Глава 5

5.13. Характеристики на производството на някои инжекционни лекарствени форми

Приготвяне на инжекционни разтвори, които не са подложени на термична стерилизация.Спазването на всички асептични условия е особено важно при производството на лекарства за инжектиране - въвеждането в тялото с нарушение на целостта на кожата на стерилни лекарства под формата на водни, маслени, глицеринови и други разтвори, фини суспензии и емулсии , които в зависимост от мястото на инжектиране се делят на: интрадермални, подкожни, интрамускулни, интраваскуларни, гръбначномозъчни, интраперитонеални, интраплеврални, интраартикуларни и др. прибори и др. с използване на високи температури, химични методи и др. Методите за стерилизация включват : термична стерилизация, стерилизация с ултравиолетови лъчи, ултразвукова стерилизация, радиоактивна стерилизация, химическа стерилизация, филтриране с помощта на микропорести материали (филтри, напр. milipore)">стерилизация ii. Това се отнася за препарата за инжектиране - въвеждането в тялото с нарушение на целостта на кожата на стерилни лекарства под формата на водни, маслени, глицеринови и други разтвори, фини суспензии и емулсии, които в зависимост от мястото на инжектиране, се делят на: интрадермални, подкожни, интрамускулни, интраваскуларни, спинални, интраперитонеални, интраплеврални, интраартикуларни и др. "> инжекционни разтвори от Thermolabile(лат. термолабилис, от термо- топло, labilis- нестабилен) неустойчив на действието на топлинна енергия; което се променя при нагряване"\u003e термолабилни вещества (барбамил, адреналин хидрохлорид, еуфилин) или вещества с изразена бактерицидна активност (аминозин, дипразин, хексаметилентетрамин и др.).

Разтворите на хексаметилентетрамин при нормална температура са относително стабилни и имат бактерициден ефект. При повишаване на температурата настъпва хидролиза на хексаметилентетрамин с образуването на формалдехид и амоняк, поради което приготвянето на неговия 40% разтвор се извършва при асептични условия (1 клас чистота), без термична стерилизация - унищожаване или неутрализиране на микроби и техните спори в медицински системи, спомагателни материали в хирургическо или лабораторно оборудване, инструменти, прибори и др., използващи висока температура, химикали и др. Методите за стерилизация включват: термична стерилизация, С. с ултравиолетови лъчи, ултразвукови С., радиоактивни С., химически С., филтриране с помощта на микропорести материали (филтри, например милипор) "> стерилизация. Лекарственото вещество, използвано за приготвяне Инжекция - въвеждане в тялото с нарушение на целостта на кожата на стерилни лекарства под формата на водни, маслени, глицеринови и други разтвори, фини суспензии и емулсии, които в зависимост от мястото на инжектиране се разделят на: интрадермални, подкожни, интрамускулни, интраваскуларни, спинални, интраперитонеални, интраплеврални, интраартикуларни и др. "> инжекционен разтвор, трябва да бъде с по-високо качество от Държавната фармакопея (SP) - фармакопея под държавен надзор. Глобалният фонд е документ с национална законодателна сила, неговите изисквания са задължителни за всички организации на дадена държава, участващи в производството, съхранението и употребата на лекарства, включително билкови продукти "> фармакопея. Не трябва да съдържа амини, амониеви соли и параформ , Ако няма разнообразие "за инжектиране - въвеждането в тялото с нарушение на целостта на кожата на стерилни лекарства под формата на водни, маслени, глицеринови и други разтвори, фини суспензии и емулсии, които в зависимост от място на инжектиране, се разделят на: интрадермално, подкожно, интрамускулно, интраваскуларно, гръбначномозъчно, интраперитонеално, интраплеврално, интраартикуларно и т.н. "> инжектиране", след което хексаметилентетраминът се подлага на специално пречистване.

Значение в технологията на приготвяне Инжекция - въвеждането в тялото с нарушение на целостта на кожата на стерилни лекарства под формата на водни, маслени, глицеринови и други разтвори, фини суспензии и емулсии, които в зависимост от мястото на инжектиране , се разделят на: интрадермални, подкожни, интрамускулни, интраваскуларни, спинални, интраперитонеални, интраплеврални, интраартикуларни и др. с използване на висока температура, химически и др. Методите за стерилизация включват: термична стерилизация, С. ултравиолетови лъчи, ултразвукови С., радиоактивни С. ., химически S., филтриране с помощта на микропорести материали (филтри, например милипор) " >Стерилизацията играе процеса на филтриране– отделяне на вещества с помощта на полупропускливи мембрани (методи на обратна осмоза и ултрафилтрация), например почистване на ВМС от минерални соли "> филтриране през бактериални филтри, при които микроорганизмите се отстраняват от разтвора, като по този начин се осигурява неговата стерилизация - унищожаване или неутрализиране на микроби и техните спори в медицински системи, спомагателни материали на хирургическо или лабораторно оборудване, инструменти, прибори и др. с помощта на висока температура, химически и др. Методите за стерилизация включват: термична стерилизация, стерилизация с ултравиолетови лъчи, ултразвукова стерилизация, радиоактивна стерилизация., химически S., филтриране с помощта на микропорести материали (филтри, например милипор) "> стерилност и пирогенност- наличието в разтвора на пироген екзогенни (бактериални) и ендогенни (левкопирогени) "> непирогенност. Стерилизация - унищожаване или неутрализиране на микроби и техните спори в медицински системи, спомагателни материали на хирургическо или лабораторно оборудване, инструменти, прибори, и т.н. с помощта на висока температура, химически и т.н. Методите за стерилизация включват: термична стерилизация, стерилизация с ултравиолетови лъчи, ултразвукова стерилизация, радиоактивна стерилизация, химическа стерилизация, филтриране с помощта на микропорести материали (филтри, например милипор) "> Стерилна филтрация– разделяне на вещества с помощта на полупропускливи мембрани (методи на обратна осмоза и ултрафилтрация), например пречистване на IUD от минерални соли "> филтрирането се постига с помощта на дълбочинни и мембранни филтри.

Лиофилизирани парентерални форми.В момента производството на лиофилизирани препарати се разширява.

Лиофилизацията (сублимация) е един от най-ефективните начини за повишаване на стабилизацията- процесът на осигуряване на запазването на основните физико-химични и фармакологични свойства на дозираните форми за периода на тяхното съхранение, установен от регулаторната и техническа документация "\u003e стабилност на нискоустойчиви и термолабилни(лат. термолабилис, от термо- топло, labilis- нестабилен) неустойчив на действието на топлинна енергия; който се променя при нагряване">термолабилни лекарствени вещества като антибиотици, ензими и други Биологично активни вещества (БАВ) - общото наименование на веществата, които имат изразена физиологична активност. Терминът обединява вещества, които имат забележим стимулиращ или потискащ ефект върху биохим. процеси in vivo или in vitro. БАС включват ензими, хормони, фитохормони, инхибитори на метаболитни процеси, понякога токсични вещества (отрови) и др. "> биологично активни течности. За някои лекарства това е единственият възможен метод за получаване.

Разтвор на глюкоза 5, 10, 25 и 40% за инжектиране - въвеждането в тялото с нарушение на целостта на кожата на стерилни лекарства под формата на водни, маслени, глицеринови и други разтвори, фини суспензии и емулсии, които, в зависимост от мястото на инжектиране се разделят на: интрадермални, подкожни, интрамускулни, интраваскуларни, гръбначномозъчни, интраперитонеални, интраплеврални, интраартикуларни и др., наличие на хлориди, сулфати, калций, барий Тежки метали- група химични елементи със свойствата на метали (включително полуметали) и значително атомно тегло или плътност "\u003e Тежките метали се допускат не повече от 0,0005% при липса на арсен. Разтворът се получава, като се вземе предвид съдържание на вода за кристализация в глюкоза чрез двойно пречистване с активен избелващ въглен от марката "А". Хидратирана глюкоза се разтваря при температура 50-60 ° C и се добавя активен въглен, обработен със солна киселина. За отстраняване на примесите и активиране, разбърква се в продължение на 10 минути и се добавя активен въглен, разбърква се, филтрира се през лента и калико.След това разтворът се довежда до кипене, охлажда се до температура от 60 ° C, добавя се активен въглен, разбърква се 10 минути и се филтрира.Стабилизаторът на Weibel (натриев хлорид и 0,1 N. разтвор на солна киселина) се добавя към разтвора, смесва се, анализира се и се филтрира през HNIHFI филтър, ампулира се и се стерилизира - унищожаване или неутрализиране на микроби и техните спори в медицински системи, спомагателни нагряване на материали върху хирургическо или лабораторно оборудване, инструменти, прибори и др. с помощта на висока температура, химически и др. Методите за стерилизация включват: термична стерилизация, С. ултравиолетови лъчи, ултразвукови С., радиоактивни С., химически С., филтриране с помощта на микропорести материали (филтри, например милипор) "> стерилизирайте в парен стерилизатор при температура 100-102 ° C за 1 час.Автентичността, цвета, рН стойността на средата се проверява в разтвора (трябва да бъде 3,0-4,0) 5% разтвор с въвеждането на 10 ml на 1 kg тегло на животното трябва да бъде Пирогенност- наличието в пирогенния разтвор на екзогенни (бактериални) и ендогенни (левкопирогени) "\u003e без пироген. Проверява се. Стерилизация - унищожаване или неутрализиране на микроби и техните спори в медицински системи, спомагателни материали на хирургично или лабораторно оборудване , инструменти, прибори и др. с използване на висока температура, химически и др. Методите за стерилизация включват: термична стерилизация, С. ултравиолетови лъчи, ултразвукова С., радиоактивна С., химическа С., филтриране с помощта на микропорести материали (филтри, напр. milipore) "> стерилност .

В зависимост от функцията, изпълнявана при въвеждане в тялото, Инфузионни разтвори- фармацевтични препарати за вътрешно приложение при загуба на голямо количество течности от организма"\u003e инфузионните разтвори са разделени на 6 групи:

1. Хемодинамични или противошокови лекарства.Те са предназначени за лечение на шок от различен произход, попълване на обема на циркулиращата кръв и възстановяване на нарушенията., и добре. -
   1) наука, която изучава циркулацията на кръвта в тялото според законите на хидродинамиката;
   2) процесът на движение на кръвта в сърдечно-съдовата система "\u003e хемодинамика. Тази група включва - полиглюкин, реополиглюкин, желатинол, реоглуман и др. Често към противошокови разтвори се добавят етанол, бромиди, барбитурати, наркотични вещества, които нормализират възбуждането и инхибирането на централната нервна система, глюкоза, която активира редокс процесите на тялото.
2. детокс разтвори.Много заболявания и патологични състояния са придружени от интоксикация на тялото (инфекциозни заболявания, обширни изгаряния, бъбречна и чернодробна недостатъчност, отравяне с различни токсични вещества и др.). За лечението им са необходими целенасочени детоксикиращи разтвори, чиито компоненти трябва да се свържат с токсините и бързо да се изхвърлят от организма. Тези съединения включват поливинилпиролидон (PVP), биополимер, смес от амфотерни линейни полимери с различна степен на вискозитет. Бял хигроскопичен прах. Разтворим във вода, алкохол, ароматни въглероди, неразтворим в етер, алифатни въглероди. Сгъстител и желиращ агент за кремове и пасти за зъби. Стабилизира пяната в перилните препарати. Образува лъскави прозрачни филми, е фиксиращ компонент в продуктите за оформяне на косата. Във водни системи може да бъде модификатор на вискозитета. Нетоксичен. Има овлажняващ и лифтинг ефект"\u003e поливинилпиролидон, поливинилалкохол, гемодез, полидез неогемодез, глюконодез, ентеродез и др.
3. Регулатори на водно-солевия баланс и киселинно-алкалния баланс.Такива разтвори коригират състава на кръвта по време на дехидратация, причинена от диария, церебрален оток, токсикоза и др. Те включват инжекции с физиологичен разтвор - въвеждането в тялото с нарушение на целостта на кожата на стерилни лекарства под формата на водни, маслени, глицеринови и други разтвори, фини суспензии и емулсии, които в зависимост от мястото на инжектиране се разделят в: интрадермално, подкожно, интрамускулно, интраваскуларно, спинално, интраперитонеално, интраплеврално, интраартикуларно и др. 0,3-0,6% разтвор на калиев хлорид и др.
4. Препарати за парентерално хранене.Те служат за осигуряване на енергийните ресурси на организма, доставяне на хранителни вещества до органите и тъканите, особено след оперативни интервенции, при коматозни състояния на пациента, когато не може да се храни естествено и др. Представители на тази група са глюкозен разтвор 40%, казеинов хидролизат, аминопептид, аминокровин, фибринозол, липостабил, липидин, липофундин, интролипид, аминофосфатид и др.
5. Разтвори с функция за пренос на кислород.Те са предназначени да възстановят дихателната функция на кръвта, включват перфлуоровъглеродни съединения. Тази група Инфузионни разтвори- фармацевтични препарати за вътрешен прием при загуба на голямо количество течности от организма "> Проучват се и се разработват инфузионни препарати.
6. Решения със сложно действие или полифункционални.Тези лекарства, които имат широк спектър на действие, могат да комбинират няколко от горните функции.

В допълнение към общите изисквания за инжекционни разтвори - въвеждането в тялото с нарушение на целостта на кожата на стерилни лекарства под формата на водни, маслени, глицеринови и други разтвори, фини суспензии и емулсии, които в зависимост от мястото на инжектиране, се разделят на: интрадермални, подкожни, интрамускулни, интраваскуларни, спинални, интраперитонеални, интраплеврални, интраартикуларни и др.- наличието в разтвора на пироген екзогенни (бактериални) и ендогенни (левкопирогени) "\u003e непирогенност, стерилизация - унищожаване или неутрализиране на микроби и техните спори в медицински системи, спомагателни материали на хирургично или лабораторно оборудване, инструменти, прибори , и т.н. с помощта на висока температура, химически и др. Методите за стерилизация включват: термична стерилизация, S. ултравиолетови лъчи, ултразвукови S., радиоактивни S., химически S., филтриране с помощта на микропорести материали (филтри, например, milipore) "> стерилност , стабилизиране- процесът на осигуряване на запазването на основните физико-химични и фармакологични свойства на дозираните форми за периода на тяхното съхранение, установен от регулаторната и техническа документация "\u003e стабилност, липса на механични примеси), също се налагат специфични изисквания плазмозаместващи лекарства , Когато се прилагат в кръвния поток, инфузионни разтвори- фармацевтични препарати за вътрешно приложение при загуба на голямо количество течности от организма "> инфузионните разтвори трябва да изпълняват функционалното си предназначение, като същевременно се елиминират напълно от тялото, без да се натрупват. Те не трябва да увреждат тъканите и да не нарушават функциите на отделни органи Поради големите входящи обеми на кръвозаместителите не трябва да бъдат Токсичност- вредният ефект на веществото, се проявява, когато действа върху тялото"\u003e токсични, не предизвикват сенсибилизация- повишена специфична чувствителност към алергени от екзогенен и ендогенен произход"\u003e сенсибилизация на тялото с многократни инжекции, не дразни съдовата стена и не предизвиква емболия. Техните физико-химични свойства трябва да бъдат постоянни.

Емулсии и суспензии за инжекции. Понастоящем в медицинската практика се използват значителен брой суспензии и емулсии за инжектиране - въвеждането в тялото с нарушение на целостта на кожата на стерилни лекарства под формата на водни, маслени, глицеринови и други разтвори, фини суспензии и емулсии, които в зависимост от мястото на инжектиране се разделят на: интрадермални, подкожни, интрамускулни, интраваскуларни, спинални, интраперитонеални, интраплеврални, интраартикуларни и др. "> инжектиране.

Суспензиите се приготвят при асептични условия- процесът на смилане на твърди или течни вещества в определена среда, което води до образуването на суспензии, емулсии или колоидни системи "> дисперсия Стерилизация - унищожаване или неутрализиране на микроби и техните спори в медицински системи, спомагателни материали на хирургическо или лабораторно оборудване , инструменти, прибори и т.н. с помощта на висока температура, химически и т.н. Методите за стерилизация включват: термична стерилизация, UV стерилизация, ултразвукова стерилизация, радиоактивна стерилизация, химическа стерилизация, филтриране с помощта на микропорести материали (филтри, например, milipore ) "> стерилни медицински субстанция при стерилизация - унищожаване или неутрализиране на микроби и техните спори в медицински системи, спомагателни материали на хирургическо или лабораторно оборудване, инструменти, прибори и др. чрез използване на висока температура, химически и др. Методите за стерилизация включват: термична стерилизация, S. ултравиолетови лъчи, ултразвукови S., радиоактивни S., химически S., филтриране с помощта на микропорести материали (филтри, например, milipore) "\u003e стерилен филтриран разтворител- индивидуално химично съединение или смес, способни да разтварят газообразни, течни и твърди вещества, т.е. да образуват хомогенни (еднофазни) системи "\u003e разтворител с тях. В някои случаи ултразвукът се използва за подобряване на качеството на получените продукти– високочестотни еластични звукови вибрации ултразвуково действие, което допринася за допълнително смилане и разпръскване- процесът на смилане на твърди или течни вещества в определена среда, което води до образуването на суспензии, емулсии или колоидни системи "\u003e дисперсия на лекарствено вещество в разтворител- индивидуално химично съединение или смес, способна да разтваря газообразни, течни и твърди вещества, т.е. да образува хомогенни (еднофазни) системи с тях "> разтворител, и от друга страна, дава лекарствена форма- състояние, удобно за употреба, свързано с лекарствен продукт или лекарствена растителна суровина, при което се постига необходимия терапевтичен ефект "\u003e дозирана форма Стерилизация - унищожаване или неутрализиране на микроби и техните спори в медицински системи, помощни материали на хирургични или лабораторно оборудване, инструменти, прибори и др., използващи висока температура, химически и др. Методите за стерилизация включват: термична стерилизация, ултравиолетова стерилизация, ултразвукова стерилизация, радиоактивна стерилизация, химическа стерилизация, филтриране с помощта на микропорести материали (филтри, например милипор) "> стерилност. При тези условия размерът на частиците се намалява до 1-3 микрона и такива суспензии и емулсии могат да бъдат подходящи за прилагане в кръвния поток. За подобряване на стабилизацията- процесът на осигуряване на запазването на основните физико-химични и фармакологични свойства на дозираните форми за периода на тяхното съхранение, установен от нормативната и техническа документация "> стабилност в технологията за производство на суспензии и емулсии, съразтворители , използват се стабилизатори, емулгатори- амфифилно повърхностноактивно вещество, което може да се ориентира на границата между две течности, да намали повърхностното напрежение и да предотврати коалесценцията "> емулгатори и консерванти - вещества, които предотвратяват възможността за микробно замърсяване на желатиновите капсули. Най-рационално е за тези цели да се използва смес от метил и етил парабен (нипагин и нипазол), също така е възможно да се използват салицилова и сорбинова киселини, някои от техните производни; други добавки са вещества, чието въвеждане в състава на желатиновите маси за получаване на капсулни черупки в някои случаи е необходимо " > консерванти.

Емулсии за парентерално хранене. Лечебното парентерално хранене се прилага в случаите, когато поради заболяване или нараняване естественият прием на храна е невъзможен или ограничен. Приемът на хранителни вещества по време на парентералното хранене се осигурява чрез интравенозно приложение на специално предназначени за тази цел лекарства.

Изключително важна задача на парентералното хранене - попълването на нуждите от протеини - се осъществява чрез въвеждането на азотсъдържащи лекарства, произведени под формата на протеинови хидролизати или разтвори на синтетични смеси от кристални аминокиселини. Въвеждането на тези лекарства позволява да се попълнят загубите на азот, но има малък ефект върху общия енергиен баланс на тялото.

Общите енергийни нужди на тялото по време на парентерално хранене се покриват чрез въвеждането на енергийни лекарства (разтвори на глюкоза, други въглехидрати, многовалентни алкохоли), сред които важно място заемат мастните емулсии за интравенозно приложение. Препаратите от емулгирани мазнини за парентерално хранене, в сравнение с протеиновите и въглехидратните, се отличават с най-висока енергийна стойност, което улеснява подготовката на парентерални диети, без да се увеличават физиологично приемливите количества приложена течност, което се наблюдава при въвеждането на разтвори, съдържащи въглехидрати.

Значението на мастните емулсии в парентералното хранене не се ограничава от тяхната енергийна стойност. Включените в тези препарати растителни мазнини и фосфолипиди съдържат значително количество есенциални полиненаситени мастни киселини (линолова, линоленова, арахидинова), които играят изключително важна роля в метаболитните процеси, представляват постоянни структурни елементи на клетъчните мембрани (мембранни липиди) и са тъканни прекурсори - простагландини. Съставът на растителните емулгиращи мазнини включва мастноразтворими витамини A, D, E, K. Мастните емулсии във връзка с горното понастоящем се считат за източници на основни липиди за тялото и като незаменими компоненти на парентералното хранене.

В съответствие с GF, дозираните форми за инжекции включват: водни и маслени разтвори, суспензии и емулсии, стерилни прахове, порести маси и таблетки, които се разтварят в стерилен разтворител непосредствено преди приложение.

Водните инжекционни разтвори с обем от 100 ml или повече се наричат ​​инфузионни разтвори.

Инфузионните разтвори се наричат ​​​​физиологични, ако са изотонични, изоионни и изохидрични (pH ~ 7,36) към кръвната плазма.Често физиологичните разтвори се наричат ​​​​физиологични разтвори, които поне един от показателите съответстват на физиологичната норма, например изотоничен 0,9% разтвор на натриев хлорид - Физиологичните разтвори са в състояние да поддържат жизнената активност на клетките и органите и да не причиняват значителни промени във физиологичния баланс в организма.

физиологични разтвори (течности), които в допълнение към горните показатели имат вискозитет, близък до кръвната плазма, се наричат ​​плазмени заместители.

От голям асортимент от групи инфузионни разтвори в съвременните болнични аптеки те приготвят:

Разтвори, регулиращи водно-електролитния баланс (рехидратиращи): изотоничен, хипертоничен натриев хлорид, Рингер, Рингер-Лок, ацезол, дизол, тризол, квартазол, хлозол, лактозол (разтворът съдържа натрий, калий, калций, магнезий и натриев лактат);

Разтвори, регулиращи киселинно-алкалния баланс (натриев бикарбонат и др.);

Разтвори за детоксикация (натриев тиосулфат 30%);

Течности за парентерално хранене (глюкозни разтвори, глюкозни разтвори с аскорбинова киселина и др.).

Разтворите за инжекции в аптеките на лечебните заведения представляват около 80% от отделните лекарства, в аптеките с различни форми на собственост - около 1%. По-голямата част от тях са водни разтвори на лекарствени вещества.

В сравнение с други лекарствени форми, произвеждани в аптеките - разтвори за вътрешна и външна употреба, прахове, мехлеми, за които само в някои случаи има фармакопейни статии, съставът на почти всички инжекционни и инфузионни разтвори е регламентиран. Поради това са регламентирани начините за осигуряване на тяхната стерилност и стабилност.

На настоящия етап от развитието на производството и фармацевтичното производство на инжекционни и инфузионни разтвори стана необходимо да се изпълнят официалните изисквания за организацията на технологичния процес и контрола на качеството. Такива изисквания са общоизвестни като добри производствени практики (GMP) и включват: изисквания за модерна производствена технология; контрол на качеството на лекарства, дисперсионни среди, помощни вещества и лекарства; изисквания към помещения, оборудване, персонал.

За да се осигури минимално замърсяване от микроорганизми, разтворите се приготвят при асептични условия. Стерилните разтвори трябва да се приготвят в специални, така наречените чисти помещения с многостепенна система за захранване и смукателна вентилация. Въздухът в помещението трябва да отговаря на националните стандарти (класове) за чистота.

Произведените инжекционни разтвори трябва да бъдат прозрачни, стабилни, стерилни и апирогенни, в някои случаи - да отговарят на специални изисквания.

Успешното изпълнение на тези изисквания до голяма степен зависи от научнообоснованата организация на работа на фарове, мацев и фармацевт-технолог.

Няма механични включвания. Механичните включвания могат да бъдат представени от частици от гума, метал, стъкло, целулозни влакна, лакови люспи, както и чужди химически и биологични микрочастици, следователно в технологичния процес значението на правилата за асептика за ефективността на филтриране и надеждността на методите за контрол е страхотен. Попадайки в тялото на пациента при инжектиране, механичните включвания причиняват различни патологични промени.

Липсата на механични примеси във филтрираните инжекционни разтвори се проверява визуално след пълнене във флакони, както и след стерилизация. Разтворите не трябва да съдържат чужди частици, видими с просто око (50-µm и големи). При използване на метода на мембранна микрофилтрация е възможно да се отделят разтвори от 0,2-0,3 микрона микрочастици.

Стабилност на инжекционните разтвори. Това е неизменността на съставите и концентрациите на лекарствените вещества в разтвора по време на установения срок на годност. Стабилността на инжекционните разтвори зависи преди всичко от качеството на изходните разтворители и лекарствени вещества. Те трябва напълно да отговарят на изискванията на GF GOST.

Колкото по-висока е чистотата на изходните материали, толкова по-стабилни са получените от тях инжекционни разтвори.

Неизменността на лекарствените вещества се постига чрез спазване на оптималните условия на стерилизация (температура, време), използване на допустими консерванти, които позволяват получаване на ефекта на стерилизация при по-ниска температура и използване на стабилизатори, които съответстват на естеството на лекарствените вещества.

Реакцията на средата на воден разтвор засяга не само химическата стабилност, но и жизнената активност на бактериите. Силно киселинните и алкалните среди са консервиращи.

Въпреки това, в много кисела и алкална среда много лекарствени вещества претърпяват химични промени (хидролиза, окисление, осапунване), които се засилват от стерилизация. В допълнение, инжекциите на много киселинни и алкални разтвори са болезнени, следователно на практика за всяко лекарствено вещество, използвайки стабилизатори, се избира стойност на рН, която им позволява да останат непроменени след стерилизация и по време на съхранение.

Изборът на стабилизатор зависи от физикохимичните свойства на пекарната субстанция. Условно веществата, чиито разтвори Vpe6yi°T стабилизират, се разделят на три групи:

V 1) соли на силни основи и слаби киселини (разтворите имат леко алкална или алкална среда);

2) соли на силни киселини и слаби основи (разтворите имат слабо кисела или кисела среда);

3) лесно окисляващи се вещества.

За стабилизиране на лекарствени вещества, представляващи соли на слаби основи и силни киселини, се използва 0,1 М разтвор на солна киселина, обикновено в количество 10 ml на 1 литър от разтвора, който трябва да се стабилизира. В този случай pH на разтвора се измества към киселинната страна (до 3,0). Обемът и концентрацията на използваните разтвори на солна киселина може да варира в зависимост от свойствата на лекарствените вещества.

Като стабилизатори се използват и алкални разтвори (натриев хидроксид, натриев бикарбонат), които трябва да се въвеждат в разтвори на вещества, представляващи соли на силни основи и слаби киселини (кофеин-натриев бензоат, натриев тиосулфат и др.). В алкална среда, създадена от тези стабилизатори, реакцията на хидролиза на тези вещества се потиска.

В някои случаи, за да се стабилизират лесно окислени вещества, например аскорбинова киселина, е необходимо да се въведат антиоксиданти в разтвори - вещества, които прекъсват радикалния окислителен процес.

Като антиоксиданти са предложени фенолни производни, ароматни амини, нисковалентни серни производни (натриев сулфит и метабисулфит, ронголит, тиокарбамид и др.), Токофероли.

Като индиректен (индиректен) тип антиоксидант се използва Трилон Б. Нарича се индиректен, защото не влиза в самия редокс процес, а свързва йони на тежки метали, които са катализатори на окислителните процеси.

Количеството антиоксиданти, освен ако не е посочено друго в частни статии, не трябва да надвишава 0,2%.

Някои инжекционни разтвори се стабилизират със специални вещества, например разтвори на глюкоза. Информация за състава на стабилизаторите и техните количества е дадена в съответния НД.

Стерилност и апирогенност. Стерилността на инжекционните разтвори се осигурява чрез стриктно спазване на асептични производствени условия, използване на установен метод за стерилизация (включително филтрационна стерилизация), спазване на температурния режим, време за стерилизация, в някои случаи чрез добавяне на консерванти (антимикробни вещества).

Стерилизирайте разтворите не по-късно от 3 часа след началото на производството. Не се допуска стерилизация на разтвори в съдове с обем над 1 литър. Повторната стерилизация на разтворите е забранена.

Запазването на разтвора не изключва спазването на правилата на GMP. Тя трябва да допринесе за максимално намаляване на микробното замърсяване на лекарствата. Количеството добавени консерванти, като хлоробутанол, крезол, фенол, в инжекционните разтвори трябва да бъде не повече от 0,5%. Консервантите се използват в многодозови лекарства, както и в еднодозови - в съответствие с изискванията на частните фармакопейни статии.

Консерванти не трябва да съдържат разтвори за интракавитарни, интракардиални, вътреочни инжекции; инжекции с достъп до цереброспиналната течност, както и с еднократна доза над 15 ml.

Апирогенността на инжекционните разтвори се осигурява чрез стриктно спазване на правилата за получаване и съхранение на апирогенна вода (Aqua pro injectionibus) и условията за производство на инжекционни разтвори. Изискването за непирогенност се отнася предимно за инфузионни разтвори, както и за инжекционни разтвори с еднократен инжекционен обем от 10 ml или повече.

Пирогенните вещества - продуктите на жизнената дейност и разпадането на микроорганизми (предимно грам-отрицателни) са съединения от липополизахаридния тип - вещества с голямо молекулно тегло и размер на частиците 0,05-1,0 микрона.

Наличието на тези вещества в инжекционните разтвори може да предизвика пирогенна реакция при пациент, когато се инжектира в съдовете, гръбначния канал - повишаване на телесната температура, втрисане и високо съдържание може да доведе до смърт. Пирогенни реакции възникват при интраваскуларни, спинални и интракраниални инжекции.

Пирогенните вещества са термостабилни, преминават през много филтри, практически е невъзможно да се освободят вода и инжекционни разтвори от тях чрез термична стерилизация, поради което предотвратяването на образуването на пирогенни вещества, което се постига чрез създаване на асептични условия на производство, е много важно.

Тестът за апирогенност се подлага на някои изходни вещества под формата на разтвори, например 5% глюкоза, изотоничен натриев хлорид, 10% желатин.

Контролът на непирогенността на водата за инжекции и разтворите, приготвени в аптеките, се извършва веднъж на тримесечие.

Биологичен тест за пирогенност на вода за инжектиране се провежда върху три здрави заека, отглеждани при оптимални условия.Този метод е скъп и трудоемък, освен

Освен това, това се усложнява от индивидуалната чувствителност на животните към пирогенни вещества.

Лимулусният тест (LaL - тест) може да се счита за най-обещаващият метод за изследване на пирогенността. Лимулус тестът е с предимство пред теста върху зайци, но засега у нас този метод не е официален и не се използва в аптеките.

Пирогените могат да бъдат отстранени: чрез филтриране през мембранни филтри; чрез преминаване през йонообменни смоли, използване на обратна осмоза, гама облъчване, дестилация, ултрафилтрация и др.

Специални изисквания. Специални изисквания се налагат на определени групи инжекционни разтвори:

изотоничност (определен осмоларитет);

изоионност (определен йонен състав, дължащ се на състоянието на кръвната плазма);

изохидричност (определена стойност на pH при различни състояния на организма - ацидоза или алкалоза);

изовискозитет и други физикохимични и биологични показатели, получени чрез въвеждане на допълнителни вещества в разтвора.

От изброените изисквания в аптечната практика по-често е необходимо да се решават въпроси, свързани с изотонизацията (осигуряване на изоосмоларност) на инжекционните разтвори. Изотоничните разтвори създават осмотично налягане, равно на осмотичното налягане на телесните течности: кръвна плазма, слъзна течност (субконюнктивални инжекции), лимфа и др. Осмотичното налягане на кръвта и слъзната течност обикновено е 7,4 atm. Разтворите с по-ниско осмотично налягане са хипотонични, тези с по-високо осмотично налягане са хипертонични.

Изотоничността (изоосмоларността) е много важно свойство на инжекционните разтвори. Разтвори, които се отклоняват от осмотичното налягане на кръвната плазма, предизвикват изразено усещане за болка. Понякога за терапевтични цели се използват умишлено хипертонични разтвори (например силно хипертонични разтвори на глюкоза, глицерин се използват за лечение на подуване на тъканите).

Изотоничните концентрации на лекарства в разтвори могат да бъдат изчислени по различни начини. Най-простото е изчислението, като се използва изотоничен еквивалент на натриев хлорид.

Например, 1,0 g безводна глюкоза е еквивалентен по осмотичен ефект на 0,18 g натриев хлорид. Това означава, че g безводна глюкоза и 0,18 g натриев хлорид се изотонизират ° Същите обеми водни разтвори при същите условия (виж Chl-13).

За производството на инжекционни разтвори се използва пречистена вода с висока чистота, получена чрез дестилация или обратна осмоза (вода за инжекции).

Водата за инжекции (Aqua pro injectionibus) трябва да отговаря на изискванията за пречистена вода, но освен това трябва да бъде апирогенна и да не съдържа антимикробни вещества и други добавки. Пирогенните вещества не се дестилират с водна пара, но могат да бъдат въведени в кондензата с водни капки, ако дестилационният апарат не е оборудван с устройства за отделяне на водни капки от пара.

Събирането на вода за инжектиране, както и пречистена вода, се извършва в стерилизирани (на пара) колектори от промишлено производство или стъклени бутилки, които трябва да бъдат подходящо маркирани (етикети, указващи датата на получаване на водата). Допуска се ежедневен запас от вода за инжектиране, при условие че се стерилизира веднага след получаването, съхранява се в плътно затворени съдове при асептични условия.

За да се избегне замърсяване от микроорганизми, получената пирогенна вода се използва за производството на инжекционни лекарствени форми веднага след дестилацията или в рамките на 24 часа, като се съхранява при температура от 5 до 10 °C или 80 до 95 °C в затворени контейнери, които изключват замърсяване на водата с чужди частици и микроорганизми.

За инжекционни лекарствени форми, произведени при асептични условия и неподлежащи на последваща стерилизация, водата за инжектиране се стерилизира предварително с наситена пара.

Производството и съхранението на апирогенна вода за инжекционни лекарствени форми е под систематичен контрол на санитарно-епидемиологичните и контролно-аналитичните служби.

За производството на инжекционни и асептични лекарствени форми е разрешено да се използват неводни разтворители (мазни масла) и смесени разтворители (смеси от растителни масла с етил олеатхзм, бензил бензоат, вода-глицерин, етанол-вода-глицерин). Като част от сложни разтворители се използват пропилей гликол, PEO-400, бензилов алкохол и др.

Неводните разтворители имат различни способности за разтваряне, антихидролиза, бактерицидни свойства, те могат да удължат и засилят ефекта на лекарствените вещества. Смесените разтворители са склонни да имат по-голяма разтворителна способност, отколкото всеки разтворител поотделно. Съразтворителите са намерили приложение при производството на инжекционни разтвори на вещества, които са слабо разтворими в отделни разтворители (хормони, витамини, антибиотици и др.).

За производството на инжекционни разтвори се използват масла от праскова, кайсия и бадем (Olea pinguia) - естери на глицерол и висши мастни киселини (главно олеинова). Имайки нисък вискозитет, те сравнително лесно преминават през тесния канал на иглата на спринцовката.

Маслата за инжектиране се получават чрез студено пресоване от добре дехидратирани семена. Те не трябва да съдържат протеини, сапун (<0,001 %). Обычно масло жирное содержит липазу, которая в присутствии ничтожно малого количества воды вызывают гидролиз сложноэфирной связи триглицерида с образованием свободных жирных кислот. Кислые масла раздражают нервные окончания и вызывают болезненные ощущения, поэтому кислотное число жирных масел не должно быть более 2,5 (< 1,25 % жирных кислот, в пересчете на кислоту олеиновую).

Отрицателните свойства на маслените разтвори са висок вискозитет, болезнени инжекции, трудна резорбция на маслото и възможност за образуване на олеома. За да се намалят отрицателните свойства, в някои случаи към маслените разтвори се добавят съразтворители (етилов олеат, бензилов алкохол, бензилов бензоат и др.). Маслата се използват за приготвяне на разтвори на камфор, ретинол ацетат, синестрол, дезоксикортикостерон ацетат и други, главно за интрамускулни инжекции и много рядко за подкожни инжекции.

етанол(Spiritus aethylicus) се използва като съразтворител при производството на разтвори на сърдечни гликозиди и като антисептик, използва се като част от противошокови течности.

Етанолът, използван в инжекционните разтвори, трябва да бъде с висока чистота (без примеси на алдехиди и фузелни масла). Използва се в концентрации до 30%.

Етиловият алкохол понякога се използва като междинен разтворител за вещества, които са неразтворими във вода или масло. За целта веществата се разтварят в минимален обем алкохол, смесват се със зехтин, след което етанолът се дестилира под вакуум и се получава почти молекулен разтвор на веществото в масло. Тази технологична техника се използва при производството на маслени разтвори на някои противотуморни вещества.

Bvnzil алкохол(Spiritus benzylicus) е безцветна, подвижна, неутрална течност с ароматна миризма. Разтваряме във вода в концентрация около 4%, в 50% етанол - в съотношение 1:1. Смесва се с органични разтворители във всякакви пропорции. Използва се като съразтворител в маслени разтвори в концентрация от 1 до 10%. Има бактериостатичен и краткотраен анестетичен ефект.

Глицерол(Glycerinum) в концентрация до 30% се използва в инжекционни разтвори. Във високи концентрации има дразнещ ефект поради нарушение на осмотичните процеси в клетките. Глицеринът подобрява разтворимостта на сърдечните гликозиди във вода и др. Като дехидратиращо средство (при оток на мозъка, белите дробове) глицеринът се прилага интравенозно под формата на 10-30% разтвори в изотоничен разтвор на натриев хлорид.

Етил олеат(Ethylii oleas). Това е естер на ненаситени мастни киселини с етанол. Представлява светложълта течност, неразтворима във вода. Етил олеатът се смесва с етанол и мастни масла във всякакви пропорции. Мастноразтворимите витамини и хормони се разтварят добре в етил олеат. Използва се като част от маслени разтвори за увеличаване на разтворимостта и намаляване на вискозитета на разтворите.

бензил бензоат(Benzylii benzoas) - бензилов естер на бензоената киселина - безцветна, маслена течност, смесваща се с етанол и мастни масла, повишава разтворимостта на стероидните хормони в маслата, предотвратява кристализацията на веществата от маслата по време на съхранение.

ТЕСТОВИ ВЪПРОСИ

1. Дефинирайте "тара". Какви материали се използват за производството на контейнери?

2. Какви видове капачки се използват в аптечната практика?

3. Как се обработват фармацевтичните контейнери и капачки?

4. Как се следи за чистотата на съдовете в аптечната практика?

5. Какъв е режимът на стерилизация на фармацевтичните контейнери и капачки?

Производството на инжекционни разтвори в аптеките се регулира от редица нормативни документи: GF, заповеди на Министерството на здравеопазването на Руската федерация № 309, 214, 308, Указания за производство на стерилни разтвори в аптеки, одобрени от Министерството на здравеопазването на Руската федерация от 24.08.94 г.

Дозираните форми за инжектиране могат да се произвеждат само от тези аптеки, които имат асептична единица и възможност за създаване на асептика.

Не е разрешено да се приготвят инжекционни лекарствени форми, ако няма методи за количествен анализ, данни за съвместимостта на съставките, режим на стерилизация и технология.

Стъпки на процеса

Подготвителен.

Приготвяне на решение.

Филтриране.

Опаковка на разтвора.

Стерилизация.

Стандартизация.

Ваканционна украса.

На подготвителния етапработи се за създаване на асептични условия: подготовка на помещения, персонал, оборудване, спомагателни материали, контейнери и опаковки.

Научноизследователският институт по фармация разработи указания (MU) № 99/144 „Обработка на съдове и капачки, използвани в технологията на стерилни разтвори, произведени в аптеките“ (М., 1999 г.). Тези MU са в допълнение към действащите Инструкции за санитарния режим на аптеките (проект на Министерството на здравеопазването на Руската федерация № 309 от 21.10.97 г.).

Стъкларията включва стъклени бутилки за кръв, кръвопреливане и инфузионни препарати и бутилки от дроит за лекарствени вещества. Капачки включват гумени и полиетиленови тапи, алуминиеви капачки.

На подготвителния етап се извършва и приготвянето на лекарствени вещества, разтворители и стабилизатори. Водните дестилатори се използват за получаване на пречистена вода.

Извършват се и изчисления. За разлика от други лекарствени форми за всички инжекционни разтвори, съставът, методите за осигуряване на стабилност и стерилност са регулирани. Тази информация е налична в заповедта на Министерството на здравеопазването на Руската федерация № 214 от 16.09.97 г., както и в Указанията за производство на стерилни разтвори в аптеките, одобрени от Министерството на здравеопазването на Русия Федерация от 24.08.94г.

Производство на инжекционни разтвори.На този етап се претеглят прахообразни вещества, измерват се течности и се извършва химичен анализ на разтвора.

В съответствие със заповедта на Министерството на здравеопазването на Руската федерация № 308 от 21.10.97 г. „При одобряване на инструкции за производство на течни лекарствени форми в аптеките“ инжекционните разтвори се приготвят по метода маса-обем в обемни прибори или обемът на разтворителя се определя чрез изчисление. Добавете стабилизатор, ако е необходимо. След производството се извършва идентификация, определя се количественото съдържание на лекарствената субстанция, рН, изо-изглаждащи и стабилизиращи вещества. Ако резултатът от анализа е задоволителен, разтворът се филтрира.

Етап на филтриране и бутилиране.За филтриращи разтвори се използват одобрени филтърни материали.

Филтрирането на големи обеми разтвори се извършва на стационарни или каруселни филтриращи агрегати.

Примери за монтаж

Стационарен тип апаратс 4 въздушни камери (вж. учебник, том 1, стр. 397). Филтрирането става през стъклени филтри с намотка от филтърен материал, поставени в 3-5 литрови бутилки с филтриран разтвор. Филтрираният разтвор се събира във флакони, които се монтират на повдигащи се маси.

Филтър « Гъбички» - най-простата инсталация за филтриране на малки обеми инжекционни разтвори. Работи под вакуум.

Състои се от резервоар с филтриран разтвор, фуния, колектор за филтриран разтвор, приемник и вакуумна помпа.

Фунията се затваря със слоеве филтриращ материал от памучна марля и се спуска в резервоара с разтвора за филтриране. При създаване на вакуум в системата разтворът се филтрира и постъпва в приемника. Приемникът е проектиран да предотвратява прехвърлянето на течност във вакуумната линия.

Опаковане.За опаковане на инжекционни разтвори се използват стерилни флакони от неутрално стъкло НС-1, НС-2. За затваряне на флакони

тапите се използват от специални видове каучук: силикон (IR-21), неутрален каучук (25P), бутилкаучук (IR-119, 52-369).

След опаковането се извършва първичен контрол на всеки флакон за отсъствие на механични включвания чрез визуален метод. Ако се открият механични включвания, разтворът се филтрира.

След проверка за чистота флаконите, запечатани с гумени запушалки, се навиват с метални капачки. За да направите това, използвайте устройство за кримпване на капаци и капачки (POK) и по-модерно полуавтоматично устройство ZP-1 за навиване на капачки.

След затваряне флаконите се надписват с жетон или се щамповат върху капачката с името на разтвора и неговата концентрация.

Стерилизация.За стерилизация на водни разтвори най-често се използва термичният метод, а именно стерилизация с наситена пара под налягане. Стерилизацията се извършва във вертикални парни стерилизатори (степени VK-15, VK-3) и хоризонтални (GK-100, GP-280, GP-400, GPD-280 и др.). VK - вертикален кръг; GP - хоризонтална правоъгълна едностранна; GPA - хоризонтален правоъгълен двустранен.) Устройство и принцип на работа на парен стерилизатор(вижте учебника).

В някои случаи разтворите се стерилизират течаща парапри температура 100°C, когато този метод е единственият възможен за дадено решение. Течащата пара убива само вегетативни форми на микроорганизми.

Разтвори на термолабилни вещества (апоморфин хидрохлорид, викасол, натриев барбитал) се стерилизират филтриране.

За това се използват дълбочинни или, за предпочитане, мембранни филтри.

Мембранни филтрипоставени в държачите на филтъра. Има два вида държачи: плоча и патрон. В плочните държачи филтърът има формата на кръгла или правоъгълна плоча, в патронните държачи има формата на тръба. Преди филтриране филтърът в държача и контейнерът за събиране на филтрата се стерилизират с пара под налягане или с въздух. Методът на филтриране е обещаващ за аптечните условия.

Стерилизирането на разтворите трябва да се извърши не по-късно от 3 часа след приготвянето на разтвора под наблюдението на фармацевт. Не се допуска повторна стерилизация.

След стерилизацията се извършва вторичен контрол за липса на механични примеси, качество на запушване на флаконите и пълен химичен контрол, т.е. проверете pH, автентичността и количественото съдържание на активните вещества. Стабилизаторите след стерилизация се проверяват само в случаите, предвидени от НД. За контрол след стерилизация се избира по един флакон от всяка серия.

Етап на стандартизация.Стандартизацията се извършва след стерилизация по отношение на: липса на механични примеси,

прозрачност, цвят, pH стойност, автентичност и количествено съдържание на активни вещества. Инжекционните лекарствени форми и водата за инжекции периодично се проверяват от органите за държавен санитарен и епидемиологичен надзор за стерилност и непирогенност.

Инжекционните разтвори се считат за отхвърлени, ако не отговарят на стандартите поне по един от показателите, а именно: физични и химични свойства, съдържание на видими механични примеси, стерилност, апирогенност, както и в нарушение на херметичността на затварянето и недостатъчното напълване на флакона.

Ваканционна украса.Върху бутилката е залепен бял етикет със синя ивица със задължително посочване на името на разтвора, неговата концентрация, дата на производство, условия и срок на годност. Срокът на годност на инжекционните лекарствени форми се регулира от заповед на Министерството на здравеопазването на Руската федерация № 214 от 16.07.97 г.

Насоки за подобряване на технологията на решениятаза инжекция,произведен ваптечни условия

Механизация на технологичния процес, т.е. използване на съвременни материали и средства за малка механизация (дестилатори, колектори за вода за инжектиране, миксери, филтриращи устройства, стерилизатори ии т.н.).

Разширяване на гамата стабилизатори.

Въвеждане на физични и химични методи за контрол на качеството на разтворите.

Създаване на съвременни средства за опаковане и затваряне.

8. Приготвяне на инжекционни разтворив индустриална средаФабрични характеристикипроизводство:

Голям обем;

Висока степен на механизация и автоматизация;

Възможност за производство на лекарствени форми;

Възможността за получаване на лекарства с дълъг срок на годност.

Производството на инжекционни лекарствени форми стана възможно, когато се появиха три условия: изобретяването на спринцовка, организирането на асептични условия на работа и използването на ампула като контейнер за определена доза от стерилен разтвор. Първоначално ампулираните препарати се произвеждат в аптеките в малки количества. След това освобождаването им беше прехвърлено в условията на големите фармацевтични индустрии. В Перм ампулираните препарати се произвеждат от NPO Biomed. Заедно с ампулите, фабричните лекарства за инжектиране се произвеждат във флакони, в прозрачни опаковки от полимерни материали и в тръби за спринцовки за еднократна употреба. Ампулите обаче са най-често срещаните опаковки за инжекционни разтвори.

Ампули

Ампулите са стъклени съдове с различна форма и вместимост, състоящи се от разширена част - тяло и капиляр. Най-разпространени са ампулите с вместимост от 1 до 10 ml. Най-удобни са ампулите с щипка, която предотвратява навлизането на разтвора в капиляра при запечатване и улеснява отварянето на ампулата преди инжектиране.

В Руската федерация се произвеждат ампули от различни видове:

ампули за вакуумно пълнене (обозначени с B или VP-вакуум с щипка);

ампули, напълнени със спринцовка (означени като Ш или ShP-напълнена спринцовка със затягане).

Заедно с тези обозначения са посочени вместимостта на ампулите, марката на стъклото и стандартният номер.

ампулно стъкло

Стъклото за ампули използва различни марки:

НС-3- неутрално стъкло за производство на ампули и флакони за разтвори на вещества, подложени на хидролиза, окисляване и други реакции (например алкалоидни соли);

НС-1- неутрално стъкло за ампулиране на разтвори на по-стабилни лекарствени вещества (например натриев хлорид);

SNS-1- неутрално светлозащитно стъкло за ампулни разтвори на светлочувствителни вещества;

АВ-1- алкално стъкло за ампули и флакони за маслени разтвори на лекарствени вещества (например разтвор на камфор).

медицинско стъклое твърд разтвор, получен чрез охлаждане на стопилката на смес от силикати, метални оксиди и соли. Металните оксиди и соли се използват като добавки към силикатите, за да придадат на стъклото необходимите свойства (точка на топене, химическа и термична стабилност и др.) Кварцовото стъкло има най-високата точка на топене (до 1800 ° C), която се състои от 95-98 % силициев оксид. Това стъкло е термично и химически стабилно, но много огнеупорно. За да се намали точката на топене, към състава на такова стъкло се добавят натриеви и калиеви оксиди. Тези оксиди обаче намаляват химическата устойчивост на стъклото. Увеличете химическата устойчивост чрез въвеждане на борни и алуминиеви оксиди. Добавянето на магнезиеви оксиди повишава термичната стабилност. За да се увеличи механичната якост и да се намали крехкостта на стъклото, се регулира съдържанието на оксиди на бор, алуминий и магнезий.

По този начин, чрез промяна на състава на компонентите и тяхната концентрация, е възможно да се получи стъкло с желаните свойства.

Към стъклоза ампули следното изисквания:

Прозрачност - за контрол на липсата на механични включвания в

решение;

безцветност - за откриване на промяна в цвета на разтвора по време на стерилизация и съхранение;

разтопимост - за запечатване на ампули с разтвор при относително ниска температура;

термична стабилност - така че ампулите да издържат на термична стерилизация и температурни разлики;

химическа устойчивост - така че лекарствените вещества и другите компоненти на разтвора в ампулата да не се разпадат;

механична якост - така че ампулите да издържат на механични натоварвания по време на производство, транспортиране и съхранение;

достатъчна чупливост - за лесно отваряне на капиляра на ампулата.

Стъпки на процесапроизводство на инжекционни разтвори в ампули

Производственият процес е сложен и условно разделен на два потока: основен и паралелен на основния. Етапи и операции на основния производствен поток:

първи етап: производство на ампули

операции:

калибриране на стъклена струя;

измиване и сушене на стъклени влакна;

производство на ампули;

втори етап: подготовка на ампулите за пълнене

операции:

изрязване на капиляри на ампули;

• сушене и стерилизация;

  оценка на качеството на ампули;

трети етап: ампулен етап

операции:

пълнене на ампули с разтвор;

запечатване на ампули;

стерилизация;

контрол на качеството след стерилизация;

маркировка,

опаковане на готови продукти;

регенериране на отхвърлени ампули.

Етапи и операции на паралелен производствен поток:

първи етап: подготовка на разтворители

операции: подготовка на разтворители (напр. за масло

разтвори); получаване на вода за инжектиране;

втори етап: подготовка на разтвора за пълненеоперации: изготвяне на разтвор;

филтриране на разтвора;

контрол на качеството (преди стерилизация).

За осигуряване на високо качество на готовата продукция се създават специални условия за изпълнение на етапите и операциите на технологичния процес. Особено внимание се обръща на технологичната хигиена. Изискванията за технологична хигиена и начините за тяхното изпълнение са изложени в OST 42-510-98 "Правила за организация на производството и контрол на качеството на лекарства" (GMP).

Етапи иоперацииосновен поток:

Калибриране на стрелички

дрот- това са стъклени тръби с определена дължина (1,5 метра). Произвежда се в стъкларски заводи от медицинско стъкло. На стрелата се налагат строги изисквания: липса на механични включвания, въздушни мехурчета и други дефекти, еднакъв диаметър по цялата дължина, определена дебелина на стената, възможност за измиване на замърсители и др. Стрелата е калибрирана, т.е. сортирани по външен диаметър от 8 до 27 мм. Много е важно ампулите от една и съща серия да имат еднакъв капацитет. Следователно стъклените тръби се калибрират на специална инсталация според външния диаметър в две секции на определено разстояние от средата на тръбата.

Пране и сушене

След калибриране стрелата отива на мивка.По принцип стрелата трябва да се измие от стъклен прах, който се образува при производството му. По-лесно е да измиете стрелата от по-голямата част от замърсителите, отколкото готовите ампули. Стрелките се измиват или в инсталации от камерен тип, в които тръбите се изсушават едновременно, или в хоризонтални вани с помощта на ултразвук.

Положителни аспекти на камерния метод на измиване:

висока производителност;

възможност за автоматизиране на процеса;

комбинация от операции по пране и сушене. недостатъци:

висока консумация на вода;

Ниска ефективност на измиване поради нисък дебит на водата.

Увеличаването на ефективността на измиване се постига чрез барботиране, създаване на турбулентни потоци и струйно подаване на вода.

По-ефективен от камерния метод е ултразвуковият.

В течност по време на преминаването на ултразвук (US) се образуват редуващи се зони на компресия и разреждане. В момента на разреждане се появяват празнини, които се наричат ​​кавитационни кухини. При компресиране кухините се срутват и в тях възниква налягане от около няколко хиляди атмосфери. Тъй като частиците на замърсителите са зародиши на кавитационни кухини, когато се компресират, замърсителите излизат от повърхността на тръбите и се отстраняват.

Контактно – ултразвуковият метод е по-ефективен от ултразвука

начин, защото към специфичното действие на ултразвука се добавя механична вибрация. В инсталациите на контактно-ултразвуковия метод на измиване тръбите са в контакт с вибриращата повърхност на магнитно-стрикционни излъчватели, разположени на дъното на водната баня. В този случай вибрациите на повърхността на излъчвателите се предават на стъклените тръби, което допринася за отделянето на замърсителите от вътрешните им повърхности.

Качеството на измиване на дрота се проверява визуално. Измитият и изсушен дроит се прехвърля за производството на ампули.

Производство на ампули

Ампулите се изработват на ротационни стъклоформуващи машини.

Стъклената тръба се обработва при едно завъртане на ротора в една секция по дължина. В същото време се обработват от 8 до 24 или повече тръби едновременно, в зависимост от дизайна на машината. В машината IO-8 например на ротора се въртят 16 двойки горни и долни патрони. Има барабани за съхранение, където се зареждат стъклени тръби. Стрелката от барабана за съхранение се подава към касетите и се затяга от „камерите“ на горната и долната касета. Те се въртят синхронно с помощта на шпиндели около оста си и се движат по копирните машини. Едно завъртане на роторатръбите преминават през 6 позиции:

От барабана за съхранение тръбите се подават в горния патрон. С помощта на ограничителя се регулира дължината им. Горният патронник притиска тръбата с "гърбица" и тя остава на постоянна височина във всичките 6 позиции.

Горелките с широк пламък са подходящи за въртяща се тръба, нагряването се извършва до омекване. По това време долната касета, движеща се по счупената копирна машина, се издига нагоре и затяга долния край на тръбата.

Долната касета, движеща се по копирната машина, се спуска и издърпва омекотената стрела в капиляра на бъдещата ампула.

Горелка с остър пламък се приближава до върха на капиляра и отрязва капиляра.

Едновременно със сегмента на капиляра се запечатва дъното на следващата ампула.

„Гербичката“ на долния патрон разхлабва ампулата, тя пада върху наклонената тава и тубата със запечатано дъно идва на 1-ва позиция и цикълът на машината се повтаря.

Този метод за производство на ампули има две основни недостатък:

Образуване на вътрешни напрежения в стъкло. На места с най-големи вътрешни напрежения могат да се появят пукнатини по време на топлинна стерилизация, следователно остатъчните напрежения се отстраняват чрез отгряване.

Получаване на "вакуумни" ампули. Ампулите на 5-та позиция се запечатват в момента, когато в тях има горещ въздух. При охлаждане се образува вакуум. Не е желателно, тъй като при отваряне на капиляра на такава ампула стъкленият прах се засмуква и впоследствие трудно се отстранява.

Начини за премахване на вакуума в ампулите:

Използване на приставки към ампулообразуващата машина за изрязване на капилярите на ампули. Префиксът се намира до "тавата" в позиция 6. След като влезе в тавата, горещата ампула веднага влиза в префикса към машината и се отваря.

Загряване на тялото на ампулата в момента на срязване на капиляра. Въздухът в ампулата се разширява при нагряване. Той излиза от ампулата на мястото на запояване, където се разтопява стъклото, и там образува дупка. Благодарение на отвора ампулите са без вакуум.

Счупване на капилярката на ампулата. Това се случва в момента, в който в позиция 6 долната касета освобождава скобата и под действието на гравитацията на ампулата се издърпва много тънка капилярка на мястото на потупване. Когато ампулата падне, капилярката се откъсва, херметичността вътре в ампулата се нарушава и тя става без вакуум.

Режещи капиляри ампули

Като отделна операция е налице, ако машината формира безвакуумни ампули. Изрязването на капилярите е необходимо, така че ампулите да са с еднаква височина (за точност на дозиране), а краищата на капилярите на ампулите да са равни и гладки (за по-лесно запечатване).

Полуавтоматичната лентова машина за рязане на капиляри на ампули има лентов транспортьор, по който ампулите се приближават към въртящия се дисков нож. Когато се приближи до ножа, ампулата започва да се върти поради триене върху гумената лента. Ножът прави кръгов разрез върху ампулата, като капилярът се прекъсва с пружини на мястото на разреза. След отваряне капилярката се разтопява с горелка, а ампулите влизат в бункера за събиране в тави и след това за отгряване.

Отгряване на ампула

Остатъчните напрежения в ампулите възникват поради факта, че по време на производствения процес ампулите издържат на значителни температурни промени. Например, стените на ампулите се нагряват до температура 250 °C, а дъното и капилярите, които се намират непосредствено в зоната на пламъка на горелката, до 800 °C. Готовата ампула се подава в зоната за бързо охлаждане до стайна температура (25 ° C). Така температурната разлика е няколкостотин градуса. В допълнение, външните слоеве, особено ампулите с голям капацитет, се охлаждат по-бързо от вътрешните слоеве, намалявайки обема си и вътрешни, които все още не са имали време да се охладят, предотвратяват това намаляване. В резултат на това се създават и съхраняват остатъчни напрежения между външния и вътрешния слой, което може да причини пукнатини в ампулите.

Отгряването е специална топлинна обработкастъкло, състоящ се от три етапа:

Нагряване до температура, близка до омекването на стъклото (например за стъкло NS-1 - 560-580 ° C).

Излагане при тази температура до изчезване на напрежението (например за стъкло NS-1-7-10 минути).

Охлаждане - двустепенно:

първо бавно до определена зададена температура;

след това по-бързо до стайна температура.

Отгряването се извършва в тунелни пещи с безпламъчни газови горелки с инфрачервени излъчватели. Пещта се състои от корпус, три камери (нагревателна, задържаща и охлаждаща), зареждаща и разтоварваща маса, верижен транспортьор и газови горелки. Ампулите се поставят в тави и се сервират на масата за зареждане. След това с помощта на конвейер те се придвижват през тунела и се охлаждат до масата за разтоварване.

Целият режим на отгряване е строго регламентиран за всеки тип стъкло и се контролира с инструменти. Качеството на отгряване се проверява чрез поляризационно-оптичен метод. Използва се полярископ, на екрана на който местата в стъклото, които имат вътрешни напрежения, са боядисани в оранжево-жълто. Интензитетът на оцветяване може да се използва за преценка на големината на напрежението.

След отгряване ампулите се събират в касети и се изпращат в мивката.

Измиванеампули

Измиването на ампулите е много отговорна операция, която наред с филтрирането гарантира чистотата на разтвора в ампулите.

Механичните примеси, които се отстраняват по време на процеса на измиване, се състоят главно (до 80%) от стъклени частици и стъклен прах. По време на процеса на измиване се отстраняват само онези частици, които са задържани механично, поради силите на адхезия и адсорбция. Частиците, които са се разтопили в стъклото или са образували слепвания с него, не се отстраняват.

Мивката се дели на външна и вътрешна.

Външна мивка- това е обливането на ампулите с гореща филтрирана или деминерализирана чешмяна вода.

Апарат за външно измиване на ампулисе състои от корпус, съдържащ междинен контейнер за миеща течност, работен контейнер, душ устройство и система от клапани. Касетата с ампули по време на измиване се намира в работния резервоар, където се върти под натиска на водна струя, което допринася за по-добро измиване на външната повърхност на ампулите.

Вътрешно измиванеизвършва се по няколко начина: вакуум, ултразвук, спринцовка и др.

Вакуумният метод има различни опции:

вакуум;

турбо вакуум;

кондензация на пара;

различни комбинации с други методи, например с ултразвук.

Вакуумен методсе основава на пълнене на ампулите с вода чрез създаване на разлика в налягането вътре и извън ампулата, последвано от отстраняването й с помощта на вакуум. Ампулите в касетата се поставят в апарата с капилярите надолу, като капилярите се потапят във вода. Създайте вакуум в апарата. След това в апарата се подава филтриран въздух. Поради спада на налягането водата навлиза в ампулите и промива вътрешната им повърхност. В последващото: създаване на вакуум, водата се отстранява от ампулите. Това се повтаря няколко пъти. Този метод е неефективен, тъй като ефективността на пране е ниска. Има лошо качество на измиване, тъй като вакуумът не се създава и изгасва достатъчно рязко и не се образуват турбулентни водни потоци.

Турбо вакуум методмного по-ефективен в сравнение с вакуума поради рязък моментален спад на налягането и поради стъпаловидно евакуиране. Прането се извършва в турбо-прахосмукачка с управляваща програма по зададени параметри (налягане и ниво на водата).

Производителността на измиване по този метод е висока, но има голям разход на вода и се наблюдава голям разход на измиване. Броят на неизмитите ампули е до 20% от общия брой ампули. Това е следствие от общия недостатък на метода на вакуумно измиване - слабо вихрово турбулентно движение на водата на входа и особено на изхода на ампулите. Следователно дори 15-20 пъти вакуумно измиване не осигурява пълно отстраняване на основния вид замърсяване - стъклен прах. За отделяне на стъклени прашинки от стените на ампулите е необходимо да се постигне скорост на водата до 100 m/s. В устройства с този дизайн това не е възможно. В тази връзка процесът на пране е подобрен в следните области:

Измиване на ампули

Метод на кондензация на параампули за измиване, проектирани от проф. Е. Конев през 1972 г., който предлага пълненето на ампулите не с вода, а с пара. Схематично три основни позиции на метода на кондензация на пара

мивките могат да бъдат изобразени, както следва:

азпозиция:изместване на въздуха от ампулите с пара при лек вакуум в апарата.

IIпозиция:подаване на вода към ампулата. Капилярът се потапя във вода. Тялото на ампулата се охлажда и парите кондензират. Поради кондензацията на пара в ампулата се създава вакуум и тя се пълни с гореща вода (t \u003d 80-90 ° C).

IIIпозиция:отстраняване на водата от ампулите. Когато в ампулата се създаде вакуум, горимата вода завира и получената пара заедно с врящата вода се изхвърлят от ампулата с висока скорост. В ампулата остава пара и цикълът на измиване се повтаря. Когато водата напусне ампулата, понякога се създава интензивно турбулентно движение, което значително подобрява качеството на измиване.

В промишлени условия по този начин ампулите се измиват апарат АП-30 в автоматичен режим по зададена програма.

Характеристика на процеса на парно-кондензационно измиване на ампули е кипенето на промивната течност в ампулата поради полученото разреждане и последващото интензивно изместване на промивната течност от парата, образувана вътре в ампулата.

Предимства на метода:

Висококачествено пране;

- парна стерилизация на ампули;

Горещите ампули не се нуждаят от изсушаване преди пълнене с разтвори;

Не изисква използването на вакуумни помпи в производството, които са много енергоемки и скъпи.

термичен методпредложен от харковски учени Тихомирова В.Я. и Конев Ф.А. през 1970 г

Ампулите след промиване чрез вакуумен метод се пълнят с гореща дестилирана вода и се поставят в капиляри надолу в зоната на нагряване до t = 300-400 ° C. Водата кипи бурно и се отстранява от ампулите.

Положителна страна:скорост на измиване (времето на един цикъл е 5 минути).

недостатъци:относително ниска скорост на отстраняване на водата от ампулите и сложността на инструментите.

Ултразвуков (US) метод за почистваневъз основа на явлението акустична кавитация в течност. Акустичната кавитация е образуването на празнини в течността, пулсиращи кухини. Възниква под действието на променливо налягане, създадено с помощта на ултразвукови излъчватели. Пулсиращите кавитационни кухини ексфолират частици или филми от замърсители от стъклената повърхност.

Освен това под действието на ултразвуково поле се разрушават ампули с микропукнатини и вътрешни дефекти, което прави възможно отхвърлянето им. Положителна точка е и бактерицидният ефект на ултразвука. Ултразвуковият метод на почистване обикновено се комбинира с турбо вакуум. Източникът на ултразвук са магнитострикционни излъчватели. Те се закрепват за капака или дъното на турбо-прахосмукачката. Всички операции се извършват автоматично.

Качеството на пране е много по-високо в сравнение с метода с турбо вакуум.

Още по-съвършено е виброултразвуков методизмиване в турбо-вакуум апарат, където ултразвукът се комбинира с механична вибрация.

Метод на измиване със спринцовка.Същността на метода на измиване със спринцовка е, че в ампулата се вкарва куха игла, ориентирана с капиляра надолу, през която се подава вода под налягане. Турбулентна струя вода от игла (спринцовка) измива вътрешната повърхност на ампулата и се отстранява през пролуката между спринцовката и капилярния отвор. Очевидно интензивността на измиване зависи от скоростта на притока и изтичането на течността от ампулата. Въпреки това, иглата на спринцовката, поставена в капиляра, намалява напречното му сечение и затруднява отстраняването на течност от ампулата. Това е първият недостатък. Второ, голям брой спринцовки усложнява дизайна на машините и затяга изискванията за формата и размера на ампулите. Ампулите трябва да са точно оразмерени и стриктно калибрирани според диаметъра на капилярката. Ефективността на измиване при тези методи е ниска.

По отношение на сравняването на качеството на измиване на ампули по различни начини, можем да съдим по следните данни

Контрол на качеството на измиванеампули се извършва чрез преглед на ампули, пълни с филтрирана дестилирана вода. Сушене и стерилизация на ампули

След измиване ампулите бързо се предават за сушене или стерилизация, в зависимост от технологията на ампулата, за да се предотврати замърсяването им. Ако ампулите са предназначени за пълнене с маслени разтвори или се подготвят за в бъдеще, те се сушат при t=120-130 С за 15-20 минути.

Ако е необходима стерилизация, например в случай на ампулни разтвори на нестабилни вещества, тогава ампулите се стерилизират в сух въздушен стерилизатор при t = 180 ° C за 60 минути. Стерилизаторът е монтиран в стената между отделението за миене и отделението за пълнене на ампули с разтвори (т.е. стая с клас на чистота А). Така шкафът се отваря от две страни в различни стаи. Започвайки от тази операция, всички производствени съоръжения са свързани само чрез предавателни прозорци и са разположени последователно по производствения поток.

Стерилизация на ампули в суховъздушни стерилизатори имаограничения:

различни температури в различните зони на стерилизационната камера;

голямо количество механични примеси във въздуха на стерилизационната камера, които се отделят от нагревателните елементи под формата на котлен камък;

проникване на нестерилен въздух при отваряне на стерилизатора.

Всички тези недостатъци са лишени от стерилизатори с ламинарен поток от горещ стерилен въздух. Въздухът в такива стерилизатори се загрява предварително в нагревател до температурата на стерилизация (180-300 ° C), филтрира се през стерилизиращи филтри и навлиза в стерилизационната камера под формата на ламинарен поток, т.е. движещи се с еднаква скорост в успоредни слоеве. Във всички точки на стерилизационната камера се поддържа еднаква температура. Подаване на въздух под леко свръхналягане и стерилна филтрация гарантират, че в зоната за стерилизация няма частици.

Оценка на качеството на ампулата

Показатели за качество:

Наличието на остатъчни напрежения в стъклото. Определя се по поляризационно-оптичния метод;

Химическа устойчивост;

Термична стабилност;

- за някои видове стъкла - светлозащитни свойства.

Пълнене на ампули с разтвори

След изсушаване (и, ако е необходимо, стерилизация), ампулите се изпращат на следващия етап - ампулиране. Тя включва операции:

> запълване с разтвори;

> запечатване на ампули;

стерилизация на разтвори;

брак;

маркиране;

пакет.

Пълнене на ампули с разтвориПроизвежда се в клас на чистота А.

Като се вземат предвид загубите от намокряне на стъклото, действителният обем на пълнене на ампулите е по-голям от номиналния обем. Това е необходимо, за да се осигури определена доза при пълнене на спринцовката. В Глобалния фонд на XI издание, брой 2, в общата статия „Инжекционни лекарствени форми“ има таблица, посочваща номиналния обем и обема на пълнене на ампулите.

Ампулите се пълнят с разтвори по три начина; вакуум, кондензация на пара, спринцовка.

Метод на вакуумно пълнене.Методът е подобен на съответния метод на пране. Състои се в това, че ампулите в касети се поставят в запечатан апарат, в контейнера на който се излива разтворът за пълнене. Те създават вакуум. В този случай въздухът се изсмуква от ампулите. След освобождаване на вакуума разтворът запълва ампулите. Устройствата за пълнене на ампули с разтвор чрез вакуумен метод са подобни по дизайн на устройствата за вакуумно измиване. Те работят автоматично.

Апаратът се състои от работен контейнер, свързан към вакуумна линия, линия за подаване на разтвор и въздушна линия. Има устройства, които регулират нивото на разтвора в работния резервоар и дълбочината на разреждане.

Автоматичното управление на процеса на пълнене е в природата на логически решения, т.е. изпълнението на някаква операция е възможно само когато в определен момент са изпълнени програмираните условия, например необходимата дълбочина на разреждане.

Основен липса на метод за вакуумно пълнене- ниска точност на дозиране. Това се случва, защото ампули с различен капацитет се пълнят с различна доза разтвор. Ето защо, за да се подобри точността на дозиране, ампулите в една касета са предварително избрани по диаметър, така че да са с еднакъв обем.

Втори недостатък- замърсяване на капилярите на ампулите, които трябва да се почистят преди запечатване.

Да се предимствата на вакуумния методпълненето включва висока производителност (два пъти по-производителна в сравнение със спринцовката) и невзискателност към размера и формата на капилярите на напълнените ампули.

Пълнене на спринцовка.Същността му е, че ампулите за пълнене се подават към спринцовки във вертикално или наклонено положение и се пълнят с определен обем разтвор. Ако се дозира разтвор на лесно окисляващо се вещество, тогава пълненето протича по принципа на газовата защита. Първо, инертен газ или газ въглероден диоксид се подава в ампулата през игла, която измества въздуха от ампулата. След това разтворът се излива, отново се подава инертен газ и ампулите веднага се запечатват.

Предимства на метода за пълнене на спринцовка:

извършване на операции по пълнене и запечатване в една машина;

точност на дозиране;

капилярите не се замърсяват от разтвора, което е особено важно за вискозни течности.

недостатъци:

ниска производителност;

по-сложен хардуерен дизайн в сравнение с вакуумния метод;

> строги изисквания към размера и формата на капилярите на ампулите.

Метод на кондензация на парапълнене е, че след

При парно-кондензационно измиване ампулите, пълни с пара, се спускат чрез капиляри надолу в дозиращи тави, съдържащи точния обем разтвор за една ампула.Тялото на ампулата се охлажда, парата вътре кондензира, образува се вакуум и разтворът изпълва ампулата.

Методът е високопроизводителен, осигурява точност на дозиране, но все още не е приложен на практика.

След напълване на ампулите с вакуум разтвор вразтворът остава в капилярите, което пречи на запечатването. Може да се отстранидва начина:

изсмукване под вакуум, ако ампулите се поставят с капилярите нагоре в апарата. Остатъците от разтвора от ампулите се измиват с парен кондензат или потоци апирогенна вода по време на душ;

чрез натискане на разтвора в ампулата със стерилен въздух или инертен газ, който се използва най-широко.

Запечатване на ампули

Следваща операция - запечатващи ампули.Тя е много отговорна, тъй като лошото запечатване води до дефекти на продукта. Основните методи за запечатване:

> топене на върховете на капилярите;

> рисувайте капиляри.

По време на reflow запечатването върхът на капилярката се нагрява в близост до непрекъснато въртяща се ампула, а самото стъкло запечатва капилярния отвор.

Работата на машините се основава на принципа на движение на ампулите в гнездата на въртящ се диск или конвейер, който преминава през газови горелки. Те загряват и запечатват капилярите на ампулите.

Недостатъците на метода:

наплив на стъкло в края на капилярите, пукнатини и разхерметизация на ампулите;

необходимостта от спазване на изискванията за размера на ампулите;

необходимостта от измиване на капилярите на ампулите преди запечатване Конструкцията на машината предвижда разпръскваща дюза за пръскане с апирогенна вода.

Ретракция на капилярите.При този метод капилярът на непрекъснато въртяща се ампула първо се нагрява, след което запоената част на капиляра се улавя със специални щипки и, издърпвайки, се запоява. В същото време пламъкът на горелката се обръща настрани, за да изгори стъклената нишка, образувана в точката на запояване, и да разтопи запечатаната част. Запечатването с тел осигурява красив външен вид на ампулата и високо качество. Но при запечатване на ампули с малък диаметър и тънки стени, капилярът или се усуква, или се разрушава, когато е подложен на укрепващи агенти. Тези недостатъци са лишени от метода на запечатване с капилярно издърпване под действието на струя сгъстен въздух. В същото време няма механичен контакт с капиляра, има възможност за пневматично транспортиране на отпадъците, увеличава се производителността и се опростява дизайнът на пълнителния блок. По този начин е възможно да се запечатват ампули с голям и малък диаметър с високо качество.

Запечатване на ампули

В някои случаи, когато не могат да се използват методи за термично запечатване, ампулите се запечатват с пластмаса. За запечатване на ампули с експлозивни вещества се използва нагряване с помощта на електрическо съпротивление.

След запечатването всички ампули преминават контрол на качеството на запечатването.

Методи за контрол:

евакуация - изсмукване на разтвор от лошо запечатани ампули;

използване на багрилни разтвори. При потапяне на ампули в разтвор на метиленово синьо, ампулите се отхвърлят, чието съдържание е оцветено;

определяне на остатъчното налягане в ампулата по цвета на сиянието на газовата среда вътре в ампулата под действието на високочестотно електрическо поле.

Стерилизация на ампулирани разтвори

След качествен контрол на запечатването, ампулите с разтвора се прехвърлят в стерилизация.Основно се използва термичният метод на стерилизация.

наситена пара под налягане.

Оборудване: парен стерилизатор тип АП-7.Стерилизация може

извършва се в два режима:

при свръхналягане 0,11 MPa и t=120 °C;

при свръхналягане 0,2 MPa и t=132 °C.

брак

След стерилизация, бракампулирани разтвори по следните показатели: плътност, механични включвания, стерилност, прозрачност, цвят, количествено съдържание на активни вещества.

Контрол на херметичността.Горещи ампули след стерилизация се потапят в студен разтвор на метиленово синьо. При наличие на пукнатини багрилото се засмуква и ампулите се отхвърлят. Контролът е много по-чувствителен, ако тази операция се извършва директно в стерилизатора, в чиято камера след стерилизация се налива разтвор на метиленово синьо и се създава свръхналягане на парата.

Контрол за механични включвания.Механичните включвания означава чужди неразтворими частици, с изключение на газови мехурчета. Съгласно RD 42-501-98 "Инструкция за контрол на механични включвания на инжекционни лекарства", контролът може да се извърши по три метода:

визуален;

преброително-фотометрични;

микроскопичен.

Визуален контролпроведено от инспектора с просто око на черен и бял фон. Допуска се механизирано подаване на ампули, флакони и други контейнери в контролната зона. Предприятията осъществяват тристранен контрол; първична - вътрешноцехова непрекъсната (100% ампули), вторична - вътрешноцехова селективна и селективна - инспектор на отдела за контрол на качеството.

Методът на визуален контрол е субективен и не дава количествена оценка на механичните включвания.

Преброително-фотометричен методИзвършва се на апарати, които работят на принципа на светлинното блокиране и позволяват автоматично определяне на размера на частиците и броя на частиците със съответния размер. Например фотометрични анализатори за броене на механични примеси FS-151, FS-151.1 или AOZ-101.

Микроскопски методсе състои в филтриране на анализирания разтвор през мембрана, която се поставя върху предметния стол на микроскопа и се определя размерът на частиците и техният брой. Този метод освен това ви позволява да идентифицирате естеството на механичните включвания, което е много важно, т.к. помага за премахване на източниците на замърсяване. Като най-обективен, този метод може да се използва като арбитраж.

Следващият вид контрол е контрол на стерилността.Извършва се по микробиологичен метод. Първо, наличието или отсъствието на антимикробния ефект на лекарството и помощните вещества се установява върху специални тестови микроорганизми. При наличие на антимикробна активност се използват инактиватори или мембранна филтрация за отделяне на антимикробни вещества. След това разтворите се засяват върху хранителни среди, инкубират се при подходящи температури за определено време и се контролира растежът или липсата на растеж на микроорганизмите.

След стерилизация и брак ампулите се етикетират и опаковат. Отхвърлените ампули се предават за регенерация.

Етикетиране и опаковане на ампули

Маркиране- това е надпис върху ампулата, указващ името на разтвора, неговата концентрация и обем (Полуавтоматичен за етикетиране на ампули).

Пакетампулите могат да бъдат:

в картонени кутии с гнезда от гофрирана хартия;

в картонени кутии с полимерни клетки - вложки за ампули;

клетки, изработени от полимерен филм (поливинилхлорид), които са покрити с фолио отгоре. Фолиото и полимерът са термично свързани.

Серията и срокът на годност на лекарството се прилагат към опаковката, както и производителят, името на лекарството, неговата концентрация, обем, брой ампули и дата на производство. Има обозначения: "Стерилен", "За инжекции". Готовата опаковка се изрязва според необходимия брой ампули и попада в устройството.

Етапът на приготвяне на ампулния разтвор

Този етап се отделя, нарича се още етап, успореден на основния производствен поток или етап извън основния поток.

Приготвянето на разтвори се извършва в помещения с клас на чистота B, при спазване на всички правила за асептика. Етапът включва следнотооперации:разтваряне, изотонизация, стабилизация, внасяне на консерванти, стандартизация, филтрация. Някои операции, например изотонизация, стабилизация, въвеждане на консерванти, може да отсъстват.

Разтварянето се извършва в порцеланови или емайлирани реактори. Реакторът има парна риза, която се нагрява от мъртва пара, ако разтварянето трябва да се извърши при повишена температура. Разбъркването се извършва с помощта на бъркалки или барботиране с инертен газ (например въглероден диоксид или азот).

Разтворите се приготвят по метода маса-обем. Всички изходни вещества (лекарства, както и стабилизатори, консерванти, изотонизиращи добавки) трябва да отговарят на изискванията на ND. Някои лекарствени вещества подлежат на повишени изисквания за чистота и тогава се използват за квалификацията "за инжектиране". Глюкозата и желатинът трябва да са апирогенни.

Стабилизиране на разтвора.Обосноваване на стабилизирането на хидролизиращи и окисляващи вещества (виж по-горе).

При производството на разтвори на хидролизируеми вещества се използва химическа защита - добавяне на стабилизатори (алкали или киселини). На етапа на ампулата се използват методи за физическа защита: ампулите се избират от химически устойчиво стъкло или стъклото се заменя с полимер.

При производството на разтвори на лесно окисляващи се вещества се използват химични и физични методи за стабилизиране. Физическите методи включват, например, разпръскване на инертен газ. Химическите методи включват добавяне на антиоксиданти. Стабилизирането на разтвори на лесно окисляващи се вещества се извършва не само на етапа на приготвяне на разтвори, но и на етапа на ампулиране.

Принципната схема на ампулни инжекционни разтвори в среда на въглероден диоксид е предложена още през 60-те години от учени от Харков. Приготвянето на разтвора се извършва в реактора при разбъркване с въглероден диоксид. След филтруване разтворът се събира в колектор, който е наситен с въглероден диоксид. Ампулите се пълнят с разтвор чрез вакуум. Отстраняването на вакуума в апарата се извършва не от въздух, а от въглероден диоксид. Разтворът от капилярите на ампулите също се отстранява от въглероден диоксид чрез натискане в ампулите. Запечатването на ампулите също се извършва в среда от инертен газ. Така по време на ампулата има газова защита на разтвора.

Въвеждане на консерванти в ампулния разтвор.Те се добавят към разтвора, когато е невъзможно да се гарантира запазването на неговата стерилност. Изданието SP XI съдържа следните консерванти за инжекционни разтвори: хлоробутанол хидрат, фенол, крезол, нипагин, нипазол и др.

Консервантите се използват в многодозови парентерални препарати, понякога в единични дози в съответствие с изискванията на частните API. Не е разрешено въвеждането на консерванти в лекарства за интракавитарни, интракардиални, вътреочни или други инжекции, които имат достъп до цереброспиналната течност, както и при еднократна доза над 15 ml.

Стандартизация на разтворите.Преди филтриране разтворът се анализира в съответствие с изискванията на общата статия на Глобалния фонд XI на изданието "Инжекционни лекарствени форми" и съответните FS.

Определете количественото съдържание на лекарствени вещества, рН, прозрачност, цвят на разтвора. След получаване на положителни резултати от анализа, разтворът се филтрира.

Филтриране на разтвори.

Филтрирането се извършва за две цели:

за отстраняване на механични частици с размери от 50 до 5 микрона (фина филтрация);

за отстраняване на частици с размер от 5 до 0,02 микрона, включително микроорганизми (стерилизация на разтвори на термолабилни вещества).

В промишлени условия за филтриращи разтвори се използват инсталации, основните части на които са смукателни филтри или филтри за друк или филтри, работещи под налягане на течен стълб.

Нуч филтриизползвани за предварителна обработка, например отделяне на утайка или адсорбент (филтър "Гъбички").

HNIHFI филтърработи под налягане на течен стълб. Самият филтър се състои от два цилиндъра. Вътрешният цилиндър е перфориран. Той е фиксиран във външния цилиндър или корпус. На вътрешния цилиндър се навиват марлени въжета разновидности"ровинг". Те са филтърна среда. Филтърът е част от филтриращата инсталация. Инсталацията, освен два филтъра, включва два резервоара под налягане, резервоар за филтрирана течност, регулатор на постоянно ниво, устройство за визуален контрол и колектор.

филтрираната течност от резервоара се подава в резервоара под налягане. След това през регулатора на нивото под постоянно налягане се подава към филтъра. По това време вторият филтър може да бъде регенериран. Течността, която трябва да се филтрира, навлиза през външната повърхност на филтъра, преминава през ровинговия слой във вътрешния цилиндър и излиза по стените му през дюзата. След това влиза през контролното устройство в колекцията.

Друк филтриработа под налягане, създадено от компресиран стерилен въздух или инертен газ. В такива филтри е възможно филтриране според принципа на газова защита. Филтърните материали са ремък, филтърна хартия, плат FPP-15-3 (перхлорвинил), найлон. За стерилна филтрация се използват мембранни филтри, които могат да работят под вакуум или под налягане. След проверка за липса на механични примеси, разтворът се прехвърля в ампулния етап.

За повишаване на производителността на процеса и подобряване на качеството на крайния продукт се използва комплексна механизация и автоматизация на производството на ампули, създадени са автоматични линии. Единият от тях например автоматизира ампулния етап и извършва следните операции: външно и вътрешно измиване на ампули, изсушаване на ампули, пълнене с разтвор, изтласкване на разтвор от капиляри, пълнене на ампули с инертен газ, измиване на капилярите на ампулите и запечатване. Линията се захранва постоянно с филтриран въздух под ниско налягане и по този начин се изключва проникването на замърсители от околния въздух.

Дозираните форми за инжектиране включват водни и маслени разтвори, суспензии и емулсии, както и стерилни прахове и таблетки, които се разтварят в стерилен разтворител непосредствено преди приложение. Всички тези течности се въвеждат в тялото чрез куха игла в нарушение на целостта на кожата и лигавиците. Съществуват две форми на такова въвеждане на течности в тялото – инжекция (injectio) и инфузия (infusio). Разликата между тях се състои в това, че първите са относително малки количества течност, инжектирани с помощта на спринцовка, а вторите са големи количества течност, инжектирани с помощта на апарата Бобров или други устройства. Във фармацевтичната практика обикновено се използва един общ термин - инжекция.

Характеристики на лекарствената форма

Видове инжекции.В зависимост от мястото на инжектиране се разграничават следните видове инжекции: интрадермални (интракутанни) (injectiones intracutaneae). Много малки количества течност (0,2-0,5 ml) се инжектират в кожата между нейния външен (епидермис) и вътрешен (дерма) слой; подкожно (injectiones subcutaneae). Малки количества течност (1-2 ml) за инжекции и по-малко от 500 ml за инфузии се инжектират в подкожната мастна тъкан в области, относително бедни на кръвоносни съдове и нерви, главно във външната повърхност на раменете и субскапуларите (с инжекции) . Абсорбцията става през лимфните съдове, откъдето лекарствените вещества навлизат в кръвта;

интрамускулно (injectiones intramusculares). Малки количества (до 50 ml) течност, обикновено 1-5 ml, се инжектират в дебелината на мускулите, главно в задните части, в горния външен квадрант, който е най-малко богат на кръвоносни съдове и нерви. Абсорбцията на лекарствени вещества става през лимфните съдове; интравенозно (injectiones intrave nosae). Водни разтвори в количество от 1 до 500 ml или повече се инжектират директно във венозното легло, по-често в кубиталната вена. Вливането на големи количества от разтвора се извършва бавно (за 1 час 120-180 ml). Често се извършва чрез капков метод (в този случай разтворът се инжектира във вената не през игла, а през канюла със скорост 40-60 капки в минута); интраартериален (injectiones intraarteriales). Разтворите обикновено се инжектират в бедрената или брахиалната артерия. Действието на лекарствените вещества в този случай се проявява особено бързо (след 1-2 s); централен спинален канал (injectiones intraarachnoidales, s. injectiones cerebrospinaies, s. injectiones endolumbalis). Малки количества течност (1-2 ml) се инжектират в зона III-IV-V на лумбалните прешлени в субарахноидалното пространство (между меката и арахноидната мембрана).

По-рядко се използват други видове инжекции: субокципитални (injectiones suboccipitales), парарадикуларни (injectiones paravertebrales), вътрекостни, вътреставни, интраплеврални и др.

Инжекционните лекарствени форми са предимно истински разтвори, но колоидни разтвори, суспензии и емулсии също могат да се използват за инжекции. Интраваскуларните инжекции могат да бъдат само водни разтвори. Маслените разтвори причиняват емболия (запушване на капиляри). За интраваскуларни инжекции емулсиите (тип M / B) и суспензиите са подходящи само ако размерът на частиците на дисперсната фаза в тях е не повече от 1 микрон. Вазелиновото масло като разтворител е неподходящо дори за интрамускулно и подкожно приложение, тъй като образува устойчиви на болка олеоми (мазни тумори).

Предимства и недостатъци на инжекционния метод на приложение.Инжекционният метод за прилагане на лекарствени форми има редица предимства. Те включват: скоростта на действие на прилаганите лекарства; липсата на разрушителен ефект на ензимите на стомашно-чревния тракт и черния дроб върху лекарствените вещества; липса на действие на лекарствени вещества върху органите на вкуса и обонянието и дразнене на стомашно-чревния тракт; пълно усвояване на приложените лекарства; възможността за локализиране на действието на лекарственото вещество (в случай на използване на анестетици); точност на дозиране; възможността за прилагане на лекарствената форма на пациент в безсъзнание; заместване на кръв след значителна загуба; възможността за приготвяне на стерилни лекарствени форми за бъдеща употреба в ампули).

Сред недостатъците на инжекционния метод за прилагане на лекарствени форми е неговата болка, която е особено нежелателна в педиатричната практика; инжекциите могат да се извършват само от медицински персонал.

Когато се прилага интравенозно, лекарственото вещество навлиза незабавно и напълно в системното кръвообращение, като същевременно показва максималния възможен терапевтичен ефект. По този начин се определя абсолютната бионаличност на лекарственото вещество. В същото време интравенозният разтвор може да служи като стандартна дозирана форма при определяне на бионаличността на лекарства, предписани в други лекарствени форми (относителна бионаличност).

Използването на инжекционни лекарствени форми стана възможно в резултат на намирането на ефективни методи за тяхната стерилизация, изобретяването на устройство (спринцовка) за тяхното приложение и накрая изобретяването на специални съдове (ампули) за съхранение на стерилни лекарствени форми. В съвременната формулировка инжекциите заемат много важно място и в по-голямата си част те се доставят в ампули. В аптеките на лечебните заведения инжекциите представляват 30-40% от всички екстемпорално произведени лекарствени форми.

Изисквания към инжекционните лекарствени форми

Към приготвените инжекционни разтвори се налагат следните изисквания: липса на механични примеси (пълна прозрачност); стабилност на разтвора; стерилност и апирогенност; специални изисквания.

Успешното изпълнение на тези изисквания до голяма степен зависи от научно обоснованата организация на работата на фармацевта. Строго се забранява едновременното производство на няколко инжекционни разтвора, съдържащи различни вещества или едни и същи вещества, но в различни концентрации, на едно работно място. Производството на инжекционни разтвори не може да се извърши при липса на данни за химическата съвместимост на входящите компоненти, технологията на производство, режима на стерилизация, както и при липса на методи за техния химичен контрол. Ефективната и ритмична работа се улеснява от рационалното разполагане на работното място на всички спомагателни (мерни колби, цилиндри, фунии и др.) И спомагателни (хартиени филтри, памучна вата, коркови тапи и др.) Материали, които могат лесно да се вземат за работа без усилия и ненужни движения . Концентрацията и прецизността при производството на инжекционни лекарствени форми са особено важни.

Липса на механични примеси.Пълната прозрачност на инжекционните разтвори се постига чрез правилно извършена филтрация. За малки количества разтвори се използва филтриране през хартиен нагънат филтър с памучен тампон. Първите части от филтрата, които могат да съдържат суспендирани фрагменти от влакна, се връщат във филтъра.

Стъклени филтри № 3 (размер на порите 15–40 µm) са универсални и по-продуктивни, работещи при лек вакуум. За филтриране директно във флакони^ използвайте дюзи (фиг. 22.1). Стъклените филтри нямат адсорбционни свойства, не променят цвета на разтворите (което се случва при филтриране през хартия, например фенолни производни) и лесно се почистват и стерилизират. При голям обем производство на инжекционни разтвори филтрирането се извършва на филтриращи апарати със стъклени филтри.

За липса на механични примеси филтрираните инжекционни разтвори се проверяват визуално след пълненето им във флакони, както и след стерилизация. За визуален контрол на чистотата се използва устройството UK-2 (фиг. 22.2). УК-2 се състои от корпус с осветител (1), рефлектор (2) и екран (3), които са монтирани върху основа със стелажи (4). Екранът може да се върти около вертикална ос и да се фиксира в желаната позиция. Едната работна повърхност на екрана е боядисана с черен емайл, другата е бяла. Източникът на светлина е две електрически крушки с мощност 40-60 вата. Разтворите се виждат с просто око. Разстоянието между очите на контролера трябва да бъде в рамките на 25 cm от флакона. Контролерът трябва да има зрителна острота 1 (компенсирана с очила). В стерилните инжекционни разтвори не трябва да се откриват видими механични примеси.

Стабилност на инжекционните разтвори.Стабилността на инжекционните разтвори се разбира като тяхната неизменност в състава и количеството на лекарствените вещества в разтвора по време на установения срок на годност. Стабилността на инжекционните разтвори зависи преди всичко от качеството на изходните разтворители и лекарствени вещества. Те трябва напълно да отговарят на изискванията на GFH или GOST. В някои случаи се предвижда специално пречистване на лекарствени вещества, предназначени за инжектиране. Това се отнася по-специално за хексаметилентетрамин за инжекции. Глюкоза, калциев глюконат, кофеин-натриев бензоат, натриев бензоат, натриев бикарбонат, натриев цитрат, еуфилин, магнезиев сулфат и някои други също трябва да имат повишена степен на чистота, т.е. колкото по-висока е чистотата на препаратите, толкова по-стабилни са получените разтвори от тях за инжекции.

Непроменливостта на лекарствените вещества се постига и чрез спазване на оптималните условия на стерилизация (температура, време), използване на допустими консерванти, които позволяват постигане на желания ефект на стерилизация при по-ниска температура и използване на стабилизатори, които съответстват на естеството на лекарствените вещества.

Съществен стабилизиращ фактор в парентералните разтвори е оптималната концентрация на водородни йони. Говорейки за опаковките на парентералните разтвори, беше посочено, че излужването на разтворими силикати от стъкло и тяхната хидролиза води до повишаване на стойността на рН. Това води до разграждане на много вещества, по-специално утаяване на алкалоидни основи. Следователно, за стабилността на алкалоидите, техните разтвори трябва да имат определена стойност на pH. Установено е също, че осапунването на естерните групи, които присъстват в молекулите на такива съединения като атропин, кокаин, рязко намалява с намаляване на pH. Така че при pH 4,5-5,5 разтворите на тези вещества могат да бъдат стерилизирани не само с течаща пара, но и в автоклав. Намаляването на pH за постигане на стабилност също изисква разтвори на някои органни препарати (адреналин, инсулин), гликозиди и др.

Оптималната концентрация на водородни йони в инжекционните разтвори се постига чрез добавяне на стабилизатори, които са предвидени във фармакопейните статии. В случаите, обсъдени по-горе, за стабилизиране на лекарствени вещества, които са соли на слаби основи и силни киселини, според GPC по-често се използва 0,1 n. разтвор на солна киселина в количество обикновено 10 ml на 1 литър от разтвора за стабилизиране. В този случай pH на разтвора се измества към киселинната страна до pH 3,0. Количествата и концентрациите на разтворите на солна киселина могат да варират.

Като стабилизатори се използват и алкални разтвори (сода каустик, натриев бикарбонат), които трябва да се въвеждат в разтвори на вещества, които са соли на силни основи и слаби киселини (натриев кофеин бензоат, натриев нитрит, натриев тиосулфат и др.). В алкална среда, създадена от тези стабилизатори, реакцията на хидролиза на тези вещества се потиска.

В някои случаи, за да се стабилизират лесно окисляеми вещества, като аскорбинова киселина, е необходимо да се въведат антиоксиданти в разтвори - вещества, които се окисляват много по-лесно от лекарствените вещества (натриев сулфит, натриев метабисулфит и др.).

Някои лекарствени вещества в инжекционните разтвори се стабилизират със специални стабилизатори (например разтвори на глюкоза). Информация за състава на стабилизаторите и техните количества са дадени в официалната таблица за стерилизация.

Стерилност и апирогенност.Стерилността на инжекционните разтвори се осигурява чрез стриктно спазване на асептични производствени условия, установен метод на стерилизация, температурен режим, време на стерилизация и pH на средата.

Методите и условията за стерилизация на разтвори на отделни лекарствени вещества са дадени в официалната обобщена таблица за стерилизация, която включва над 100 наименования на инжекционни разтвори. Стерилизирането на разтворите трябва да се извърши не по-късно от 1-1,5 часа след тяхното производство. Не се допуска стерилизация на разтвори с обем над 1 литър. Също така не се допуска повторна стерилизация на разтвори.

Апирогенността на инжекционните разтвори се осигурява чрез стриктно спазване на правилата за получаване и съхранение на апирогенна вода (Aqua pro injectionibus) и правилата за спазване на условията, при които се произвеждат инжекционните разтвори.

Специални изисквания към инжекционните разтвори.Сред специалните изисквания за определени групи инжекционни разтвори са: изотоничност, изоионичност, изохидричност, вискозитет и други физикохимични и биологични свойства, получени чрез въвеждане на допълнителни вещества (в допълнение към лекарствата) в разтвора.

От изброените изисквания в аптечната практика по-често е необходимо да се решават въпроси, свързани с изотонизацията на инжекционните разтвори. Под изотонични разтвори се разбират разтвори с осмотично налягане, равно на осмотичното налягане на телесните течности: кръвна плазма, слъзна течност, лимфа и др. Осмотичното налягане на кръвта и слъзната течност обикновено се поддържа на 7,4 атм. Разтворите с по-ниско осмотично налягане се наричат ​​хипотонични, тези с по-високо осмотично налягане се наричат ​​хипертонични. Изотоничността на инжекционните разтвори е много важно свойство. Разтворите, които се отклоняват от осмотичното налягане на кръвната плазма, предизвикват изразено усещане за болка и то е толкова по-силно, колкото по-рязка е осмотичната разлика. Известно е, че с навлизането на анестетиците (в денталната и хирургическата практика) осмотичната травма причинява силна болка след анестезия, продължаваща с часове. Чувствителните тъкани на очната ябълка също изискват изотонизация на прилаганите разтвори. Горното не е от значение за случаите, когато очевидно хипертонични разтвори се използват за терапевтични цели (например при лечение на тъканен оток се използват силно хипертонични разтвори на глюкоза).

Изотоничните концентрации на лекарства в разтвори могат да бъдат изчислени по различни начини. Най-простият начин е да се изчисли чрез изотонични еквиваленти на натриев хлорид.

Изотоничният еквивалент на вещество по отношение на натриев хлорид е количеството натриев хлорид, което при същите условия създава осмотично налягане, което е същото като осмотичното налягане на 1 g от това лекарствено вещество. Например, 1 g безводна глюкоза е еквивалентен по осмотичен ефект на 0,18 g натриев хлорид. Това означава, че 1 g безводна глюкоза и 0,18 g натриев хлорид изотонизират същите обеми водни разтвори.

GPC предоставя таблица с изотонични еквиваленти за натриев хлорид за относително голям брой лекарствени вещества, която е удобна за използване на практика. Например, при получаване на рецепта 22.1 в аптеката, съгласно посочената таблица се установява, че натриевият хлориден еквивалент на дикаин е 0,18. Един натриев хлорид за изотонизация ще изисква 0,9. Наличните 0,3 g дикаин са еквивалентни на: 0,3 x 0,18 \u003d 0,05 g натриев хлорид. Следователно натриевият хлорид трябва да се приема 0,9 - 0,05 \u003d 0,85.

22.1.Rp.: Solutionis Dicaini 0.3:100 ml
Натриев хлорид. с.,
ut fiat solutio isotonica
Д.С. 1 ml 3 пъти на ден подкожно

Към физиологичните и кръвозаместващите разтвори, в допълнение към изотоничността, се налагат редица изисквания. Тези разтвори са най-сложната група инжекционни разтвори. Физиологичните разтвори са тези, които според състава на разтворените вещества са в състояние да поддържат жизнената дейност на клетките и органите и да не предизвикват значителни промени във физиологичния баланс в организма. Разтвори, които по своите свойства са възможно най-близки до човешката кръвна плазма, се наричат ​​кръвозаместващи разтвори (течности) или кръвни заместители. Физиологичните разтвори и кръвните заместители трябва да бъдат предимно изотонични, но освен това те трябва да бъдат изоионични, т.е. да съдържат калиеви, натриеви, калциеви и магнезиеви хлориди в съотношение и количества, характерни за кръвния серум.

Физиологичните разтвори и кръвните заместители, в допълнение към изотонията и изоионията, също трябва да отговарят на изискванията на изохидрия, т.е. да имат рН на разтвора, равно на рН на кръвната плазма (рН на кръвта 7,36). В същото време е много важно те да имат способността да поддържат концентрацията на водородни йони на същото ниво. В кръвта това постоянство се постига чрез наличието на буфери (регулатори на реакцията) под формата на карбонатна система (бикарбонатни и карбонатни), фосфатна система (първични и вторични фосфати) и протеинови системи, които са амфолити по природа и могат да следователно задържат както водородните, така и хидроксилните йони. По аналогия с кръвта, в кръвозаместителите и физиологичните разтвори се въвеждат подходящи регулатори на pH, в резултат на което те стават изохидрични.

Физиологичните разтвори и кръвните заместители обикновено съдържат глюкоза, за да осигурят хранене на клетките и да създадат необходимия редокс потенциал. Количеството му в кръвта обикновено се определя от 3,88-6,105 mmol / l. За доближаване на разтворите по отношение на техните физикохимични свойства до кръвната плазма, към тях се добавят някои високомолекулни съединения. Последните са необходими за приравняване на вискозитета на физиологичния разтвор с вискозитета на кръвта. В допълнение към всичко по-горе, кръвозаместващите течности трябва да бъдат лишени от токсични и антигенни свойства, както и да не намаляват съсирването на кръвта и да не предизвикват аглутинация на еритроцитите.

Частна технология на инжекционни разтвори

Инжекционните разтвори се правят в маса-обемна концентрация. Необходимото количество от лекарството се претегля и се разтваря в мерителна колба в част вода, след което разтворът се довежда с вода до необходимия обем. При липса на обемни съдове количеството вода се изчислява, като се използва стойността на плътността на разтвора с дадена концентрация или коефициента на обемно разширение (виж таблица 8.2).

Разтвори на вещества, които не издържат на стерилизация.Асептични условия на работа са ограничени при производството на инжекционни разтвори на лекарствени вещества, които не издържат на термична стерилизация (барбамил, мединал, епинефрин хидрохлорид, физостигмин салицилат, еуфилин) или ако самите им разтвори имат бактерициден ефект (хлорпромазин, дипразин, хексаметилентетрамин) . При производството на инжекционни разтвори на хлорпромазин и дипразин има и други характеристики, тъй като тези вещества имат локален дразнещ ефект и причиняват дерматит. Работата с тях трябва да се извършва при теглене, в гумени ръкавици и марлени превръзки; разтворът за анализ трябва да се вземе в пипетата само с помощта на круша; след работа ръцете трябва да се измиват без сапун само със студена вода, за предпочитане подкислена.

В GPC има общо указание, че ако е необходимо бързо да се приготви стерилен разтвор от вещества, които се разлагат при нагряване, тогава дозираната форма се приготвя асептично с добавяне на 0,5% фенол или 0,3% трикрезол или в наситен разтвор на хлоробутанол хидрат. Такива разтвори се потапят във вода и се нагряват до температура от 80 ° C. При тази температура нагряването продължава най-малко 30 минути. Това ръководство не трябва да се прилага за разтвори на хексаметилентетрамин, които се самостерилизират. Разтворите, приготвени асептично, се доставят с етикета "Приготвен асептично".

22.2. Rp.: Solutionis Hexamethylentetramini 40% 100 ml
стерилизация!
Д.С. IV не 20 ml 3 пъти на ден

Ако няма мерителни прибори, тогава се прави калкулация. Плътността на 40% разтвор на хексаметилентетрамин е 1,088 g / cm3, 100 ml от този разтвор тежи: 100 x 1,088 \u003d 108,8 ml, следователно количеството вода ще бъде: 108,8 - 40 \u003d 68,8 ml.

Друг вид изчисление: коефициентът на увеличение на обема на хексаметилентетрамин е 0,78, т.е. при разтваряне на 1 g обемът на неговия воден разтвор се увеличава с 0,78 ml; и при разтваряне на 40 g с 0,78 x 40 \u003d 31,2. Следователно ще е необходима вода за инжектиране: 100 - 31,2 = 68,8 ml.

В стерилизирана стойка при асептични условия се измерват 68,8 ml вода за инжектиране, претеглят се 40 g хексаметилентетрамин за инжектиране и лекарството се разтваря в стойката. Разтворът се филтрира в колба.

Разтвори на Eufillin. Eufillin е двойна сол на много слаба киселина (теофилин) и слаба основа (етилендиамин). Поради тази причина инжекционните разтвори Eufillin се правят върху вода без въглероден диоксид. Водата се кипва веднага след дестилацията в продължение на 30 минути преди употреба. Използват се флакони само от неутрално стъкло. Качеството на лекарството трябва да отговаря на допълнителните изисквания на GFH. Eufillin инжекционни разтвори: 12% разтвори не позволяват топлинна стерилизация; предписаните 2,4% разтвори могат да се стерилизират с течаща пара (100 ° C) B за 30 минути.

Разтвори на хлорпромазин. Водните разтвори на аминазин (както и дипразин) лесно се окисляват дори при краткотрайно излагане на светлина с образуване на червени продукти на разлагане. Поради тази причина, за да се получи стабилен разтвор на тези вещества, се добавят 1 g безводен натриев сулфит и метабисулфит, 2 g аскорбинова киселина и 6 g натриев хлорид на 1 литър разтвор. В този разтвор аскорбиновата киселина не играе ролята на лекарствено вещество, а на антиоксидант, тъй като тя, като се окислява по-бързо от аминазин, предпазва последния от разлагане. Добавя се натриев хлорид с цел изотонизация. Лекарствената форма се приготвя при строго асептични условия без термична стерилизация.

Разтвори на вещества, които издържат на стерилизация.Повечето инжекционни разтвори се приготвят чрез термична стерилизация. Изборът на метод за стерилизация зависи от степента на термична стабилност на лекарствените вещества.

Разтвори на натриев бикарбонат. 3-5% разтвори се предписват за реанимация (с клинична смърт), с ацидоза, хемолиза на кръвта, за регулиране на солевия баланс и др. Технологията на разтвора на натриев бикарбонат има свои собствени характеристики. За да се получат прозрачни разтвори, които са стабилни за 1 месец съхранение, е необходимо: да се използва натриев бикарбонат с висока чистота (химически чист и аналитично чист съгласно GOST 4201-79); разтварянето трябва да се извършва в затворен съд при температура не по-висока от 15-20 ° C, като се избягва разклащане на разтвора. След филтриране и анализиране разтворът се излива в неутрални стъклени бутилки (запушване - гумени запушалки за вкарване с метални капачки) и се стерилизира с течаща пара при 100 ° C за 30 минути или при 119-121 ° C за 8-12 минути. За да се избегне разкъсване, флаконите се пълнят с разтвор само на 2/3 от обема; разтворите трябва да се използват след пълно охлаждане (така че въглеродният диоксид, отделен по време на стерилизацията, да се разтвори).

22.3. Rp.: амидопирин 2,0
Coffeini-natrii benzoatis 0,8
Новокаин 0,2
Aquae pro injectionibus 20 мл
стерилизация!
Д.С. 1 ml 3 пъти на ден мускулно

Производството на сложен инжекционен разтвор има редица характеристики. В колбата се добавят амидопирин, кофеин-натриев бензоат, новокаин, добавя се вода (като се вземе предвид FSC, тъй като количеството на твърдите вещества е 15%), затваря се с коркова тапа, потапя се във вряща водна баня и се оставя, като се разбърква постепенно , докато съставките се разтворят напълно. След това бистрият разтвор се държи във вряща баня още 3-5 минути. Разтворът се филтрира във флакон за дозиране, херметически затворен и стерилизиран с течаща пара в продължение на 30 минути. Преди употреба разтворът се проверява за липса на утайка, която понякога се образува поради частично утаяване на амидопирин, тъй като разтворът е пренаситен по отношение на съдържанието на амидопирин (1:10) (разтворимостта на амидопирин е 1:20) . При образуване на утайка разтворът се загрява в гореща вода до пълното й разтваряне и се използва охладен до 36-37°С.

Нека разгледаме примери за производство на инжекционни разтвори, чиято технология е усложнена от необходимостта от стабилизиране и изотонизация.

22.4. Rp.: Securinini nitratis 0,2
Salution Acid hydrochlorici 0.1 N 0.5 ml
Aquae pro injectionibus ad 100 мл
стерилизация!
Д.С. 1 ml 1 път на ден подкожно

Предписва се разтвор на алкалоидна сол, образуван от слаба основа и силна киселина. Стабилизаторът (разтвор на солна киселина) се предписва с думи. Стойността на pH в разтвора трябва да бъде в диапазона 3,5-4,5. Разтворът се стерилизира с течаща пара в продължение на 30 минути.

22.5. Rp.: Solutionis Coffeini-natrii benzoatis 10% 50 мл
стерилизация!
Д.С. 1 ml 2 пъти на ден подкожно

Предписва се разтвор на вещество, което е сол на силна основа и слаба киселина. По указание на GPC се добавя 0,1 N като стабилизатор. разтвор на натриев хидроксид в размер на 4 ml на 1 литър разтвор. В този случай добавете 0,2 ml разтвор на натриев хидроксид, pH 6,8-8,0. Разтворът се стерилизира с течаща пара в продължение на 30 минути.

22.6. Rp.: Solutionis Acidi ascorbinici 5% 25 ml
стерилизация!
Д.С. 1 ml 2 пъти на ден интрамускулно

Предписва се разтвор на лесно окисляемо вещество. За стабилизиране разтворът се прави с антиоксидант (натриев метабисулфит 0,1% или натриев сулфит 0,2%). По същата причина се използва прясно преварена вода, наситена с въглероден диоксид. Трябва да се има предвид, че разтворите на аскорбинова киселина, поради силно киселинната реакция на средата, причиняват болка по време на приложение. За неутрализиране на средата в разтвора се въвежда натриев бикарбонат съгласно стехиометрично изчисление. Полученият натриев аскорбат напълно запазва лечебните свойства на аскорбиновата киселина. При производството на лекарствата те се ръководят от технологията и изчисленията, дадени в ОДЗ, чл. 7 „Разтвор на аскорбинова киселина 5% за инжектиране“. Стерилизирайте с течаща пара за 15 минути.

22.7. Rp.: Solutionis Glucosi 40% 100 мл
стерилизация!
Д.С. 20 ml 3 пъти дневно интравенозно

Широко и в различни концентрации (от 5 до 40%) в предписаните глюкозни разтвори се използва стабилизатор, състоящ се от смес от 0,26 g натриев хлорид и 5 ml 0,1 N. разтвор на солна киселина на 1 литър разтвор на глюкоза. За ускоряване на работата се препоръчва използването на предварително приготвен разтвор на стабилизатор, получен по рецепта: 5,2 g натриев хлорид, 4,4 ml разредена солна киселина (8,3% точно) и дестилирана вода до 1 литър. Разтвор на стабилизатор се добавя към разтвори на глюкоза в количество от 5% (независимо от концентрацията на глюкоза). Солната киселина в този стабилизатор, неутрализирайки алкалността на стъклото, намалява риска от карамелизиране на глюкозата. Смята се, че натриевият хлорид образува комплексни съединения на мястото на свързване на алдехидната група и по този начин предотвратява редокс процесите в разтвора. Стабилизираният разтвор на глюкоза се стерилизира с течаща пара за 60 минути или при 119-121 ° C за 8 минути (с обем до 100 ml). Глюкозните разтвори са добра хранителна среда за микроорганизми и обикновено са силно замърсени с тях, поради което е необходим продължителен период на стерилизация. Жълтеникавите глюкозни разтвори трябва да се разклатят с малко количество активен въглен преди стерилизация и да се филтрират. Когато се приготвят разтвори за инжектиране на глюкоза, трябва да се има предвид, че тя съдържа вода от кристализация и може да съдържа хигроскопична вода, така че трябва да се вземе съответно повече, като се използва формулата за изчисление, дадена в GFH (член 311):

където а е количеството безводна глюкоза, посочено в рецептата; b - процентното съдържание на вода в глюкозата според анализа. В нашия случай: a = 40 g; b = 10,5%; P = 44,7 g.

Обемът, зает от воден разтвор на глюкоза при разтваряне е 30,8 ml (FV = 0,69).

Количеството стабилизатор (разтвор на Weibel) - 5 ml. Количеството вода за разтвора - 100 - (5 + 30,8) = 64,2 ml.

Технология на разтвора: при асептични условия 44,7 g глюкоза се разтварят в 64,2 ml стерилна вода за инжекции в стерилна поставка. Разтворът се филтрира в стерилен флакон, добавят се 5 ml стерилен разтвор на Weibel. Стерилизирайте с течаща пара за 60 минути.

22.8. Rp.: Камфорово масло 20% 50 мл
стерилизация!
Д.С. 2 ml подкожно

Предписан е маслен инжекционен разтвор. Камфорът се разтваря в по-голямата част от топло (40-45 ° C) стерилизирано прасковено (кайсиево, бадемово) масло. Филтрира се през сух филтър в суха мерителна колба и се разрежда с масло до марката, като се изплаква филтърът на ямката. След това съдържанието на колбата се прехвърля в стерилен флакон със смляна запушалка. Стерилизирането на готовия разтвор се извършва с течаща пара за един час. Тази операция трябва да се разглежда като гаранция, тъй като обеззаразяването на средата вече е постигнато по време на стерилизацията на маслото.

Плазмозаместващи разтвори.Плазмозаместителите са разтвори, предназначени да заместят плазмата при остра кръвозагуба, шок от различен произход, нарушения на микроциркулацията, интоксикация и други процеси, свързани с хемодинамични нарушения. Те се наричат ​​кръвозаместители, ако такива разтвори съдържат кръвни клетки (добавя се кръв). Според тяхното предназначение и функционални свойства плазмозаместващите разтвори се разделят основно на групи: 1) разтвори, които регулират водно-солевия и киселинния баланс; 2) детоксикиращи разтвори и 3) хемодинамични разтвори.

Повечето от плазмозаместващите разтвори се произвеждат в промишлени условия на базата на декстран, поливинилпиролидон и поливинилалкохол и други високомолекулни съединения. Въпреки това някои физиологични разтвори продължават да се правят в аптеките, предимно в аптеките, обслужващи лечебните заведения.

Изотоничен разтвор на натриев хлорид. Съдържанието на натриев хлорид до голяма степен осигурява постоянството на осмотичното налягане на кръвта (7,4 atm). При значителен дефицит на натриев хлорид могат да се развият спазми на гладката мускулатура, дисфункция на нервната система и кръвообращението и може да се наблюдава сгъстяване на кръвта поради прехвърлянето на вода от съдовото легло към тъканите. Воден разтвор на натриев хлорид, съдържащ 0,9% от това вещество, има същото осмотично налягане като кръвта и следователно неговият разтвор при посочената концентрация е изотоничен по отношение на човешката кръвна плазма. Изотоничен разтвор на натриев хлорид често се нарича "физиологичен", което е неправилно, тъй като не съдържа други йони, в допълнение към Na + и Cl-, необходими за поддържане на физиологичното състояние на телесните тъкани. Основното приложение на изотоничния разтвор на натриев хлорид е при дехидратация и интоксикация при различни заболявания (остра дизентерия, хранителна интоксикация и др.).

Изотоничният разтвор на натриев хлорид често се използва като разтворител за инжекционни разтвори на лекарствени вещества, изискващи изотонизация.

22.9. Rp.: Solutionis Natrii chloridi
isotonicae pro injectionibus 100 мл
Д.С. Прилага се капково интравенозно

Разтворът е направен от натриев хлорид с висока чистота (химически чист или аналитично чист), предварително стерилизиран чрез суха топлина при 180 °C в продължение на 2 часа в апирогенна вода. Малки количества (100, 200 ml) от разтвора се приготвят удобно от специални таблетки натриев хлорид от 0,9 g всяка (таблетки с проби). Стерилизирайте при 1,19-1,21°C за 15-20 минути.

Физиологичен разтвор на Рингер-Лок. Този разтвор се приготвя по следната рецепта:

Натриев хлорид 9.0
Натриев бикарбонат 0,2
Калиев хлорид 0,2
Калциев хлорид 0,2
Глюкоза 1.0
Вода за инжектиране до 1000 мл

Разтворът на Ringer-Locke е обогатен с K + и Ca ++ йони, съдържа въглероден диоксид, както и източник на енергия - глюкоза. Въглеродният диоксид, влизайки в кръвта, възбужда дихателните и вазомоторните центрове. Характеристика на производството на този разтвор е отделното приготвяне на стерилен разтвор на натриев бикарбонат и стерилен разтвор на останалите съставки. Разтворите се източват преди да се приложат на пациента. Отделното приготвяне на разтвори предотвратява образуването на утайка от калциев карбонат. Приготвянето на разтвори на натриев бикарбонат е описано по-горе. За производството му можете да вземете 500 ml апирогенна вода, в останалите 500 ml вода се разтварят натриев хлорид, глюкоза и калиеви и калциеви хлориди (последният се приема под формата на концентрат на капки). Приготвените разтвори се стерилизират с течаща пара.

Освобождаване на инжекционни лекарствени форми. Предупреждение за грешка

Токсичните вещества, включени в състава на инжекционните разтвори, се претеглят от контрольора в присъствието на фармацевт, който трябва да се увери, че масата на веществото е правилна и подходяща, и се предава на него за незабавно приготвяне на разтвора.

След затваряне флаконите с приготвени за стерилизация разтвори се завързват с пергаментова хартия, върху която фармацевтът трябва да направи надпис с черен графитен молив (не мастило) за входящите съставки и тяхната концентрация и да се подпише лично. Възможни са и други видове маркировка (например метални жетони). След стерилизацията фармацевтът залепва номер върху бутилките с разтвори, а в аптеките на лечебните заведения - етикети и ги предава заедно с рецептата на технолог-фармацевт за проверка и последваща регистрация.

Всички инжекционни разтвори преди и след стерилизация трябва да бъдат проверени за липса на механични примеси и подложени на пълен химичен контрол, включително идентификация, количествено съдържание на лекарствени вещества, pH на средата, изотонизиращи и стабилизиращи (само преди стерилизация) вещества. Разтворите за инжекции, направени по индивидуални рецепти или изисквания на лечебните заведения, се проверяват химически на случаен принцип по предписания начин.

Контролът чрез разпит на фармацевта се извършва веднага след производството на инжекционни разтвори. В допълнение към контрола на разтворите, технологът-фармацевт трябва да провери температурата, при която е извършена стерилизацията и нейната продължителност, като се вземат предвид свойствата на веществото, което се стерилизира. Технологът-фармацевт съставя произведения инжекционен разтвор за освобождаване след сравняване на надписите върху рецептата, подписа и флакона.