Завершаем цикл статей об онкологических заболеваниях. Сегодня Атлас подробно расскажет, что такое молекулярное тестирование и как оно влияет на постановку диагноза.
Чтобы понять, как работает молекулярная диагностика и какое место она занимает в онкологии, нужно сначала разобраться в механизмах, происходящих в опухоли.
Молекулярные процессы в опухоли
Мутации в протоонкогенах и генах-супрессорах, отвечающие за деление и смерть клетки, приводят к тому, что клетка перестает следовать инструкции и синтезирует белки и ферменты неправильно. Молекулярные процессы выходят из-под контроля: клетка постоянно делится, отказывается умирать и копит генетические и эпигенетические мутации. Поэтому злокачественные новообразования часто называют болезнью генома.
В клетках опухоли могут происходить сотни тысяч мутаций, но только несколько из них способствуют росту, генетическому разнообразию и развитию опухоли. Они называются драйверными (driver). Остальные мутации, «пассажирские» (passanger), сами по себе не делают клетку злокачественной.
Драйверные мутации создают различные популяции клеток, что обеспечивает разнообразие опухоли. Эти популяции или клоны по-разному реагируют на лечение: некоторые из них устойчивы и приводят к рецидиву. К тому же разная чувствительность клонов к терапии может привести к радикальному изменению молекулярного профиля в ходе лечения: даже незначительные в начале популяции клетки могут получить преимущество и стать доминирующими в конце лечения, что приведет к устойчивости и развитию опухоли.
Молекулярная диагностика
Драйверные мутации, изменения в количестве или структуре белков используют в качестве биомаркеров - мишеней, по которым подбирают лечение. Чем больше мишеней известно, тем более точным может быть выбор из потенциально эффективных схем лечения.
Отделить драйверные мутации от остальных и определить молекулярный профиль опухоли непросто. Для этого применяется технология секвенирования, флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), микросателлитного анализа и иммуногистохимии.
Методы секвенирования нового поколения позволяют выявить драйверные мутации, включая те, что делают опухоль чувствительной к таргетной терапии.
С помощью технологии FISH подкрашивают участки хромосом, на которых расположен определенный ген. Две соединенные разноцветные точки - это химерный или слитый ген: когда в результате перестройки хромосом вместе соединяются участки разных генов. Это может привести к тому, что онкоген попадет под влияние регуляции другого более активного гена. Например, слияние генов EML4 и ALK имеет ключевое значение в случае рака легкого. Протоонкоген ALK активируется под влиянием своего «партнера» по перестройке, что приводит к неконтролируемому делению клеток. Онколог, учитывая перестройку, может применить лекарство, которое будет направлено против активированного продукта гена ALK (Кризотиниб).
Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).
Микросателлитный анализ показывает степень нарушения системы репарации ДНК, а иммуногистохимия - белковые биомаркеры, расположенные на поверхности, в цитоплазме и ядрах опухолевых клеток.
Все эти исследования входят в новый продукт биомедицинского холдинга «Атлас» - тест Solo. С помощью такого теста онколог получает информацию о молекулярном профиле опухоли и о том, как он влияет на потенциальную эффективность широкого спектра противоопухолевых препаратов.
Специалисты Solo исследуют до 450 генов и биомаркеров, чтобы оценить, как опухоль может ответить на применение более таргетных препаратов для лечения онкологических заболеваний. Для некоторых из них анализ биомаркера продиктован производителем. Для других используют данные клинических исследований и рекомендации международных сообществ онкологов.
Помимо выбора мишеней для таргетной терапии, молекулярное профилирование помогает обнаружить мутации, которые напротив, делают опухоль устойчивой к определенному лечению, или генетические особенности, которые связаны с повышенной токсичностью и требуют индивидуального подбора дозы лекарства.
Для исследований используется материал биопсии или парафинизированные блоки послеоперационного материала.
Молекулярное профилирование дает дополнительную информацию о заболевании, но она не всегда применима для выбора лечения. Например, в ситуациях, когда стандартная терапия обладает достаточной эффективностью или показано хирургическое лечение. Можно определить клинические ситуации когда такое исследование может быть наиболее полезно:
- Редкий вид опухоли;
- Опухоли с неустановленным первичным очагом (неизвестно, где изначально появилась опухоль, давшая метастазы);
- Тех случаев, когда требуется выбор из нескольких вариантов применения таргетной терапии;
- Исчерпаны возможности стандартной терапиии требуется экспериментальное лечение или включение пациента в клинические исследования.
Специалисты проекта Solo консультируют онкологов или пациентов и подсказывают, нужен ли тест в данном случае.
Прецизионная медицина и клинические исследования
Обычно в медицинской практике применяют общие стратегии для лечения пациентов с определенным диагнозом. Для мелкоклеточного рака легкого используется одна стратегия, для немелкоклеточного - другая. Для онкологических заболеваний этот метод подходит не всегда. Из-за различий на молекулярном уровне даже при одном и том же типе опухоли пациенты могут получить неэффективное или лишнее лечение.
С увеличением исследований и изобретением таргетных препаратов, подход к лечению онкологических заболеваний начал меняться. Чтобы увеличить безрецидивный период и продолжительность жизни пациента, нужно учитывать молекулярный профиль опухоли, ответ организма на лекарственные препараты и химиотерапию (фармакогеномика), знать главные биомаркеры.
Прецизионная медицина позволяет существенно улучшить прогноз конкретного пациента, избежать серьезных побочных эффектов онкологических препаратов и значительно повысить качество жизни больного. Но и у этого метода существуют недостатки.
Таргетных препаратов становится все больше, и они имеют два основных ограничения: большинство молекулярно-направленных агентов обеспечивают лишь частичное подавление сигнальных путей и многие из них слишком токсичны для использования в комбинации.
Представьте, что вы архитектор Москвы. Перед вами стоит непростая задача - решить проблему с пробками в час пик, построив один мост. Молекулярные механизмы можно сравнить с движением машин, а мост - главный препарат, который должен решить основную проблему. Кажется, что несколько лекарств (серия мостов), направленные на главные молекулярные нарушения, могут решить эту проблему. Но токсичность препаратов при этом увеличивается и может быть непредсказуемой.
Мы стали лучше понимать молекулярные процессы злокачественных опухолей, но текущие методы внедрения точной онкологии в клиническую практику сильно отстают. Чтобы ускорить изучение таргетной терапии, ученые разработали два новых подхода - Basket и Umbrella.
Суть метода Basket в том, что для исследования выбирают пациентов с определенным биомаркером, независимо от расположения и названия опухоли. В мае 2017 года FDA одобрила такой метод лечения для биомаркера под названием высокая микросаттелитная нестабильность (MSI-H) или дефект восстановления несоответствия (dMMR).
Молекулярные нарушения отличаются не только у разных пациентов, но и в пределах одной опухоли. Гетерогенность - большая проблема в онкологии, для решения которой был разработан дизайн исследования Umbrella. Для метода Umbrella пациентов сначала отбирают по типу злокачественных новообразований, а потом учитывают генетические мутации.
Такие исследования помогают не только собрать информацию о действии таргетных препаратов - иногда это единственная возможность для пациентов, которые не отвечают на стандартное лечение зарегистрированными препаратами.
Клинический пример
Мы решили привести наглядный пример, как может выглядеть использование расширенного молекулярного профилирования.
Пациент с меланомой кожи и метастазами в печени обратился к онкологу. Врач и пациент приняли решение сделать молекулярное профилирование, чтобы получить более полную информацию о заболевании. Пациенту провели биопсию и отправили образцы ткани на исследование. В результате диагностики в опухоли обнаружили несколько важных генетических нарушений:
- Мутация в гене BRAF. Указывает на активацию сигнального пути онкогенов RAS-RAF-MEK, который участвует в дифференцировке и выживаемости клеток.
- Мутация в гене NRAS. Указывает на дополнительную активацию сигнального каскада RAS-RAF-MEK.
- Наследственный вариант гена TPMT. Указывает на особенности метаболизма противоопухолевого препарата «Цисплатин».
Ориентируясь на результаты клинических исследований и рекомендации можно прийти к следующим выводам:
- Потенциально эффективными могут быть препараты класса BRAF-ингибиторов (Вемурафениб), более того, наличие мутации NRAS может служить дополнительным основанием для назначения двойной блокады сигнального каскада - комбинацией с MEK-ингибиторами (Траметиниб).
- Несмотря на то что нет одобренной терапии, направленной непосредственно на онкоген NRAS, известно, что мутации в нем повышают вероятность успешного лечения при назначении иммунотерапии (Ипилимумаб и Пембролизумаб).
- Наследственный генетический вариант в гене TPMT указывает на повышенную индивидуальную токсичность Цисплатина, что требует коррекции дозы при назначении платиносодержащих режимов терапии.
На фото: Владислав Милейко, руководитель направления , биомедицинский холдинг «Атлас».
Таким образом, врач получает возможность ориентироваться среди возможных вариантов лечения отталкиваясь не только от клинических параметров пациента, но и учитывая молекулярные особенности опухоли.
Молекулярная диагностика - это не панацея для всех онкологических заболеваний. Но это важный инструмент для онколога, который позволяет подойти к лечению злокачественных опухолей с новой стороны.
Спасибо, что читали и комментировали наши материалы об онкологии. Вот полный список статей:
В последние годы были разработаны и внедрены в практику методы молекулярного и генетического исследования злокачественных клеток. Данные исследования позволяют определить степень агрессивности опухоли и как следствие этого назначение наиболее подходящего лечения рака в Германии .
В некоторых случаях стоит ограничиться только хирургическим вмешательством и болезнь не вернется даже без применения химиотерапии и облучения. Также существует возможность анализа определенных рецепторов роста раковых клеток, блокируя которые специальными антителами можно предотвратить их дальнейшее размножение.
Кроме этого, в современной онкологии можно определить мутации (генетические повреждения) в энзимах клеток опухоли, которые отвечают за то, поддается данная опухоль или нет определенной химиотерапии.
Мы предлагаем Вам даже без приезда в Израиль или Германию переслать нам по почте блок с патологией вашей биопсии или операции. На базе лаборатории ‹‹Геномик›› мы проводим генетический и молекулярный анализ материала, после чего на основании характера опухоли ведущие онкологи Израиля и Германии предоставят Вам конкретные рекомендации в лечении рака для достижения наиболее эффективного результата с причинением наименьшего вреда организму.
‹‹OncotypeDX›› - это не экспериментальные исследования. Результаты данных тестов основаны на наблюдении за пациентами свыше 8 лет. Они широко применяются в крупнейших онкологических центрах мира и избавили сотни тысяч людей от использования неэффективной химиотерапии.
Какие тесты существуют и кому они подходят?
Oncotype DX при раке молочной железы (груди)
1.а) Oncotype DX ® breast
‹‹Oncotype DX ® breast›› - диагностический тест, который выполняется после хирургического лечения рака молочной железы. Подходит женщинам в менопаузе с инвазивным раком молочной железы, с эстроген - рецептор - позитивной (ER +) и HER 2 -отрицательной опухолью с непораженными лимфатическими узлами.
Тест ‹‹Oncotype DX breast›› предоставляет дополнительную информацию, с помощью которой врачи применяют решении о ходе дальнейшего лечения.
Это происходит за счет того, что по результатам исследования определяется степень агрессивности опухоли, шанс рецидива и необходимость использования химиотерапии.
Тест ‹‹Oncotype DX›› представляет необходимую информацию в дополнение к стандартным измерениям характеристики опухоли, таким как: размер опухоли, степень дифференцировки опухоли и состояния лимфатических узлов, которые традиционно используются врачами для оценки. В прошлом на основании этих параметров принималось решении о тактике дальнейшего лечения. С появлением теста на 21 ген- ‹‹Oncotype DX breast›› у врачей появился действенный инструмент, указывающий на степень эффективности химиотерапевтического или гормонального лечения.
На сегодняшний день результаты теста ‹‹Онкотайп›› являются наиважнейшими в принятии решения об использовании химиотерапии в лечении рака молочной железы, он кардинально меняет решение по сравнения с тем, которое применялось в прошлом без его использования. Так как виды опухоли у всех отличны, иногда происходит, что маленькая опухоль с непораженными лимфоузлами может быть очень агрессивна. Поэтому необходимо проведение интенсивной химиотерапии. С другой стороны в тех случаях, когда это не так, с помощью теста ‹‹Онкотайп›› Вы можете себя спасти от ненужной химиотерапии и побочных явлений, связанных с ней.
Ниже мы приводим истории нескольких пациенток, которым помог тест ‹‹Oncotype DX››.
Сьюзен, возраст 59 лет на обычной маммографии выявлен рак.
После операции по удалению опухоли и биопсии лимфоузлов Сьюзен прошла серию обследований, в том числе ПЭТ / КТ, чтобы оценить степень распространения рака. Она успокоилась, когда все эти тесты были отрицательными, но Сьюзен хотела быть уверена, что ее болезнь не вернется. Узнав от подруги о ‹‹Oncotype DX ®››, Сьюзен спросила у врача, подходит ли ей этот тест. Изначальные данные опухоли подходили для проведения теста, так как ее опухоль была эстроген - рецептор - позитивная и с отрицательными лимфоузлами. Врач Сьюзен был сильно удивлен, когда увидел результат ‹‹Oncotype DX››, он был - 31, что указывает на высокий риск рецидива рака, и химиотерапия является необходимым дополнительным лечением в этом случае. Основываясь на результате теста ‹‹Oncotype DX››, лечащий врач Сьюзен рекомендовал ей проведение нескольких курсов химиотерапии, которые она начала незамедлительно, чтобы избежать возможного рецидива заболевания. До проведения теста, врач Сьюзен был уверен, что химиотерапия не нужна, но узнав о высоком риске возврата болезни, изменил свое решение.
Коммерческий пилот авиакомпании с 27-летним опытом, 50-летняя Диана обнаружила небольшой комок в левой груди во время самостоятельной проверки.
Биопсия ткани подтвердила ее худшие опасения. Рак Дианы принял форму множественных мелких опухолей разбросанных в груди. Она была немедленно прооперирована - удалена вся грудь. Хотя сами опухоли были очень маленькие, врач Дианы не могла с уверенностью исключить необходимость химиотерапии на основе стандартных мер, таких, как размер опухоли и стадия. Диана беспокоилась о своем будущем здоровье и безопасности труда. "Потому что я маленькая, было высказано опасение, что я в меньшей степени способна выдержать серьезные побочные эффекты от химиотерапии", сказала Диана. "Кроме того, авиакомпания неусыпно следила за здоровьем своих пилотов, а диагноз рака может означать постоянное отстранение от полетов".
В поисках информации врач Дианы обратилась к Oncotype DX для геномного анализа ее болезни. Примерно через неделю Диана узнала, что ее результат был - 13, предполагая, что она имеет более низкий риск рецидива (возврата болезни). В ходе бесед с ее лечащим врачом она чувствовала себя уверенно, она могла избежать химиотерапии и ее побочных эффектов, не увеличивая вероятность повторения болезни, и она смогла продолжить свою карьеру и активный образ жизни. Кроме того, она смогла сохранить свои длинные волосы, которые растила с 23 лет. «Тринадцать - мое счастливое число в настоящее время", - заявила Диана.
Тест подходит женщинам в менопаузе с инвазивным раком молочной железы, с эстроген - рецептор - позитивной (ER +) и HER-2 -отрицательной опухолью, с непораженными лимфатическими узлами. Проводится на образце ткани удаленной опухоли вовремя операции.
1.б) Иммуногистохимический тест ER, PR, HER-2 рецепторов в клетках опухоли
Генетический анализ Fish-реакция на чувствительность к антителу ‹‹Трастузумаб›› (Герцептин).
Иммуногистохимическое исследование: проверка опухоли на специальные белки - рецепторы, находящиеся на поверхности клеток опухоли и являющиеся мишенью для лекарств.
Анализ эстроген, прогестерон, HER-2 рецепторов позволяет установить их чувствительность к гормональной терапии и к специфическому антителу (биологическое лекарство, не химия, новое поколение онкологических лекарств).
Анализ ДНК опухоли, проверяющий гены в клетках опухоли на чувствительность к антителу. Герцептин (Fish реакция) подходит в 20-25% случаев больных раком груди. Данное лекарство существенно увеличивает продолжительность жизни при метастатической болезни и предотвращает возврат болезни после операции.
Вышеописанные тесты подходят как для первично обнаруженной опухоли на любой стадии, так и для метастатической опухоли.
1.в) CYP2D6 тест
После проведения операции многим женщинам показано профилактическое лечение для предотвращения в дальнейшем рецидива. Если в тканях опухоли есть эстроген - рецепторы и прогестерон - рецепторы, то больным в менопаузе часто прописывают гормональную терапию, таблетки ‹‹Тамоксифен›› на 5 лет.
Недавние исследования обнаружили специфический энзим в клетках печени, активирующий лекарство ‹‹Тамоксифен›› в активное вещество ‹‹Ендоксифен››, уничтожающее раковые клетки.
Следовательно, эффективность препарата во многом определяется степенью активности печеночного фермента CYP2D6, а активность фермента определяется генами больного.
Данный генетический тест обнаруживает мутации генов, связанных с ферментом CYP2D6, и позволяет точно оценить степень активности фермента и степень эффективности препарата ‹‹Тамоксифен››.
Определение CYP2D6 генетического кода помогает в выборе правильного гормонального лечения и предоставляет возможность спрогнозировать эффективность использования ‹‹Тамоксифена›› индивидуально для каждого пациента.
Из медицинской литературы известно, что 7-10% населения Европы и США имеют неэффективно работающий энзим, в этих случаях ‹‹Тамоксифен›› является бездейственным лекарством.
Очень важно найти тех женщин, для которых лечение ‹‹Тамоксифеном›› не подходит из-за неэффективного метаболизма препарата, вызванного низкой активностью фермента CYP2D6. У этих больных повышается риск рецидива рака молочной железы в случае приема ‹‹Тамоксифена››, и им необходим прием других гормональных препаратов.
Тест предназначен для больных, которым предполагается назначение ‹‹Тамоксифена››, на ранней или метастатической стадии болезни. Анализ проводится с использованием слюны пациентки.
2. Oncotype DX ® colon при раке толстой кишки
2А. Oncotype DX ® colon
- это диагностический тест, который выполняется после хирургического удаления рака толстой кишки. ‹‹Oncotype DX colon›› тест помогает мужчинам и женщинам, больным раком толстой кишки больше узнать о биологических особенностях опухоли и определить вероятность рецидива. В сочетании с другими частями информации, результаты испытаний ‹‹Oncotype DX colon›› могут помочь пациентам и их врачам принять персональное решение о том, использовать или не использовать химиотерапию в комплексном лечении рака толстой кишки.
Одна из основных проблем в лечении больных раком толстой кишки, заключается в определении степени риска повторения заболевания после операции и оценки необходимости назначения послеоперационной химиотерапии с целью уменьшения шанса рецидива.
Oncotype DX обеспечивает новый способ оценки риска рецидива при второй стадии рака толстой кишки (без поражения лимфатических узлов) и повышает способность принятия обоснованного решения индивидуально для каждого пациента.
Вам недавно поставили диагноз рака толстой кишки II стадии без поражения лимфатических узлов, вы прошли хирургическую резекцию. Вы и ваш врач, должны принять решение о химиотерапии?
Тест ‹‹Oncotype DX›› предоставляет необходимую, дополнительную информацию, на основе геномных особенностей опухоли, которую врачи используют при принятии решения о тактике лечения. Он также указывает на степень вероятности возникновения рецидива. Тест ‹‹Oncotype DX colon›› предоставляет информацию в дополнение к стандартным данным таким как: стадия опухоли и состояния лимфатических узлов, которые врачи и их пациенты, традиционно используют для оценки, степени вероятности повторения болезни. В 15% случаев опухоль толстой кишки - абсолютно неагрессивная и в этом случае химиотерапия приносит только вред организму, т.к. болезнь и так не вернется.
Ниже приведены ответы на наиболее часто задаваемые вопросы о тесте ‹‹Oncotype DX colon››
1. Что такое тест ‹‹Oncotype DX colon››?
‹‹Oncotype DX colon››- тестирует клетки рака толстой кишки, рассматривая в них активность 12 генов человека, для того чтобы оценить вероятность возвращения рака толстой кишки, у больных на ранней стадии рака толстой кишки с непораженными лимфатическими узлами.
2. Кому подходит тест ‹‹Oncotype DX colon››?
Мужчинам и женщинам с недавно диагностированной II стадией рака толстой кишки.
3. Как работает тест ‹‹Oncotype DX colon››?
ДНК, входящая в состав клетки, извлекается из образцов опухоли, а затем анализируются с целью определения степени активности каждого из 12 генов. Результаты анализа просчитываются с помощью математического уравнения, для преобразования значения в числовой результат.
Этот результат соответствует вероятности рецидива рака толстой кишки в течение 3 лет от первоначального диагноза среди лиц с ранней стадией (второй стадией) рака толстой кишки, которые прошли операцию по удалению первичной опухоли.
4. Сколько времени занимает тестирование?
Обычно это занимает от 10 до 14 календарных дней, со времени прихода патологии в лабораторию. Результаты исследования приходят в форме числа по шкале от 0 до 100, и означает степень вероятности возникновения рецидива.
‹‹Oncotype DX colon›› - это современное оружие врача, позволяющее оценить степень агрессивности рака толстой кишки, и помогает в назначении индивидуально подобранного лечения.
2Б. Проверка наличия мутации в К-RAS-Тест подходит больным раком толстой и прямой кишки с метастазами
Один из рецепторов, который характерен для опухолей толстой кишки, является эпителиальный рецептор факторов роста или эпидермального роста EGFR . Эти факторы роста со специфическим рецептором роста запускают цепь реакций, которые способствуют развитию и делению клетки опухоли. Изменения, мутации (генетические сбои кода, который определяет структуру рецептора), активация рецепторов EGFR ,могут привести к постоянному неконтролируемому делению клеток - это необходимые предпосылки для появления злокачественных опухолей. Определение EGFR рецептора (ген, который может привести к раковой трансформации) является целевым рецептором целенаправленного лечения опухолей толстого кишечника и прямой кишки.
Лекарственный препарат - антитело ‹‹Эрбитукс›› (Сетуксимаб) блокирует данные рецепторы и таким образом предотвращает дальнейшее деление и рост злокачественных клеток.
Что такое K-RAS?
Один из "актеров", участвующих в цепи событий. Действие происходит после активации белка семьи EGFR .Рецептор K-RAS- этот белок являющийся звеном в цепи сигналов деления в клетках, которая заканчивается в клеточном ядре.
Когда существует мутации в K-RAS-рецепторе, то даже при блокировании EGFR- рецептора антителом ‹‹Эрбитукс››, все равно будет происходить цепная реакция деления клеток, в обход звена EGFR-рецептора, другими словами антитело будет абсолютно неэффективным.
С другой стороны, если нет мутации в K-RAS, то биологическое лекарство ‹‹Эрбитукс›› дает статистически достоверное улучшение выживаемости пациентов с метастатической болезнью. В 55-60% случаев мутации не наблюдается, то есть, возможно, лечение антителом.
Комплексное лечение ‹‹Эрбитуксом›› в сочетании с химиотерапией позволяет уменьшить метастазы, а в дальнейшем в некоторых случаях, возможно, их хирургическое удаление, что может привести к полному выздоровлению.
Если 10 лет назад больные с четвертой метастатической стадией болезни толстого кишечника жили в среднем год, то сейчас они живут 3-5 лет, а в 20-30% случаев возможно полное выздоровление.
Таким образом, тест на наличие мутации в K-RAS помогает оценить степень эффективности лечения биологическими препаратами при метастатическом раке толстой кишки.
Тест подходит больным раком толстой и прямой кишки с метастазами.
Для проведения теста нужен блок с тканью опухоли биопсии или проба с удаленной опухоли.
3. Проверка ЕGFR мутации - немелкоклеточный рак легкого
На клетках опухоли немелкоклеточного рака легкого, находятся рецепторы роста, отвечающие за процесс деления клеток.
Специальные энзимы, передающие сигналы к делению клеток называются тирозин - киназа.
Ингибиторы Тирозин - Киназа - это направленная терапия препаратами, блокирующая сигналы, способствующие росту опухоли. Эти новые лекарства - маленькие молекулы ингибиторы тирозин - киназы и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (Erlotinib (Эрлотиниб), Gefitinib (Гефетиниб) были первоначально разработаны для использования в качестве терапии второй линии после неэффективности химиотерапии.
В этих условиях Erlotinib показал увеличение показателя выживаемости, причем величина результата была аналогична химиотерапии второй линии, но без тяжелых побочных действий. Так как это целевая терапия, то поражаются конкретные раковые клетки, не нанося ущерба нормальным клеткам, тем самым не наносится вред организму.
Клинические исследования показали корреляцию между наличием, активацией конкретных мутаций в ТЗ области EGFR рецептора и повышением активности лекарств маленьких молекул - Erlotinib и Gefitinib. Наличие мутации обнаружено у 15-17 % больных, и им вместо тяжелой химиотерапии с побочными действиями подходит антитело в таблетках. Антитело можно давать как первую линию лечения при метастатической болезни. Это лекарство может годами тормозить рост опухоли, так как блокирует рецептор ее роста.
Тест подходит больным с немелкоклеточным раком легкого с метастазами, как до начала любой химиотерапии, так и при прогрессировании болезни во время лечения. Проводится на блоке биопсии или на материале, полученном в ходе операции.
4. Новое обследование - Target Now (Целевая проверка)
Так же как существует разница между разными людьми, существует она и между различными злокачественными опухолями, даже если они того же происхождения, из того же органа.
Так, например, рак молочной железы может реагировать на лечение гормонами у одной женщины, а у другой женщины, не будет реакции на них. Сегодня с развитием медицины разработаны тесты, помогающие врачам подобрать лечение индивидуально для каждого пациента, тем самым, значительно повышая эффективность лечения и снижая риск возникновения нежелательных побочных явлений.
Что такое Target Now (Целевая проверка)?
Это исследование, проводимое на материале раковой ткани, удаленной во время операции или биопсии.
Исследование проверяет потенциальные цели в клетках опухоли для различных лекарств.
В соответствии с этими целями (наличие или отсутствие тех или иных рецепторов, мутации или их отсутствие) позволяют врачу подобрать то или иное лекарство убивающее конкретную опухоль.
Тест определяет в раковых клетках большое число молекул, которые могут быть использованы в качестве места действия или цели, химических препаратов и/ или различных биологических антител. Молекулярные изменения могут свидетельствовать об ожидаемой хорошей эффективности или неэффективности данного лечения.
Результаты данного исследования были обнародованы в 2009 году на ежегодной конференции Американской Ассоциации исследования рака. Тест проводился на 66 пациентах, страдающих метастатическим раком. По результатам теста Target Now (Целевая проверка) больным подобрали необходимое лечение, после того как стандартное лечение, применяемое при их заболевании, оказалось неэффективным.
В ходе исследования обнаружилось, что молекулярные мишени могут быть выявлены в 98% случаев.
Кроме того, было установлено, что скорректированное лечение по результатам ‹‹Target Now›› теста, у трети пациентов продлило срок до прогрессирования болезни на 30% по сравнению с прошлым лечением до Целевой проверки. Многим больным была продлена жизнь на много месяцев и даже лет. Необходимо подчеркнуть, что речь идет о больных, которым не помогли множество лекарственных препаратов, назначенных по общепринятой для их болезни схеме.
Из результатов Целевой проверки выяснилось, что для их конкретной опухоли часто подходят лекарства, обычно не подходящие для их вида рака в общей группе.
Это исследование указывает, что Target Now (Целевая проверка) тест может обнаружить лекарства лично соответствующие для данной опухоли, что трудно сегодня определить другим способом. Теперь целевой тест позволяет провести оптимальную корректировку отдельных лекарств до начала лечения рака.
Это исследование подходит пациентам с метастатической болезнью любого органа, которым проходимое ранее лечение не дало никакого эффекта.
Для проведения исследования необходимо наличие ткани от биопсии или после операции.
5. Mamma Print - тест для определения риска рецидива рака груди
MammaPrint - это диагностический тест для оценки вероятности рецидива , который может прогнозировать возможное возникновение повторного рака груди в течение 10 лет после лечения первичной опухоли.
MammaPrint - это единственный тест подобного рода, который получил разрешения комиссии FDA в феврале 2007 года.
Результаты этого теста позволяют выбрать методику после операционного лечения. При высоком риске возникновения рецидива показано проведение химиотерапии.
Согласно рекомендациям FDA, этот тест показано проводить пациенткам младше 61 года, без пораженных лимфоузлов, при размерах опухоли менее 5 см. МамаПринт эффективен и при горомонозависимом раке груди и при других видах злокачественных опухолей.
В основе этого теста лежит анализ 70 онкогенов, ассоциированных с раком молочной железы. Анализ этих генов позволяет с большой точностью предсказать, как поведет себя конкретная злокачественная опухоль в будущем, это позволит лечащему врачу с большой точностью подобрать необходимое лечение.
Тест проводится на тканях опухоли, взятых во время биопсии или после хирургического удаления.
МамаПринт является первым высоко индивидуализированным диагностическим тестом.
Сегодня этот метод является очень популярным, ради прохождения диагностики с его использованием в Израиль приезжают немало пациенток из стран СНГ.
Чтобы пройти этот тест, необходимо на несколько дней приехать в Израиль, пройти биопсию или хирургическую операцию, так как для теста нужны свежие образцы ткани. После этого можно уехать домой или ждать результатов диагностики в Израиле. На ожидание уйдет около 10 дней.
Лечение в Израиле с центром "Cancermed" - организация качественной медицинской помощи.
Источник: Материалы третьей ежегодной Российской онкологической
конференции
29 ноября - 1 декабря 1999 года, Санкт-Петербург
ПЕРСПЕКТИВЫ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ДИАГНОСТИКИ В ОНКОЛОГИИ.
К.П. Хансон
НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова
Достижения генетики и молекулярной биологии последних десятилетий оказали огромное влияние на понимание природы инициализации и прогрессии злокачественных образовании. Окончательно установлено, что рак представляет собой гетерогенную группу заболеваний, каждое из которых вызывается комплексом генетических нарушений, определяющих свойство неконтролируемого роста и способность к метастазированию. Эти современные знания открыли принципиально новые возможности в диагностике и лечении злокачественных новообразований.
Влияние конкретных генетических нарушений, лежащих в основе опухолевого роста, позволило обнаружить специфические молекулярные маркеры и разработать на их основе тесты ранней диагностики опухолей.
Известно, что неопластические трансформация клеток происходит в результате накопления наследуемых (герминативных) и приобретенных (соматических) мутаций в протоонкогенах или генах-супрессорах . Именно эти генетические нарушения с первую очередь могут быть использованы для обнаружения злокачественных клеток в клиническом материале.
Наиболее подходящим субстратом молекулярной диагностики является ДНК, т.к. она длительно сохраняется в образцах тканей и может быть легко размножена с помощью т.н. полимеразной цепной реакции (ПЦР) . Это позволяет осуществлять диагностику даже при наличии минимального количества исследуемого материала.
Помимо определения мутаций в онкогенах и генах-супрессорах в диагностических целях используют изменения, выявляемые в повторяющихся последовательностях ДНК , т.н. микро сателлитах.
При сравнении парных образцов опухоли и нормальных тканей может быть выявлено выпадение одного из аллелей в опухоли (потеря гетерозиготности (ПГ), что отражает наличие хромосомных делеций, лежащих в основе инактивации генов-супрессоров.
«Мы редко можем отказаться от своей любимой
клинической гипотезы и продолжаем лечить больных так,
как лечили их на протяжении многих десятков лет…
Между тем, настало время для смены существующих парадигм».
Richard Schilsky, президент ASCO
«Для самых тяжелых болезней нужны самые сильные лекарства, точно применяемые...»
Гиппократ
Прогноз при лечении рака зависит от клинической стадии заболевания (TNM), биологии опухоли и проведенного лечения. Современные достижения клинической онкологии неоспоримы. И все же, несмотря на очевидные успехи в создании новых противоопухолевых препаратов, каждый день тысячи онкологических больных принимают лекарства, которые им не помогают. Для некоторых пациентов эмпирическое лечение будет полезным и безопасным. Однако для множества других больных терапия может оказаться и бесполезной, и токсичной.
К концу 90-х гг. ХХ ст. цитотоксическая химиотерапия достигла предела своих возможностей. Развитие молекулярной биологии и ориентация на персонифицированную медицину привели к принципиально новому подходу в лечении больных c использованием молекулярных таргетных препаратов нового поколения. Блокада пролиферации раковой клетки была достигнута с помощью селективной ингибиции ее основных сигнальных путей – лигандов, мембранных рецепторов, внутриклеточных белков.
Однако, несмотря на очевидные успехи нового подхода, в конце первого десятилетия постгеномной эры возникла настоятельная необходимость пересмотра и этой, новой, лечебной парадигмы, что было обусловлено большим количеством клинических неудач в связи с развитием приобретенной резистентности опухоли.
Мишени таргетной терапии и механизмы резистентности
Наиболее целостный взгляд на развитие и эволюцию рака был представлен в двух хрестоматийных статьях D. Hanaan and R. Weinberg (Cell, 2000, 2011). Исходя из характеристик, мишенями терапии должны быть не только раковые клетки с их нестабильным геномом, особым типом метаболизма, активным неоангиогенезом и приобретенной способностью уклоняться от сигналов роста, циркулировать в кровотоке и метастазировать. Мишенями терапии должны быть также опухолевое микроокружение, стволовые клетки рака, а также все компоненты метастатического каскада.
Очевидно, что реализовать такую программу в рамках лечебного протокола для конкретного пациента просто невозможно, даже при использовании комбинации нескольких таргетных препаратов. Одно лекарство, даже с уникальным молекулярным механизмом действия, не может быть эффективным для лечения генетически гетерогенной прогрессирующей опухоли, в которой появляются и закрепляются многочисленные механизмы резистентности.
Частные механизмы резистентности к различным таргетным препаратам хорошо изучены. К ним относятся активация альтернативных EGFR-путей, способствующих выживанию клетки в ответ на ее лекарственное повреждение, формирование онкогенного bypass и аутокринной петли, потеря внеклеточного домена мембранного рецептора (формирование усеченного рецептора – truncated), перепрограммирование кинома, аутофагия, эпителиально-мезенхимальный переход, эпигенетические механизмы и др.
Во время прогрессии и под влиянием терапии в опухоли появляются дополнительные онкогенные мутации, меняется ее молекулярный ландшафт и развивается нестабильность генома, что сегодня принято называть геномным хаосом (W. George, Jr. Sledge, 2011).
Не только раковые клетки характеризуются индивидуальностью и изменчивостью. Кроме эпителиальных клеток изменения происходят также в опухоль-ассоциированной строме. Стромальные клетки также подвержены молекулярной эволюции, хотя и являются генетически более стабильным компонентом солидной опухоли.
Микроокружение, состоящее из доброкачественных клеток стромы, клеток иммунной системы и клеток воспаления, также влияет на эволюцию злокачественного клона и формирование вторичной резистентности к терапии.
Гетерогенность как причина неэффективности противоопухолевой терапии
Основной причиной низкой эффективности эмпирической терапии является опухолевая гетерогенность.
В течение многих десятилетий гистологи классифицировали рак по морфологическим признакам, описывая различные типы раковых клеток и их взаимоотношение со стромой опухоли.
Методы молекулярного анализа, особенно быстро развивающиеся в постгеномной эре, показали истинные масштабы опухолевой неоднородности.
Индивидуальная (интертуморальная) гетерогенность
Микрочиповая технология анализа уровня экспрессии тысяч генов позволила вначале (2000 г.) классифицировать рак грудной железы (РГЖ) на люминальный А, люминальный В, HER/2 и базальный. Несколько позже уточнение молекулярной таксономии с акцентом на базальные раки выявило дополнительные подтипы. Среди них выделяют такие, как Сlaudin-low (характерна экспрессия генов, аналогичная стволовым клеткам молочной железы), подтипы мезенхимальных опухолей (гены, регулирующие эпителиально-мезенхимальный переход), подтипы апокринных опухолей с экспрессией андрогенных рецепторов и активацией соответствующего сигнального пути, подтипы с активностью генов, регулирующих иммунный ответ.
Дальнейшие молекулярные исследования РГЖ были связаны с реализацией проекта METABRIC (Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium). Было установлено, что на геномный ландшафт опухоли могут влиять такие молекулярные события, как точечные мутации, инсерции, делеции, амплификации, дупликации, транслокации и инверсии. При этом оказалось, что соматическим мутациям могут подвергаться как гены, не связанные с канцерогенезом, так и гены, мутации которых при развитии рака встречаются часто (GATA3, TP53 и PIK3CA). Кроме повреждения генома при РГЖ были обнаружены различные эпигеномные нарушения (метилирование ДНК), повреждения на уровне транскрипции и микроРНК. В результате данных исследований только при люминальном А подтипе были классифицированы еще 10 различных молекулярных интегративных кластеров, влияющих на исход заболевания. Установлено также, что все четыре «основные» подклассы и новые «дополнительные» молекулярные подтипы РГЖ имеют разные профили чувствительности к противоопухолевым препаратам.
Молекулярно-генетические классификации, влияющие на особенности лечения, создаются для рака желудка, колоректальной карциномы, рака яичника и других локализаций.
Внутриопухолевая (интратуморальная) гетерогенность
Значительно большую фундаментальную проблему онкологии представляет внутриопухолевая гетерогенность. Сосуществование в опухоли нескольких субклонов с различными наборами молекулярных аберраций и различной чувствительностью к лекарственным препаратам делает неэффективными стратегии подавления одной фракции клеток по отношению ко всей опухоли. Дополнительным неблагоприятным фактором является изменение биологии опухоли во время ее развития.
Внутриопухолевую гетерогенность принято разделять на пространственную (географическую) и временную (эволюционную).
Пространственная неоднородность предполагает присутствие молекулярно-генетических различий в отдельных регионах опухоли, генетические различия между первичной опухолью и ее метастазами, а также различия между метастазами разных анатомических локализаций.
В зависимости от уровня генетической гетерогенности наблюдаются моногеномные (одинаковые генетические профили в различных географических районах) и полигеномные опухоли (различные субклональные популяции клеток в различных отделах).
Принципиальные изменения в геноме во время развития опухоли происходят в трех временных точках: в момент перехода cancer in situ в инвазивный рак, во время медленной эволюции первичного инвазивного рака и во время метастатической прогрессии.
Есть много причин полагать, что рак ведет себя как открытая нестабильная экосистема, развитие которой зависит от давления окружающих факторов, таких как действие иммунной системы и гипоксии. На формирование эволюционной (временной) гетерогенности первичной опухоли активно влияет также проводимое противоопухолевое лечение.
В солидной опухоли всегда существует редкий субклон клеток критической важности, определяющий окончательный исход заболевания. Смерть пациента чаще всего наблюдается в результате воздействия на организм того клона клеток, который в момент первичного диагноза не был доминирующим и представлял не более 1% от всех клеток опухоли. Наличие таких клеток было доказано на примере злокачественной миеломы, рака предстательной железы и при опухолях других локализаций. Анализ серийных биопсий, выполненных многократно на протяжении всей истории заболевания (от момента первичной диагностики до смерти больного) показал, что выживший в результате терапии клон клеток не был доминирующим вначале и получил свое развитие после лекарственной элиминации других, «основных», быстро пролиферирующих клонов.
Выявление и ликвидация этого смертельного клона клеток, приводящего к гибели пациентов, является необходимой терапевтической стратегией.
Неоднородность опухоли на уровне клетки
Большинство современных исследований молекулярных аберраций было проведено на клетках, представляющих основную популяцию опухоли. При этом выявлялись структурные изменения ДНК, происходящие на ранних стадиях развития опухоли и приводящие к вспышкам геномной эволюции (так называемые «большие мутационные часы»). Недостатком этих методик было то, что в процессе исследований не учитывалось наличие редких субклонов с уникальными генетическими мутациями, скрытых в общей массе основных клеток. Именно в этих клетках происходит постепенное накопление точечных мутаций, способствующих обширной субклональной генетической дивергенции («малые мутационные часы»).
В настоящее время этот недостаток (исследование опухоли на уровне одного, ведущего, злокачественного клона) пытаются преодолеть. Современные методы молекулярного профилирования позволяют это сделать. Установлено, что в опухоли имеются т.н. «мутации-драйверы» и «мутации-пассажиры». Мутации-драйверы придают селективное преимущество роста клеткам, несущим такие мутации. Мутации-пассажиры такого эффекта не имеют.
Обычно только мутации-водители были объектом исследований в качестве терапевтических мишеней. Однако в последнее время внимание исследователей привлекают и мутации-пассажиры, поскольку от них зависят такие эффекты, как индукция иммунного ответа и протеотоксический стресс. Мутации-пассажиры также могут быть объектом противоопухолевых стратегий.
Накопление многочисленных мутаций, являющееся характерным для опухолей с геномной и хромосомной нестабильностью, может завершиться мутационным кризисом. При превышении оптимального порога геномной нестабильности происходит нарушение жизнеспособности и снижение численности элементов всей системы.
Методы анализа опухолевой ткани
Методы молекулярного анализа опухолевой ткани чрезвычайно разнообразны и находятся далеко за пределами классической гистологии. Сегодня эти методы включают: метод микроматриц, саузерн-блоттинг, нозерн-блоттинг, вестерн-блоттинг, гибридизацию in situ, полимеразную цепную реакцию (ПЦР), обратнотранскриптазную ПЦР в режиме реального времени, иммуногистохимию, иммунофлуоресцентную микроскопию, мальди-масс-спектрометрию.
Анализ опухолевой клетки можно провести на уровне генома (флуоресцентная гибридизация in situ, спектральное кариотипирование, сравнительная геномная гибридизация), транскрипции (технология микроматриц: профилирование экспрессии генов и РНК), протеома (двумерный гелевый электрофорез, масс-спектрометрия, поверхностно-усиленная лазерная десорбционная ионизация в режиме TOF: технология матриц + масс-спектрометрия).
Молекулярная томография тканей опухоли позволяет осуществлять визуализацию пространственного распределения белков, пептидов, лекарственных соединений, метаболитов, а также молекулярных предиктивных биомаркеров.
Молекулярному анализу должны подвергаться ткани первичной солидной опухоли, ткани реализовавшихся гематогенных метастазов (быстро растущих и клинически значимых), а также циркулирующие опухолевые клетки и циркулирующая опухолевая ДНК (показатель наличия «дремлющих» метастазов). Биопсия опухоли и метастазов должна выполняться из различных географических участков одной и той же солидной опухоли. Считается, что более информативной (и безопасной) является liquid-биопсия.
От эмпирической к персонифицированной терапии
Опухоль, являясь открытой нестабильной биологической системой, не только демонстрирует индивидуальную гетерогенность, но и изменяет свои молекулярные характеристики на протяжении всей эволюции, и особенно – во время метастатической прогрессии. Изменениям подвергаются как основные, так и недоминирующие клоны клеток солидной опухоли, а также клетки опухолевого микроокружения.
Для подавления пролиферации всех клеток опухоли используется стратегия комбинированной терапии. Впервые концепцию комбинированного (одновременного или последовательного) лечения более 30 лет назад предложили Goldie и Coldman. Концепция объединяла такие понятия, как рост опухоли, увеличение в ней частоты мутаций, появление устойчивых клонов клеток и развитие резистентности.
Сегодня стратегия современной терапии рака включает использование комбинаций цитостатиков, цитостатиков и таргетных препаратов и даже комбинации двух таргетных препаратов (ингибиторов тирозинкиназ и моноклональных антител). В основе этой стратегии лежит подавление опухоли с помощью лекарственных препаратов, воздействующих на пул основных, быстро пролиферирующих клеток. Жизненный цикл этих клеток определяется активностью мутаций-водителей. В целом же устойчивость системы объясняется множеством факторов, в том числе активностью мутаций-пассажиров, роль которых в терапевтических протоколах не учитывается.
Стратегия персонифицированной терапии, являющаяся сегодня основной парадигмой противоопухолевого лечения, учитывает постоянно изменяющийся ландшафт всего «опухолевого поля»: гетерогенность клонов первичной солидной опухоли, гетерогенность циркулирующих опухолевых клеток, а также фенотипическую и метаболическую гетерогенность «спящих» раковых клеток в многочисленных метастатических нишах костного мозга и висцеральных органов.
Caris Molecular Intelligence Services
Идея выявления индивидуальных предиктивных онкомаркеров, которые могли бы предсказать результаты противоопухолевой терапии, возникла в 2008 г., когда профессор Daniel D. Von Hoff создал уникальную лабораторию Caris Molecular Intelligence Services (CША). Сегодня для молекулярного профилирования тканей опухоли в лаборатории используется комбинация методов – IHC, CISH, FISH, Next-Generation Sequencing, Sanger Sequencing, Pyro Sequencing, PCR (cobas ®), Fragment Analysis.
За несколько лет молекулярная томография в этой лаборатории выполнена 65 тыс. пациентов при более чем 150 гистопатологических подтипах злокачественных опухолей. Комплексный подход, основанный на использовании не одного метода (например, только иммуногистохимического), а комбинации молекулярных методов, позволяет выявлять индивидуальные предиктивные онкомаркеры конкретного пациента и на основании этого анализа принимать решения о проведении персонифицированной терапии.
Экспрессия одних белков (или амплификация генов) требует назначения соответствующих препаратов, экспрессия других белков – исключает назначение того или иного препарата. Так, экспрессия TOPO1 является предпочтительной для назначения иринотекана, экспрессия RRM1 – для назначения гемцитабина, экспрессия MGMT является основанием для назначения темозоламида или дакарбазина, экспрессия TOPO2A с одновременной амплификацией HER2 позволяет проводить терапию доксорубицином, липосомальным доксорубицином и эпирубицином.
Для назначения трастузумаба, помимо выявления экспрессии/амплификации HER/2, с целью прогнозирования резистентности к препарату, необходимо исследовать PTEN (IHC) и PIK3CA (NGS).
С другой стороны, экспрессия TS требует избегать назначения флуороурацила, капецитабина, пеметрекседа; экспрессия SPARC (IHC), TLE3 (IHC), Pgp (IHC) требует избегать назначения доцетаксела, паклитаксела, наб-паклитаксела.
При такой комбинации онкомаркеров, как ER (IHC), HER2 (IHC), HER2 (CISH), PIK3CA (NGS), не следует назначать эверолимус и темсиролимус.
Комбинация современных методов биологической визуализации позволяет выявлять молекулярные предиктивные онкомаркеры для каждого известного цитосатика или таргетного препарата, применяющегося сегодня в клинической онкологии. Подобный подход, основанный сначала на проведении молекулярного профилирования тканей опухоли, выявлении в ней индивидуальных предиктивных онкомаркеров и только потом – выработке плана лечебной стратегии, получил доказательства в ряде клинических исследований. Одно из них – Bisgrove Study, в котором принимали участие TGen, Scottsdale Healthcare and Caris Dx.
Дизайн этого исследования был революционно новым. Учитывая тот факт, что каждая опухоль является индивидуальной, авторы дизайна исследования отказались от рандомизации больных на многочисленные группы, исходя из анатомической локализации опухоли или только одного иммуногистохимического признака. В данном исследовании не было групп сравнения – каждый пациент выступал в качестве собственного контроля.
Всего в исследовании принимали участие 66 больных из 9 онкологических центров США: 27% – РГЖ, 17% – КРР, 8% – РЯ, 48% – другие локализации. Все пациенты до включения в исследование получали терапию по поводу метастатического рака по общепринятым стандартам – всего от 2 до 6 линий. После последней прогрессии продолжали терапию, основанную на молекулярном профилировании.
Результаты исследования показали, что время до прогрессирования у больных РГЖ увеличилось на 44%, при КРР – на 36%, при РЯ – на 20%, при прочих локализациях – на 16%. Следует учесть, что у всех пациентов на момент включения в исследование развилась вторичная резистентность к лекарственной терапии, и общепринятых рекомендаций по их дальнейшему лечению не было. Таким образом, сделан вывод, что для агрессивных, редких опухолей, а также прогрессирующих опухолей с развившейся резистентностью, альтернативы молекулярному профилированию и персонификации лечения не существует.
Смена дизайна клинических исследований
Отдельно следует отметить, что парадигма персонифицированной терапии в онкологии активно меняет общепринятый дизайн клинических исследований. Все громче звучат голоса о том, что результаты клинических трайлов, основанные на рандомизации и стратификации пациентов на многочисленные популяции и когорты, следует пересмотреть с учетом индивидуальной интра- и интертуморальной гетерогенности. Как результат, дизайн современных клинических исследований становится все более персонифицированным.
Примером таких новейших современных дизайнов являются Master protocols, Basket trials, Adaptive trial design и, наконец, N-of-1 studies. Основная идея новых дизайнов следующая. Спонсорами исследования выступают одновременно несколько фармацевтических компаний, имеющих для терапии рака данной локализации препараты с различными мишенями и различным молекулярным механизмом действия. В исследование включаются больные после проведения возможно полного молекулярного профилирования опухоли. Участвуя в одном исследовании, пациент, в зависимости от наличия у него соответствующих белков-мишеней, может получать поочередно наиболее эффективные препараты. Во время терапии может проводиться индивидуальная адаптация препарата по дозе или использоваться cocktailmix из комбинации различных препаратов, необходимость в которых появилась во время лечения. Опухолевая прогрессия и токсичность не являются основанием для прекращения лечения, а только для смены вида терапии. На клиническое решение влияют результаты молекулярного профилирования опухоли, которое проводится сразу же после опухолевой прогрессии или очередного курса терапии. Таким образом, в процессе исследования пациент может получать совсем не тот препарат, который ему был первоначально назначен.
Наконец, уже существуют трайлы только для одного пациента – N-of-1 studies. Этот дизайн наиболее подходит парадигме персонифицированной терапии. Подобный подход позволит в ближайшем будущем создавать индивидуальные препараты для терапии рака.
Однако, уже и сегодня протоколы персонифицированной терапии, основанные на молекулярном профилировании опухоли, широко используются в клинической практике ведущих онкологических центров США, Европы, Японии, позволяя получать клинические результаты нового уровня. В числе подобных мировых центров – Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Center for Personalized Genetic Medicine at Harvard, Institute for Personalized Medicine at MD Anderson, Center for Personalized Health Care at the Ohio State University.
С января 2014 г. молекулярное профилирование тканей опухоли на основе платформы Caris Molecular Intelligence Services доступно в Украине. Это стало возможным благодаря компании Амакса Фарма (AmaxaPharma), которая является официальным партнером компании Caris Life Sciences в области проведения молекулярного профилирования опухолевой ткани в странах Восточной Европы. С января 2014 года благодаря такому сотрудничеству молекулярное профилирование Molecular Intelligence в Украине уже прошли десятки пациентов с редкими опухолями, при которых отсутствуют стандарты терапии, а также онкологические больные с первичной и приобретенной химиорезистентностью. Получены первые результаты, которые существенно отличаются от результатов эмпирического подхода.
Возможность осуществления молекулярного профилирования в нашей стране позволила вплотную приблизиться к решению проблемы персонифицированного лечения рака.
Заключение
Опухолевая неоднородность имеет глубокие клинические последствия для онкологических пациентов. Для принятия правильных клинических решений необходимо иметь наиболее целостную картину биологии раковой клетки и ее микроокружения. Молекулярное профилирование тканей первичной опухоли, гематогенных метастазов, циркулирующих опухолевых клеток и клеток метастатической ниши позволяет сделать большой шаг к реализации программы персонифицированного лечения рака.
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія
06.01.2019 Онкологія та гематологія Променева діагностика раку яєчника: можливості сучасних діагностичних зображень Применение микафунгина в гематологии
Инвазивные грибковые инфекции (ИГИ) повышают заболеваемость, смертность, длительность госпитализации и связанные с ней затраты у онкогематологических больных с тяжелым иммунодефицитом. У этих пациентов имеется большое количество взаимосвязанных факторов риска развития ИГИ, таких как нарушенные анатомические барьеры, супрессия иммунного ответа, индуцированная химиотерапией нейтропения, почечная или печеночная недостаточность, гипергликемия и реакция трансплантата против хозяина, а также лечение антибиотиками широкого спектра действия или кортикостероидами, установка центральных венозных катетеров....
06.01.2019 Онкологія та гематологія Резолюція засідання Ради експертів із проблеми тромбоцитопенії у практиці онкологів та гематологів
Тромбоцитопенії – це група захворювань і синдромів, об’єднаних спільною ознакою: наявністю геморагічного синдрому, що розвивається в результаті зниження числа кров’яних пластинок у периферичній крові <150×109/л....