генна терапия- набор от генно инженерни (биотехнологични) и медицински методи, насочени към извършване на промени в генетичния апарат на човешки соматични клетки с цел лечение на заболявания. Това е нова и бързо развиваща се област, фокусирана върху коригиране на дефекти, причинени от мутации (промени) в структурата на ДНК или придаване на нови функции на клетките.
Общите подходи за лечение на наследствени заболявания са подобни на подходите за лечение на заболявания с всяка друга етиология. При наследствените заболявания принципът на индивидуализирано лечение е напълно запазен, тъй като лекарят дори с наследствена патология лекува не просто болест, а болест на конкретен човек. Възможно е при наследствената патология принципът на индивидуализираното лечение да се спазва още по-стриктно, тъй като хетерогенността на наследствените заболявания далеч не е дешифрирана и следователно различни наследствени заболявания с различна патогенеза могат да причинят една и съща клинична картина. В зависимост от условията на пре- и постнаталната онтогенеза, както и от целия човешки генотип, фенотипните прояви на мутациите при конкретен човек могат да бъдат модифицирани в една или друга посока. Следователно при различните пациенти е необходима различна корекция на едно наследствено заболяване.
Както при лечението на други добре проучени заболявания (например инфекциозни заболявания), могат да се разграничат 3 подхода за лечение на наследствени заболявания и заболявания с наследствена предразположеност: симптоматичен, патогенетичен, етиотропен. По отношение на наследствените заболявания хирургичните методи могат да бъдат отделени в отделна група, тъй като понякога те изпълняват функциите на симптоматична терапия, понякога патогенетични, понякога и двете.
При симптоматични и патогенетични подходи се използват всички видове съвременно лечение (медикаментозно, диетично, рентгеново, физиотерапевтично, климатично и др.). Генетичната диагноза, клиничните данни за състоянието на пациента и цялата динамика на заболяването определят поведението на лекаря през целия период на лечение при постоянно и стриктно спазване на принципа на Хипократ „не вреди”. При лечението на наследствени заболявания трябва да бъдете особено внимателни при спазването на етичните и деонтологичните норми: често такива пациенти имат тежка хронична патология от детството.
Използва се симптоматично лечение
при всички наследствени заболявания, дори ако лекарят има методи за патогенетична терапия. За много форми на наследствена патология симптоматичното лечение остава единственото.
Симптоматично лечение
Медикаментозната симптоматична терапия е разнообразна и зависи от формата на наследствените заболявания. Един от древните примери за симптоматична терапия, оцелял до наши дни, е използването на колхицин при остри пристъпи на подагрозен артрит. Това лечение е използвано от гърците в древността. Други примери за симптоматично лечение могат да бъдат използването на аналгетици за наследствени форми на мигрена, специфични транквиланти за психични прояви на наследствени заболявания, антиконвулсанти за конвулсивни симптоми и др. Успехът на този раздел от терапията е свързан с напредъка на фармакологията, предоставяща все по-голям избор от лекарства. В същото време дешифрирането на патогенезата на всяко заболяване дава възможност да се разбере причината за симптома и на тази основа става възможна по-фина лекарствена корекция на симптомите, ако първичната патогенетична терапия все още не е възможна.
ПАТОГЕНЕТИЧНО ЛЕЧЕНИЕ
Лечението на всяко заболяване чрез намеса в патогенезата винаги е по-ефективно от симптоматичното лечение. При наследствените заболявания патогенетичните методи също са най-оправдани, въпреки че не се противопоставят на симптоматичното лечение. С изучаването на патогенезата на всяко заболяване се появяват различни възможности за намеса в този процес, по време на заболяването или при възстановяване. Клиничната медицина се развива въз основа на теоретични представи за патологичните процеси. Клиничната генетика следва същия път в развитието на леченията.
ri патогенетичните подходи към лечението на наследствените заболявания изхождат от факта, че при пациентите се образува или анормален протеин (ензим), или нормалният протеин не се произвежда достатъчно (до пълна липса). Тези събития са последвани от промени във веригата на трансформация на субстрата или неговия продукт. Познаването на тези принципи и специфичните начини за осъществяване на действието на гена помага за правилното разработване на схеми на лечение и дори терапевтична стратегия. Това може да се види особено ясно в примера на наследствените метаболитни заболявания.
ХИРУРГИЯ
Хирургичното лечение на наследствени заболявания заема важно място в системата за медицинско обслужване на пациентите. Това се дължи на факта, че, първо, много форми на наследствена патология са придружени от морфогенетични аномалии, включително малформации. Второ, разширяването на възможностите на хирургическата технология направи много трудни операции достъпни. Трето, реанимацията и интензивното лечение спасяват живота на новородени с наследствени заболявания и такива пациенти се нуждаят от последваща хирургична помощ.
Етиологично лечение
Етиологичното лечение на всяко заболяване е най-оптималното, тъй като елиминира първопричината за заболяването и го лекува напълно. Въпреки успеха на симптоматичното и патогенетичното лечение на наследствените заболявания, въпросът за тяхното етиологично лечение не е отстранен. И колкото по-дълбоки са знанията в областта на теоретичната биология, толкова по-често ще се поставя въпросът за радикалното лечение на наследствените заболявания. Елиминирането на причините за наследствено заболяване обаче означава такава сериозна манипулация на генетичната информация на човек, като доставянето на нормален ген в клетката, изключването на мутантен ген и обратната мутация на патологичен алел . Тези задачи са доста трудни дори при манипулиране на най-простите организми. Освен това, за да се проведе етиологично лечение на всяко наследствено заболяване, е необходимо да се промени структурата на ДНК не в една клетка, а в много функциониращи клетки (и само функциониращи!). На първо място, за това трябва да знаете каква промяна е настъпила в гена в резултат на мутацията, тоест наследственото заболяване трябва да бъде описано с химични формули. Трудностите при етиологичното лечение на наследствените заболявания са очевидни, въпреки че вече има много възможности за тяхното разрешаване, създадени от успешното развитие на проекта за човешкия геном и новите направления в теоретичната и клинична медицина чрез генна терапия.
Околната среда никога не е била постоянна. Дори в миналото тя не е била напълно здрава. Съществува обаче фундаментална разлика между съвременния период в историята на човечеството и всички предишни. Напоследък темпът на промяна на околната среда се ускори толкова много, а обхватът на промените се разшири толкова много, че проблемът с изучаването на последствията стана спешен.
Отрицателното влияние на околната среда върху човешката наследственост може да се изрази в две форми:
факторите на околната среда могат да „събудят“ мълчалив или да заглушат работещ ген,
факторите на околната среда могат да причинят мутации, т.е. промяна на човешкия генотип.
Към днешна дата тежестта на мутациите в човешките популации възлиза на 5%, а списъкът на наследствените заболявания включва около 2000 заболявания. Значителна вреда за човечеството причиняват неоплазми, причинени от мутации в соматичните клетки. Увеличаването на броя на мутациите води до увеличаване на естествените аборти. Днес до 15% от фетусите умират по време на бременност.
Една от най-важните задачи днес е създаването на услуга за мониторинг на човешкия генофонд, която да регистрира броя на мутациите и скоростта на мутация. Въпреки привидната простота на този проблем, неговото реално решение е изправено пред редица трудности. Основната трудност се крие в огромното генетично разнообразие на хората. Броят на генетичните отклонения от нормата също е огромен.
Понастоящем отклоненията от нормата в човешкия генотип и тяхното фенотипно проявление се занимават с медицинска генетика, в рамките на която се разработват методи за профилактика, диагностика и лечение на наследствени заболявания.
Методи за профилактика на наследствени заболявания.
Предотвратяването на наследствените заболявания може да се извърши по няколко начина.
А) Могат да се вземат мерки за отслабване на действието на мутагенни фактори: намаляване на дозата на радиация, намаляване на броя на мутагените в околната среда, предотвратяване на мутагенните свойства на серуми и ваксини.
Б) Обещаващо направление е търсене на антимутагенни защитни вещества . Антимутагените са съединения, които неутрализират самия мутаген, преди той да реагира с ДНК молекулата или да отстранят увреждането на ДНК молекулата, причинено от мутагени. За тази цел се използва цистеин, след въвеждането на който тялото на мишката е в състояние да понесе смъртоносна доза радиация. Редица витамини имат антимутагенни свойства.
В) Целта на профилактиката на наследствените заболявания е генетично консултиране. В същото време се предотвратяват тясно свързани бракове (инбридинг), тъй като това рязко увеличава вероятността от раждане на деца, хомозиготни за анормалния рецесивен ген. Идентифицирани са хетерозиготни носители на наследствени заболявания. Генетикът не е юридическо лице, той не може да забранява или разрешава на консултирания да има деца. Целта му е да помогне на семейството реално да оцени степента на опасност.
Методи за диагностика на наследствени заболявания.
НО) Метод за масова (пресевна) диагностика .
Този метод се използва по отношение на новородени за откриване на галактоземия, сърповидно-клетъчна анемия, фенилкетонурия.
б) Ултразвуково изследване.
През 70-те години на миналия век на Първия международен генетичен конгрес беше представена идеята за въвеждане на пренаталната диагностика на наследствените заболявания в медицинската практика. Днес най-разпространеният метод е ултразвуковото изследване. Основното му предимство е в масовия характер на изследването и възможността за идентифициране на отклонения на 18-23 гестационна седмица, когато плодът все още не е жизнеспособен сам.
AT) Амниоцентеза.
В гестационна възраст 15-17 седмици феталния мехур се пробива със спринцовка и се изсмуква малко количество фетална течност, в която има десквамирани клетки от феталния епидермис. Тези клетки се култивират върху специални хранителни среди за 2-4 седмици. След това, с помощта на биохимичен анализ и изследване на хромозомния набор, е възможно да се идентифицират около 100 гена и почти всички хромозомни и геномни аномалии. Методът на амниоцентезата се използва успешно в Япония. Тук задължително и безплатно са всички жени над 35 години, както и жени, които вече имат деца с отклонения от нормата. Амниоцентезата е сравнително времеемка и скъпа процедура, но икономистите са изчислили, че цената на изследването на 900 жени е много по-малка от цената на хоспитализацията за цял живот на един пациент с наследствени аномалии.
G) цитогенетичен метод.
Изследват се проби от човешка кръв, за да се определят аномалиите на хромозомния апарат. Това е особено важно при определяне на носителството на болести при хетерозиготите.
Д) биохимичен метод.
Въз основа на генетичния контрол на протеиновия синтез. Регистрирането на различни видове протеини дава възможност да се оцени честотата на мутациите.
Методи за лечение на наследствени заболявания.
НО) Диетична терапия.
Състои се в установяване на правилно подбрана диета, която ще намали тежестта на проявата на заболяването. Например при галактоземия възниква патологична промяна поради факта, че няма ензим, който разгражда галактозата. Галактозата се натрупва в клетките, причинявайки промени в черния дроб и мозъка. Лечението на заболяването се извършва чрез предписване на диета, която изключва галактозата в храните. Генетичният дефект се запазва и се предава на потомството, но липсват обичайните прояви на болестта при човек, използващ тази диета.
б ) Въвеждането на липсващия фактор в тялото.
При хемофилия се извършват протеинови инжекции, които временно подобряват състоянието на пациента. В случай на наследствени форми на диабет, тялото не произвежда инсулин, който регулира метаболизма на въглехидратите. В този случай инсулинът се инжектира в тялото.
AT) Хирургични методи.
Някои наследствени заболявания са придружени от анатомични аномалии. В този случай се използва хирургично отстраняване на органи или техни части, корекция, трансплантация. Например при полипоза се отстранява ректума, оперират се вродени сърдечни дефекти.
G) Генна терапия- отстраняване на генетични грешки. За да направите това, единичен нормален ген е включен в соматичните клетки на тялото. Този ген, в резултат на възпроизвеждането на клетките, ще замени патологичния ген. Генна терапия чрез зародишни клетки в момента се провежда при животни. Нормален ген се вкарва в яйцеклетка с анормален ген. Яйцето се имплантира в тялото на женската. От това яйце се развива организъм с нормален генотип. Предвижда се генната терапия да се използва само в случаите, когато заболяването е животозастрашаващо и не може да се лекува по друг начин.
Зад страниците на училищен учебник.
Някои въпроси на евгениката.
Идеята за изкуствено човешко подобряване не е нова. Но едва през 1880г. се появи понятието "евгеника". Тази дума е въведена от братовчед на Чарлз Дарвин, Ф. Галтън. Той определи евгениката като наука за подобряването на потомството, която по никакъв начин не се ограничава до въпросите за интелигентните кръстоски, но, особено в случая на човека, се занимава с всички влияния, които са в състояние да дадат на най-талантливите раси максимален шанс да преобладават над по-малко надарените раси.
Самият термин "евгенизъм" идва от гръцката дума за човек от добро семейство, благороден произход, добра раса.
Галтън несъмнено признава определена роля на средата в развитието на индивида, но в крайна сметка той вярва, че "расата" е по-важна от средата, т.е. той подчерта това, което днес наричаме генетичен фактор.
Идеята за подобряване на човешката популация чрез биологични методи има дълга история. Историците намират аргументи от този тип дори при Платон. Въпреки това Галтън беше оригинален, след като разработи пълна теория. Неговите произведения са основният източник, към който човек трябва да се обърне, когато анализира случващото се днес. Според Галтън основаната от него евгеника заслужава статута на наука. От определена гледна точка евгенизмът съдържа нещо научно, той използва някои теории и резултати от областта на биологията, антропологията, демографията, психологията и т.н. Очевидно е обаче, че основата на евгенизма е социална и политическа. Теорията имаше практическа крайна цел - да се запазят най-"надарените раси", да се увеличи числеността на елита на нацията.
Повлиян от собствените си неуспехи, които го сполетяват в Кеймбридж, Галтън се интересува от следния проблем: какъв е произходът на най-надарените хора. Той пише трудове, в които с помощта на статистика се опитва да потвърди хипотезата, предложена му от лични убеждения, че най-надарените личности често са близки роднини на хора, които също са надарени. Принципът на провеждане на изследвания е прост за Галтън: той изучава популации от хора, принадлежащи към социалния елит (съдии, държавници, учени). Той идентифицира доста значителен брой техни близки роднини, които сами са видни личности. Сравненията са правени методично, като се вземат предвид различните степени на родство. Така установените корелации бяха очевидно нестабилни и ограничени. Всъщност тълкуването на тези статистики в полза на тезата за биологичното наследство в никакъв случай не беше очевидно. Но самият Галтън принадлежеше към английския елит, така че психологически за него беше доста лесно да позволи наследството на гения.
В историята на биологията ролята на Галтън обикновено се подценява. Биолозите не възприемат Галтън като специалист: неговите биологични интереси са подчинени на по-общи интереси. И все пак именно той, 10 години преди Вайсман, формулира двете основни положения на своята теория. Галтън също проявява интерес към генетиката, защото приписва важна роля на наследствеността в социалните явления.
Приложението на евгениката в областта на науката в някои случаи е плодотворно, но като цяло евгениката е лишена от научна основа. Проектът за подобряване на отделните раси, най-талантливите, разчита предимно на идеологически и политически мотиви. Фактът, че генетиката може да предостави на евгениците някои аргументи, изобщо не доказва нито истината, нито етичната легитимност на този проект. Концепцията за "раса" в интерпретацията на Галтън е много свободна. На първо място, тя може да съответства на общата идея за раса: жълто, бяло, черно. Той използва понятието "раса" и по-гъвкаво: раса се формира от всяка хомогенна популация, в която определени характеристики са устойчиво наследени. Тази идея е много противоречива. Критериите за „добра раса“ сами по себе си са доста неясни, но основните сред тях са такива качества като интелигентност, енергия, физическа сила и здраве.
През 1873г Галтън публикува статия "За подобряването на наследствеността". В него той обяснява, че първото задължение на човечеството е да участва доброволно в общия процес на естествен подбор. Според Далтън хората трябва методично и бързо да правят това, което природата прави сляпо и бавно, а именно: да благоприятстват оцеляването на най-достойните и да забавят или прекъсват възпроизводството на недостойните. Много политици се вслушваха благосклонно в подобни изявления. Посочени са впечатляващи цифри: между 1899 и 1912г. В САЩ са извършени 236 операции по вазектомия на мъже с умствена изостаналост в щата Индиана. Същият щат през 1907г. гласуваха за закон, предвиждащ стерилизация на наследствени дегенерати, след това Калифорния и 28 други щата направиха същото. През 1935г общият брой на стерилизационните операции достигна 21539. Не всички евгенични дейности бяха толкова груби, въпреки че се основаваха на същата философия за подбор на най-талантливите хора. Трябва да се отбележи, че известни хора на науката не се поколебаха да предложат много строги мерки. Френският нобелов лауреат Карел през 1935 г. публикува произведението си „Това непознато създание е човек“, което има изключителен успех. В тази книга авторът обяснява, че предвид отслабването на естествения подбор е необходимо да се възстанови „биологичната наследствена аристокрация“. Съжалявайки за наивността на цивилизованите нации, проявяваща се в запазването на безполезни и вредни същества, той съветва да се създадат специални институции за евтаназия на престъпници.
По този начин понятието "евгенизъм" обхваща многообразните прояви на реалността, но цялото многообразие може да се сведе до две форми: войнствен (съзнателен) евгенизъм и "мек" (несъзнателен) евгенизъм. Първият е най-опасен. Именно той даде началото на газовите камери на нацистите. Но би било грешка да се смята второто за безобидно. Освен това е двусмислено: някои от дейностите, свързани с откриването и предотвратяването на наследствени заболявания, са елементарна форма на евгенизма.
Разликата между евгенизма и социалния дарвинизъм.
Поддръжниците на социалния дарвинизъм проповядват ненамеса. Те вярват, че конкуренцията между хората е полезна и че борбата за съществуване ще осигури оцеляването на най-добрите индивиди, така че е достатъчно да не се намесвате в процеса на подбор, който се случва спонтанно.
Що се отнася до евгенизма, в него има нещо полицейско: целта му е да установи авторитарна система, способна да произведе „научно“ добрите индивиди и добрите гени, от които се нуждае нацията. Тук е лесно да се върви надолу: като се започне с установяване на карти на генетична идентичност, увеличаване на броя на тестовете за определяне годността за брак, блокиране на каналите, водещи до порочни елементи, и след това идва ред на последния акт, например евтаназията - хуманно и икономично. Нацистката евгеника имаше свръхнаучна обосновка. Хитлер, за да оправдае култа към "чистата раса", изрично се позовава на биологията на размножаването и теорията за еволюцията.
Какво означава да си евгеник днес?
От времето на Галтън ситуацията се промени значително. Годините на съществуване на нацизма доведоха до факта, че евгенизмът, идеологически и социално, трябваше да отстъпи. Но огромният напредък в биологията и генното инженерство направи възможен възходът на неоевгенизма. Голямото нововъведение беше разработването на методи за идентифициране на "лоши" гени, т.е. гени, отговорни за болестите. Генетичните дефекти могат да бъдат открити на различни етапи. В някои случаи се изследват хора, които искат да имат деца, в други - бременни жени. Ако плодът има сериозна аномалия, тогава може да се повдигне въпросът за аборт. Чрез идентифициране на сериозни генетични грешки при новородени, в резултат на ранно лечение, може да се възстанови загубената функция. Така възникна нова ситуация: отсега нататък е възможно да се планира грандиозна дългосрочна операция за основен ремонт на човешкия генофонд. Това повдига множество въпроси, както технически, така и етични. Първо, къде да спрем, когато избиваме гени? Идеалът за безмилостен генетичен подбор изглежда спорен от биологична гледна точка.Може ли такъв подбор да доведе до обедняването на човешкия генофонд? Мечтата на евгениците е да използват генна селекция, подобна на селекцията в животновъдството. Но именно животновъдите имаха възможността да се уверят, че систематичната селекция може да се използва само до определена граница: при твърде много подобряване на сорта, неговата жизнеспособност понякога е прекомерно намалена. В момента има две основни тенденции, които се противопоставят една на друга. Единият лагер се състои от привърженици на твърдите мерки. Те вярват, че генното инженерство е дало оръжие в ръцете на човека, което трябва да се използва в полза на човечеството. Например, носителят на Нобелова награда за физиология или медицина Ледерберг е привърженик на клонирането на човешки гени като ефективно средство за създаване на изключителни хора. В другия лагер са тези, които настояват сферата на човешката генетика да бъде обявена за неприкосновена. В САЩ, благодарение на частна инициатива, вече е организирано събирането и консервирането на спермата на носители на Нобелова награда. По този начин, ако се вярва на отговорните лица, чрез изкуствено осеменяване лесно ще се създават деца с изключителни таланти. Всъщност нищо не ни позволява да твърдим, че подобен проект е научно обоснован.
Редица факти свидетелстват за това, че днес има едновременно различни причини, които допринасят за възкресяването на евгенизма.
Туйе П. „Изкушенията на евгенизма“.
В книгата. "Генетика и наследственост". М.: Мир, 1987.
14.5. Принципи на лечение на наследствени заболявания при човека. Генна терапия
В момента няма начини за коригиране на дефекти в човешкия генетичен материал, които са причина за развитието на наследствена патология. Следователно, няма рационална етиотропна терапия за такива заболявания, насочена към елиминиране на основната им причина.
При всички наследствени заболявания широко се използва симптоматично лечение, с помощта на което е възможно до известна степен да се намали тежестта на клиничната картина на заболяването. То включва прием на различни лекарства, физиотерапия, климатолечение и др. При някои наследствени заболявания такова лечение е единственият възможен начин за облекчаване на развилите се симптоми.
Някои пациенти с наследствена патология се лекуват хирургично след раждането, като се използва реконструктивна хирургия (цепнатина на небцето, цепнатина на устната, анално затваряне, стеноза на пилора, плоскостъпие, вродена дислокация на тазобедрената става, сърдечни дефекти), ако е необходимо, чрез трансплантация на тъкани и органи. Редица дефекти, възникнали в резултат на нарушение на генотипа, могат да бъдат елиминирани само
хирургично (увреждане на очите при ретинобластом, мекониум илеус при новородени с кистозна фиброза).
При заболявания, свързани с метаболитни нарушения (фенилкетонурия, галактоземия, фруктоземия и др.), се използва патогенетично лечение, което може значително да коригира промените в нормалния фенотип на индивида, като повлияе на биохимичния механизъм на развитие на заболяването. В същото време информацията за специфични молекулярни нарушения на връзките на метаболитния процес при конкретен пациент е от голямо значение.
Пример за такова лечение е обсъжданото по-рано успешно използване на диетична терапия за коригиране на фенотипа на дете с фенилкетонурия и галактоземия. В случай на нарушение на синтеза на който и да е хормон, се провежда директна заместителна терапия чрез въвеждане на този хормон в тялото на детето. Използва се и вътрематочно лечение на заболявания като Rh несъвместимост, галактоземия. Специални надежди се възлагат на терапията на плода (фетална терапия), например, ако има имунен дефицит или α-таласемия.
Най-радикалният и ефективен начин за лечение на наследствени заболявания при човека е генната терапия, чиито възможности днес се изучават интензивно, експериментират се върху различни биологични модели (клетки на бактерии, растения, животни, хора и др.) и се използват в клиничната практика. .
Основният смисъл на методите на генната терапия е да се замени мутантният протеин на човешките клетки, който е свързан с развитието на болестта, със съответния нормален протеин, който ще се синтезира в такива клетки. За целта в клетките на пациента се въвежда нормален белтъчен ген (трансген), който е част от генно инженерна конструкция, т.е. експериментално проектирана рекомбинантна ДНК молекула (базирана на векторна ДНК молекула).
Генната терапия може да бъде свързана с коригиране на генетични дефекти в соматичните клетки на болен човек или в зародишните клетки в ранните етапи на развитие на зиготата. В момента отделни гени се синтезират успешно в експерименти инвитро,са разработени различни методи за тяхното пренасяне в човешки клетки. Най-сложните проблеми на генната терапия са свързани с механизмите за доставяне на гена до желаните клетки, възможностите за неговата ефективна експресия в тези клетки и мерките за сигурност на тялото. За генен трансфер най-често се използват клетки от вътрешни органи и човешки тъкани (клетки от червен костен мозък, фибробласти, чернодробни клетки, лимфоцити), които са относително лесно достъпни за интервенция. Такива клетки могат да бъдат изолирани от тялото, да се включи желаната генна конструкция в тях и след това да се въведат отново в тялото на пациента.
За въвеждане на необходимите гени в човешкото тяло са най-подходящи вирусни вектори (вирусен ДНК комплекс - човешки ген), плазмидни вектори (плазмидна ДНК - човешки ген), както и изкуствени макромолекулни системи (транс-ген като част от липозомен комплекс). често използвани. Ограниченото използване на вирусни вектори е свързано с възможната патогенност на вирусите, използвани за тази цел (ретровируси), способността им да индуцират имунен отговор (аденовирусни конструкции). В допълнение, в някои случаи интегрирането на вирусни комплекси в човешкия геном може да бъде причина за инсерционни мутации, които водят до нарушаване на активността на отделните гени. Играе отрицателна роля и ограничаването на размера на генетичния конструкт, който е включен в генома на вируса.
В същото време повечето невирусни комплекси са нискотоксични, немутагенни, така че тяхното използване е по-предпочитано. Въпреки това, те също не са лишени от недостатъци, които включват краткото време на експресия на гените, включени в тях и липсата на достатъчна специфичност по отношение на определени тъкани на тялото.
В момента търсенето на най-оптималните варианти на генна терапия се извършва в различни посоки. Например, правят се опити да се използват изкуствено синтезирани РНК фрагменти (РНК олигонуклеотиди) за блокиране на определени комплементарни региони на определени гени с цел регулиране на тяхната функционална активност („антисенс” терапия). Разработени са методи за въвеждане на хибридна плазмидна ДНК чрез инжектиране в мускулни и други клетки (ДНК имунизация) или чрез използване на системи от ДНК-катионни липозоми (комплексът се нарича генозома), които, взаимодействайки с клетъчната мембрана, лесно проникват в клетките, доставяйки там плазмидна ДНК. Също така се счита за обещаващо използването на някои други изкуствени макромолекулни комплекси от невирусен характер (синтетични пептиди, катионни или липидни лиганди, по-специално хидрофобни поликатиони), въз основа на които са създадени системи, които осигуряват трансфер на гени към определени тъкани. Трябва да се отбележи, че в продължаващите опити за човешка генна терапия се използват различни начини за прехвърляне на нормални гени. Такъв трансфер (трансгеноза) се извършва или чрез въвеждане на необходимите гени в соматични клетки, изолирани от тялото (ин витро) спо-нататъшното им въвеждане в органите или кръвообращението или директна трансгеноза (ин виво),използвайки рекомбинантен вектор с желания ген.
Генната терапия намира приложение при лечението на различни моногенни, мултифакторни, човешки инфекциозни заболявания и дори при опити за лечение на СПИН. В момента се работи върху генна терапия за тежка хемофилия
комбиниран имунен дефицит с дефицит на аденозин деаминаза, миодистрофия на Дюшен, болест на Паркинсон, рак и атеросклероза.
Добър трансгенен ефект инвитрополучен при лечението на имунна недостатъчност с дефицит на аденозин деаминаза чрез вграждане на гена на този човешки ензим в мононуклеарни клетки на периферната кръв, извлечени от тялото, с последващо връщане на такива клетки обратно в тялото.
Съобщава се, че генната терапия лекува фамилна хиперхолестеролемия, причинена от дефицит на липопротеинов рецептор с ниска плътност. Генът на нормалния липопротеинов рецептор беше въведен в чернодробните клетки на пациенти с помощта на ретровирусен вектор инвитро,и след това такива клетки бяха върнати в тялото на пациента. В същото време един пациент успя да получи стабилна ремисия с намаляване на нивата на холестерола с 50%.
В момента се разработват редица подходи за лечение на определени тумори чрез методите на генното инженерство. Например, тумор-инфилтриращи лимфоцити, в които е въведен генът на фактора на туморната некроза, се използват за лечение на меланоми. При въвеждането на такива лимфоцити в засегнатия организъм се наблюдава терапевтичен ефект. Има доказателства за възможността за лечение на мозъчни тумори с помощта на ретровирусни вектори, които пренасят трансген с терапевтичен ефект само в делящи се туморни клетки, но не засягат нормалните клетки.
Така в бъдеще генната терапия може да се превърне в едно от водещите направления в лечението на човешката наследствена патология поради способността да коригира функциите на генетичния апарат на пациента, като по този начин нормализира неговия фенотип.
Основни термини и понятия:вирусен вектор; генното инженерство; генна терапия; генозома; ДНК имунизация; ДНК-липозом комплекс; имунен отговор; патогенетично лечение; ретровируси; симптоматично лечение; ДНК-липозомна структура; трансгенеза; етиотропно лечение.
Задачи за самостоятелна работа
14.1. Бременна жена, която е била болна от морбили рубеола в ранните етапи на бременността, се обърна към генетична консултация. Направете поетапен план за провеждане на генетично консултиране, като посочите лабораторните диагностични методи, които смятате за необходими за идентифициране на възможни патологични нарушения в плода.
14.2. Първото дете на здрави родители е болно от фенилкетонурия. Определете риска от това заболяване при следващото дете.
Какви допълнителни методи за изследване може да предложи генетичният консултант на това семейство?
14.3. Първото дете на нормална жена с кръвна група М и нормален мъж с кръвна група MNима кръвна група MNи признаци на албинизъм (автозомно рецесивно заболяване). Определете вероятните генотипове на родителите на детето и възможността за повторно раждане на дете албинос с една или друга кръвна група на системата MN
14.4. Дъщерята на баща далтонист, който има нормално зрение, се омъжи за мъж с нормално зрение, чийто баща също е бил далтонист. Установете вероятността от заболяване на бъдещите им деца и връзката му с пола на последните (вижте също информацията в таблица 2.6).
14.5. Възрастните съпрузи с нормално зрение имат три деца: 1) син далтонист, който от своя страна има дъщеря с нормално зрение; 2) дъщеря с нормално зрение, родила един далтонист и друг син с нормално зрение; 3) дъщеря с нормално зрение, която роди петима сина, които нямат признаци на цветна слепота. Направете генеалогия на три поколения от това семейство и определете възможните генотипове на всички негови представители. Установете вероятността (и пола) на внучка (индивид от трето поколение) с далтонист и нормално зрение, ако се омъжи за млад мъж с нормално зрение от семейство, което никога не е имало това заболяване.
14.6. От изброените заболявания изберете тези, чиято диагноза може да бъде потвърдена чрез ултразвук (ултразвук): 1) болест на Даун; 2) фенилкетонурия; 3) намаляване на крайниците; 4) дефект на невралната тръба; 5) Синдром на Едуардс.
14.7 Определете при кои от следните заболявания има повишаване на нивото на α-фетопротеин в амниотичната течност: 1) малформации на невралната тръба; 2) хемофилия; 3) Синдром на Шерешевски-Търнър; 4) вродена нефроза.
14.8 Първото дете на млада майка е родено с болестта на Даун, тази жена в момента е бременна с второто си дете. Има ли реални методи за определяне на хромозомна патология в плода преди раждането?
14.9 За да извършите самоконтрол на знанията си, въведете необходимата информация в празните колони на табл. 14.1.
Таблица 14.1
Биохимични методи за диагностика на генни заболявания
14.10 В кръвния серум на бременна жена съдържанието на α-фетопротеин е рязко намалено, докато нивото на хорионгонадотропин се повишава. Направете предварително заключение за възможната патология на плода.
14.11 Първото дете в семейството почина веднага след раждането поради множество малформации. Какви методи за пренатална диагностика трябва да се използват в случай на повторна бременност при майката на това дете?
14.12. Изберете от предложените диагностични методи тези, които се използват за първоначално установяване и потвърждаване на диагнозата на заболяването, като поставите номера срещу имената на заболяванията, които показват тези методи (например a-1 и т.н.):
14.13. Използвайки информацията, която имате, начертайте трансгенезата инвитро.Дайте примери за заболявания, при които може да се използва този метод на лечение.
14.14. Изберете от предложените заболявания тези, при които е възможно да се използват специални диети като патогенетично лечение: 1) галактоземия; 2) адреногенитален синдром; 3) фенилкетонурия; 4) Болест на Даун; 5) хемофилия.
14.15. Поставете букви срещу дадените имена на заболявания, които показват възможните подходи за тяхното лечение (например 1-b):
14.16. По реда на самоконтрола на вашите знания отбележете в предложената таблица. 14.2 със знак (+) или (-), които нарушения в генетичните структури на човека могат да доведат до появата на следните заболявания:
Таблица 14.2
Нарушения в генетичните структури на човека, водещи до наследствена патология
Краят на масата. 14.2
| Име на болестта | Нарушаване на структурата на ядрената ДНК | Нарушаване на структурата на мтДНК | Промяна в броя на половите хромозоми | Промяна в броя на автозомите | Структурни аберации на хромозомите |
| Болест на Даун | |||||
| Фенилкетонурия | |||||
| Синдром на Патау | |||||
| Синдром на Pearson | |||||
| Синдром на Орбели | |||||
| левциноза | |||||
| Синдром на Едуардс | |||||
| Оптична невропатия на Leber | |||||
| Синдром на Клайн-Фелтер |
Перспективите за по-нататъшното развитие на медицинската генетика са свързани с разработването на нови ефективни методи за ранна диагностика на човешки наследствени заболявания и скритото носителство на гени за патологични черти, с подобряването на методите за превенция и генна терапия на наследствена патология. Предполага се възможността за дешифриране на генетичната основа на различни многофакторни заболявания и откриване на начини за коригирането им на молекулярно ниво. Също така е много важно да се реши проблемът за защита на човешката наследственост от вредното въздействие на мутагенните фактори на околната среда.
1. Лечение на наследствени заболявания:
1. Симптоматично и патогенетично - въздействие върху симптомите на заболяването (генетичният дефект се запазва и се предава на потомството):
1) диетична терапия, която осигурява приема на оптимални количества вещества в организма, което облекчава проявата на най-тежките прояви на заболяването - например деменция, фенилкетонурия.
2) фармакотерапия (въвеждане на липсващия фактор в тялото) - периодично инжектиране на липсващи протеини, ензими, глобулини с Rh фактор, кръвопреливане, което временно подобрява състоянието на пациентите (анемия, хемофилия)
3) хирургични методи - отстраняване на органи, корекция на увреждане или трансплантация (цепнатина на устната, вродени сърдечни дефекти)
2. Евгенични мерки - компенсиране на естествените човешки недостатъци във фенотипа (включително наследствени), т.е. подобряване на човешкото здраве чрез фенотип. Те се състоят в лечение с адаптивна среда: пренатална и постнатална грижа за потомството, имунизация, кръвопреливане, трансплантация на органи, пластична хирургия, диета, лекарствена терапия и др. Той включва симптоматично и патогенетично лечение, но не елиминира напълно наследствените дефекти и не намалява количеството на мутантната ДНК в човешката популация.
3. Етиологично лечение - въздействие върху причината за заболяването (трябва да доведе до кардинална корекция на аномалиите). В момента не е разработен. Всички програми в желаната посока на фрагменти от генетичен материал, които определят наследствени аномалии, се основават на идеите на генното инженерство (насочени, обратно индуцирани мутации чрез откриване на сложни мутагени или чрез заместване на "болен" хромозомен фрагмент в клетка с " здравословен" естествен или изкуствен произход)
2. Профилактика на наследствени заболявания:
Превантивните мерки включват медико-генетични консултации, пренатална диагностика и клиничен преглед. Специалистите в много случаи могат да посочат на родителите вероятността от дете с определени дефекти, хромозомни заболявания или метаболитни нарушения, причинени от генни мутации.
Медицинско генетично консултиране. Тенденцията към увеличаване на тежестта на наследствената и наследствената патология е доста ясно изразена. Резултатите от популационни проучвания през последните години показват, че средно 7-8% от новородените имат някаква наследствена патология или малформации. Най-добрият метод за лечение на наследствено заболяване е да се коригира патологичната мутация чрез нормализиране на хромозомната или генната структура. Експерименти върху "обратна мутация" се провеждат само при микроорганизми. Възможно е обаче в бъдеще генното инженерство да коригира грешките на природата и при хората. Досега основните начини за борба с наследствените заболявания са промените в условията на околната среда, в резултат на което развитието на патологична наследственост става по-малко вероятно и превенцията чрез медицинско генетично консултиране на населението.
Основната цел на медицинското генетично консултиране е да се намали честотата на заболяванията чрез ограничаване на появата на потомство с наследствена патология. И за това е необходимо не само да се установи степента на риск от раждане на болно дете в семейства с обременена наследственост, но и да се помогне на бъдещите родители правилно да оценят степента на реалната опасност.
Следните лица подлежат на насочване към медико-генетична консултация:
1) пациенти с наследствени заболявания и членове на техните семейства;
2) членове на семейства, в които има повтарящи се случаи на заболяване с неизвестна причина;
3) деца с малформации със съмнение за хромозомни нарушения;
4) родители на деца с установени хромозомни нарушения;
5) съпрузи с многократни спонтанни аборти и безплодни бракове;
6) пациенти с нарушено сексуално развитие
7) лица, които желаят да се оженят, ако един от тях или някой от техните роднини страда от наследствени заболявания.
В медико-генетична консултация пациентът се изследва и се съставя родословно дърво. Въз основа на получените данни се предполага типът на наследяване на това заболяване. В бъдеще диагнозата се уточнява или чрез изследване на хромозомния набор (в цитогенетичната лаборатория), или с помощта на специални биохимични изследвания (в биохимичната лаборатория).
При заболявания с наследствено предразположение задачата на медицинското генетично консултиране не е да предскаже заболяването при потомството, а да определи възможността за развитие на това заболяване при роднините на пациента и да разработи препоръки, ако е необходимо лечение или подходящи превантивни мерки. Ранната профилактика, насочена към елиминиране на вредните фактори, които провокират развитието на заболяването, е от голямо значение, особено при висока степен на предразположеност. Болестите, при които такива превантивни мерки са ефективни, включват на първо място хипертонията с нейните усложнения, коронарна болест на сърцето и инсулт, пептична язва и захарен диабет.
Още по темата Лечение и профилактика на наследствени заболявания:
- Диагностика, лечение и профилактика на наследствени заболявания
- Т. П. Дюбкова. Вродени и наследствени заболявания при децата (причини, прояви, профилактика), 2008 г
- Значението на диагностиката и лечението на наследствените заболявания
- РЕАЛНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА НАСЛЕДСТВЕНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ
- НАСЛЕДСТВЕНОСТ И ПАТОЛОГИЯ - ГЕННИ БОЛЕСТИ. ХРОМОЗОМНИ БОЛЕСТИ. МЕТОДИ ЗА ИЗУЧАВАНЕ НА НАСЛЕДСТВЕНОСТТА У ЧОВЕКА