבות העיקרית ניתנת לתהליכים אוטואימוניים וחשיפה חיצונית לסיליקטים. ביטויים קליניים מופיעים בגיל 30-50 שנים נשים מושפעות פי 3 יותר מאשר גברים. מבחינה קלינית, טרשת מערכתית מתבטאת בשתי צורות: מוגבלת (80%) ומפוזרת (20%).

ניתן לזהות שינויים מקרוסקופיים כמעט בכל איבר ומערכת, אך המאפיין ביותר הוא מעורבות העור, מערכת העיכול, מערכת השלד והשרירים והכליות.

רוב החולים מפגינים ניוון טרשתי מפוזר של העור, שמתחיל בחלקים הרחוקים של הגפיים ומתפשט במרכז. בשלבים הראשונים, העור נפוח ובעל עקביות דביקה. לאחר מכן, העור עצמו מתנוון והופך בלתי נפרד מהרקמה התת עורית. העור של האזורים הפגועים מאבד קולגן, מקבל צבע שעווה, הופך מתוח, מבריק ואינו מתקפל. בעור וברקמות התת עוריות תיתכן התפתחות של הסתיידויות מוקדיות, במיוחד אינטנסיביות בסקלרודרמה מוגבלת או תסמונת CREST, לרבות הסתיידות של רקמות תת עוריות, תופעת Raynaud, חוסר תפקוד של הוושט, סינדקטיליה וטלנגיאקטזיה.

מספר מחברים מתייחסים לדרמטומיוזיטיס כפולימיוזיטיס בשילוב עם תסמיני עור, אחרים סבורים שמדובר במחלות שונות. Dermatomyositis / polymyositis מתרחשת אצל אנשים מכל קבוצת גיל נשים מושפעות פי 2 יותר מאשר גברים. בשתי המחלות (צורות המחלה), ובמיוחד עם דרמטומיוזיטיס, קיים סיכון גבוה לגידולים ממאירים (סבירות של כ-25%). רמת קריאטין פוספוקינאז ואלדולאז היא אבחנתית ומאפשרת לנו להעריך את יעילות הטיפול. נוגדנים אנטי-גרעיניים נמצאים ב-80-95% מהחולים הם רגישים מאוד, אך לא ספציפיים. מיופתיה דלקתית בדרמטומיוזיטיס/פולימיוזיטיס קשה לאבחנה מבדלת, שכן היא מופיעה גם במחלות אוטואימוניות אחרות: זאבת אריתמטית מערכתית, טרשת מערכתית, תסמונת סיוגרן.