Продължителна резистентна депресия. Устойчива депресия: диагностика и лечение. Какво да направите, ако няма резултати. алтернатива

И това вече означава, че схемата е избрана, като се вземат предвид индивидуалните характеристики на пациента и естеството на неговите симптоми.

Общата медицинска статистика показва, че проблемът става все по-актуален. За първи път проблемът е забелязан през втората половина на 70-те години на 20 век. Преди това лекарствата дадоха положителен резултат и имаше стабилна ремисия при 50% от пациентите. Започвайки около 1975 г., броят на пациентите, които не са помогнали няколко курса антидепресанти, започва да се увеличава. Приблизително една трета от депресивните разстройства вече са резистентни.

Преразглеждане на терапията

В този случай те прибягват до напълно логична преоценка на предишната терапия и цялостен анализ на ситуацията. Какво може да го причини?

Диагнозата е неправилна. Пациентът се лекува от депресия, а всъщност има биполярно афективно разстройство, шизофрения или нещо подобно.
Метаболизмът е нарушен, което не позволява да възникне желаната концентрация на определени вещества.
Има генетична предразположеност към атипичен отговор към антидепресанти.
Има някои странични ефекти, които намаляват ефективността на антидепресантите.
Като цяло те са избрани неправилно.
Лечението се провежда без комплексна психотерапия.
Остава известен активен стимул. Това може да бъде бедност, дългове, проблеми в личния живот и други подобни.

Това не е изчерпателен списък на това, което трябва да се има предвид, когато депресията не е лечима.

Нека обърнем внимание на един важен факт. Резистентността често се свързва с прехода на заболяването в хронична форма.

Пациентът напуска клиниката в леко подобрена форма. Например, чувството на депресия изчезна, но тревожността остана, може да има елементи на други емоционални смущения.

След известно време обаче пациентът се връща в лечебното заведение и историята се повтаря. Извън стените на болницата той се сблъсква с обичайния си набор от проблеми и се озовава в същата среда, което прави депресията почти нелечима.

Фармакологични и други методи

Разбира се, анализът на ситуацията води до факта, че лекарствата и начинът на тяхното използване се променят. Често обаче това само започва нов кръг и след това симптомите стават същите.

Последното се разделя на различни видове въздействия, които са по-близки до физическото ниво и психотерапията в разбирането на психоанализата, гещалт терапията и други подобни. Не всички използвани физически и свързани процедури имат високо ниво на научни доказателства за тяхната обосновка.

Това е лишаване от сън, лазерно облъчване на кръвта, използване на специални светлинни лампи, електроконвулсивни ефекти и други подобни.

Причини и варианти на резистентна депресия

Депресията се смята за едно от най-опасните заболявания на 21 век. Много форми на заболяването се препоръчват за лечение с подходящи методи. Правилната диагноза и адекватното предписване на лекарства е основното в лечението.

При комбинация от неблагоприятни фактори съществува риск от резистентна депресия.

Какво е резистентна депресия

Резистентната депресия се нарича депресия, която не се поддава на лечение с конвенционални методи. Експертите отбелязват, че липсата на ефективност на лечението или неговата недостатъчност за два последователни курса са основните признаци на резистентност.

Не могат да бъдат идентифицирани продължителни, хронични форми и резистентна депресия. 6-10 седмици е периодът, през който лекарствата трябва да са поне 50% ефективни.

Причините

Тежестта на заболяването. Нивото на резистентност повишава продължителния характер на заболяването. При хроничната форма на депресия може да възникне "депресивен начин на живот" - намаляване на енергийния потенциал, слабост на тялото и промени в личността.
Погрешна диагноза. При неправилна диагноза не всички симптоми се вземат под внимание и се тълкуват правилно. Стабилността на хетерохромните признаци на заболяването затруднява установяването на истинска диагноза и навременното започване на лечение. Неадекватно предписаните терапевтични методи на лечение не могат да бъдат ефективни.
паралелно заболяване. Курсът на депресия може да бъде придружен от други заболявания, които отслабват тялото и намаляват ефективността на лечението. При наличие на сърдечно-съдови, психични, ендокринни заболявания резистентността е една от формите на защитна реакция на организма. Увеличете устойчивостта към лечение на истерични, параноични, шизоидни черти на личността.
Външни фактори. Наличието на неблагоприятна социална среда може да засили или формира съпротива. Експертите установиха, че развитието на обществото и цивилизацията е повлияло на патоморфозата на болестта. Проучванията показват, че ефективността на лекарствата, които са били успешно използвани преди 50 години, значително е намаляла. Това налага търсенето на нови методи за лечение. Промените в хода на депресията съвпаднаха с развитието на масовата култура - този фактор не може да бъде пренебрегнат. Общоприето е, че депресията е постмодерна болест. Културните фактори се считат за важни при оформянето на нелечимостта на психично разстройство.
Схема на приемане на лекарства При 11-18% от пациентите се наблюдава резистентност към ефектите на определени лекарства. Просто казано, лекарството не действа на човек или няма необходимото ниво на ефективност.
Резистентността може да се формира на генетично ниво - това се проявява в толерантността на организма към ефектите на лекарствата, традиционно използвани за лечение на депресия.
Ефективността на лечението може да бъде намалена от конкуренцията на лекарства или взаимното намаляване на тяхната ефективност.Процесът на лечението се влияе негативно от неспазването на режима на приемане на лекарства от пациента. При половината от пациентите с проява на резистентност лекарството е предписано неправилно, така че курсът на лечение не донесе желаните резултати.

Какви са причините за суицидната депресия? Прочети статията.

Опции за съпротива

Първична или абсолютна - форма, която се среща по отношение на всички лекарства. Това е основният механизъм на тялото, работещ на генетично ниво. Първичната форма се определя от клиничната картина на заболяването.
Вторичен - представлява реакция към определени лекарства, които пациентът вече е приемал. Проявява се като пристрастяване към лекарството - това е свързано с намаляване на неговата ефективност.
Псевдорезистентност - реакция към неадекватно предписани лекарства, може да е проява на недостатъчно лечение или неправилна диагноза.
Отрицателното е рядко. Това е следствие от непоносимост и чувствителност към лекарството - в този случай тялото е защитено от страничните ефекти на лекарството.

Методи на психотерапия

Има няколко направления в психотерапията:

разтоварваща и диетична;
радиотерапия;
екстракорпорален;
биологични;
микровълнова печка;
медицински;
електроконвулсивен;
психотерапевтични.

При липса на ефективност на всеки метод поотделно се използват комбинации. Комбинирането на няколко начина за справяне с депресията показва страхотни резултати, дори и в трудни случаи.

Лечение

Най-популярното лечение е медикаментозно. След диагнозата лекуващият лекар трябва да определи ефективността на лекарството. Употребата на антидепресанти трябва да има положителен резултат.

В случай на ниска ефективност или липсата й е необходимо да се предпише друго лекарство. Важно условие за лечение е спазването на техния режим.

При липса на положителен резултат се препоръчва комбинирано лечение - това е използването на комбинация от различни лекарства. Второто лекарство може да бъде антидепресант или лекарства, съдържащи литий. Възможността за комбинирана терапия е антидепресант и кетиапин.

Какво да направите, ако няма резултати. алтернатива

Популярен метод на лечение е психотерапията. Има две форми – поведенческа и рационална. Експертите препоръчват да започнете курс на лечение с този метод.

Защо повтарящата се депресия е опасна? Прочетете в статията.

Каква е диагнозата депресия? Отговорът е тук.

Постепенно лекарствата се въвеждат в курса на лечение или се комбинират няколко метода помежду си при липса на положителен ефект.

Методът на електрошока е високоефективен, така че се използва от много години.
Използването на антипсихотици. Този метод на лечение е модерен и ефективен. Ефективността е отбелязана от изследователи в индустрията.
Методът на електростимулацията е в етап на експериментално изследване. Експертите отбелязват неговата ефективност, но всички възможни последствия все още не са проучени.

При предписване на лечение е необходимо да се вземат предвид характеристиките на личността на пациента, наличието на противопоказания и други заболявания. По-специално, това се отнася до сърдечно-съдови заболявания и патологии.

Ключът към излекуването от депресията е правилната диагноза и навременната помощ на пациента.

Видео: Самочувствие и депресивно разстройство

Кажи на приятелите си! Кажете на приятелите си за тази статия в любимата си социална мрежа, като използвате бутоните в панела вляво. Благодаря ти!

Устойчива депресия: диагностика и лечение

Устойчивата депресия, чието лечение трябва да се извършва само под наблюдението на специалист, е доста сериозно заболяване. Резистентната депресия (нелечима) е вид депресия.

Същността му се състои в това, че такава депресия не изчезва след стандартния метод на лечение, а се възобновява след определено време. Този тип депресия се среща при хора, които са преживели заболяването повече от веднъж в живота си, или хора с хронична депресия.

Съпътстващи фактори, свързани с резистентна депресия

Болестта често се проявява в ранна възраст. Пациентите реагират слабо на лечението с антидепресанти и депресията често се повтаря през целия жизнен цикъл.

Лошите резултати от лечението допринасят за тежката употреба на наркотици и алкохол. Има голяма вероятност от рецидив. Сред тези пациенти най-честите случаи на самоубийство или опит за самоубийство.

Има нарушения на храносмилателния тракт, пациентите развиват булимия, анорексия. Индикатор за тежка депресия е паническото разстройство, което не се повлиява добре от стандартните методи в лечението на заболяването.

Лош резултат от лечението се наблюдава при наличие на соматични заболявания в комбинация с резистентна депресия, а понякога те са причина за депресия.

Форми на съпротива

Абсолютната (първичната) се дължи на клинично заболяване и се проявява при всички лекарства.

Вторичната форма на резистентност е отрицателна реакция към някои лекарства, приемани преди това от пациента. Проявява се под формата на пристрастяване към лекарства, като същевременно намалява ефективността на лечението.

Отрицателната форма е много рядка, изразяваща се в непоносимост към предписаните лекарства.

Псевдорезистентността е реакция на пациента към неправилно предписано лечение.

Симптоми на резистентност

Пациентите имат персистираща (хронична) депресия или психологически патологии. Болният човек се затваря в себе си, общува по-малко с близки. Депресивният човек е постоянно самотен и избягва големите шумни компании. Има чувство на копнеж, самочувствието е понижено, човек е постоянно недоволен от себе си, появява се чувство на безпокойство. Сред всички тези фактори често се появява пристрастяването към наркотици и алкохол.

В допълнение към емоционалните разстройства, придружаващите заболявания и физиологичните симптоми. Има нарушения в сексуалния живот. Апетитът на пациента намалява или обратното, пациентът "изземва" всички преживявания, т.е. страда от преяждане. Има усещане за умора сутрин, веднага след като се събудите. Има проблеми със съня, става без причина през нощта, постоянно безсъние. Дневният режим е нарушен, пациентът е буден посред нощ, а през деня иска да спи. Когато заболяването се влоши, се появяват опити за самоубийство.

Причини за заболяването

Причините за резистентност са различни:

диагнозата е неправилна. В този случай лекуващият лекар не е взел предвид всички симптоми на заболяването и предписаното лечение не е подходящо. Неправилно предписаното лечение няма да даде положителен резултат;
тежестта на заболяването. Когато пациентът често страда от депресия, е в хроничен стадий на заболяването, той развива така наречения "депресивен начин на живот". В този случай тялото отслабва, енергийното ниво намалява;
режим на лечение. Пациентът не получава желания резултат от лечението поради резистентност към определени лекарства;
външни фактори. Развитието и формирането на рефрактерна депресия се улеснява от заобикалящата социална среда, която не винаги е благоприятна;
ефективността на лечението се намалява, докато се приемат други лекарства. При неспазване на предписания режим на приемане на лекарства, резултатът от цялото лечение също се намалява;
резистентността се формира на генетично ниво. Тялото проявява толерантност към лекарства, използвани в депресивно състояние на човек;
съпътстващо заболяване. Депресията се проявява едновременно с други заболявания, което води до отслабване на тялото и неефективност на лечението му.

Лечение на депресия

психотерапевтични;
микровълнова печка;
разтоварваща и диетична;
медицински;
радиотерапия;
електроконвулсивен;
биологични.

Ако някой от методите не помогне, те се комбинират, което дава добър резултат при лечението дори в трудни случаи.

Най-популярният от методите на лечение е медикаментозният. След установяване на диагнозата лекарят определя ефективността на предписаното лекарство, често антидепресанти. Приемането им трябва да покаже добър резултат.

При лечението на резистентна депресия се използват различни методи на психотерапия. Доста често се използва краткосрочна терапия, насочена към резултата, помагаща за справяне с проблема.

Ако лечението с курс на психотерапия не даде положителен резултат, опитайте друг курс. Може да бъде семейна или групова терапия. Опитайте се да се обърнете към друг психотерапевт.

Когато психотерапията и лекарствата не работят за вас, могат да се използват алтернативни терапии, като невротерапия.

Дълбока мозъчна стимулация (DBS). При тази терапия високочестотни електрически сигнали се подават в мозъчната тъкан чрез проводници, свързани към ток през черепа.

Стимулация на блуждаещия нерв. Мозъкът е електрически стимулиран с електрод, увит около блуждаещия нерв на шията.

Електроконвулсивна терапия (ЕКТ). Припадъците се причиняват от електрическа стимулация на човешкия мозък. Такава терапия е ефективна за облекчаване на признаците на депресия, но мнозина поставят под съмнение нейната безопасност.

Транскраниална магнитна стимулация на мозъка. В близост до главата на пациента има електромагнитна бобина.

В този момент в сивото вещество се генерира променлив електрически ток, когато бързо променящо се мощно магнитно поле проникне на няколко сантиметра дълбочина.

Копирането на материали от сайта е възможно без предварително одобрение в случай на инсталиране на активна индексирана връзка към нашия сайт.

/ !Депресии / Устойчива на лечение депресия

UDC 616.895.4:615 LBC 56.14-324

Биков Ю. В. Устойчива на лечение депресия. - Ставропол, 2009. - 77 с.

Книгата очертава съвременните възгледи за лечението на терапевтично резистентни депресивни състояния; Разгледани са възможните механизми за формиране на терапевтична резистентност към антидепресанти, дадени са основните класификации и клинични характеристики на резистентни състояния. Особено внимание е отделено на възможните терапевтични подходи, насочени към преодоляване на терапевтичната резистентност в практиката на лекаря. Описани са както лекарствени, така и нелекарствени ефекти, които имат определен терапевтичен ефект в борбата с резистентните състояния. Анализират се отделни групи антидепресанти, както и възможността за безопасното им взаимодействие помежду си.

Рецензент: доктор на медицинските науки, професор Мазо Галина Елевна

РАЗДЕЛ I. Терапевтична резистентност и депресия ……9

Малко статистика………………………………. 9

Концепцията за терапевтична резистентност…………………10

От историята до съвременните критерии за терапевтична резистентност………………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………

Основните класификации на депресията, устойчива на терапия……………………………………………………………….12

Някои възможни механизми за развитие на терапевтична резистентност (защо тялото не реагира на антидепресант?)

Клиника и диференциална диагноза на продължителни депресивни състояния……………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………

РАЗДЕЛ II. Основа на медицинската тактика …………………………. 23

Основни задачи, етапи и подходи към лечението на резистентна депресия………………………………………………………….23

Обща характеристика на антидепресантите……………. ……25

РАЗДЕЛ III. Основните етапи (стъпки) на преодоляване на терапевтичната резистентност …………………………. 33

Първа стъпка: оптимизиране на текущата терапия (какво да направите, ако няма ефект от основния антидепресант?)………………………………………………………33

Стъпка втора: сменете антидепресанта…………………………38

Стъпка трета: комбинирайте антидепресанти……………. 40 Стъпка четвърта: Антидепресант + неантидепресант

Стъпка пета: нефармакологични методи на терапия………. 51 1. Класически нефармакологични методи.……. 51

Електроконвулсивна терапия …………………………………. 51 Атропинокоматична терапия ……………………………. 53

Екстракорпорална фармакотерапия ……………………. 56 Интравенозно лазерно облъчване на кръв …………………….56

2. Наскоро разработени нефармакологични терапии ………………………………………………………..58

Магнитна конвулсивна терапия …………………………. 59 Транскраниална магнитна стимулация ……………….…60

Стимулация на вагусния нерв ………………………..…..60 Дълбока мозъчна стимулация ……………………………………..61 Светлинна терапия (фототерапия) ………………… …… ……. 62

Да направим заключения (вместо заключение)……….. ……………. 63

ПРЕГЛЕД НА КНИГАТА

Излизането на книга, фокусирана върху проблемите на терапевтично резистентните депресивни състояния, е много навременно и важно. Това се дължи не само на постоянното нарастване на разпространението на депресията, но и на факта, че въпреки бързото нарастване на броя на лекарствата с тимоаналептична активност на пазара на антидепресанти, проблемът с липсата на ефект при употребата им не е се доближават до поне частична резолюция.

Концепцията за терапевтично резистентна депресия е една от най-противоречивите и нерешени в съвременната психиатрия. Това се доказва и от липсата на консенсус в дефинирането на това понятие и множеството авторски подходи към класификацията. Всъщност разпределението на това понятие не е свързано нито с клиничните характеристики на депресивните състояния, нито с моделите на тяхното развитие или курс. Идентифицирането на резистентна на лечение депресия се основава единствено на оценката на отговора към терапията с антидепресанти. Ето защо терапевтично резистентната депресия не е нито диагностична, нито синдромна.

Важен аспект на книгата е нейното отразяване на терапевтични проблеми. Съвременната литература предлага голямо разнообразие от методи за преодоляване на терапевтичната резистентност, чиято доказателствена база често е недостатъчна. Освен това през последните години са описани голям брой нелекарствени методи за преодоляване на терапевтичната резистентност при депресивно разстройство. В клиничната реалност лекарят, изправен пред липса или недостатъчен ефект при употребата на антидепресант, трябва да намери отговора на въпроса - каква е следващата стъпка? Предложеното подробно представяне стъпка по стъпка на използваните препоръчителни терапевтични подходи несъмнено е важно достойнство на книгата. Тази информация е ясно представена на език, разбираем за практикуващите лекари и със сигурност предоставя необходимата основа за оптимизиране на лечението на пациенти с резистентна към антидепресанти депресия.

доктор на медицинските науки, професор Мазо Галина Елевна

ACT - атропинокоматична терапия ACTH - адренокортикотропен хормон

ILBI - интравенозно лазерно облъчване на кръвта GSN - дълбока мозъчна стимулация HCA - хетероциклични антидепресанти

DAST - допамин стимулираща терапия DS - лишаване от сън MAOI - инхибитори на моноаминооксидазата

MCT - магнитна конвулсивна терапия MEIVNA - метод за спешна промяна на времето за предписване на антидепресант

NaSSA - норадренергични и специфични серотонинергични антидепресанти OOA - едновременно спиране на антидепресанти PA - плазмафереза

PR - психореаниматология PFT - психофармакотерапия

RCT - рандомизирани клинични проучвания RLS - стимулация на вагусния нерв SNRI - селективни инхибитори на обратното захващане на норепинефрин

SSRIs - селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина SSRIs - селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина и допамина SNRIs - селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина и норепинефрина

SSA - специфични серотонинергични антидепресанти T3 - трийодтиронин T4 - тетрайодтиронин

TMS - транскраниална магнитна стимулация TRD - терапевтично резистентна депресия TCA - трициклични антидепресанти UBI - ултравиолетово облъчване на кръвта CNS - централна нервна система ECT - електроконвулсивна терапия

EFT - екстракорпорална фармакотерапия

Посвещава се на моите учители - Александър Илич Нелсън и Владимир Александрович Батурин

Повдигането на въпроса за резистентната на лечение депресия е интересно, но далеч не е просто. От една страна, актуалността на този проблем отдавна не се съмнява: според множество литературни източници (както вътрешни, така и

и чуждестранни), честотата на терапевтично резистентната депресия (TRD) на практика нараства от година на година, което е от все по-голям интерес за изследователите. От друга страна, въпреки натрупания опит в справянето с резистентната депресия, границите на този проблем са много размити. По този начин възможните механизми за развитие на TRD са все още далеч от изясняване, а критериите за диагностициране на това тежко състояние намират повече въпроси, отколкото отговори. Не винаги успешните опити за справяне с TRD са довели до повече от дузина антирезистентни методи, много от които вече са станали история, а онези методи, които са останали и се раждат отново, често трябва да се съобразяват със съвременните канони на доказателствата- основана медицина. Акцентът в тази книга е върху съпротивата като причина за хронифицирането на депресията. Описанието на класиката на най-депресивния епизод (класификация, клиника, диагноза) остана извън обхвата на този материал, т.к. Днес има огромно количество литература, посветена на това. Единствените изключения бяха въпросите на фармакологията и фармакокинетиката на съвременните антидепресанти, което се обяснява напълно с факта, че познанията в тази област дават прилична преднина на етапа на избор на тактика за борба с TRD. Не си поставихме за задача да напишем тази монография под формата на пълноценно практическо ръководство. Поради нерешения характер на много въпроси, свързани с TRD (причинно-следствена връзка, клинични критерии, терапевтични тактики), тази книга е по-скоро препоръка и е смесица от преглед на литературата и собствения практически опит на автора.

и препоръки за подготовката на тази книга. Авторът би оценил всякакви критични коментари по тази книга и се надява, че тази публикация ще бъде от някаква помощ на лекарите при лечението на пациенти с резистентна депресия.

За да постигнете целта, трябва да вървите

Оноре дьо Балзак

РАЗДЕЛ I ТЕРАПЕВТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ

Всеизвестен факт е, че нарастването на депресивните състояния в целия свят е очевидно. Статистика, потвърждаваща това, е дадена в много литературни източници и, за да не се повтаряме, няма да пренаписваме цифрите за такава мрачна динамика на депресията в общото население, а ще се спрем по-подробно на „нашия“ проблем - резистентни условия. Ето данните, които ни интересуват. Според множество литературни източници днес най-големият проблем, свързан с депресивните разстройства, е, че въпреки появата на голям брой нови антидепресанти и значителния напредък в разбирането на биологичните механизми на развитие на депресия, средно около 30-60% от пациенти с патология, свързана с разстройства от депресивния спектър,

са резистентни към продължаваща тимоаналептична (т.е. антидепресантна) терапия (V. V. Bondar, 1992; E. B. Любов

2006 г.; О. Д. Пуговкина, 2006). Не е изненадващо, че прогресирането на продължителна и резистентна на терапия депресия въз основа на тези цифри отдавна е сериозен клиничен проблем както у нас, така и в чужбина. Днес около 60–75% от пациентите с депресивни разстройства след лечение имат остатъчни признаци на депресивни симптоми (C. Ballas, 2002), а 5–10% от тези пациенти, въпреки многократните опити за лечение с антидепресанти, нямат ефект при всички (M.E. Thase, 1987; A.A. Nierenberg, 1990). Често използваният термин "хронична депресия" (концепция, която до голяма степен се пресича с резистентност) вече се среща при около 4% от цялото население (O.D. Pugovkina, 2006), а за периода от 1945 до 2000 г. общият брой на продължителните депресии с продължителност до две години се е увеличил от 20 на 45% (Cross-national…, 1999). Безспорно е, че нарастването на терапевтично резистентните състояния създава значителни социално-икономически затруднения не само за пациентите, но и за обществото в

общо взето. Според чуждестранни автори значително повишените разходи за лечение на депресия се дължат главно на нарастването в практиката на форми, които са резистентни на терапия (J. M. Russell, 2004). В допълнение, неуспешното използване на антидепресанти (и други антирезистентни методи) за депресия създава ситуации, които са трудно поносими не само от пациентите, но и от самите лекари. Между другото, сред факторите за самоубийство при пациенти, страдащи от продължителна депресия, важна роля играе неефективността на тяхното лечение.

КОНЦЕПЦИЯТА ЗА ТЕРАПЕВТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ

Като начало, нека си припомним понятието резистентност от гледна точка на общата патофизиология. Смята се, че устойчивостта е основна биологична характеристика на живия организъм. Под резистентност се разбира степента на устойчивост на организма към един или друг патогенен или опортюнистичен фактор, с други думи, това е индивидуална защитна и адаптивна реакция на биосистемата. Концепцията за толерантност е тясно свързана с резистентността, която се проявява чрез индуциране на определени ензими, както и намаляване на плътността на рецепторите поради въвеждането на лекарствени вещества в тялото.

Винаги е трудно да се говори за терапевтична лекарствена резистентност, тъй като проблемът все още е далеч от решение не само в психиатрията, но и в много други области на съвременната медицина. Въпреки това, сред разнообразието от нечувствителност към лекарства, резистентността към PFT е най-често обсъжданата поради фармакологичните характеристики на психотропните лекарства. Но въпреки това все още няма общоприети определения за терапевтична резистентност в психиатрията нито у нас, нито в чужбина. Ето защо решението за нечувствителност към психотропни лекарства и до днес носи значителна доза несигурност. Причината за това, очевидно, са твърде размити граници на тълкуването на това състояние, както и голям арсенал от качествени характеристики на самата концепция за терапевтична резистентност в психиатричната практика.

Сред многобройните опити за характеризиране на това състояние, най-разпространеното мнение у нас (Р. Я. Вовин, 1975; С. Н. Мосолов, 2004) е следното:

терапевтично резистентни психиатрични пациенти

това са тези пациенти, които не изпитват очакваните (прогнозирани) положителни промени в клиничната картина с достатъчно активен (адекватен) PFT. От своя страна адекватният PFT обикновено се разбира като назначаване на лечение в съответствие със съществуващите клинични показания, т.е. когато има диференциран подход, основан на правилна диагноза, като се използва ефективна доза от предписани психотропни лекарства.

ОТ ИСТОРИЯТА КЪМ СЪВРЕМЕННИТЕ КРИТЕРИИ ЗА ТЕРАПЕВТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ

Директно дефиниране на турбореактивния двигател като феномен, опити са правени от дълго време. Още в началото на 70-те години на миналия век (въз основа на двадесетгодишната употреба на антидепресанти в психиатричната практика) е натрупан обширен клиничен материал за устойчивостта на някои ендогенни депресивни състояния към лечение с антидепресанти. До края на 70-те години терминът „резистентна на лечение депресия” се използва все по-често в литературата. Приблизително по същото време беше идентифицирана група от така наречените „продължителни депресивни състояния“, която включваше пациенти, при които, въпреки използването на всички известни методи на лечение, депресивните прояви не изчезнаха напълно. Имаше и други дефиниции на TRD (в тогавашното разбиране): „продължителни депресии“, „хронични депресии“, „необратими депресии“, „нелечими депресии“. По това време депресията се смяташе за терапевтично резистентна, ако клиничните й прояви продължават повече от година. Но дори и тогава се смяташе, че понятията "резистентност" и "продължителен курс" (по отношение на депресивните разстройства) не са идентични, а различни биологични процеси (ще говорим за това по-долу, тъй като съвременните възгледи споделят тази гледна точка ). През 1986 г. СЗО описва TRD като „състояние, при което лечението в продължение на най-малко два месеца, с два последователни курса на антидепресантна терапия, адекватни на състоянието, не е довело до желания резултат“.

Според съвременните общоприети критерии (S.N.

Мосолов, 1995; Ф. Яничак, 1999; G. E. Mazo, 2005; M. N. Trivedi, 2003), депресията се счита за резистентна, ако в рамките на две

За да продължите изтеглянето, трябва да съберете изображението:

Устойчива на лечение депресия

Устойчива на лечение депресия (TRD) или резистентна депресия, рефрактерна депресия, е термин, използван в психиатрията, за да опише случаи на тежка депресия, които са резистентни на лечение, тоест не отговарят на поне два адекватни курса на лечение с антидепресанти от различни фармакологични групи (или не се повлияват достатъчно, т.е. липсва клиничен ефект). Редукцията на депресивните симптоми според скалата на Хамилтън не надвишава 50%.

Адекватността на терапията трябва да се разбира като назначаването на антидепресант в съответствие с неговите клинични показания и характеристиките на спектъра на неговата психотропна, невротропна и соматотропна активност, използването на необходимия диапазон от дози с увеличаването им в случай на неуспех терапия до максимум или с парентерално приложение и спазване на продължителността на курса на лечение (поне 3-4 седмици).

Терминът "резистентна на лечение депресия" е използван за първи път в психиатричната литература с появата на понятието през 1974 г. В литературата се използват и термините "резистентна депресия", "резистентна на лекарства депресия", "резистентна на лекарства депресия", "резистентна депресия", "резистентна на лечение депресия", "рефрактерна депресия", "резистентна на лечение депресия" и др. Всички тези термини не са стриктно синоними и еквивалентни.

Класификация на турбореактивните двигатели и нейните причини

Има голям брой различни класификации на турбореактивни двигатели. Така например И. О. Аксенова през 1975 г. предложи да се разграничат следните подвидове турбореактивни двигатели:

Депресивни състояния, първоначално с продължителен курс.
Депресивни състояния, придобиващи по-продължителен и продължителен курс по неизвестни причини.
Депресивни състояния с непълни ремисии, тоест с "частично възстановяване" (след лечение на които пациентите все още имат остатъчни, остатъчни депресивни симптоми).

В зависимост от причините се разграничават следните видове резистентност:

Първична (истинска) терапевтична резистентност, която е свързана с лоша лечимост на състоянието на пациента и неблагоприятен ход на заболяването, както и зависи от други биологични фактори (този тип резистентност е изключително рядък на практика).
Вторична терапевтична (относителна) резистентност, свързана с развитието на феномена на адаптация към психофармакотерапията, т.е. формирана в резултат на употребата на лекарството (терапевтичният отговор се развива много по-бавно от очакваното, намаляват само някои елементи на психопатологичните симптоми ).
Псевдорезистентност, която е свързана с неадекватна терапия (този тип резистентност се среща много често).
Отрицателна терапевтична резистентност (непоносимост) - свръхчувствителност към развитие на странични ефекти, които в този случай надвишават основния ефект на предписаните лекарства.

Най-честите причини за псевдорезистентност са неадекватността на терапията (доза и продължителност на антидепресанта); подценяване на факторите, допринасящи за хронифицирането на състоянието; липса на контрол върху спазването на терапевтичния режим; възможни са и други причини: соматогенни, фармакокинетични и др. Има голямо количество експериментални данни, потвърждаващи значителната роля на психологическите и социалните фактори при формирането на лекарствена резистентност към депресия.

Резистентната на лечение депресия често се развива и при пациенти с хипотиреоидизъм. Разпространението на хипотиреоидизъм при пациенти с резистентна депресия е особено високо, достигайки 50%. В тези случаи е необходимо лечение на основното заболяване: както при хипо-, така и при хипертиреоидизъм, адекватно предписаната терапия, насочена към нормализиране на хормоналния баланс, в повечето случаи води до радикално подобрение на психическото състояние на пациентите.

Първична профилактика на TRD

Мерките за първична превенция на TRD, т.е. мерките за предотвратяване на развитието на терапевтична резистентност при лечението на депресивни състояния, се разделят на:

диагностични дейности.
Терапевтични дейности.
дейности по социална рехабилитация.

Лечение на TRD

За преодоляване на терапевтичната резистентност на депресията са разработени много методи, както фармакологични, така и нефармакологични. Въпреки това, първата важна стъпка в случай на неефективност на антидепресант трябва да бъде пълна преоценка на предишната антидепресантна терапия, която се състои в установяване на възможните причини за резистентност, които могат да включват по-специално:

недостатъчна доза или продължителност на антидепресанти;
метаболитни нарушения, засягащи концентрацията на антидепресанта в кръвта;
лекарствени взаимодействия, които също могат да повлияят на концентрацията на антидепресанта в кръвта;
странични ефекти, които възпрепятстват постигането на достатъчно висока доза;
коморбидност с други психични разстройства или със соматична или неврологична патология;
неправилна диагноза (ако например в действителност пациентът няма депресия, а невроза или разстройство на личността);
промяна в хода на лечението на структурата на психопатологичните симптоми - например, лечението може да накара пациента да премине от депресивно към хипоманийно състояние или биологичните симптоми на депресия могат да бъдат елиминирани, а меланхолията и тревожността продължават да се запазват ;
неблагоприятни житейски обстоятелства;
генетично предразположение към определена реакция към антидепресант;
липса на контрол върху спазването на терапевтичния режим.

В почти 50% от случаите резистентната депресия е придружена от латентна соматична патология, психологическите и личните фактори играят важна роля в тяхното развитие. Следователно само психофармакологичните методи за преодоляване на резистентността без комплексен ефект върху соматичната сфера, влияние върху социално-психологическата ситуация и интензивна психотерапевтична корекция едва ли могат да бъдат напълно ефективни и да доведат до стабилна ремисия.

По-специално, при лечението на депресия, причинена от хипотиреоидизъм или хипертиреоидизъм (тиреотоксикоза), в повечето случаи е достатъчно да се предпише адекватна терапия за нормализиране на хормоналния баланс, което води до изчезване на симптомите на депресия. Антидепресантната терапия при хипотиреоидизъм обикновено е неефективна; в допълнение, при пациенти с нарушена функция на щитовидната жлеза, рискът от развитие на нежелани ефекти на психотропните лекарства се увеличава: например трицикличните антидепресанти (и по-рядко МАО инхибиторите) могат да доведат до бърз цикъл при пациенти с хипотиреоидизъм; употребата на трициклични антидепресанти при тиреотоксикоза увеличава риска от соматични странични ефекти.

Смяна на лекарства и комбинирана терапия

Ако горните мерки не доведоха до достатъчна ефективност на антидепресанта, се прилага втората стъпка - смяна на лекарството с друг антидепресант (обикновено от друга фармакологична група). Третата стъпка, ако втората е неефективна, може да бъде назначаването на комбинирана терапия с антидепресанти от различни групи. Например, можете да приемате бупропион, миртазапин и едно от лекарствата от SSRI като флуоксетин, есциталопрам, пароксетин, сертралин в комбинация; или бупропион, миртазапин и SNRI антидепресант (венлафаксин, милнаципран или дулоксетин).

Инхибиторите на моноаминооксидазата, въпреки големия брой странични ефекти (поради това, те се използват най-добре само ако всички други лекарства са се провалили), продължават да бъдат най-ефективните лекарства за лечение на някои форми на депресия, които се считат за много устойчиви на традиционна антидепресантна терапия, по-специално атипична депресия, както и депресии, съпътстващи социална фобия, паническо разстройство.

Потенциране

Когато комбинираната терапия с антидепресанти е неефективна, се използва потенциране - добавяне на друго вещество, което само по себе си не се използва като специфично лекарство за лечение на депресия, но може да засили отговора към приемания антидепресант. Има много лекарства, които могат да се използват за потенциране, но повечето от тях нямат необходимото ниво на доказателства за тяхната употреба. Литиевите соли, ламотрижин, кветиапин, някои антиепилептични лекарства, трийодтиронин, мелатонин, тестостерон, клоназепам, скополамин и буспирон са най-базирани на доказателства; те са потенциатори от първа линия. Въпреки това, лекарства с ниско ниво на доказателства могат също да намерят приложение при резистентна депресия, когато потенциращите агенти от първа линия са неефективни. По-специално, бензодиазепините, като алпразолам, могат да се използват за потенциране, които също намаляват страничните ефекти на антидепресантите. Някои автори препоръчват добавянето на ниски дози от тиреоидния хормон тироксин или трийодтиронин за терапевтично резистентна депресия.

Мета-анализ установи, че добавянето на литий или атипични антипсихотици като кветиапин, оланзапин и арипипразол към лечението с антидепресанти при TRD води до приблизително еднакво подобрение при пациентите, но лечението с литий е по-евтино. Olanzapine е особено ефективен в комбинация с fluoxetine и се произвежда в комбинация с него под името Symbiax за лечение на биполярни депресивни епизоди и резистентна депресия. В проучване от 122 души, когато се лекува допълнително при пациенти с психотична депресия, кветиапин плюс венлафаксин води до значително по-добър процент на терапевтичен отговор (65,9%), отколкото венлафаксин самостоятелно, а процентът на ремисия (42%) е по-висок в сравнение с монотерапия с имипрамин (21%) и венлафаксин (28%). Според други данни, въпреки че ефектът върху депресията при добавяне на антипсихотични лекарства към основното лекарство е клинично значим, той обикновено не води до ремисия и пациентите, приемащи антипсихотици, е по-вероятно да напуснат проучванията по-рано поради странични ефекти. Като цяло има данни за ефективността на атипичните антипсихотици при резистентна депресия, типичните се споменават много по-рядко. В допълнение, типичните антипсихотици сами по себе си имат депресогенен ефект, т.е. могат да доведат до развитие на депресия.

Психостимуланти и опиоиди

Психостимуланти, като амфетамин, метамфетамин, метилфенидат, модафинил, мезокарб, също се използват при лечението на някои форми на терапевтично резистентна депресия, но трябва да се има предвид техният пристрастяващ потенциал и възможността за развитие на лекарствена зависимост. Въпреки това е доказано, че психостимулантите могат да бъдат ефективно и безопасно лечение на резистентна на лечение депресия при тези пациенти, които нямат предразположеност към пристрастяващо поведение и които нямат съпътстваща сърдечна патология, която ограничава употребата на психостимуланти.

Също така при лечението на някои форми на резистентна депресия се използват опиоиди - бупренорфин, трамадол, NMDA антагонисти - кетамин, декстрометорфан, мемантин, някои централни антихолинергици - скополамин, бипериден и др.

Нефармакологични методи

Електроконвулсивната терапия може също да се използва при лечението на резистентна на лечение депресия. Днес се проучват интензивно нови лечения за тези състояния, като например транскраниална магнитна стимулация. При лечението на най-рефрактерните форми на депресия могат да се използват инвазивни психохирургични техники, като електрическа стимулация на блуждаещия нерв, дълбока мозъчна стимулация, цингулотомия, амигдалотомия, предна капсулотомия.

Стимулацията на вагусния нерв е одобрена от FDA на САЩ като допълнение към дългосрочно лечение на хронична или рецидивираща депресия при пациенти, които не са се повлияли добре от 4 или повече адекватно подбрани антидепресанти. Има ограничени данни за антидепресивната активност на този метод.

През 2013 г. проучване, публикувано в The Lancet, показа, че при пациенти, които не са се повлияли от лечението с антидепресанти, когнитивно-поведенческата терапия, използвана в допълнение към терапията с антидепресанти, може да намали симптомите на депресия и да подобри качеството на живот на пациентите.

Има доказателства за ефективността на физическата активност като средство за потенциране на резистентна на лечение депресия.

Устойчива на лечение депресия (TRD) или резистентна депресия, рефрактерна депресия, е термин, използван в психиатрията, за да опише случаи на голяма депресия, които са резистентни на лечение, т.е. не реагират на поне два адекватни курса на лечение с антидепресанти от различни фармакологични групи (или не реагират достатъчно, т.е. липсва клиничен ефект). Редукцията на депресивните симптоми според скалата на Хамилтън не надвишава 50%.

Под адекватност на терапиятанеобходимо е да се разбере назначаването на антидепресант в съответствие с неговите клинични показания и характеристиките на спектъра на неговата психотропна, невротропна и соматотропна активност, използването на необходимия диапазон от дози с тяхното увеличаване в случай на неуспех на терапията до максимално или с парентерално приложение и спазване на продължителността на курса на лечение (поне 3-4 седмици).

Класификация на турбореактивните двигатели и нейните причини

Депресивни състояния, първоначално с продължителен курс.
Депресивни състояния, придобиващи по-продължителен и продължителен курс по неизвестни причини.
Депресивни състояния с непълни ремисии, тоест с "частично възстановяване" (след лечение на които пациентите все още имат остатъчни, остатъчни депресивни симптоми).

В зависимост от причините се разграничават следните видове резистентност:

Първична (истинска) терапевтична резистентност, което е свързано с лоша лечимост на състоянието на пациента и неблагоприятен ход на заболяването, както и зависи от други биологични фактори (този тип резистентност е изключително рядък на практика).
Вторична терапевтична (относителна) резистентностсвързани с развитието на феномена на адаптация към психофармакотерапията, т.е. формирани в резултат на употребата на лекарството (терапевтичният отговор се развива много по-бавно от очакваното, намаляват само отделни елементи на психопатологичните симптоми).
псевдорезистентност,което е свързано с неадекватна терапия (този тип резистентност е много често).
Отрицателна терапевтична резистентност(непоносимост) - свръхчувствителност към развитие на странични ефекти, които в този случай надвишават основния ефект на предписаните лекарства.

Първична профилактика на TRD

диагностични дейности.
Терапевтични дейности.
дейности по социална рехабилитация.

Лечение на TRD

недостатъчна доза или продължителност на антидепресанти;
метаболитни нарушения, засягащи концентрацията на антидепресанта в кръвта;
лекарствени взаимодействия, които също могат да повлияят на концентрацията на антидепресанта в кръвта;
странични ефекти, които възпрепятстват постигането на достатъчно висока доза;
коморбидност с други психични разстройства или със соматична или неврологична патология;
неправилна диагноза (ако например в действителност пациентът няма депресия, а невроза или разстройство на личността);
промяна в хода на лечението на структурата на психопатологичните симптоми - например, лечението може да накара пациента да премине от депресивно към хипоманийно състояние или биологичните симптоми на депресия могат да бъдат елиминирани, а меланхолията и тревожността продължават да се запазват ;
неблагоприятни житейски обстоятелства;
генетично предразположение към определена реакция към антидепресант;
липса на контрол върху спазването на терапевтичния режим.

Смяна на лекарства и комбинирана терапия

Потенциране

Психостимуланти и опиоиди

Психостимуланти като амфетамин, метамфетамин, метилфенидат, модафинил, мезокарб също се използват при лечението на някои форми на терапевтично резистентна депресия, но трябва да се има предвид техният пристрастяващ потенциал и възможността за развитие на лекарствена зависимост. Въпреки това е доказано, че психостимулантите могат да бъдат ефективно и безопасно лечение на резистентна на лечение депресия при тези пациенти, които нямат предразположеност към пристрастяващо поведение и които нямат съпътстваща сърдечна патология, която ограничава употребата на психостимуланти.

Нефармакологични методи

Литература

Антидепресантна терапия и други лечения за депресивни разстройства: Доклад, базиран на доказателства на работната група на CINP / Редактори T. Bagai, H. Grunze, N. Sartorius. Преводът на руски е изготвен в Московския научно-изследователски институт по психиатрия на Росздрав под редакцията на В.Н. Краснов. - Москва, 2008. - 216 с.
Биков Ю. В. Устойчива на лечение депресия. - Ставропол, 2009. - 74 с.
Мосолов С. Н. Основни техники и тактики за лечение на терапевтично резистентна депресия // Мосолов С. Н. Основи на психофармакотерапията. - Москва: Восток, 1996. - 288 с.
Мазо Г. Е., Горбачов С. Е., Петрова Н. Н. Терапевтично резистентна депресия: съвременни подходи за диагностика и лечение // Бюлетин на университета в Санкт Петербург. - Сер. 11. 2008. - бр. 2.
Подкоритов В. С., Чайка Ю. Ю. Депресия и резистентност // Вестник по психиатрия и медицинска психология. - 2002. - № 1. - С. 118-124.
Биков Ю. В., Бекер Р. А., Резников М. К. Устойчиви депресии. Практическо ръководство. - Киев: Медкнига, 2013. - 400 с. - ISBN 978-966-1597-14-2.
Матюха А.В. Медикаментозно лечение на резистентна депресия (кратък преглед) // Бюлетин на Асоциацията на психиатрите на Украйна. - 2013. - № 3.

Посвещавам тази статия на наскоро публикуваната книга за резистентната депресия, написана в съавторство с Ю.В. Биков и Р.А. Бекер.

Самото понятие резистентност (резистентност) към лечението означава липсата на ефект при адекватно лечение. Депресията не е единствената патология, при която има резистентност, в психиатрията често се пише за резистентна шизофрения, резистентно ОКР и др.
Защо беше избрана депресията? На първо място, поради широкото разпространение и ниската откриваемост.Добре известно е, че един от основните методи за лечение на депресия е назначаването на специални лекарства - антидепресанти. Но какво ще стане, ако избраното лекарство не помогне? В този случай можете да мислите за наличието на съпротива. Какво е резистентна депресия? Това е състояние, при което няма подобрение при лечение с два курса антидепресантна терапия (лекарства от различни класове) в адекватна доза (максимално поносима) и за подходящо време (поне 8 седмици). Тоест, всъщност можем да говорим за резистентност не по-рано от 4 месеца от началото на лечението на депресивен епизод и само ако дозировката е била достатъчно висока - в идеалния случай максималната поносима (абсолютно не по-малко от средната терапевтична един) и са използвани 2 лекарства от различни класове, единият от които е доста мощен - представител на трицикличните антидепресанти или селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин.
Има няколко вида съпротива:

Първична (истинска) терапевтична резистентност. Смята се, че такава резистентност е свързана с първоначално лоша лечимост на състоянието на пациента и неблагоприятно протичане на заболяването.
Вторична терапевтична резистентност (относителна резистентност). Този тип резистентност се свързва с намаляване на терапевтичната ефикасност на психотропните лекарства поради развитието на рецепторна нечувствителност.
Псевдорезистентност. Този тип резистентност не е истинска резистентност и е свързана или с неадекватна, или с недостатъчно интензивна психофармакотерапия (ПФТ), която се провежда, без да се отчита естеството на психопатологичните симптоми и тяхната тежест, водещият психопатологичен синдром и нозология, както и без да се вземат предвид съпътстващи заболявания.
Отрицателна терапевтична резистентност (или непоносимост). В този случай говорим за повишената чувствителност на пациента към развитието на странични ефекти на психотропните лекарства.

Какво да направите, ако се установи резистентност към антидепресантна терапия?
Има няколко стъпки за преодоляване на съпротивата.
Първата стъпка в лечението на резистентна депресия е задълбочена оценка.на пациента с цел идентифициране и лечение на съпътстваща психична, наркологична, неврологична и обща соматична патология. Известно е, че различни съпътстващи психични патологии, като тревожни разстройства, патология на личността и болести на зависимостта, могат да маскират и влошат депресивните разстройства. Важна роля играе съпътстващата неврологична патология: болест на Паркинсон, множествена склероза, както и съпътстваща соматична патология, предимно заболявания на ендокринната система и сърдечно-съдови заболявания. При откриване на коморбидна патология лечението е задължително. Например, при наличие на хипотиреоидизъм, лечението на депресия ще бъде неефективно, докато не се предпише хормонална терапия.
Втората стъпка е да се оцени адекватността на дозата и продължителността на предишен прием на антидепресант.и спазването от пациента на режима на лечение. За адекватна доза трябва да се счита не по-ниска от средната терапевтична доза и, ако е възможно, тя трябва да бъде възможно най-поносима. Началото на клиничния ефект на антидепресанта трябва да се очаква не по-рано от 2-3 седмици след началото на употребата им в адекватни дози.
Третата стъпка е смяна на антидепресанта. Доказано е, че замяната на едно лекарство с друго може да доведе до ефект в 50% от случаите. Тук терапевтичната тактика зависи от това кой антидепресант е бил първоначално предписан.
Четвъртата стъпка включва едновременното назначаване на няколко антидепресанта наведнъж, тъй като въздействието върху различни невротрансмитерни системи може да бъде важно за постигане на ремисия. Например могат да се използват комбинации като сертралин+тразодон, венлафаксин+миртазапин.
Петата стъпка предполага необходимостта от свързване на "потенциращи агенти"- фармакологични средства, които имат способността да засилват ефекта на антидепресанта или имат собствена антидепресивна активност. Към днешна дата доста голям брой вещества могат да бъдат приписани на потенциращи агенти. На първо място, това са стабилизатори на настроението (нормотимици). От тях потенциращият ефект на литиевите соли е най-изучен, има и доказателства за ефективността на антиепилептичните лекарства (ламотрижин, карбамазепин) и калциевите антагонисти. Висока ефективност, особено при депресия с психотични симптоми, показва и стратегията за комбиниране на антидепресант с някои атипични антипсихотици, например кветиапин, оланзапин. Също така, хормоните на щитовидната жлеза могат да бъдат предписани като потенциатор.
Шестата стъпка е да се използват нефармакологични лечения.Основният метод е електроконвулсивната терапия. Има обаче разработки за ефективността на други методи - транскраниална магнитна стимулация, дълбока мозъчна стимулация, фототерапия.
Трябва да се отбележи, че този алгоритъм за преодоляване на резистентна депресия не е абсолютно твърд и, ако е необходимо, използването на електроконвулсивна терапия, други немедикаментозни терапии или потенциращи средства, както и комбинация от антидепресанти, е възможно на по-ранни етапи. Също така, на всеки от етапите е възможно да се добави психотерапия в допълнение към основните терапевтични ефекти.
Подробна информация за резистентните депресии можете да намерите в нашата книга (Ю. В. Биков, Р. А. Бекер, М. К. Резников „Депресии и резистентност“).

Книгата е достъпна за поръчка в няколко онлайн магазина:

Ю.В.Биков1, М.К.Резников2
1 Ставрополска държавна медицинска академия,
2Воронежка държавна медицинска академия на името на V.I. Н. Н. Бурденко

Устойчивата на лечение депресия понастоящем няма ясна дефиниция, общоприета класификация, одобрени диагностични критерии и надеждни методи за диференциална диагноза, въпреки високата честота на поява в практиката. Терапевтичните подходи се състоят от поетапна система, която включва поетапно изключване и лечение на коморбидна патология, оценка на съответствието на пациента с адекватността на дозата и продължителността на приема на антидепресант, комбинация от антидепресанти, смяна на антидепресанти, прилагане на потенциращи агенти и преминаване към нефармакологични методи на лечение.
Ключови думи: депресия, резистентност, антидепресанти, стъпкова терапия, потенциращи средства, биологична терапия.

Устойчиви на лечение депресии: текущо състояние на проблема
Ю.В.Биков1, М.К.Резников2
1 Ставрополска държавна медицинска академия
2 Н. Н. Бурденко Воронежска държавна медицинска академия

Към днешна дата е известно, че резистентните на лечение депресии (TRD) са широко дефинирана група от депресивни разстройства без валидна клинична дефиниция, призната класификация, диагностични критерии и без завеса подходи към диференциалната диагностика. Подобно замъгляване се отразява негативно върху откриването и лечението на TRD. Предполага се, че ефективното лечение на TRD включва шест последователни стъпки, наречени терапия стъпка по стъпка. Тази стратегия включва лечение на коморбидни психични или соматични заболявания, оценка на предишна терапия с антидепресанти (комбинации, дози, продължителност, смени, придържане на пациента), последвано от по-нататъшно използване на средства за увеличаване и нефармакологично лечение.
Ключови думи: депресия, резистентност, антидепресанти, поетапна терапия, аугментатори, биологична терапия.

Информация за авторите:
Биков Ю.В. - Доцент доктор. Асистент в катедрата по анестезиология и реанимация, Ставрополска държавна медицинска академия
Резников М.К. – кандидат на медицинските науки, асистент в катедрата по психиатрия с наркология, Воронежска държавна медицинска академия
тях. Н. Н. Бурденко

В момента депресивните разстройства са четвъртата водеща причина за заболеваемост и смъртност сред световното население. Въпреки напредъка в разбирането на етиопатогенетичните аспекти на депресивните разстройства, както и широкия набор от налични терапевтични интервенции, лечението на депресията остава доста сериозен проблем. Така според някои автори приблизително 1/3 от пациентите не отговарят на лечението с първия предписан антидепресант (AD), независимо от избрания клас лекарства, докато другата 1/3 от пациентите дава само частично подобрение на лечението. на AD, също независимо от избрания лекарствен клас. Пациентите, които не реагират напълно или частично на продължаващата терапия, обикновено се определят като страдащи от "резистентна на лечение депресия" (TRD).
Към днешна дата няма общоприето определение за RTD, въпреки факта, че има около 15 определения за RTD в научните публикации. Въпреки това, съвременният анализ на литературата все още открива разграничение в два подхода към тълкуването на TRD, в случая говорим за „меки“ и „твърди“ значения на термина TRD. И така, в "лекия" смисъл на този термин, резистентна депресия означава недостатъчен клиничен отговор след адекватен (по отношение на дозировка, продължителност и съответствие) курс на терапия на AD. Въпреки това, необходимият брой адекватни курсове на терапия (един или повече) и времето за оценка на резистентността (само текущия епизод или също и предишния) остават неясни. Дефиницията, която обикновено се използва в „твърдата“ версия, описва TRD като „състояние, което не отговаря на два курса на AD от различни класове, прилагани в адекватна доза и за подходящо време“.
По въпросите на класификацията на турбореактивните двигатели също няма пълна яснота, но според съвременните местни автори турбореактивните двигатели обикновено се разделят на следните типове:
1. Първична (истинска) терапевтична резистентност. Смята се, че такава резистентност е свързана с първоначално лоша лечимост на състоянието на пациента и неблагоприятно протичане на заболяването.
2. Вторична терапевтична резистентност (относителна резистентност). Този тип резистентност се свързва с намаляване на терапевтичната ефикасност на психотропните лекарства поради развитието на десенсибилизация на техните рецептори, промени в циркулацията на моноамини и др.
3. Псевдорезистентност. Този тип резистентност не е истинска резистентност и е свързана или с неадекватна, или с недостатъчно интензивна психофармакотерапия (ПФТ), която се провежда, без да се отчита естеството на психопатологичните симптоми и тяхната тежест, водещият психопатологичен синдром и нозология, както и без да се вземат предвид съпътстващи заболявания.
4. Отрицателна терапевтична резистентност (или непоносимост). В този случай говорим за повишената чувствителност на пациента към развитието на странични ефекти на психотропните лекарства.
Универсално признатата световна класификация на степените на терапевтична резистентност на депресията днес се счита за „модел от пет стъпки” според M.E.Thase и A.J.Rush, предложен от тях в
1997. При лечението на TRD на практика най-оптималната е така наречената система стъпка по стъпка, чийто смисъл е поетапен подход за изключване на псевдорезистентност и определяне на последващи тактики на лечение.
Първата стъпка в алгоритъма за лечение на TRD е изследването на пациента с цел идентифициране и лечение на съпътстващи психични, наркологични, неврологични и общи соматични патологии. Известно е, че различни съпътстващи психични патологии могат да маскират и влошат депресивните разстройства: генерализирано тревожно разстройство, паническо разстройство, социално тревожно разстройство, обсесивно-компулсивно разстройство, деперсонализация, разстройства на личността и др. Важна роля играе съпътстващата неврологична патология: Паркинсонова болест заболяване, множествена склероза и други, наркологична патология, например алкохолна зависимост, както и съпътстваща соматична патология, предимно заболявания на ендокринната система, сърдечно-съдови заболявания.
Втората стъпка е да се оцени адекватността на дозата и продължителността на предходния прием на АД и спазването от пациента на лечебния режим. Според някои източници за адекватна доза на AD се счита доза, еквивалентна на 200-300 mg имипрамин или 200-300 mg амитриптилин. Според други дози от 150–300 mg/ден за кломипрамин (трицикличен AD) и 20–60 mg/ден за флуоксетин (селективен инхибитор на обратното захващане на серотонина) могат да се считат за адекватни. Във всеки случай трябва да се съсредоточите върху дози, не по-ниски от средните терапевтични и, ако е възможно, върху максимално поносимите дози. Началото на клиничния ефект на AD трябва да се очаква не по-рано от 2-3 седмици след началото на употребата им в адекватни дози. Според съвременните представи се смята, че за адекватна антидепресантна терапия са необходими поне 6-8 седмици. Например, западните насоки препоръчват предписване на AD за голямо депресивно разстройство (MDD) в острата фаза за 6-12 седмици.
Третата стъпка предполага едновременно назначаване на няколко кръвни налягане наведнъж. Известно е, че за повечето пациенти с TRD, които са резистентни към монотерапия с AD, въздействието върху различни невротрансмитерни системи може да бъде важно за постигане на ремисия. Според повечето автори стратегията за комбинирано използване на БА е ефективен метод на лечение, особено в случаите, когато пациентите имат частичен отговор на предишна монотерапия с БА.
Четвъртата стъпка е промяна на кръвното налягане. Клинично доказано е, че замяната на АД от една група с лекарство от друга група и с различен механизъм на действие при ТРД може да бъде от полза в почти 50% от случаите. Някои автори обаче дават данни, според които при турбореактивните двигатели ефективността на преминаване от един клас ИМ към друг не е по-висока от ефективността на преминаване към друга ИМ от същия клас. Тук терапевтичната тактика зависи от това кое кръвно налягане е предписано първоначално.
Петата стъпка предполага необходимостта от свързване на "потенциращи агенти" - фармакологични агенти, които имат способността да усилват ефекта на AD или имат собствена антидепресивна активност. Към днешна дата доста голям брой вещества могат да бъдат приписани на потенциращи агенти. Трябва да разгледаме накратко основните им представители. Литият, като основен представител на стабилизаторите на настроението, е показал 30–65% ефикасност при лечението на TRD, неговата ефективност при TRD е доказана от голям брой рандомизирани клинични проучвания (RCT). Постепенно се натрупват и данни за ефективността на редица антиепилептични лекарства като потенциращи средства, по-специално ламотрижин, карбамазепин и калциеви антагонисти. Висока ефективност, особено при депресия с психотични симптоми, също показва стратегията за комбиниране на AD с някои атипични антипсихотици като кветиапин, оланзапин и евентуално арипипразол. Някои руски автори също спорят за ефективността на потенцирането на BP с някои типични антипсихотици, като трифлуоперазин, перфеназин. Обикновено за TRD се използват относително ниски дози антипсихотици. Лекарства с обратен ефект - допаминови стимуланти (L-допа, амантадин, бромокриптин и др.) Също така са се доказали положително като потенциращи средства. Също така при лечението на TRD успешно се използват тиреоидни хормони, минералокортикоиди, глюкокортикоиди и техните антагонисти, представители на половите хормони - естрогени, андрогени. Интересни и обещаващи данни за възможността за използване на психостимуланти, NMDA антагонисти и агонисти (кетамин, мемантин и др.), противовъзпалителни и имуномодулиращи средства, опиоидни агонисти и антагонисти при лечението на TRD.
Шестата стъпка е предписване на нефармакологично лечение. Водещо и най-доказано място тук заема електроконвулсивната терапия (ЕКТ). Има разработки и за ефективността на други методи - транскраниална магнитна стимулация, магнито-конвулсивна терапия, дълбока мозъчна стимулация и др.
Трябва да се отбележи, че този алгоритъм за преодоляване на TRD не е абсолютно твърд и, ако е необходимо, използването на ЕКТ, други немедикаментозни терапии или потенциращи средства, както и комбинацията от кръвно налягане е възможно на по-ранни етапи. Също така на всеки от етапите е възможно да се добави психотерапия в допълнение към основните терапевтични ефекти.

заключения
1. Устойчивата депресия е неотложен проблем на съвременната психиатрия поради доста високото й разпространение, липсата на ясни диагностични критерии за това състояние и трудностите при избора на терапевтична тактика.
2. Няма единна дефиниция и общоприета класификация на турбореактивните двигатели. Въпреки това е очевидно, че TRD трябва да се разбира като такова състояние, когато няма значително намаляване на депресивните симптоми с адекватна продължителност и интензивност на лечението и ако пациентът има съответствие с лечението.
3. Най-оптималната стратегия за преодоляване на ТРД е поетапната, включваща задължителна оценка на общия соматичен, неврологичен, ендокринен и имунен статус на пациента.
4. При лечението на ТРД като правило се използват максимално поносими дози от БА, както и техните комбинации, предписват се потенциращи средства, както и нефармакологични методи на лечение.

Литература
1. Avedisova A. S. Нова стратегия за подобряване на ефективността на терапията на депресивни разстройства, определени от първичния отговор. Психиатрия и психофармакотерапия. 2011 г.; 1(13): 12–18.
2. Андрусенко М. П., Морозова М. А. Комбинация от антидепресанти и невролептици при лечението на афективни разстройства и шизофрения: показания за предписване, странични ефекти и усложнения. Вестник по неврология и психиатрия. С. С. Корсаков. 2000 г.; 11 (100): 60–66.
3. Биков Ю. В. Резистентна на лечение депресия. Ставропол. Издателство "Идея +", 2009 г.; 77.
4. Биков Ю. В., Бекер Р. А., Резников М. К. Депресия и резистентност (практическо ръководство). Издателство "ИНФРА-М". М.: 2012 г.; 380.
5. Любов Е. Б. Проблемът с неспазването на лекарствения режим в психиатричната практика. Социална и клинична психиатрия. 2001 г.; 1 (11): 89–101.
6. Мазо Г. Е. Иванов М. В. Терапевтично резистентна депресия: подходи към лечението. Психиатрия и психофармакотерапия. 2007 г.; 1(9):42–45.
7. Мазо Г. Е., Горбачов С. Е., Петрова Н. Н. Терапевтично резистентна депресия: съвременни подходи за диагностика и лечение. Бюлетин на университета в Санкт Петербург. 2008 г.; 2 (11): 87–95.
8. Мосолов С. Н. Клинично използване на съвременни антидепресанти. Санкт Петербург, Агенция за медицинска информация. 1995 г.; 568.
9. Подкоритов В. С., Чайка Ю. Ю. Депресия: съвременна терапия. Харков "Торнадо", 2003 г.; 352.
10. Романовская М. В. Ролята на индивидуалния фактор на личността при продължителни депресивни разстройства. дис. … канд. пчелен мед. науки. М.: 2005 г.
11. Смулевич А. Б. Депресия при соматични и психични заболявания. Москва: Агенция за медицинска информация. 2007 г.; 432.
12. Снедкова Л. В. Опит с употребата на нифедипин за профилактика на рецидиви на афективни и шизоафективни психози. Вестник по невропатология и психиатрия на името на С. С. Корсаков. 1996 г.; 1 (T96): 61–66.
13. Allen L. B., White K. S., Barlow D. H. et al. Когнитивно-поведенческа терапия (CBT) за паническо разстройство: Връзка на коморбидността на тревожност и депресия с резултата от лечението. J Psychopathol Behav Assess. 2010 г.; 32 (2): 185–192.
14. Американска психиатрична асоциация. Практически насоки за повторно лечение на пациенти с голямо депресивно разстройство. Второ издание Am J Psychiatry. 2010 г.; 167: Приложение: 1–152.
15. Barbosa L., Berk M., Vorster M. Двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване за усилване с ламотрижин или плацебо при пациенти, лекувани едновременно с флуоксетин за резистентни големи депресивни епизоди. J Clin Psychiatry. 2003 г.; 64 (4): 403–407.
16. Барес М., Новак Т., Копечек М. и др. Комбинираното лечение по-ефективно ли е от преминаването към монотерапия при пациенти с резистентна депресия? Ретроспективно изследване. Neuro Endocrinol Lett. 2009 г.; 30 (6): 723–728.
17. Bauer M., Adli M., Baethge C, et al. Литиева аугментационна терапия при рефрактерна депресия: клинични доказателства и невробиологични механизми. Мога J Психиатрия. 2003 г.; 48 (7): 440–448.
18. Berlim MT, Turecki G. Дефиниция, оценка и стадиране на устойчива на лечение рефрактерна голяма депресия: преглед на настоящите концепции и методи. Мога J Психиатрия. 2007 г.; 52 (1): 46–54.
19. Берман Р. М., Нарасимхан М., Чарни Д. С. Рефрактерна на лечение депресия: дефиниции и характеристики. Депресивна тревожност. 1997 г.; 5: 154-164.
20. Берман Р. М., Капиело А., Ананд А. и др. Антидепресантни ефекти на кетамин при пациенти с депресия. Биологична психиатрия. 2000 г.; 47 (4): 351–354.
21. Bodani M., Sheehan B., Philpot M. Използването на дексаметазон при пациенти в старческа възраст с резистентна към антидепресанти депресивна болест J Psychopharmacol. 1999 г.; 13 (2): 196–197.
22. Bschor T., Adli M. Лечение на депресивни разстройства. Dtsch Arztebl Int. 2008 г.; 105 (45): 782–92.
23. Castaneda R., Sussman N., Westreich L., et al. Преглед на ефектите от умерения прием на алкохол върху лечението на тревожност и разстройства на настроението. J Clin Psychiatry. 1996 г.; 57 (5): 207–212.
24. Chen J., Fang Y., Kemp D. E. et al. Преминаване към хипомания и мания: диференциални неврохимични, невропсихологични и фармакологични тригери и техните механизми. Curr Psychiatry Rep. 2010 г.; 12 (6): 512–521.
25. Демал У., Ленц Г., Майрхофер А. и др. Обесивно-компулсивно разстройство и депресия. Психопатология. 1993 г.; 26:145-150.
26. Панел с насоки за депресия. Депресия в първичната медицинска помощ: Том 2, Лечение на голяма депресия. Публикация на AHCPR № 93–0550. Rockville, MD: Министерство на здравеопазването и човешките услуги на САЩ, Служба за обществено здравеопазване, Агенция за политика и изследвания в областта на здравеопазването; 1993 г.
27. Earle BV Хормон на щитовидната жлеза и трициклични антидепресанти при резистентни депресии. Am J Психиатрия. 1970 г.; 126 (11): 1667–1669.
28. Fagiolini A., Kupfer D. J. Дали резистентната на лечение депресия е уникален подвид на депресия? Биологична психиатрия. 2003 г.; 53: 640-648.
29. Fava M. Диагностика и дефиниция на резистентна на лечение депресия. Биологична психиатрия. 2003 г.; петнадесет; 53 (8): 649–659.
30. Fornaro M., Giosuè P. Текуща нозология на резистентна на лечение депресия: противоречие, устойчиво на ревизия. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 4 май 2010 г.; 6:20–4.
31. Gross M., Nakamura L., Pascual–Leone A., Fregni F. Подобрило ли се е лечението на депресия с повтаряща се транскраниална магнитна стимулация (rTMS)? Систематичен преглед и мета-анализ, сравняващ последните с по-ранните изследвания на rTMS Acta Psychiatr Scand. 2007 г.; 116 (3): 165–173.
32. Heuser I., Deuschle M., Weber B. et al. Повишена активност на системата хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза след лечение с минералкортикоидния рецепторен антагонист спиронолактон. Психоневроендокринология. 2000 г.; 25 (5): 513–518.
33. Howland R. H., Thase ME. Превключване на стратегии за лечение на униполярна голяма депресия. Mod Probl Pharmacopsychiatry. 1997 г.; 25:56–65.
34. Huffman J.C., Stern T.A. Използване на психостимуланти за лечение на депресия при медицински болни. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2004 г.; 6 (1): 44–46.
35. Joffe RT, Singer W. Сравнение на трийодтиронин и тироксин при потенцирането на трициклични антидепресанти. Psychiatry Research.1990; 32: 241-251.
36. Kelsey J. E. Връзка доза-отговор с венлафаксин. J Clin Psychopharmacol. 1996 г.; 16 3: Приложение 2: 21–26.
37. Kornstein S.G., Sholar E., Gardner D.F. Ендокринни нарушения. В Stoudemire A, Fogel B (eds.), Психиатрична грижа за медицинския пациент, второ издание. Oxford University Press, 2000 г.
38. Lisanby S.H., Luber B., Schlaepfer T.E., Sackeim HA. Безопасност и осъществимост на терапия с магнитни припадъци (MST) при тежка депресия: рандомизирано сравнение в рамките на субекта с електроконвулсивна терапия. невропсихофармакология. 2003 г.; 28 (10): 1852–1865.
39. Little A. Устойчива на лечение депресия. Семеен лекар. 2009 г.; 80 (2): 167–172.
40. Мари Р. А., Хорвиц Р., Кътър Г. и др. Тежестта на психичната коморбидност при множествена склероза: честа, недостатъчно диагностицирана и недостатъчно лекувана Mult Scler. 2009 г.; 15 (3): 385–392.
41. Matthias S. D. Свързано със здравето качество на живот и функционален статус на пациенти с ревматоиден артрит, произволно разпределени да получават етанерцепт или плацебо. Клинична терапия. 2000 г.; 22:128-139.
42. Michal M., Zwerenz R., Tschan R. et al. . Psychother Psychosom Med Psychol. 2010; 60 (5): 175–179.
43. Morgan M.L., Cook IA, Rapkin AJ, Leuchter A.F. Естрогенно увеличаване на антидепресантите при перименопаузална депресия: пилотно проучване. J Clin Psychiatry. 2005 г.; 66 (6): 774–780.
44. Murphy B.E., Dhar V., Ghadirian A.M., et al. Отговор на стероидна супресия при тежка депресия, устойчива на антидепресантна терапия. J Clin Psychopharmacol. 1991 г.; 11 (2): 121–126.
45. Murray C.J., Lopez A.D. Базирани на доказателства здравни политики – уроци от Global Burden of Disease Study.Science. 1996 г.; 274 (5288): 740–743.
46. Nelson J. C. Стратегии за увеличаване със серотонинергични-норадренергични комбинации. Вестник по клинична психиатрия. 1998 г.; 59 (5): 65–69.
47. Nierenberg A. A., Dougherty D., Rosenbaum J. F. Допаминергични агенти и стимуланти като антидепресанти като стратегии за увеличаване на антидепресанта. J Clin Psychiatry. 1998 г.; 59 (5): 60–63.
48. O’Reardon J. P., Amsterdam J. D. Устойчива на лечение депресия: напредък и ограничения. Психиатър Ан. 1998 г.; 28:633-40.
49. Otte C., Hinkelmann K., Moritz S., et al. Модулиране на минералкортикоидния рецептор като допълнително лечение при депресия: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване за доказателство на концепцията J Psychiatr Res. 2010 г.; 44 (6): 339–346.
50. Phillips K. A., Stout R. L. Асоциации в надлъжния ход на телесното дисморфично разстройство с голяма депресия, обсесивно-компулсивно разстройство и социална фобия. J Psychiatrist Res. 2006 г.; 40 (4): 360–369.
51. Папа Х. Г. младши, Амиаз Р., Бренан Б. П. и др. Плацебо-контролирано изпитване с паралелни групи на тестостеронов гел при мъже с голямо депресивно разстройство, показващо непълен отговор на стандартно лечение с антидепресанти J Clin Psychopharmacol. 2010 г.; 30 (2): 126–134.
52. Prudic J., Haskett R.F., Mulsant B., et al. Резистентност към антидепресанти и краткотраен клиничен отговор към ЕКТ. Am J Психиатрия. 1996 г.; 153:985-992.
53. Rush A.J., Thase M.E., Dube S. Изследователски въпроси в изследването на трудна за лечение депресия. Биологична психиатрия. 2003 г.; 53:743-753.
54. Serrano C. V. Jr., Setani K. T., Sakamoto E. Асоциация между депресия и развитие на коронарна артериална болест: патофизиологични и диагностични последици Vasc Health Risk Manag. 2011 г.; 7: 159-164.
55. Souery D. Лечение на резистентна депресия: методологичен преглед и оперативни критерии. Eur Neuropsychopharmacol. 1999 г.; 9:83–91.
56 Souery D., Serretti A., Calati R. и др. Смяната на клас антидепресанти не подобрява отговора или ремисията при резистентна на лечение депресия. J Clin Psychopharmacol. 2011 г.; 31 (4): 512–516.
57. Tandberg E., Larsen J. P., Aarsland D., Cummings J. L. Появата на депресия при болестта на Паркинсон. Проучване в общността. Клиника по неврофизиология. 2007 г.; 118 (10): 2189–2194.
58. Thase M. E. Терапевтични алтернативи за трудна за лечение депресия: наративен преглед на състоянието на доказателствата. CNS Spectr. 2004 г.; 9 (11): 808–816.
59. Thase M.E., Rush A.J. Когато отначало не успеете: последователни стратегии за хора, които не реагират на антидепресанти. J Clin Psychiatry. 1997 г.; 58 (13): 23–29.

UDK 616.89-008.454:616-085

Г. Е. Мазо, С. Е. Горбачов, Н. Н. Петрова

ТЕРАПЕВТИЧНО РЕЗИСТЕНТНИ ДЕПРЕСИИ:

СЪВРЕМЕННИ ПОДХОДИ ЗА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Държавен университет в Санкт Петербург, Медицински факултет

Проблемът с резистентната на лечение депресия (TRD) остава актуален от появата на първия антидепресант и до днес на всички нива на грижа за психичното здраве. Резистентната депресия се среща в медицинската практика по-често, отколкото показват клиничните проучвания, според които границата на ефективност на монотерапията с антидепресанти е ограничена и не надвишава 70%. 20-30% от пациентите с голяма депресия не се повлияват от лечение с един антидепресант, предписан в адекватна доза за период, достатъчен за постигане на терапевтичен ефект. Приблизително половината от тези пациенти може да реагират благоприятно на друг антидепресант. Според други данни само 40 до 50% от пациентите с депресия, получаващи антидепресанти, остават на тази терапия и са чувствителни към нея след 4-6 седмици лечение. В допълнение, някои проучвания посочват, че до 60% от пациентите не постигат пълно намаляване на симптомите на депресия по време на терапия с антидепресанти, а при 20% от пациентите симптомите на депресия продължават след 2 години терапия. 30-60% от пациентите с патология, свързана с разстройства от депресивния спектър, са резистентни към тимоаналептична терапия.

Разликите в оценката на регистриране на терапевтична резистентност най-вероятно се дължат на липсата на единен подход за диагностика на това състояние.

Дефиниция на резистентна на лечение депресия. Определението за терапевтична резистентност се промени заедно с развитието на леченията за депресия. Само в периода от 1973 до 1983 г. са предложени 15 различни дефиниции на TRD, което най-вероятно се дължи на различни методологични подходи към този клиничен феномен. И така, през 1970 г. терапевтично резистентните депресии се определят като депресивни състояния, чиято продължителност не може да бъде намалена с всички известни методи, или като депресивни състояния, чиято неопределена продължителност не дава ефект дори при „достатъчно активна терапия“. Основните етапи в развитието на идеите за терапевтичната резистентност са: разпределяне на първична (генетична) и вторична (възникваща под въздействието на различни фактори) резистентност; разделяне на резистентна на лечение и хронична депресия; избор на абсолютно и относително съпротивление; дефиниране на псевдорезистентност като отговор на недостатъчно интензивно лечение или неадекватно предписване на терапия; изолиране на отрицателна резистентност - невъзможността за предписване на адекватни дози лекарства поради странични ефекти.

Съвременната систематика на терапевтичната резистентност, показана на диаграмата, позволява да се раздели липсата на клиничен ефект от психофармакотерапията на първична (истинска) резистентност, вторична резистентност, псевдорезистентност и отрицателна резистентност.

Първичната резистентност е свързана предимно с прогнозирана лоша лечимост на състоянието или неблагоприятно протичане на заболяването. Тази категория включва и липсата на ефект поради други биологични, включително генетично обусловени фактори, когато пациентите не реагират на определени групи психотропни лекарства поради намалената чувствителност на определени неврорецептори.

Вторичната резистентност не е сама по себе си резистентност, а е липса на ефект от прилаганото лечение, която се развива с увеличаване на продължителността му и е свързана с феномена на адаптация към психофармакотерапията, особено при нейното шаблонно приложение.

Псевдорезистентността, която включва повечето случаи на резистентност, е свързана с неадекватност на терапията. Според S.N. Мосолов, делът на пациентите, при които неуспехът на лечението се определя от псевдорезистентност, достига 50-60%. В тези случаи липсата на ефект може да се обясни не само с неточността на избора на лекарството, недостатъчната му дозировка или неспазването на продължителността на курса на лечение, но и с други фактори (соматогенни, фармакокинетични и т.н.). В такива случаи, например при заболяване на стомаха, когато процесът на абсорбция на лекарството е нарушен, за да се постигне положителен отговор на лечението, е достатъчна проста промяна от орален към парентерален начин на приложение.

При отрицателна резистентност или непоносимост към терапията говорим за повишена чувствителност към развитието на странични ефекти (екстрапирамидни, соматични, невроинтоксикация), чиято тежест надвишава основната психотропна

лекарствено действие. Последствието е невъзможност за използване на адекватни дози и съответно невъзможност за постигане на желания терапевтичен ефект.

Всички форми на съпротива си взаимодействат. Така че, в ситуация, при която пациентите с първична или истинска резистентност все пак са успели да постигнат определен положителен ефект, резултатите от лечението може да са незадоволителни поради добавянето на адаптация към лекарството или непоносимост поради развитието на признаци на алергизация на тялото.

Еволюцията на клиничното разбиране на резистентната на лечение депресия направи възможно идентифицирането на основните ключови концепции, които трябва да се вземат предвид при регистриране на резистентни на лечение депресивни състояния. На първо място, това е адекватно предписване на антидепресанти, което трябва да се основава на фармакологичните различия на съвременните тимоаналептични лекарства. Освен това е необходимо внимателно да се анализира полезността на терапевтичния курс и да се оцени ефективността на антидепресантната терапия. Според съвременните концепции депресията се счита за резистентна, ако в рамките на два последователни курса (3-4 седмици всеки) на адекватна монотерапия с фармакологично различни лекарства има липса или недостатъчност на клиничния ефект (намаляване на симптомите според Хамилтън или Монтгомъри мащабът е под 50%). Оценката на ефективността на антидепресантната терапия включва следните критерии: намаляване на тежестта на депресивните симптоми по скалата на Монтгомъри с 50% съответства на достатъчен ефект, с 21-40% - умерен ефект и по-малко от 21% - на незначителен ефект. За адекватна доза антидепресант се счита доза, еквивалентна на 200 mg имипрамин или 200-300 mg амитриптилин.

Съвременните класификации също така предвиждат разпределението на етапите на терапевтична резистентност, в зависимост от това кои конкретни терапевтични ефекти са били неефективни. Този подход е предложен за първи път от Rusch (1997), който разработва своя собствена класификация на TRD по етапи.

Идентифицирането на етапите на терапевтична резистентност е от не само теоретично, но и практическо значение, тъй като позволява на лекарите да се ръководят от последващи терапевтични интервенции в случай на неефективност на определени терапии. В научната литература обаче има критики към този подход за справяне с терапевтичната резистентност. Това се дължи преди всичко на липсата на указания за необходимите дози и продължителност на терапията за всеки етап на резистентност. В допълнение, такъв подход декларира по-високо ниво на резистентност, когато антидепресантът се замени с антидепресант от друг клас, отколкото когато се замени с антидепресант от същия клас. Авторът твърди, че подобна оценка е съмнителна и се позовава на представителни проучвания на Thase et al. (2001), което не показва разлика в антирезистентната ефикасност на тези подходи. В допълнение, традиционната оценка на МАО инхибиторите като лекарства с повече

Етап 1 Неуспех на поне едно адекватно лечение с антидепресант в една основна група

Етап 2 Етап 1 плюс неуспех на адекватно лечение с друга група антидепресанти

Етап 3 Етап 2 плюс неуспех на лечението с литиева добавка

Етап 4 Етап 3 плюс неуспешно лечение с инхибитор на моноаминооксидазата

Етап 5 Етап 4 плюс неуспех на електроконвулсивната терапия

изразен антирезистентен ефект, който не се потвърждава нито от резултатите от мета-анализ, нито от рандомизирано контролирано проучване. По този начин подходът на ниво за оценка на терапевтичната резистентност не дава възможност да се отговори на въпроса: кой пациент е по-резистентен.

Критично оценявайки подхода на ниво за оценка на резистентността, M. Fava през 2003 г., заедно с група учени от Massachusetts General Hospital (MGH), предложи друг подход към класификацията на TRD, който се основава на оценяване на всеки пациент, докато липсата на отговор на адекватен курс, всеки антидепресант се оценява с 1 точка, оптимизирането на терапията (повишаване на дозата, продължителност на курса, използване на комбинирани терапевтични стратегии) повишава общия резултат с 5 точки, а използването на електроконвулсивна терапия (ЕКТ) увеличава общия резултат с 3 точки. Този подход дава възможност да се оценят всички адекватни антирезистентни мерки, като същевременно се минимизират идеите, които не винаги са оправдани от гледна точка на основаната на доказателства медицина относно различните антирезистентни действия на определени антидепресанти.

Препоръчително е да се раздели терапевтичната резистентност и протрахираното протичане на заболяването. Следователно резистентността се отнася до реактивността на организма. Това е основна биологична характеристика на живия организъм, която се разбира като съвкупност от всички възможни начини, присъщи на тялото да реагира на промените в условията на външната или вътрешната среда. Резистентността е частен случай на реактивността на организма и се разбира като степен на устойчивост на организма към един или друг патогенен (условно патогенен) фактор. Той отразява индивидуалния избор на един или друг начин на адаптивни реакции, специфична защитна и адаптивна реакция на организма, докато продължителното протичане отразява вида на хода на самия болестен процес.

Предиктори на резистентна на лечение депресия. Правени са многократни опити за идентифициране на предиктори на терапевтична резистентност. И така, според различни автори, неблагоприятни прогностични фактори са: меланхолична депресия, психотична депресия, коморбидни психични разстройства в структурата на депресията, коморбидни соматични заболявания, атипична структура на депресията. Повечето проучвания, идентифициращи предиктори за резистентност към лечението, се основават на отговора към първия предписан антидепресант и само много малък брой проучвания се опитват да идентифицират предиктори за резистентност към по-нататъшно лечение при пациенти, които вече са оценени като резистентни към предишни курсове на терапия. В същото време скептицизмът към идентифицирането на предиктори на терапевтична резистентност при депресия е разбираем, тъй като депресивното състояние на всяка структура може да се окаже терапевтично резистентно.

Терапевтични стратегии за терапевтична резистентност. По време на изследването на проблема с резистентността са предложени голям брой различни стратегии в случай на терапевтична резистентност, което най-вероятно се дължи на патогенетичната хетерогенност на терапевтично резистентната депресия. Съобщенията за ефективността на повечето методи се основават на резултатите от малки проучвания или на описания на отделни клинични случаи и не се потвърждават от съвременната медицина, основана на доказателства.

Основните стратегии за преодоляване на терапевтичната резистентност с фармакологични средства са: замяна на антидепресант, който е доказал своята неефективност с друг антидепресант, комбинирана терапия, която се отнася до едновременната употреба на два антидепресанта, и стратегии за увеличаване, т.е.

към антидепресантна терапия на допълнителен лекарствен агент, който не принадлежи към класа на антидепресантите. Трябва да се отбележи, че терминът „увеличаване“ не е често срещан в рускоезичната научна литература и се използват главно понятията „потенциране на действието на антидепресантите“ или „тактика на наслояване“.

Замяна на антидепресант. Стратегията за замяна на неефективен антидепресант с друг е най-често използваната както в клиниката, така и на амбулаторно ниво. Основният въпрос е: на кой антидепресант трябва да се прехвърли пациентът, ако лечението е неефективно - от същия или друг клас? Повечето от препоръките говорят за необходимостта от предписване на различен клас антидепресанти, например замяна на TCA с SSRI. Заместването на антидепресант от една група с антидепресант от друга група може да е от полза за до 50% от пациентите, които не реагират на първото лекарство.

Въпреки това има доказателства, че заместването с антидепресант от същия клас може да бъде ефективно, което е потвърдено за селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина. Успехът на такава замяна се обяснява с факта, че в допълнение към основното действие, съвременните SSRIs имат цял набор от различни фармакологични ефекти, които са характерни за отделните представители. В допълнение, такъв подход е препоръчителен предимно при регистриране на отрицателна резистентност (невъзможността за предписване на адекватни терапевтични дози поради непоносимост), тъй като допълнителните фармакологични ефекти определят предимно спектъра от странични ефекти.

Най-доказана е ефективността на заместване с лекарства, които предизвикват по-мощно потенциране както на серотонин, така и на норепинефрин, като амитриптилин, кломипрамин, венлафаксин.

Предимството на тактиката за заместване на антидепресанти се оправдава от факта, че употребата на едно лекарство елиминира риска от лекарствени взаимодействия и свързаните с тях странични ефекти.

Комбинирана терапия. Комбинираната терапия се отнася до комбинираната употреба на два антидепресанта. Тази стратегия е обичайна клинична практика. Приблизително 25% от изписаните пациенти с депресия получават повече от един антидепресант.

Фармакологичната обосновка за лечение с комбинация от лекарства е, че употребата на две лекарства предизвиква по-широк спектър от активност на моноаминовия път, отколкото всяко от тях самостоятелно. Ето защо най-честият терапевтичен подход е комбинацията от антидепресанти с преобладаваща серотонинергична и норадренергична активност.

Трябва да се помни, че в случай на предписване на два антидепресанта, рискът от странични ефекти обикновено се увеличава, възможни са нежелани лекарствени взаимодействия - селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина флуоксетин, флувоксамин и пароксетин могат да повишат концентрацията на други психотропни лекарства чрез потискане на чернодробния цитохром Р450 система, така че употребата им в комбинация с кардиотоксични трициклични антидепресанти изисква специално внимание. Поради тези причини вторият антидепресант трябва да се добавя внимателно, в ниска доза, като постепенно се увеличава в зависимост от поносимостта.

Отделно трябва да се отбележи възможността за използване на МАО инхибитори в комбинирана терапия. Комбинацията от трициклични антидепресанти и МАО инхибитори се използва от 60-те години на миналия век, когато Уилям Сарджънт убедително показва ефективността на този метод, потвърдена по-късно от други изследователи. Най-доброто нещо

започнете лечение с едновременно назначаване на МАО инхибитор и ниска доза трицикличен антидепресант или внимателно добавете първото лекарство към вече постигнатата адекватна доза на второто. В клиничната практика обаче тази комбинация се предписва много рядко поради високия риск от странични ефекти.

стратегии за увеличаване. Увеличаването се отнася до добавянето на друго вещество, което само по себе си не се използва като специфично лекарство за лечение на депресия, но е в състояние да засили отговора на приемания антидепресант. Разнообразие от лекарства от различни класове са предложени като средства за увеличаване, но само няколко са широко разпространени в клиничната практика.

Уголемяване с литий. Използването на литий при униполярна депресия е описано за първи път от de Montigny през 1981 г. Увеличаването с литий е най-често използваният метод и има най-широка научна основа. Ефектите на литий в комбинация с антидепресанти са подробно проучени в експерименти с животни и в клинични проучвания. Установено е, че добавянето на литий значително повишава серотонинергичната невротрансмисия. Освен това беше разкрит значителен ефект на лития върху хипоталамо-хипофизно-надбъбречната система, който се състои в увеличаване на производството на кортизол и ACTH. Напоследък фините механизми на такива ефекти са много изследвани. Предполага се, че литият влияе на невротрансмисията на различни нива, по-специално той действа на рецепторно ниво, на ниво вторична информационна система, чрез системата протеин киназа С, както и директно върху генната експресия. Едно от последните открития е изразено повишаване на нивото на невропротективен протеин под въздействието на литий, който определя защитата на невроните от проапоптотични стимули.

Доказано е, че литиевата аугментация е ефективна с широка гама антидепресанти, включително TCAs и SSRIs.

Авторите на неконтролирани проучвания съобщават, че доста голям брой индивиди (60-70%) след добавянето на литий бързо показват антидепресивен ефект (в рамките на 48 часа). Данните от двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания потвърждават ефективността на лития, но при около 40-50% от пациентите с депресия началото на действието му е по-постепенно, за 2-3 седмици.

Плазмената концентрация на литий, необходима за постигане на антидепресивен ефект при резистентни на лечение пациенти, не е точно установена, но концентрации от 0,5-0,8 mmol / l обикновено се считат за адекватни. Като цяло лечението с литий е най-добре да започне с ниска доза, като 200-400 mg на ден, особено ако пациентите приемат серотонинергични антидепресанти, като селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина и МАО инхибитори.

Основните проблеми на литиевата аугментация са свързани с нейните странични ефекти, които могат да ограничат използването на този метод на антирезистентна терапия.

Увеличаване с хормони на щитовидната жлеза. Вторият основен метод за увеличаване е добавянето на един от хормоните на щитовидната жлеза - Т3 или Т4 - към антидепресанта.

Потенциалният механизъм на действие на тиреоидните хормони при резистентна депресия остава слабо разбран. Има доказателства, потвърдени в експерименти с животни, че употребата на хормони на щитовидната жлеза помага да се намали активността на автоинхибиторните 5-HT1A рецептори и следователно да се увеличи освобождаването на серотонин в кортикалните структури. В допълнение, хормоните на щитовидната жлеза изглежда играят важна роля в регулирането на активността на централната норадренергична система и ефектът им върху тази система може също да засили

ефектът от ускоряване на отговора към лечението с антидепресанти. Също така се предполага, че трийодтиронинът може да действа като котрансмитер на норепинефрин в адренергичните структури на нервната система.

Резултатите от първото проучване за ефикасността на трийодтиронина са публикувани от Prange през 1969 г. Оттогава са получени множество доклади за ефективността на трийодтиронина, когато се добавя към трициклични антидепресанти. Има данни от 13 проспективни проучвания (9 отворени и 4 контролирани двойно-слепи проучвания), потвърждаващи ефективността на трийодтиронин (Т3) в дози от 25-35,5 mcg / ден. Все още няма убедителни данни за ефективността на Т3 в комбинация с по-нови антидепресанти.

Резултатите от употребата на Т4 са по-малко ясни. Повечето от докладите отбелязват, че при използване на Т4 в доза от 100 mcg / ден, т.е. при доза, еквивалентна на 25-35 mcg / ден от Т3, не е получен значителен ефект. Описано е използването на по-високи дози Т4: например, според Бауер (1998), използването на високи дози Т4 (средната доза на Т4 е 482 mcg / ден) дава изразен терапевтичен ефект в сравнение с плацебо, но този подход поражда опасения за безопасността. Като цяло, употребата на Т4 е много по-малко проучена и изглежда по-малко обещаваща от употребата на Т3.

Когато се анализират публикациите за повишаване на хормоните на щитовидната жлеза, остава спорен въпросът дали положителният ефект от това увеличение е свързан точно с потенцирането на действието на антидепресантите или с компенсирането на латентния хипотиреоидизъм. Освен това в литературата не се обръща достатъчно внимание на това колко дълго пациентите трябва да приемат антидепресанти и тиреоидни хормони.

Антипсихотично усилване Използването на типични антипсихотици при лечението на депресия в момента е ограничено главно до случаи с тежки психотични симптоми, въпреки че има доказателства, че добавянето на антипсихотик към трицикличните антидепресанти може значително да увеличи техния ефект.

Много по-оптимистична е идеята за използване на атипични антипсихотици за преодоляване на резистентността. Понастоящем фокусът е върху комбинираното използване на атипични антипсихотици и селективни серотонинергични антидепресанти.

Фармакологичните механизми на действие на атипичните антипсихотици при пациенти, резистентни към селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина, изискват допълнително изследване. Предполага се, че ефективността на атипичните антипсихотици в комбинация със SSRI може да се дължи на обратния фармакологичен ефект на лекарствата от тези класове върху норадренергичната активност. Основната роля се отдава на ефекта на атипичните антипсихотици върху 5-НТ2А/2С рецепторите. Доказано е, че SSRI могат значително да увеличат серотонинергичното предаване в locus ceruleus, като по този начин инхибират норадренергичната активност в тази област. От своя страна, антипсихотиците, действащи върху 5-HT2A / 2C рецепторите, стимулират освобождаването на норепинефрин, като по този начин елиминират дефицита на норепинефрин, който е свързан с развитието на резистентност. Подобен механизъм на действие е потвърден при експериментална работа върху плъхове, използващи есциталопрам и рисперидон.

В случай на атипични антипсихотици за засилване на действието на SSRIs, по-ниски дози от тези, които обикновено се предписват за лечение на шизофрения, могат да бъдат ефективни, тъй като ефективната блокада на 5-HT2A / 2C рецепторите възниква при по-ниски дози от блокадата на допаминовите D2 рецептори.

До момента са получени убедителни доказателства за комбинацията от оланзапин и флуоксетин и комбинацията от рисперидон с редица SSRIs.

Обещаващи по отношение на ефикасността при резистентна на лечение депресия са лекарства като сероквел, зипразидон и арипипразол, които имат най-висок серотонинергичен и норадренергичен ефект сред атипичните антипсихотици. Продължават клиничните изпитвания на ефикасността на тези лекарства при резистентна на лечение депресия.

Въпреки обещанието за използване на атипични антипсихотици за увеличаване, трябва да се проучат въпроси, свързани със специфичния ефект на тези лекарства върху метаболитни нарушения (хиперпролактинемия, сексуални разстройства, метаболитен синдром).

Други средства, използвани за увеличаване. Предложените средства за увеличаване включват буспирон, пиндолол, омега-3 мастна киселина, модафинил, психостимуланти (метилфенидат), бензодиазепини, перголид, ламотрижин, S-аденозил-метионин (SAMe), цинк, мелатонин, инозитол и много други.

По този начин пиндололът, b-адренергичен рецепторен антагонист, има свойствата на 5-HT1A рецепторен антагонист. Хипотезата за неговото действие е, че усилва действието на SSRIs чрез блокиране на инхибиторното действие на HT1A авторецепторите в raphe nucleus на мозъка. Дозата на пиндолол (7,5 mg дневно), използвана обикновено в проучванията за добавки, вероятно е твърде ниска, за да осигури ефективна блокада на HT1A рецепторите (Rabiner et al., 2001). Понастоящем не е установено дали по-високите дози могат да бъдат по-ефективни.

Немедикаментозна аугментация Методите за нелекарствена аугментация включват ЕКТ (в 50-65% от случаите), плазмафереза (в 65% от случаите), транскраниална магнитна стимулация (TMS), вагусна стимулация (VNS), частично лишаване от сън, хипобарна оксигенация , интраваскуларно лазерно облъчване на кръвта , акупунктура и др.

Най-често срещаният метод - ЕКТ - се препоръчва, когато всички други методи за преодоляване на резистентността са неефективни или при тежки депресивни състояния, психотично ниво, със суицидни тенденции. Анамнезата за лекарствена резистентност може да бъде предиктор за лош терапевтичен отговор към ЕКТ.

Адекватното фармакологично лечение (TCAs в доза най-малко 200 mg дневно в продължение на най-малко четири седмици) преди ЕКТ (64%) е 50% предиктор за терапевтичния отговор към ЕКТ. Ако пациентите не получават адекватна лекарствена терапия, степента на терапевтичен отговор към ЕКТ достига 86%.

Разработването на подходяща фармакологична продължителна терапия след ЕКТ е уместно, тъй като типичната клинична практика за продължаване на същата лекарствена терапия, която е била дадена на пациента преди ЕКТ, като правило е неефективна.

Дискусия. Понастоящем няма стандартен алгоритъм за идентифициране на резистентна на лечение депресия. Основната трудност при съставянето на такива алгоритми е липсата на надеждни данни за сравнителната ефективност на един или друг метод. Освен това е необходимо отново да се съсредоточим върху сложността на задачата, тъй като терапевтично резистентната депресия е хетерогенна група, която се обединява само въз основа на отговора на терапията и включва клинично и патогенетично хетерогенни състояния.

Предложените алгоритми (Thase, Triverdi, Mosolov, Kennedy) препоръчват главно последователното използване на различни стратегии за подобряване на ефективността на антидепресантната терапия, вариращи от оптимизиране на текущото лечение до използване на най-мощните методи за общо биологично въздействие. Интерес представляват алгоритми, които предлагат диференциран подход към лечението в зависимост от характера на отговора към антидепресанта. В случай на пълна неефективност се предпочита заместването на антидепресанта, ако има частичен отговор на терапията, по-препоръчително е да се използва комбинация от антидепресанти или един от методите за увеличаване. Като първа стъпка в аугментацията повечето автори разглеждат използването на литий.

Необходими са по-нататъшни изследвания на ефективността на методите и средствата за справяне с AD, като например текущите проучвания за изследване на ефективността на последователно лечение на депресия (STAR*D; Rush et al., 2004), финансирани от Националния институт по психично Здраве (САЩ). Резултатът от тези изследвания може да бъде разработването на по-диференциран алгоритъм на действия при терапевтична депресия, като се вземат предвид както характеристиките на отговора на определени терапевтични ефекти, така и психопатологичните характеристики на депресивните състояния.

Мазо Г. Е., Горбачов С. Е., Петрова Н. Н. Съвременни стратегии за диагностика и управление при липса на отговор на антидепресанти.

Тази статия разглежда възможностите за лечение (увеличаване и т.н.) за пациенти с депресия с неоптимални клинични реакции към антидепресант. Приблизително една трета от пациентите с депресия, лекувани с антидепресанти, проявяват неоптимален или забавен клиничен отговор към тези лекарства. В такива случаи алтернативните възможности включват преминаване към друг антидепресант или добавяне на втори антидепресант. Стратегиите за увеличаване включват добавяне на литиев карбонат, атипични антипсихотици, психостимуланти, тиреоиден хормон (трийодтиронин), пиндолол или буспирон. В приблизително половината от всички резистентни към антидепресанти случаи на голямо депресивно разстройство контролираните клинични проучвания показват, че подсилването с литий или хормон на щитовидната жлеза е ефективно. Показано е, че терапията с пиндолол ускорява клиничния отговор в някои, но не във всички проучвания.

Ключови думи: депресия, олинични стратегии при неповлияване от антидепресанти.

Литература

1. Коуен П. Дж. Фармакологично лечение на резистентна на лечение депресия // Напредък в психиатричното лечение. 1998 том. четири.

2. Thase M.E., Rush A.J. Когато отначало не успеете, последователни стратегии за неотговорили на антидепресанти // J. Clin. Психиатрия. 1997 том. 58.

3. Фава М., Дейвидсън К.Г. Дефиниция и епидемиология на резистентна на лечение депресия // Psychiatr. Clin. на Нова Америка. 1996 том. 19. № 2.

4. Nuller Yu.L., Mikhalenko I.N. афективни психози. Л., 1988.

5. Вовин Р.Я., Аксенова Л.И., Кюне Г.Е. Проблемът с хронизирането на психозите и преодоляването на терапевтичната резистентност (по модела на депресивните състояния) // Фармакотерапевтични основи за рехабилитация на психично болни пациенти. М., 1989.

6. Мосолов С.Н. Клинична употреба на съвременни антидепресанти. СПб., 1995.

7. Тези M.E. Терапевтична алтернатива на трудната за лечение депресия: Наративен преглед на състоянието на доказателствата // CNS Spectr. 2004. N 9.

8 Коуен П. Дж. Нови лекарства, стари проблеми. Преразглеждане... Фармакологично лечение на резистентна на лечение депресия // Напредък в психиатричното лечение. 2005 том. единадесет.

9. Bauer M., Forsthoff A., Baethge C. et al. Литиева аугментационна терапия при рефрактерна депресия: Клинични доказателства и невробиологични механизми // Can. J. Психиатрия. 2003 том. 48. № 7.

10. Bauer M., Dopmer S. Увеличаване с литий при резистентна на лечение депресия: Мета-анализ на плацебо-контролирани проучвания // J. Clin. Психофармакол. 1999 том. 19. № 5.

11. Joffe R., Singer W. Сравнение на трийодотиронин и тироксин при потенцирането на трициклични антидепресанти // Psychiatry Res. 1990 том. 32.

12. Joffe R.T. Използването на тиреоидни добавки за увеличаване на антидепресантното лечение // J. Clin. Психиатрия. 1998 том. 59. Доп. 5.

13. Сандрини М, Витале Г, Вергони А.В. et al. Ефект от остро и хронично лечение с трийодтиронин върху нивата на серотонин и серотонинергичните рецепторни подтипове в мозъка на плъх // Life Sci. 1996 том. 58. С. 1551-1559.

14. Гордън Дж.Т., Камински Д.М., Розанов К.Б., Дратман М.Б. Доказателство, че 3,3,5-трийодтиронинът се концентрира в и се доставя от locus coeruleus до неговите норадренергични цели чрез антерограден аксонален транспорт // Neuroscience. 1999 том. 93. С. 943-954.

15. BlierP., Szabo S.T. Потенциални механизми на действие на атипични антипсихотични лекарства при резистентна на лечение депресия и тревожност // J. Clin. Психиатрия. 2005 том. 66. Доп. осем.

16. Barbee J., Conrad E.J., Jamhour N.J. Ефективността на оланзапин, рисперидон, кветиапин и зипразидон като средства за усилване при резистентно на лечение голямо депресивно разстройство // Пак там. 2004 том. 65. № 7.

17. Trivedi M.H., Fava M., Wisniewski S.R. et al. Увеличаване на медикаментите след неуспех на SSRIs за депресия // New Engl. J. Med. 2006 том. 354. № 12.

18. Триведи М.Х. Устойчива на лечение депресия: Нови терапии на хоризонта // Ann. Clin. Психиатрия. 2003 том. 15. № 1.