Hormoone vabastavad agonistid. Gonadotropiini vabastava hormooni agonistid. Emaka fibroidide ravi nende ravimitega

I. Blokaatorid

Tootjate nimekiri:

Ettevalmistused:

Difereliin

Dekapeptüül

Lucrini depoo - leuproreliin

Sellel on antiöstrogeenne, antiandrogeenne toime, ulatus on endometrioosi, hormoonsõltuvate kasvajate, sealhulgas eesnäärmevähi, emaka fibromüoomi ravi. Lucrin-depoo aitab vähendada östradiooli kontsentratsiooni naistel, testosterooni kontsentratsiooni meestel, lisaks pärsib FSH ja LH suurenemist hüpofüüsi poolt.

Intramuskulaarsel süstimisel tekib depoo, mis suudab säilitada aine efektiivse kontsentratsiooni 30 päeva. Biosaadavuse indeks on ligikaudu 90%.

Pärast ravimiravi lõpetamist taastub järk-järgult hormoonide füsioloogiline sekretsioon.

Gosereliin, Sinarel, Buserelin

Need ravimid on ninaspreid.

Zoladex

Ravim on loodusliku vabastava faktori luteiniseeriva hormooni (LH) sünteetiline analoog. Sageli kasutatakse kunstlikul viljastamisel. Ravimi võtmine aitab vähendada östradiooli kontsentratsiooni vereseerumis, on hüpofüüsi eesmise osa LH sekretsiooni pärssimise tagajärg. See on kapsel, mis lahustub aeglaselt, nii et sees olev aine vabaneb ühtlaselt. Kontsentratsiooni säilitatakse neli nädalat.

Uus põlvkond:

Kuseteede gonadotropiinid

Nende hulka kuuluvad Menogon, Pergonal, Humegon.

Pergonaalne

Ravim sisaldab toimeainet - menotropiini, mis sisaldab inimese menopausi gonadotropiini. Hormonaalse aine LH, FSH sisaldus on vahekorras 1:1.

Pergonali kasutatakse kunstliku viljastamise ajal, stimuleerib folliikulite kasvu, küpsemist, suurendab östrogeeni kontsentratsiooni veres ja põhjustab ka endomeetriumi vohamist. Ravimit tuleb manustada intramuskulaarselt.

Pergonal on vastunäidustused. Väljendunud tundlikkus menotropiinide suhtes, suguelundite ebanormaalne areng, teadmata etioloogiaga günekoloogiline verejooks, munasarjade püsiv suurenemine, polütsüstilise munasarja mittepõhjustatud munasarja tsüst, emaka fibroidid, primaarne munasarjade puudulikkus.

Ravi gonadotropiinidega võib põhjustada mitmikrasedust, raseduse katkemist.

Menogon (Menogon)

Ravimit kasutatakse superovulatsiooni stimuleerimiseks IVF-i ajal. Menogon sisaldab toimeainet - menotropiini, mida toodetakse menopausijärgses eas naiste uriinist. Sisaldab FSH, LH, vahekorras 3:1. Gonadotroopne farmakoloogiline toime. Aitab stimuleerida folliikulite küpsemist.

Metrodiin (Metrodin)

Ravimit kasutatakse viljatuse ravis in vitro viljastamise programmides. See on folliikuleid stimuleeriv hormoon, mida toodetakse menopausijärgses eas naiste uriinist. Ravim aitab stimuleerida folliikulite kasvu ja küpsemist, samuti suurendab östrogeeni taset veres ja endomeetriumi proliferatsiooni. Luteniseerivat toimet ei täheldata.

Humegon (Humegon)

Hüpofüüsi gonadotroopsete hormoonide valmistamine aitab aktiveerida folliikulite, munaraku küpsemist (enne ovulatoorse perioodi algust), kompenseerides FSH, LH puuduse. Ravimi toime tõttu suureneb oluliselt steroidhormoonide tootmine sugunäärmete poolt. Arstid määravad seda sageli viljatuse raviks.

Rekombinantsed gonadotropiinid

(Puregon, Gonal-F)

Puregon- follitropiin beeta

Ravim on puhas folliikuleid stimuleeriv hormoon, geenitehnoloogia tulemus. Folliikulite stimuleerimiseks IVF-is kasutatakse uriinipreparaatidega võrreldes väiksemaid annuseid, kuna Puregon on võimsam. Üks oluline erinevus on munasarjade hüperstimulatsiooni mõju puudumine.

III Ovulatsiooni käivitajad

Ovulatsiooni käivitajad on ravimid, mis jäljendavad või stimuleerivad LH vabanemist. Tänu nende mõjule munarakk küpseb, toimub ovulatsioon. Näidustused - viljatuse ravi (mõned selle vormid).

Tootjad: Ferring, Aeras-Serono, Arzeimittel, Organon

Ettevalmistused:

In vitro viljastamiseks kasutatakse järgmisi inimese kooriongonadotropiini sisaldavaid preparaate: Horagon, Profazi, Pregnil.

Samuti on teoorias hästi kirjeldatud ravimeid, mis pole praktilist rakendust leidnud:

rekombinantne hCG (ovidreel);

rekombinantne FSH;

rekombinantne LH (LHadi);

GnHRH, GnHRH agonistid;

GnHRH antagonistid.

Profazi

Sisaldab toimeainet - kooriongonadotropiini, mida toodetakse rasedate naiste uriinist. Soodustab sugunäärmete steroidogeneesi stimuleerimist, östrogeeni, progesterooni tootmist – ovulatsioonijärgset perioodi. Määrake, millal tehakse kunstlik viljastamine.

Ettevaatlik tuleb olla Profazi määramisel naistele, kellel on neeruhaigus, südamepuudulikkus, hüpertensioon, migreen, epilepsia.

Mõnikord võib ravimi kasutamine provotseerida munasarjade hüperstimulatsiooni sündroomi arengut. Seejärel tuleb ravim lõpetada. Gonadotropiinidega ravimisel areneb sageli mitmikrasedus ja suureneb ka raseduse katkemise oht.

Horagon (Horagon)

Ravim aitab stimuleerida progesterooni, naistel östrogeeni tootmist postovulatsiooniperioodil, testosterooni tootmist meestel. Lisaks põhjustab Choragon sugunäärmete steroidogeneesi suurenemist. Soovitatav ovulatsiooni stimulaatorina IVF-is.

On kõrvaltoimeid: samaaegne kasutamine klomifeentsitraadi, menogoniga võib ravim esile kutsuda hüperstimuleeritud munasarjade sündroomi. See on täis nende pausi.

IV. Kollase keha funktsiooni toetamine (teine ​​faas)

Utrogestan (Utrogestan)

Tootja: Laboratories Besins-Iscovesco Lab., Prantsusmaa

Toimeaine on kollaskeha hormoon, looduslik mikroniseeritud progesteroon.

Ravimit kasutatakse in vitro viljastamist vajavate patsientide sekretoorse endomeetriumi moodustumise stimulaatorina. Selle toime tõttu moodustub piisav kogus sekretoorset endomeetriumi, mis aitab kaasa munaraku normaalsele implantatsioonile. Emaka limaskest läheb pärast ravimi võtmist sekretoorsesse faasi. Pärast kunstlikku viljastamist omandab limaskest oleku, mis on vajalik viljastatud munaraku normaalseks arenguks. Ravim blokeerib ovulatsiooni ilma androgeense toimeta.

Võimalikud kõrvaltoimed: allergilised reaktsioonid, kerge unisus, mõnikord ilmneb pearinglus, mis tavaliselt lõpeb 2-3 tundi pärast ravimi võtmist.

Praktiseeritakse ravimi vaginaalset kasutamist.

Duphaston

Tootja: Solvay Pharmaceuticals B.V. , Holland

Toimeaine on düdrogesteroon.

Ravim toimib selektiivselt emaka limaskestale, aidates kaasa endomeetriumi sekretoorse faasi algusele.

Näidustused: oma endogeensete progesteroonide puudumine. Ravim on ette nähtud luteaalfaasi toetamiseks pärast embrüo siirdamist.

Progesteroon

See näeb välja nagu õlilahus. Süstid (1%, 2,5%).

Tootja: Venemaa.

Ravimit kasutatakse intramuskulaarseks süstimiseks.

Progesterooni süstid on väga valusad ja pikaajaline ravi võib kaasa aidata punnide tekkele.

Horagon (Horagon)

Horagoni süstid - 3,6,9 päeva pärast ovulatsiooni. Kollane keha stimuleeritakse.

Estrofeem (östradiool) 2 mg

Tootja: NOVO NORDISK A/S Taani

Ravim sisaldab toimeainena östradiooli.

Estrofem on hormonaalne ravim, mis aitab kompenseerida endogeensete östrogeenide puudust, mis võib ilmneda pärast kunstlikku viljastamist, proliferatiivsete muutuste ilmnemist endomeetriumis. Seda kasutatakse emaka arengu stimulaatorina. Estrofem aitab tõsta libiidot, säilitada normaalset luustruktuuri.

Kõrvalmõjud:

Võib esineda piimanäärmete valulikkust, peavalu, iiveldust, turset, emakaverejooksu, sapikivitõve ägenemist. Kõik kõrvaltoimed on reeglina ajutised, mõne aja pärast mööduvad iseenesest. Kui ebamugavustunne püsib pikka aega, peate konsulteerima arstiga.

Proginova (Proginova) - östradioolvaleriaat.

Tootja: Shering-Germany

Ravim aitab kaasa endogeensete östrogeenide puuduse kompenseerimisele, endomeetriumi proliferatiivsete muutuste ilmnemisele ja luukoe normaalse struktuuri säilitamisele. Määrake pärast kunstliku viljastamise rakendamist.

Kõrvalmõjud:

Ravimi väljakirjutamisel täheldatakse mõnikord peavalu, iiveldust, väga harva on kehakaalu muutus, piimanäärmete turse, emakaverejooks.

Metipred (metüülprednisoloon)

Tootja: ORION CORPORATION, Soome.

See on hormonaalne ravim, mida kasutatakse ainena, mis pärsib immuunsüsteemi, hoides ära siirdatud embrüo äratõukereaktsiooni.

Üldised näidustused kasutamiseks:

Kudede, elundite siirdamise järgsed äratõukereaktsioonid, sealhulgas kunstlik viljastamine, mõned maksa-, neeru-, allergilised haigused, haavandiline koliit.

Kõrvalmõjud:

Endokriinsüsteemist: kehakaalu tõus, hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste funktsiooni pärssimine, hirsutism, vähenenud resistentsus süsivesikute suhtes.

Immuunsüsteemist: ülitundlikkus, vähenenud vastupanuvõime nakkushaigustele, immuunsupressioon.

Neuropsüühilisest sfäärist: unetus, depressioon.

Nägemisorganite osa: katarakt, seenhaiguste, viiruslike silmahaiguste ägenemine, silmasisese rõhu tõus.

Peale selle võib peale pealekandmist tekkida iiveldus, söögiisu muutused ja kalduvus trombembooliale.

Deksametasoon

Tootja: Weimer Pharma-Germany.

Ravim on võimas glükokortikoidravim, millel on immunosupressiivne, põletikuvastane, šokivastane, allergiavastane, toksiline toime.

Glükokortikoidide määramisel tuleb arvestada järgmise asjaoluga: kortisooli tase saavutab maksimumtaseme varahommikul. Kui kasutada androgeenide taseme allasurumiseks (neerupealiste koore talitlushäirete korral), on soovitatav seda võtta õhtul, autoimmuunhaiguste korral on glükokortikoide kõige parem võtta hommikul, siis on kõrvaltoimete oht minimaalne.

Mis tahes ravimite kasutamine tuleb kokku leppida raviarstiga!
Loe lähemalt: http://www.probirka.org/farmakologicheskie-methody/209-farmakologiya.html

I. Blokaatorid

Gonadotropiini vabastava hormooni agonistid (analoogid)

Gonadotropiini vabastavat hormooni (GnRH) toodab hüpotalamus. Sellel on selge spetsiifilisus. GnRH loob üsna tugevaid komplekse, mis interakteeruvad enamasti ainult vastavate retseptoritega, mis asuvad hüpofüüsi eesmises osas, ja mõnede valkudega. Pärast hüpofüüsi aktiveerimise esimese faasi möödumist (tavaliselt 7-10 päeva pärast) hakkab GnRH tundlikkus stiimulitele vähenema.

Seejärel väheneb LH, FSH tase, munasarjade stimulatsioon peatub. Östrogeeni kogus väheneb, selle tase langeb alla 100 pmol / l. Sarnased tunnused ilmnevad menopausijärgses eas naistel. Samuti väheneb munasarjade poolt toodetud tosterooni, progesterooni toodang.

Gonadotropiini vabastava hormooni agonistid suurendavad IVF-programmide kaudu viljastumise tõenäosust.

Gonadotropiini agonistide kasutamisel on kõrvaltoimeid. Reeglina ilmnevad ebameeldivad sümptomid östrogeeni puuduse tõttu, tekib hüpoöstrogeenne seisund, millega kaasnevad peavalu, higistamine, kuumahood, tupe kuivustunne, meeleolu kõikumine, depressiivsed seisundid.

Agonistide kõige ohtlikum toime luukoele, mille tihedus võib nende ravimite pikaajalise kasutamise tõttu väheneda. On tõendeid, et luukoe mõningast taastumist täheldatakse aasta jooksul pärast agonistravi lõpetamist.

Tootjate nimekiri:

(Ferring Arzeimittel, Saksamaa)

(Beaufour Ipsen International, Prantsusmaa)

(Astra Zeneca, Ühendkuningriik)

Ettevalmistused:

Difereliin

Kunstlik dekapeptiid on loodusliku GnRH analoog

Dekapeptüül

Steriilne komplekt depoosüstideks, samuti igapäevasteks kohtumisteks, mis on täiesti kasutusvalmis. See koosneb: 1) suspensiooni preparaati sisaldavast süstlast 2) tavalisest süstlast 3) triporeliini sisaldavatest mikrokapslitest 4) süstlanõeltest, ühenduselemendist.

Triptoreliin, mis moodustab ravimi aktiivse aluse, on GnRH kunstlik analoog. Sellel on pikem poolväärtusaeg. Kasutatakse kunstliku viljastamise ajal.

Ravimi kontsentratsioon veres vähendatakse miinimumini intramuskulaarse süstiga 44 päeva jooksul, subkutaanselt - 64 päeva.

8523 0

Gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) agonistid loodi algselt ravimitena, millel on endogeense GnRH-ga võrreldes suurem toime ja kestus. Selgus aga, et GnRH agonistide pikaajaline pidev manustamine tagab vaid lühiajalise gonadotropiinide taseme tõusu ning seejärel väheneb FSH ja LH süntees ja sekretsioon. See paradoksaalne toime, mida nimetatakse desensibiliseerimiseks, on osutunud kasulikuks paljude hormoonsõltuvate günekoloogiliste haiguste ravis, aga ka viljatuse ravis.

Toimemehhanism ja farmakoloogilised toimed

GnRH on dekapeptiid. Seondumisel selle membraaniretseptoritega aktiveerub P-tüüpi fosfolipaas C, mille toimel moodustuvad membraani fosfolipiididest inositooltrifosfaat ja diatsüülglütserool. Inositooltrifosfaat stimuleerib kaltsiumiioonide kiiret vabanemist rakusisestest depoodest ja viib selle taseme kiire tõusuni tsütoplasmas. Diatsüülglütserool ja kaltsiumiioonid aktiveerivad proteiinkinaasi C, mis viib mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi aktiveerimiseni, millele järgneb arahhidoonhappe sünteesi stimuleerimine. Selle tulemusena suureneb FSH ja LH süntees ja sekretsioon.

Endogeenset GnRH-d sekreteeritakse pulseerivas (tsirkoraalses) rütmis sagedusega 60–90 impulssi tunnis. Pikatoimelised GnRH agonistid seonduvad konkureerivalt GnRH retseptoritega ja suurendavad ajutiselt LH ja FSH sekretsiooni ning põhjustavad seejärel desensibiliseerumist ja GnRH retseptorite arvu vähenemist gonadotroopsetel hüpofüüsi rakkudel, mis viib gonadotropiinide sünteesi ja sekretsiooni vähenemiseni. . Pulseeriva režiimiga manustamisel jäljendavad GnRH preparaadid endogeense GnRH toimet ja stimuleerivad LH ja FSH sünteesi.

Farmakokineetika

Tänu polüpeptiidsele struktuurile hävivad GnRH agonistid seedetraktis, mistõttu neid suukaudselt ei kasutata. Praegu on saadaval igapäevaseks manustamiseks mõeldud ravimid (triptoreliin, leuproliid), intranasaalne pihusti (busereliinatsetaat ja nafareliinatsetaat), samuti nn depooravimid ehk pikatoimelised ravimid, mis võimaldavad ravimeid manustada üks kord. 4 nädalat: depoo-implantaadid s / c süstimiseks (gosereliin) ja depoosuspensioon i / m manustamiseks (triptoreliin ja leuproliid). Gonadoreliinatsetaati manustatakse intravenoosselt pulseerivas režiimis spetsiaalse seadme abil.

GnRH hüdrolüüsitakse kiiresti endopeptidaasi ja karboksüamiidpeptidaasi toimel. Selle poolväärtusaeg on 4-6 minutit. GnRH agoniste saadakse sünteetiliselt endogeensest GnRH-st, sisestades 6. positsioonile D-aminohappe, mis kaitseb proteolüüsi eest, ja modifitseerides C-otsa, mis suurendab nende ainete afiinsust retseptorite suhtes tänu stabiliseerumisele 100-200 korda. bioaktiivsest konformatsioonist. Samal ajal on GnRH agonistide toime kestus pikem kui endogeense GnRH omal. GnRH agonistide poolväärtusaeg s / c ja intranasaalse manustamise korral on 3 tundi.

Koht teraapias

GnRH gonadoreliinatsetaati kasutatakse hüpotalamuse amenorröa raviks. Seda manustatakse IV pumba abil impulssrežiimis sagedusega 90 impulssi tunnis, mis jäljendab GnRH endogeenset sekretsiooni. Ravi algab annusega 2,5 mcg/pulss ja suureneb järk-järgult 10 mcg/pulss kuni ovulatsioonini, mis tavaliselt toimub pärast 2-nädalast ravi (mõnikord on vajalik pikem ravi; ovulatsiooni puudumisel 3 nädala pärast suurendatakse ravimite annust on vajalik).

Pikatoimelisi GnRH agoniste kasutatakse viljatuse raviks kõrge LH tasemega polütsüstiliste munasarjade sündroomi korral, samuti kontrollitud hüperstimulatsiooni skeemides (nn protokollides) kunstliku viljastamise tehnoloogiate osana. Kasutatakse erinevaid raviprotokolle. Pikkade protokollide korral (kasutatakse kõige sagedamini) tehakse desensibiliseerimine GnRH agonistidega enne eelmise tsükli 21. päeva, et vältida enneaegset ovulatsiooni, ja seejärel stimuleeritakse gonadotropiinidega käimasoleva GnRH-ravi taustal. Ovulatsiooni esilekutsumiseks manustatakse 5000–10 000 ühikut inimese kooriongonadotropiini ja folliikuleid torgatakse 33–34 tunni pärast. Lühikeste raviprotokollide puhul kasutatakse mööduvat LH ja FSH sekretsiooni suurenemist, kusjuures follikulaarses faasis alates tsükli 2.-3. päevast manustatakse iga päev GnRH agoniste ja järgmisel päeval lisatakse gonadotropiinid. Ülipika ravi protokollis määratakse GnRH agonistid 2-6 kuud enne ovulatsiooni esilekutsumist gonadotropiinidega. Üldiselt on raseduse määrad teiste protokollidega võrreldes kõrgeimad pika protokolliga.

GnRH agoniste kasutatakse paljude günekoloogiliste haiguste raviks: endometrioos, endomeetriumi hüperplaasia, emakafibroidid, premenstruaalne sündroom. See kasutab GnRH agonistide võimet põhjustada pideva manustamise korral "ravimi kastreerimist" või pseudomenopausi. Ravi viiakse läbi 3-6 kuud koos amenorröaga.

Pärast 4-10 nädalat pärast ravimite kaotamist menstruatsioon taastub. Endometrioosiga seotud kroonilise vaagnavalu, düsmenorröa ja düspareunia korral on valitud ravimid GnRH agonistid. Siiski ei ole GnRH agonistide positiivne mõju endometrioosiga patsientide viljakuse taastamisele tõestatud. Pärast ravi lõpetamist on võimalikud ka haiguse retsidiivid. Seetõttu jäävad endometrioosi viljatuse ravis valikmeetodiks kirurgilised meetodid. GnRH agoniste võib manustada preoperatiivse ettevalmistusena. GnRH agonistide kasutamine emaka fibroidide korral viib selle suuruse olulise vähenemiseni, kuid 6-12 kuud pärast ravi katkestamist taastuvad varasemad mõõtmed. Keskmiselt väheneb fibroidide suurus pärast 6-kuulist ravi 51-61%. See võimaldab kasutada GnRH agoniste operatsioonieelse preparaadina ja hõlbustab ka fibroidide eemaldamist operatsiooni ajal.

GnRH agonistide kasutamine on osutunud tõhusaks enneaegse puberteedi keskse vormi ravis. Sel juhul kasutatakse kõige sagedamini nn depoopreparaate ehk pikatoimelisi ravimeid või busereliini igapäevaseid ninasiseseid süste.

Kõrvaltoimed ja hoiatused

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed gonadoreliinatsetaadi kasutamisel impulssrežiimis on valu ja pindmise tromboosi tekkimine IV pumba süstekohas.

Pikatoimeliste GnRH agonistide peamised kõrvaltoimed on identsed menopausijärgsete sümptomitega (peavalu, unehäired, emotsionaalne liikuvus, depressioon, libiido langus, kuumahood, tupe kuivus või atroofia, luu mineraalse tiheduse vähenemine). Nende kõrvaltoimete tõttu on kasutamise kestus piiratud 6 kuuga. Nende häirete peatamiseks kasutatakse täiendavalt nn korduvat ravi, kasutades hormoonasendusravi ravimeid, mis määratakse 3 kuud pärast GnRH agonistidega ravi algust.

Vastunäidustused

GnRH agonistide kasutamise vastunäidustused hõlmavad ülitundlikkust toimeaine või ravimi koostisosade suhtes, rasedust ja imetamist. Amenorröa hüpotalamuse vormi ravis gonadoreliiniga pulssrežiimis on munasarjatsüstid ja kõik muud amenorröa vormid vastunäidustused.

IN JA. Kulakov, V.N. Serov

Sissejuhatus

Narkootikumide ja protokollide tundmine

Lõpuks on välja töötatud neli ravimühendit, millel on piisav GnRH anti-GnRH aktiivsus ja ohutus ning mis on läbinud asjakohased prekliinilised ja kliinilised uuringud munasarjade stimuleerimise protokollides viljatuse raviks:

1. Nal Glu
2. Antid
3. Tsetroreliks ("Cetrotide/Cetrotide").
4. Ganireliks ("Orgalutran / Orgalutran / Antagon").

See arutelu keskendub kahele viimasele ravimühendile (Cetrorelix ja Ganirelix), kuna need on ainsad riiklikus registris registreeritud ravimid (vastavalt Cetrotide ja Orgalutran), mis on Vene Föderatsioonis müügil.

GnRH antagonistide manustamisviis

Cetrotide saadaval kahes erinevas annuses:

• Cetrotide 0,25 mg
• Cetrotide 3 mg

Orgalutran on ainult üks igapäevane vorm

• Orgalutran 0,25 mg. Minimaalne terapeutiline annus, mis on saadud empiiriliselt Ganirelix Dose-finding Study Groupist naistel, kes läbivad munasarjade stimulatsiooni rekombinantse folliikuleid stimuleeriva hormooniga (Puregon. Hum Reprod, 1998)

Teisisõnu võimaldab Cetrotide kasutamist kahes põhimõtteliselt erinevas protokollis

• Suure annuse (3 mg) ühekordne süst, mille toime kestab kuni 96 tundi. Vajadusel manustatakse 96 tunni pärast ööpäevaseid säilitusannuseid 0,25 mg. Minimaalne terapeutiline annus 3 mg on empiiriliselt tuletatud mitmete kliiniliste uuringute tulemustest (Olivennes F et al. 1995, 1998, 2001)
• Igapäevane minimaalne annus 0,25 mg, tegelikult nagu Orgalutran. Minimaalne terapeutiline annus on samuti empiiriliselt tuletatud mitmete kliiniliste uuringute tulemustest (Diedrich K et al., 1994; Felberbaum R et al., 1996; Albano C et al., 1997).

Cetrotide'i ühekordse suure annuse vaieldamatu eelis on süstide arvu vähenemine, kusjuures 0,25 mg täiendavaid ööpäevaseid annuseid on vaja ainult iga kümnenda induktsioonitsükli järel (Olivennes et al., 2000). Annuse märkimisväärne suurendamine ähvardab aga LH sünteesi sügava pärssimise tõttu avaldada negatiivset mõju folliikulite arengule. Siinkohal tasub kohe märkida, et uuring (Olivennes et al., 2003), mille eesmärk oli võrrelda Cetrotide'i korduva ja ühekordse manustamisega protokolle, ei näidanud erinevusi raseduse määrades. Sarnaselt ei leitud ühes teises prospektiivses randomiseeritud kliinilises uuringus erinevust kliinilises raseduse määras ganireliksi korduvate annuste ja tsetroreliksi ühekordsete annuste vahel (Wilcox et al., 2005). Kuid püüdes hinnata ganireliksi suurte annuste mõju, registreeriti ühemõtteliselt tõsiasi kliinilise raseduse esinemissageduse olulise vähenemise kohta, mis tegelikult keelas edasised uuringud vähendada ganireliksi süstide arvu suurendades. manustatud annus.

Gonadotropiinide manustamisviis

Klassikaline protokoll GnRH antagonisti varjus eeldab, et gonadotropiini manustamist alustatakse menstruaaltsükli 2.–3. päevast kuni ovulatsiooni käivitamise päevani, vajaduse korral kohandades igapäevast annust. Samal ajal ei paranda FSH annuse suurendamine pärast GnRH antagonisti kasutuselevõttu, millel on hea folliikulite kasvu dünaamika, ravi prognoosi (Propst AM, Bates GW et al., 2006).

Üldiselt on gonadotropiinide kasutamiseks superovulatsiooni stimuleerimiseks kolm võimalikku põhimõtet:

• fikseeritud režiim, tähendab gonadotropiinide konstantse annuse säilitamist kogu stimulatsiooniperioodi jooksul. Arvatakse, et hästi valitud induktori annus, mis ei vaja suurendamist ega vähendamist, annab parima raviprognoosi kvaliteetsete munarakkude, embrüote arvu ja kliinilise raseduse esinemissageduse osas. Hoolimata asjaolust, et seda arvamust ei saa veel objektiivselt kontrollituks pidada, on sellel endiselt kõige rohkem reproduktolooge.
• Buck režiim("astu alla / samm alla"), tähendab alguses ovulatsiooni indutseerija suurt annust, vajadusel korrigeerides manustatud annust. See stimulatsioonirežiim tagab FSH ülikõrgete kontsentratsioonide tõttu maksimaalse folliikulite vastuse arvu ja arengu sünkroonsuse osas, mis võimaldab soovitada lähenemist vähendatud folliikulite reserviga patsientide rühmadele.
• võimendusrežiim("aste üles"), seevastu viitab suhteliselt väikestele gonadotropiinide annustele induktsiooniprotokolli alguses, võimalusega annust oluliselt suurendada folliikulite kehva vastuse raames. See lähenemine tagab maksimaalse kontrolli domineeriva folliikuli kohordi üle, seega maksimaalse võimaluse vältida ülereageerimist ja OHSS-i. Alandava režiimi negatiivne külg on kvaliteetsete, viljastuvate munarakkude arvu vähenemine ja väikese läbimõõduga folliikulite arvu suurenemine päeval, mil ovulatsiooni käivitaja määratakse.

GnRH antagonisti manustamise algus

Kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide (COC) kasutamine induktsioonitsükliks valmistumiseks

Tsükleid võrreldes spontaanse menstruaaltsükli või pärast KSK-de ärajätmist alustatud GnRH antagonistide kasutamisega, märgiti, et KSK rühmas oli see võimalik.
saavutada folliikulite kohordi parem sünkroniseerimine suure hulga domineerivate folliikulitega ja folliikulite keskmise läbimõõdu väiksem varieeruvus, mis nõudis munasarjade stimulatsiooni keskmise kestuse pikenemist ja GnRH antagonisti manustamise hilisemat algust, kuna soovitud läbimõõduga (selles töös > 13 mm) jõudsid folliikulid palju hiljem (Fanchin R et al., 2003). Teise uuringu andmed näitasid aga kliinilise raseduse proportsionaalset määra, sõltumata sellest, kas KSK-sid kasutati enne ART-protokolli (Shapiro DB, 2003).
Tuleb märkida, et PCOS-iga patsiendid on selles küsimuses eraldi teema. Nagu teada, märgiti paljudes uuringutes koheselt LH liigse kontsentratsiooni kahjulikku mõju sellistele naistele (Chappel, Howles, 1991; Shoham et al., 1993). Arvatakse, et LH aitab käivitamisele kaasa

• atreesia androgeenide ülemäärase kontsentratsiooni kogunemise tõttu
• munaraku meiootilise küpsemise enneaegne taastumine
• granuloosrakkude luteiniseerumine ja nende interaktsiooni rikkumine munarakuga, munarakkude küpsemise katkemine

järelikult ootsüüdi, embrüo kvaliteedi langus ning follikulogeneesi ja endomeetriumi transformatsiooni tasakaalustamatus, kliinilise raseduse esinemissageduse vähenemine. Tegelikult on LH mõju küpsevatele folliikulitele PCOS-is sarnane LH omaga ovulatsiooni tipu ajal (Willis et al., 1996). Huvitaval kombel suureneb LH toime follikulaarsetele granuloosrakkudele märkimisväärselt hüperinsulineemia korral (Willis et al., 1996), mis on teadaolevalt iseloomulik PCOS-iga naistele. Veelgi enam, kui granuloosrakud omandavad tavaliselt LH-retseptoreid ja suudavad sellele reageerida, kui folliikuli läbimõõt jõuab 12–14 mm, siis PCOS-iga anovulatoorsetel naistel on granuloosrakud võimelised reageerima LH-le palju varem, kui folliikuli läbimõõt jõuab alles 4 mm (Willis et al., 1998).
Sellega seoses tundub loogiline arutada PCOS-i põdevate patsientide ART-tsükliks eelneva ettevalmistuse vajadust mitte ainult insuliini süntesaatorite rühma ravimitega, vaid ka COC-dega, kuna viimased aitavad oluliselt kaasa LH taseme langusele. uue menstruaaltsükli alguses ja seetõttu endogeense LH kõrge kontsentratsiooni kahjulikud mõjud.

Sõltuvus LH aktiivsusest superovulatsiooni stimulatsiooni perioodil

Taust LH aktiivsus on lai teema, mis ei ühenda mitte ainult endogeense LH tootmise pärssimise tagajärgede mõistmise selgitamist, vaid ka LH aktiivsusega ravimite lisasüstide asjakohasuse ja arvu kaalumist kontrollitud ovulatsiooni induktsiooni ajal.
Selle arutelu raames on kõigepealt kasulik meenutada mitmeid kliinilisi olukordi, kus LH kas puudub või on bioloogiliselt ebaefektiivne. Eelkõige hüpogonadotroopse hüpogonadismi sündroomi korral, kuigi patsientidel on krooniline anovulatsioon, saab domineeriva folliikuli arengut stimuleerida gonadotropiinide eksogeense manustamisega. On täheldatud, et ainult puhastatud või rFSH manustamist sellistele patsientidele, kuigi see annab multifollikulaarse vastuse, iseloomustab ebaproportsionaalselt madal plasma östradiooli kontsentratsioon, endomeetriumi paksuse vähenemine, ovulatsiooni sagedus, viljastumine ja embrüo jaoks saadaolevate embrüote arv. ülekandmine või külmsäilitamine, võrreldes hMG-d saavate patsientidega (Shoham et al. 1991; Schoot jt 1994; Balasch jt 1995; Kousta jt 1996). Samal ajal ei parandanud östradiooli lisamine FSH rühmas raseduse tõenäosuse prognoosi (Hull et al., 1994; Balasch et al., 1995), mis näitab selgelt, et sellise taktika peamine puudus on ei ole rakendatud endomeetriumi proliferatsiooniprotsesside kvalitatiivsete omaduste rikkumisega. , nimelt küpse munaraku nõuetekohase ettevalmistamise mehhanismide ebaõnnestumine. Teine illustreeriv näide on primaarse amenorröa ja viljatusega kliinilised juhtumid, mis on tingitud LH retseptori geeni homosügootsest mutatsioonist. Samal ajal registreeritakse ka östradiooli madalad kontsentratsioonid ja munasarjade histoloogiline uurimine paljastab folliikulite arengu kõik etapid kuni suurte antraalsete folliikuliteni (Latronico et al., 1996; Toledo et al., 1996).
Selliste argumentide valguses ei ole enam üllatav, miks peetakse vajadust luteiniseeriva hormooni olemasolu järele domineeriva folliikuli värbamise ja arenemise perioodil reproduktiiv-endokrinoloogia dogmaks (Fevold, 1941; Short, 1962) ja seetõttu. , ajalooliselt hõlmasid munasarjade stimulatsiooni protokollid nii LH-d kui ka FSH-d.

Siiski on tänini ebaselge küsimus LH-i mugavast kogusest vereplasmas, et tagada piisav follikulogenees. Niisiis on väljaandes teosed, kus on märgitud, et kokku<1% рецепторов ЛГ в фолликулах необходимо связать для обеспечения нормального стероидогенеза (Catt, Dufau, 1977г; Doerr, 1979г; Chappel, Howles, 1991г). В одном показательном исследовании по подбору дозы рЛГ авторы сопоставляли различные дозы препарата рЛГ, который добавлялся к рФСГ в протоколах контролируемой индукции овуляции у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом (Recombinant Human LH Study Group, 1998г). Пациентки, получавшие дозы в 75 и 225 МЕ/день рЛГ, характеризовались достоверно большем количеством доминирующих фолликулов, более высокими концентрациями эстрадиола в пересчете на фолликул, большей частотой наступления клинической беременности, чем в двух других группах (0 или 25 МЕ/день рЛГ). Интересно, что ЛГ в плазме крови выявлялся только в группе пациенток, получавших 225 МЕ/день рЛГ. Авторы пришли к выводу, что несмотря на очевидное существование индивидуальных вариаций в минимальных дозах ЛГ, необходимых для обеспечения нормального развития фолликула, у большинства пациенток, получавших 75 МЕ/день рЛГ, отмечен адекватный ответ. Таким образом, становится понятно, что концентрации остаточного эндогенного ЛГ, вероятно, также должны быть достаточны для адекватного созревания когорты доминирующих фолликула в процессе стимуляции яичников очищенным человеческим мочевым ФСГ или рекомбинантным ФСГ в протоколах с антагонистами ГнРГ. В особенности принимая к сведению, что в условиях адекватного подавления синтеза эндогенного ЛГ путем введения антагониста ГнРГ, практически всегда удается фиксировать пороговые концентрации гормона в плазме крови. Между тем, признание потребности в эндогенном ЛГ ставит под сомнение логику протоколов с псевдо-депо антагонистом ГнРГ, так как при единовременном введении большой дозы препарата (Цетротид 3мг) происходит заметно более глубокое угнетение выработки ЛГ. Однако имеющееся на сегодняшний день клинические данные отрицают подобные опасения, показывая, что применение Цетротида в импульсной дозе 3мг в сочетании с рФСГ-препаратом без какой либо ЛГ активности, практически также эффективно в сопоставлении на частоту наступления беременности, как и длинный протокол с агонистом ГнРГ (Roulier R и соавт., 2003г). Важной особенностью данного исследования является однако то, что начало введение цетрореликса производилось по гибкому протоколу, при достижении лидирующим фолликулом диаметра 14мм, что возможно позволяет проскочить критичный для развивающихся доминирующих фолликулов период потребности в эндогенном ЛГ, хотя это во многом и противоречит сегодняшним представлениям, что фолликулы до стадии больших антральных могут развиваться без значимой биоактивности ЛГ и при отсутствии высоких концентраций эстрадиола. При оценке влияния высоких доз ганиреликса, напротив было зафиксировано статистически значимое снижение частоты имплантации (1,5%) и клинической беременности (3,8%) и более высокой частоты выкидыша (13%), что безусловно может быть связано непосредственно с используемым препаратом и его дозой, но еще и с тем, что введение ганиреликса, в отличие от предыдущего исследования производилось на фиксированной основе всегда в один и тот же день лечебного цикла (The Ganirelix Dose-finding Study Group. Adouble-blind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotrophin-releasing hormone antagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone 1998г). Другой оценочный подход был использован в работе Bosch E и соавт., 2003г. Авторы проанализировали показатели гормонограммы в части плазменных концентраций ЛГ в процессе ведения протокола ВРТ 96 пациенток. Уровни ЛГ оценивали на 3 день цикла, в день старта антагониста ГнРГ, еще через 2 дня и в день введения триггера овуляции. Выводом исследования был отчет об отсутствии различий в результатах цикла лечения в отношении уровней эстрадиола в день ХГЧ, количества ооцитов, имплантации и частоты наступления клинической беременности, что довольно демонстративно указывает на отсутствие негативного эффекта глубокого подавления выработки ЛГ.

Meie käsutuses oleva teabe, sealhulgas kliiniliste uuringute käigus saadud teabe ebaühtlus, kuigi üldiselt ei eita LH vajadust, ei räägi sellisena aga üheselt ravimite täiendava kasutamise loogikast. LH aktiivsus.
Seega on juba näidatud, et LH üldist kasutamist patsientide üldpopulatsioonis iseloomustavad üsna negatiivsed tagajärjed ravi prognoosile (Balasch J et al., 1996).
Samuti ei saa pidada õigustatuks r-LH täiendava manustamise taktikat GnRH antagoniste käsitlevate protokollide raames ART tsüklit läbivate patsientide üldpopulatsioonis (Ludwig M et al., 2003; Cédrin-Durnerin I et al., 2003). ), kuid objektiivsuse huvides tuleb märkida, et võrdlusesse kaasati ainult rekombinantse LH preparaadid, mitte HMG, kuna on teada, et neil on LH aktiivsus mitte ainult, vaid tõtt-öelda, mitte niivõrd selles sisalduv LH, mis teoreetiliselt võib samuti omada mingit tähendust.
Hoolimata püstitatud küsimuse objektiivsest keerukusest, on enamik eksperte nõus, et piisava hulga analüütilise teabe puudumisel tuleks lähenemisviisi diferentseerida, sõltuvalt patsiendi individuaalsetest omadustest (vanus, folliikulite reserv, munasarjade reaktsioon induktsioonile, üldine endokriinne seisund jne). d.).
Praktikas ei kiirusta paljud reproduktoloogid LH-ravimitest täielikult loobuma, nii pikas kui ka antagonistlikus protokollis, jättes oma individuaalse niši seljataha. Kõige sagedamini soovitatakse LH aktiivsusega ravimeid patsientidele, kellel on nõrk ja mitteintensiivne folliikulite reaktsioon, patsientidele, kellel on lähenemas reproduktiivse aktiivsuse langus. Muide, neid soovitusi ei saa veel pidada piisavalt objektiivseteks.

Ovulatsiooni käivitaja kasutuselevõtu päeva määramine

HCG asendamine GnRH agonistiga

Arvestades üksikasjalikult GnRH antagonistide võimalusi, on kohustuslik mainida täiendavaid võimalusi folliikulite vallandamiseks, nimelt hCG asendamine GnRH agonistiga. See lähenemisviis eeldab oma LG-purskeefekti vabastamist. Selle kontseptsiooni sõnastamisel eeldati, et seeläbi läheneb folliikulite kasvu kunstliku indutseerimise tsükkel biokeemiliste protsesside poolest looduslikule follikulogeneesile. Ilmselgelt ei olnud algusaegadel, kui palli valitsesid GnRH agonistid, selline algoritm põhimõtteliselt vastuvõetav.
Aastate jooksul on kogunenud palju arutelusid, mis on mõjutanud seda indutseeritud tsükli hetke. Väljaannete järeldused on sageli erinevad, kuid üldiselt on selles küsimuses sõnastatud mõned üldised ideed. Seega nõustus enamik teadlasi, et GnRH agonisti kasutamise praktikat iseloomustab mõõduka ja raske OHSS-i tekke riski vähenemine, mis tagab piisava arvu hea kvaliteediga munarakke, kuigi viimane märkus jääb vaieldavaks punktiks, kuna teised uuringud on registreeriti, et agonisti käivitamise all olevate küpsete munarakkude ja kvaliteetsete embrüote arv kipub siiski vähenema. Veelgi olulisem, laialdase praktika käigus tuvastatud puudus, millest juba praegu ehk kõige harvemini räägitakse, on kliinilise raseduse esinemissageduse vähenemine (Griesinger G et al., 2006). Selle fakti realiseerimine ei võimaldanud GnRH agonisti universaalset kasutamist ovulatsiooni käivitajana tsüklites GnRH antagonisti varjus, jättes selle lähenemisviisi taha vaid väikese osa neist, kellel on OHSS-i oht kogumassist. IVF-ravi saavatel patsientidel. Samal ajal annab mõista, et selliste patsientide haldamise loogika hõlmab samm-sammult algoritmi, mis hõlmab mitte ainult ovulatsiooni käivitaja asendamist GnRH agonistiga, munarakkude saamist, vaid ka arenevate embrüote hilisemat külmsäilitamist, kasutades neid. viimase etapi krüotsüklites. Griesinger G et al., 2007, näitasid oma töös selle lähenemisviisi adekvaatsust hea kumulatiivse rasedusmääraga.
Rääkides lähemalt võimalustest ennetada OHSS-i tekkeriski patsientidel, kellele tehakse superovulatsiooni indutseerimine GnRH antagonistidega, on vaja meelde tuletada mitmeid uuendusi. Seega on uuringuid, milles autorid soovitavad suurendada GnRH antagonisti annust (de Jong D et al., 1998), selgitades, et gonadotropiini tootmise sügavam allasurumine võib olla kasulikum mõõduka kuni raske väljakujunemise riski vähendamisel. OHSS. Teistes töödes teevad autorid ettepaneku jätkata GnRH antagonisti manustamist pika (kuni 7 päeva) perioodi jooksul pärast ovulatsiooni käivitaja manustamist tsüklitena, millele järgneb embrüo külmsäilitamine. Sellised lähenemisviisid tunduvad aga tõhususe/kulude tasakaalu seisukohast vastuolulised, kuna OHSS-i progresseerumise riski välistamine patsientidel ant-GnRH protokollis on peaaegu garanteeritud, kui asendada päästik GnRH agonist, mis iseenesest tagab mõõduka ja raske OHSS-i riski piisava ennetamise, suurendamata kulusid ja tsükli kestust.

GnRH antagonistiga kaetud ovulatsiooni induktsioonitsüklite luteaalfaasi tugi

Teadlikkus indutseeritud tsükli teise faasi alaväärsusest, mõistmine peamistest patoloogilistest mehhanismidest, mis on seotud sugusteroidide suprafüsioloogilise tasemega vastusena folliikulite liigsele stimulatsioonile, samuti hüpofüüsi desensibiliseerivate ravimite otsese toime kaudu. ning negatiivse tagasiside põhimõttel östradiooli ja progesterooni taseme järsem ja varasem langus pärast embrüosiirdamist ajendas praktikas soovitama säilitushormoonravi absoluutselt igale IVF-ravi saavatele patsiendile. GnRH antagonistide, ravimite, millel pole pika sabaga hüpofüüsi ja munasarjade aktiivsust, ilmumine praktikas tõotas ahvatlevaid väljavaateid vajaliku hormonaalse säilitusravi koguse vähendamiseks, ideaaljuhul selle täieliku tagasilükkamisega ilma tsükli efektiivsust kaotamata. Arstipraktika on siin aga teinud omad korrektiivid, pannes kõik oma kohale. Üsna pea sai kõigile selgeks, et väitekiri, mis kinnitab indutseeritud tsükli teise faasi sügavat alaväärsust GnRH antagonistide kasutamisel, on pigem turundusavaldus kui kliiniline väide. Fakt on see, et antagonistid ei põhjusta tegelikult hüpofüüsi pikaajalist supressiooni, mistõttu neil ei ole kohest negatiivset mõju kollakeha funktsioonile, kuna nad ei põhjusta pärast LH tootmise pikaajalist vähenemist. nende tagasitõmbumine. Kuid nagu selgus, ei piisa sellest üksi, kuna keskmises luteaalfaasis toimub kollakeha aktiivsuse varasem ja mööduv langus negatiivse tagasiside mehhanismi toimel, mis on tingitud ebanormaalselt kõrgest sugusteroidide tasemest veres. indutseeritud tsükli varajane luteaalfaas. Selles kontekstis läbi viidud uuringud on kinnitanud ka vajadust hormonaalse toe järele superovulatsiooni induktsioonitsükli ülekandejärgsel perioodil, kasutades GnRH antagoniste (Albano C et al., 1998, 1999).

Alternatiivsed protokollid ovulatsiooni esilekutsumiseks, kasutades GnRH antagoniste.

Sõltuvus kehakaalust

On teada, et paljude ravimite nõutava terapeutilise annuse orientatsioon põhineb kehakaalul. Üsna loomulikult esitasid uurijad endale pärast minimaalse ravidoosi võtmist küsimuse: “Mis rolli võib optimaalse annuse valikul mängida patsiendi kehakaal?”. Lõppude lõpuks pole teoreetiliselt üllatav, kui selgub, et minimaalne terapeutiline annus 0,25 mg päevas ei pruugi olla piisav ülekaalulisele naisele ja samal ajal liigne kehakaalu puudumisega naisele. , eriti mõistes, et nende kahe naise vahel on suur kaaluerinevus ja lähenemised stimulatsioonile, eelkõige vajadus gonadotropiinide järele.
Tsetroreliksi farmakokineetika uuringud on näidanud, et ravim kaob vereplasmast ja follikulaarsest vedelikust praktiliselt mõne tunni pärast (Ludwig M et al., 2001), mis näitab väärtusi hindamismeetodi tundlikkuse piiril. Siiski ei näidanud kliinilised uuringud, mis kaalusid ravi efektiivsuse sõltuvust kehakaalust kinnitatud annuste piires, korrelatsiooni (Engel J et al., 2002).
Ganireliksiga seoses ilmnes selle ravimühendi tegeliku efektiivsuse sõltuvus kehakaalust ja anti kliiniline soovitus, et ülekaalulistel patsientidel on vaja suurendada soovitatavat annust üle minimaalse terapeutilise annuse.

Agonistid või antagonistid?…See on küsimus!

Antagonistide võimsaim juurutamine ART praktikasse algas sajandivahetusel. Felberbaum R.E. et al., 2000, olid esimeste seas, kes avaldasid ulatuslikud tulemused oma kogemuste kohta GnRH antagonistidega (Cetrotide ööpäevases annuses 0,25 mg) erinevate IVF-i viljatusravi saavate patsientide rühmade kohta. Prospektiivne mitmekeskuseline uuring hõlmas enam kui 300 patsienti, kellele tehti folliikulite punktsioon. Tuginedes statistiliselt väärikatele efektiivsussaavutustele (MII munarakkude osakaal on 75%, viljastumise määr 59,2%, ravitsükkel lõppes embrüosiirdamisega 92,2%, kliinilise raseduse esinemissagedus pärast embrüosiirdamist on 23,6%), autorid tegid tegelikult kokkuvõtte, et selline lähenemine ART-tsüklitele pole mitte ainult vastuvõetav, vaid ka üsna vastuvõetav.
Siiski ei piisa praktiseerivale arstile teadmisest, et ravim on kasutamiseks heaks kiidetud, tema jaoks on oluline mõista selle tegelikku efektiivsust, eriti seoses teiste müügilolevate analoogidega. Mis puudutab uute ühendite objektiivset kasulikkust, siis seda saab kaaluda ainult otsese võrdluse alusel praegu saadaolevate ravimitega. Ja on loogiline, et võrdlust võrreldi uute protokollidega GnRH antagonistidega ja kehtestatud protokollidega GnRH agonistidega, eriti domineerivate folliikulite valmistamise kuldstandardiga, üldlevinud pika protokolliga "C" GnRH agonistide taustal.

Ema ja lapse tervis

ART-ravi lõpptulemuseks inimese kliinilises paljunemises ei peeta isegi eostamist ja rasedusprotsenti, vaid terve lapse sündi. On täiesti loomulik, et iga soovituse, sealhulgas farmakoloogilise soovituse hindamine toimub lõpuks mitte ainult tõhususe, vaid ka patsiendi ja loote ning seejärel ema ja lapse ohutuse seisukohast. Õnneks üllatusi siin ei tulnud ja mõlema igapäevases praktikas laialdaselt kasutatava GnRH antagonisti puhul negatiivset mõju ema ja lapse tervisele ei leitud (Ludwig M et al., 2001; Olivennes F et al., 2001; Boerrigter PJ ja et al., 2002; Kiminami A et al., 2003).

Järeldus

SISSEJUHATUS – Endometrioosist tingitud vaagnavalu saab ravida meditsiinilise ravi, operatsiooni või mõlema kombinatsiooniga. Enamikul juhtudel manustatakse naistele, kellel on krooniline vaagnavalu (CPP), mis arvatakse olevat seotud endometrioosiga, esialgu empiiriliselt mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (NSAID) ja kombineeritud östrogeeni-progestiini kontratseptiividega. (Vt "Kroonilise vaagnavalu ravi naistel" .)

http://drmedvedev.com/

Kui need ravimid valu ei lahenda, tehakse lõpliku diagnoosi määramiseks tavaliselt laparoskoopia. Kui endometrioosi diagnoos kinnitatakse laparoskoopiaga, proovitakse sageli konservatiivset operatsiooni, mis hõlmab endometriootiliste implantaatide ekstsisiooni, pimestamist või laseraurustamist ja adhesiolüüsi. (Vt "Ülevaade endometrioosi ravist", jaotis "Konservatiivne kirurgia".)

Valu võib jätkuda ka pärast konservatiivset operatsiooni. Endometrioosi kordumine on hinnanguliselt 21,5 protsenti kahe aasta pärast ja 40–50 protsenti viie aasta pärast pärast operatsiooni. Pideva valuga naistel või üksikutel patsientidel, kes ei ole reageerinud empiirilisele ravile MSPVA-de või suukaudsete kontratseptiividega, on gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) agonisti manustamine tavaliselt efektiivne.

GnRH agonistide kõrvaltoimed, nagu vasomotoorsed sümptomid ja kiirenenud luuhõrenemine, piiravad ravi kestust kuue kuuni. Siiski võib ravi pikendada üle kuue kuu, kui täiendavat ravi kombineeritakse GnRH agonistiga.

Hormoonravi ALUS – Võrreldes eutoopilise endomeetriumiga iseloomustab endometrioidimplantaate prostaglandiinide ületootmine ning lokaalne östrogeenide ja tsütokiinide tootmine, mis sünergiseerivad üksteise tegevust, soodustavad emakavälise endomeetriumi implantatsiooni ja põhjustavad endometrioosiga kaasnevaid valusid. Lisaks põhjustab aromataasi hüperaktiivsus suurenenud COX2 ekspressiooni, soodustades prostaglandiin E tootmist, mis omakorda suurendab östrogeeni sünteesi raja aktiivsust. Sekkumised, mis vähendavad munasarjade östrogeeni tootmist, vähendavad seda sünergilist protsessi, vähendades või kõrvaldades seeläbi endometrioosiga seotud valu. (Vt "Endometrioosi patogenees, kliinik ja diagnoos").

Kõige tõhusamad meetodid östrogeeni tootmise pärssimiseks fertiilses eas naistel on kahepoolne adnektoomia ja ravi GnRH agonistiga.

Adneksektoomia – kahepoolne ooforektoomia põhjustab menopausi östrogeeni taseme kiiret ja sügavat langust. Uuringute rühm näitab, et hüsterektoomia koos kahepoolse hüsterektoomiaga on endometrioosist põhjustatud vaagnavalu ravis väga tõhus [4–6]. See protseduur põhjustab aga tõsiseid menopausi sümptomeid ja viib viljatuseni. Seega ei ole see enamiku noorte naiste jaoks praktiline ravivõimalus.
GnRH agonistid – GnRH agonistid on kõige laialdasemalt kasutatav hormonaalne meetod munasarjade östrogeeni tootmise pärssimiseks, mis taastatakse munasarjade eemaldamisega naistel leitud väärtustele. Need on väga tõhusad endometrioosist põhjustatud vaagnavalu ravis ja nende eeliseks on see, et nende hüpoöstrogeenne toime on ravi katkestamisel suures osas pöörduv. Menstruatsioonid taastuvad tavaliselt 60–90 päeva pärast intramuskulaarse ravi lõpetamist.
Ameerika Ühendriikides on Food and Drug Administration (FDA) heaks kiitnud kolm GnRH agonisti endometrioosist põhjustatud vaagnavalu raviks: leuproliid, nafareliin ja gosereliin. Need on lubatud kuuekuuliseks pidevaks tööks teatud näidustuse korral, kuid neid võib korrata või jätkata veel kuus kuud. Kuuekuuline piirang on tingitud murest GnRH agonistiga ravimisel tekkiva olulise luukadu pärast. Täiendavad GnRH agonistid (nt triptoreliin) on saadaval eesnäärmevähi raviks; mõned neist ravimitest on teistes riikides endometrioosi raviks heaks kiidetud (nt busereliin Kanadas). GnRH agonistide soovitatavad annused on loetletud tabelis (tabel 1).

Farmakoloogia GnRH AGONISTID – GnRH agonistid pärinevad natiivsest GnRH-st, asendades D-aminohappe natiivse L-aminohappega natiivse dekapeptiidi positsioonis 6 (tabel 2). See asendus muudab agonisti endopeptidaasi lagunemise suhtes resistentseks, pikendades seeläbi poolväärtusaega ja pikenenud retseptori hõivatust.

Nende ainetega ravi esimese 10 päeva jooksul stimuleerib seondumine GnRH retseptoriga hüpofüüsi tootma luteiniseerivat hormooni (LH) ja folliikuleid stimuleerivat hormooni (FSH). Paradoksaalselt põhjustab krooniline ravi hüpofüüsi LH ja FSH sekretsiooni vähenemist GnRH retseptori alareguleerimise ja hüpofüüsi desensibiliseerumise tõttu. Hüpofüüsi LH ja FSH sekretsiooni vähenemine pärsib munasarjade folliikulite kasvu ja ovulatsiooni, mis viib tsirkuleeriva östradiooli ja progesterooni madala tasemeni. Naistel, keda ravitakse krooniliselt parenteraalsete GnRH agonistide kliiniliselt efektiivsete annustega, on östradiooli kontsentratsioon vereringes alates menopausis naistelt ligikaudu 15 pg/ml.

Lisaks võivad GnRH agonistidel olla otsene toime endomeetriumile. GnRH-retseptorid esinevad endomeetriumi rakkudes ja kultiveeritud endometrioomi rakuliinide uuringud on näidanud leuproliidi kontsentratsiooni suurenemist, mis põhjustab rakkude kasvu pärssimist.

Kõrvaltoimed – GnRH agonistide peamised kõrvaltoimed tulenevad hüpoöstrogeensest seisundist; kolmveerand leuproliidravi saanud naistest muutub hüpoöstrogeenseks esimese nelja ravinädala jooksul; 98 protsenti hüpoöstrogeenne kaheksa nädala jooksul. Märgid ja sümptomid on amenorröa, vasomotoorsed sümptomid, kuumahoogudest tingitud unehäired, urogenitaalsüsteemi atroofia ja kiirenenud luuhõrenemine. Rohkem kui 80 protsenti naistest, kes said leuproliidi, teatavad vasomotoorsetest sümptomitest, umbes 30 protsenti tupesümptomid (nt vaginiit) ja 30 protsenti peavaludest. Võimalik luuhõrenemine on suur probleem, kuna 20-30-aastaste naiste kiirenenud luuhõrenemine ravi ajal võib suurendada osteoporoosiliste luumurdude riski, kui need naised jõuavad 60. ja 70. eluaastani.

2010. aastal avaldas USA Toidu- ja Ravimiamet hoiatuse, et eesnäärmevähi raviks GnRH agoniste saavatel meestel on veidi suurenenud risk haigestuda diabeeti, südameinfarkti, insuldi ja äkksurma. Puuduvad tõendid selle kohta, et neil ravimitel on endometrioosi ravitavatel naistel sarnased riskid. Endometrioosi ravi saanud naised on palju nooremad kui eesnäärmevähiga ravitud mehed ja endometrioosi raviks kasutatavad GnRH agonistide annused on väiksemad kui eesnäärmevähi ravis kasutatavad. Arvestades noorte naiste madalat algtaseme südame-veresoonkonna haiguste riski, oleks GnRH agonisti kasutamise riski väikest suurenemist raske tuvastada isegi suurte epidemioloogiliste uuringute käigus.

EFEKTIIVSUS – ravi GnRH agonistiga vähendab endometrioosi haiguse aktiivsust, mõõdetuna objektiivselt ravieelse ja ravijärgse kirurgilise etapiga, ning vähendab subjektiivselt vaagnavalu [10,12–17]. Näiteks ühes uuringus randomiseeriti 52 kirurgiliselt kinnitatud endometrioosi ja vaagnavaluga naist saama leuproliidatsetaati (3,75 mg IM) või platseebot iga nelja nädala järel kuue kuu jooksul. 82 protsenti naistest, kes said leuproliidatsetaati, lõpetasid uuringu ja 85 protsenti neist naistest teatas düsmenorröa, vaagnavalu ja düspareunia olulisest vähenemisest. Võrdluseks, 95 protsenti naistest, kes said platseebot, lahkusid kliinilisest uuringust jätkuva vaagnavalu tõttu.

Danasool on ka tõhus endometrioosi ravi. 15 randomiseeritud uuringu süstemaatiline ülevaade, milles võrreldi GnRH agoniste danasooliga, jõudis järeldusele, et need on valu vähendamisel ja endometrioidimplantaatidel võrdselt tõhusad. Siiski on danasooli kõrvaltoimete profiil halvem kui GnRH agonistidel. Seda illustreeriti uuringus 213 kirurgiliselt kinnitatud endometrioosiga naisega, kes randomiseeriti saama danasooli (800 mg suukaudselt) või ühte kahest annusest nasaalset nafareliini (400 mcg või 800 mcg) iga päev kuue kuu jooksul. Kolmel režiimil oli sarnane efektiivsus: enam kui 80 protsendil patsientidest oli vaagnavalu sümptomaatiline ravi ja endometrioosi kahjustuste objektiivne paranemine (dokumenteeritud ravieelne ja -järgne kirurgiline staadium). Peamine erinevus ravimite vahel seisnes kõrvaltoimete tüübis ja raskusastmes: danasooli manustamist seostati kehakaalu tõusu, turse, lihasvalu, seerumi aspartaataminotransferaasi (AST) ja alaniinaminotransferaasi (ALT) taseme tõusuga ning taseme langusega. kõrge tihedusega lipoproteiinide (HDL) kolesterooli. Kõige sagedasemad nafareliiniga seotud kõrvalnähud olid kuumahood, libiido langus ja tupe kuivus; HDL-kolesterool, AST ja ALAT ei mõjutanud. Luu tihedust ei mõõdetud.

GnRH agonistide eelis danasooli ees on see, et GnRH agonistidega seotud hüpoöstrogeenseid kõrvaltoimeid saab minimeerida täiendava posterioorse raviga, samas kui danasooliga seotud androgeenseid kõrvaltoimeid on raskem ravida.

Gonadotropiini vabastav hormoon pärast konservatiivset operatsiooni – kas GnRH agonistravi on pärast operatsiooni kasulik III-IV staadiumi endometrioosiga naistel, on vastuoluline. Väike retrospektiivne uuring, milles osales 90 III-IV staadiumi endometrioosiga naist, hõlmas 16 naist, kes ei saanud operatsioonijärgset meditsiinilist ravi, 52 naist, kes said gestrinooni, ja 22 naist, kes said GnRH agonisti. Aeg kordumiseni kolmes rühmas oli vastavalt 64 kuud, 63 kuud ja 47 kuud. Kumulatiivne rasedusmäär oli vastavalt 70 protsenti (7/10), 66,7 protsenti (10/15) ja 60 protsenti (6/10). See uuring ei näidanud raseduse määra paranemist endokriinse raviga pärast konservatiivset operatsiooni.

Sümptomaatilise endometrioosi kordumine — endometrioidimplantaatide hormonaalse stimulatsiooni taastumisel või edasise refluksmenstruatsiooni korral võib endometrioosi aktiveerumine munasarjade funktsiooni või muul viisil põhjustada endometrioosi ja sellega seotud valu kordumist. Mõisteti, et GnRH agonistravi ei ole viljatuse raviks kasulik, kuna kahjustused surutakse ravi ajal alla, kuid need "aktiveeruvad uuesti" varsti pärast munasarjade funktsiooni taastumist. Pärast kirurgilist ravi võib haiguse või sümptomite kordumine tuleneda ravitud kahjustuste kordumisest või mikroskoopiliste kahjustuste edasisest progresseerumisest, mida operatsiooni ajal ei ravitud. On teatatud, et pärast kirurgilist või meditsiinilist ravi on retsidiivide määr viie aasta pärast kuni 45 protsenti. Noorematel alla 21-aastastel naistel, kellel diagnoositi viieaastase jälgimise ajal laparoskoopia käigus endometrioos, kordusid sümptomid 56 protsendil. Tuvastati, et ei täheldatud seost sümptomite ja haiguse ühe või piirkonna, operatsiooni tüübi või operatsioonijärgse ravi vahel. Pärast GnRH agonistravi on tõendeid selle kohta, et endomeetriumi jätkuv supressioon suukaudsete kontratseptiividega vähendab valuskoore ja järgnevate hüsterektoomiate arvu. Randomiseeritud uuringus, kus 109 meest võtsid kas GnRH agonisti (nafareliin) või platseebot, millele järgnes endometrioosi laparoskoopiline resektsioon, vajas 33 protsenti GnRH agonistiga ravitud naistest täiendavat ravi, et sümptomid taastuksid 18 kuu jooksul.

Sümptomaatiline rektovaginaalne endometrioos – operatsioon võib olla efektiivne rektovaginaalse endometrioosi sümptomitega naistel, kuid seda seostatakse potentsiaalselt kõrge haigestumuse ja tüsistustega. Metaanalüüsis, mis hõlmas 217 rektovaginaalse endometrioosiga naist, hinnati ravi tulemusi vaginaalse danasooli, aromataasi inhibiitorite, GnRH agonistide (tagumise pealisehitusega) ja emakasisese progestiiniga. Välja arvatud üks erand (aromataasi inhibiitorid, mida kasutatakse üksinda), teatas 60–90 protsenti nende ravidega ravitud patsientidest valusümptomite märkimisväärset vähenemist või täielikku leevendust 6–12-kuulise raviperioodi jooksul.

GnRH koos täiendava kompenseeriva raviga – Paljud naised kogevad GnRH agonistravi ajal hüpoöstrogeenseid kõrvaltoimeid ja valu kordumist pärast ravimi ärajätmist. Uurijad püüdsid parandada patsientide aktsepteerimist ja pikendada kasutamise kestust, andes samaaegselt ravimeid (nimetatakse täiendavaks posterioorseks raviks), et vähendada ravist põhjustatud hüpoöstrogeensete kõrvaltoimete raskust ja parandada elukvaliteeti (tabel 3).

GnRH antagonistid – GnRH antagonistid on endometrioosi potentsiaalne raviaine, kuid nende kasutamise kohta kliinilises keskkonnas on vähe andmeid. Nende ainete üheks võimalikuks eeliseks on GnRH agonistidega täheldatud hüpofüüsi gonadotropiinide esialgse stimuleerimise vältimine.

ravimid

Ainult progestiini toidulisand – 3,75 mg igakuise leuproliiddepoo ja suures annuses progestiini (noretindroonatsetaat 5 mg päevas) kombinatsiooni on heaks kiitnud endometrioosist põhjustatud vaagnavalu raviks. Enamikul naistel seostatakse seda ravikombinatsiooni nii vasomotoorsete sümptomite vähenemise kui ka luu mineraalse tiheduse säilimisega.

Tõendusmaterjali selle täiendava seljarežiimi toetamiseks saadi ulatuslikust uuringust, kus vaagnavalu ja endometrioosiga naised määrati juhuslikult ühte neljast üheaastasest ravirühmast: (1) ainult GnRH agonistid (leuproliidatsetaadi depoo 3,75 mg IM iga nelja nädala järel ), (2) GnRH agonistid pluss progestiin (noretindroonatsetaat 5 mg suukaudselt päevas), (3) GnRH agonistid pluss väikeses annuses östrogeen (konjugeeritud östrogeen 0,625 mg suukaudselt päevas) pluss progestiin (noretindroonatsetaat 5 mg suukaudselt päevas), (4) agonist GnRH kombinatsioon suurte östrogeeni annustega (konjugeeritud östrogeen 1,25 mg suu kaudu päevas) pluss progestiini (noretindroonatsetaat 5 mg suukaudselt päevas). Kõigi nelja rühma katsealustele manustati igapäevaseid kaltsiumipreparaate (1000 mg).

Selle uuringu peamised tulemused olid:

Naistel, kes ei saanud toidulisandit või progestiini koos väikese östrogeeniannusega (0,625 mg) või ilma, vähenes vaagnavalu samamoodi.
Lisamine väikese östrogeeniannusega (0,625 mg) oli tõhusam kui suurema östrogeeniannusega (1,25 mg). Suures annuses östrogeeni saanud rühm katkestas ravi vaagnavalu tõttu tõenäolisemalt kui teised rühmad, tõenäoliselt seetõttu, et mida suurem östrogeeni annus stimuleeris endometrioosi implantaatide edasist toimimist ja kasvu. Teised uuringud on samuti teatanud, et östrogeeni seljalisandi suurte annuste (nt östradiooli 1 mg päevas) kasutamine on seotud suurema vaagnavaluga kui raviskeemid, mis kasutavad östrogeeni seljatoidulisandit väiksemates annustes.
Naistel, kes said ainult GnRH agonisti (ja kaltsiumi), vähenes luutihedus märkimisväärselt, kuid püsis rühmades, kuhu kaasati mis tahes hormonaalne lisa (joonis 1).
Vasomotoorsed sümptomid olid oluliselt väiksemad kõigis rühmades, kes said hormonaalset pealisehitust tagasi.
12- ja 24-kuulise ravijärgse järelkontrolli aruande kohaselt olid kõigis ravirühmades naiste sümptomite skoorid allpool algväärtust vähemalt kaheksa kuud pärast aktiivse ravi lõpetamist.
See protsess on osutunud tõhusaks täiendavaks tagumiseks teraapiaks kombinatsioonis GnRH agonisti ja noretindroonatsetaadiga. Seda raviskeemi tuleks pakkuda naistele, kellel on endometrioosist tingitud krooniline vaagnavalu, enne kui nad kaaluvad agressiivset kirurgilist ravi (hüsterektoomia ja kahepoolne adneksektoomia), kuna see säilitab viljakuse potentsiaali.

Östrogeeni ja progestiini toidulisand Selg – mõned naised ei talu progestiinilisandiga seljaraviskeemi suuri annuseid progestiiniga seotud sümptomite tõttu, nagu meeleolumuutused, kaalutõus ja puhitus. FDA ei ole endometrioosist põhjustatud vaagnavalu raviks heaks kiitnud GnRH agoniste, mis sisaldavad väikeses annuses östrogeeni ja väikeses annuses tagumist progestiini. Kuid arvukad kliinilised uuringud on näidanud, et see kombinatsioon on efektiivne endometrioosist põhjustatud vaagnavalu ravis ja vähendab ainult GnRH agonistiga raviga kaasnevaid kõrvaltoimeid (nt vasomotoorsed sümptomid, luutiheduse vähenemine) [25, 29-34].

Näiteks ühes uuringus randomiseeriti endometrioosi ja vaagnavaluga naised saama kas ainult GnRH agonisti või GnRH agonisti pluss väikeses annuses östradiooli (transdermaalne östradiool 25 mikrogrammi päevas) ja väikeses annuses progestiini (medroksüprogesteroonatsetaat 2,5). mg suu kaudu päevas). Mõlemal rühmal oli nii vaagnavalu sümptomite skoor kui ka endometrioosi kahjustuse aktiivsus samaväärne vähenemine, mis määrati kindlaks kirurgilise staadiumiga (joonis 2). Võrreldes naistega, kes said östrogeeni-progestiini korduvat seljaaju, teatasid naised, kes said ainult GnRH agonisti, rohkem vasomotoorseid sümptomeid ja rohkem luukadu, mida täheldas lülisamba kahe energiaga röntgenikiirguse absorptsiomeetria.

See uuring näitab, et sümptomite ja haiguse aktiivsuse kontrolli saab saavutada ning hüpoöstrogeensete kõrvaltoimete esilekutsumist vähendada GnRH agonisti pluss väikese annuse östrogeeni ja progestiini tagavara manustamisega. Murettekitav on see, et vaatamata nende hormoonide väga väikeste annuste manustamisele tekkis luu mineraalse tiheduse langus (joonis 3). Võrdluseks, ülalkirjeldatud lisakatse näitas, et protektori lisamine suures annuses progestiiniga (noretindroonatsetaat 5 mg päevas) koos östrogeeniga või ilma ei olnud seotud luutiheduse olulise vähenemisega (joonis 1). Kuigi endometrioosiga naiste ravisoostumus GnRH-raviga ei ole kõrge, paraneb ravisoostumus tagumiste ravilisandite kasutamisel.

Soovitame arstidel kasutada esmavaliku ravina FDA poolt heaks kiidetud GnRH agonisti ja noretindroonatsetaati (5 mg) režiimi. Naistele, kellel on progestiini suurtest annustest märkimisväärsed kõrvaltoimed, on mõistlik katsetada östrogeeni madala annusega progestiinilisandit (nt konjugeeritud östrogeen 0,625 mg ja medroksüprogesteroonatsetaat 5 mg suukaudselt). Vähem kui 10 protsendil seda raviskeemi kasutavatest naistest esineb tupeverejooks. Nii GnRH - agonist kui ka add - initsieeritakse tagasi menstruatsiooni alguses; agonisti alustamisest ilma posterioorse ravi lisamiseta ei ole mingit eelist.

Mittesteroidne seljalisand – steroidravi alternatiiviks on mittesteroidsete ravimite kasutamine hüpoöstrogeensete kõrvaltoimete raviks. Menopausi sümptomite ja kiirendatud luuhõrenemise raviks on välja pakutud palju mittesteroidseid raviskeeme. Kuigi suurtes annustes östrogeeni sisaldavad progestiinid on madalast östrogeenisisaldusest põhjustatud vasomotoorsete sümptomite ravimisel kõige tõhusamad, on teatatud, et taimsed ravimid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) ja serotoniini/norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d) on mõnevõrra tõhusad. Kiirenenud luuhõrenemisega naistele on kehakaalu tõstev treening, kaltsiumi ja D-vitamiini toidulisandid tagasihoidlikud. (Vt "Menopausi kuumahood" ja "Osteoporoosi ravi ülevaade menopausijärgses eas naistel").

Bisfosfonaadid on tõhusad luutiheduse taastamisel ja luumurdude ärahoidmisel osteopeeniaga naistel. Kuna enamik bisfosfonaate vabaneb luust aeglaselt vereringesse paljude aastate jooksul pärast ravi lõpetamist, on mõned eksperdid mures, et nende ravimite kasutamine tulevast rasedust planeerivatel naistel võib loote paljastada ja kahjustada loote luude arengut. On kirjeldatud ligikaudu kaht tosinat alendronaadiga kokkupuutumise juhtumit enne rasedust või selle ajal, ilma et oleks teatatud kaasasündinud väärarengute kohta.

Muu – ainult östrogeeni sisaldava seljatoe kohta on andmeid minimaalselt. Seda lähenemisviisi on üldiselt välditud, kuna kardetakse endometrioosi stimuleerimist, mis põhjustab valu suurenemist, ja eutoopilise endomeetriumi stimuleerimise pärast, mis põhjustab endomeetriumi hüperplaasiat. Topeltpimedas uuringus randomiseeriti 13 valuga seotud endometrioosiga naist, keda raviti leuproliidatsetaadi lisamisega suukaudsele östradioolile 1 mg päevas või identsele platseebole. Uuring lõpetati varakult endometrioosiga seotud valu suurenemise suundumuse tõttu östradioolirühmas. Retrospektiivses uuringus 117 naisest koosnevas rühmas, kellele tehti konservatiivne laparoskoopiline operatsioon, millele järgnes leuproreliinatsetaat ja lühiajaline selja suurendamine tibolooni või östradiooliga (1 mg), ei leitud valuskoorides erinevust kahe raviskeemi vahel. Väikese või mikroannuse östrogeeni lisamine seljale (nt transdermaalne östradiool 0,014–0,025 mg/päevas) ei põhjusta tõenäoliselt endometrioosi valu või endomeetriumi hüperplaasia kordumist ning võib olla efektiivne vasomotoorse ja urogenitaalse kuivuse sümptomite leevendamisel.

Samaaegne või hilise algusega hormonaalne lisatase – kõige tavalisem raviskeem täiendavaks seljatoeks on alustada samal ajal täiendavat GnRH agonisti steroidraviga. Selle lähenemisviisi eeliseks on see, et see vähendab märkimisväärselt võimalust, et naisel tekivad vasomotoorsed sümptomid, ja suurendab luutihedust. Siiski alustatakse korraga mitut ravimit, mis ei pruugi olla kõigile patsientidele vastuvõetav.

GnRH agonisti on võimalik manustada ka puhkeolekus ühe kuni kuue kuu jooksul, siis kui eesmärk on GnRH agonistiga ravi jätkata, alustatakse steroidide lisamisega tagasi. Selle lähenemisviisi eelisteks on see, et see annab arstile aega kindlaks teha, kas ravi GnRH-ga on edukas, ja hinnata konkreetse naise hüpoöstrogeensete kõrvaltoimete tõsidust.

Ravi kestus – lühike ravikuur (nt kolm kuud) võib pakkuda tõhusat leevendust, kuid valu taastub tõenäolisemalt pärast ravi lõpetamist. FDA ei ole GnRH agonistide (depooleuproliidatsetaat 3,75 mg kuus) pluss suures annuses progestiinilisandi (noretindroonatsetaat 5 mg päevas) kasutamist heaks kiitnud kasutamiseks kauem kui 12 kuud, kuna pikaajalise ravi ohutus ja efektiivsus ravi ei ole laialdaselt hinnatud. Siiski on väike arv kliinilisi uuringuid ja väikeseid kohortuuringuid näidanud, et GnRH agonistid ja seljaosa steroidlisand võivad olla tõhusad 30 kuust kuni 10 aastani [41,42]. Individuaalselt kohandame ravi kestuse vastavalt iga patsiendi sümptomitele ja reproduktiivplaanile.

Jälgimine – vaatamata täiendavale ravile võib esineda luukadu; vähenemise ulatus sõltub kasutatavast tagumisest toidulisandi režiimist ja naise individuaalsest luu mineraalse vastusest ravile. Et hinnata ravi mõju igale naisele, eeldame, et pikaajalisi GnRH agoniste saavatel naistel mõõdetakse luutihedust igal aastal, olenemata kasutatud tagumisest toidulisandi režiimist. Kuna noorukieas on normaalse skeletiseerumise jaoks eriti oluline aeg, on noorukite hoolikas jälgimine näidustatud. (Vt jaotist Endometrioosi diagnoosimine ja ravi noorukitel.)

GnRH agonistide pikaajaline kasutamine koos 5 mg noretindroonatsetaadiga ainult täiendavaks posterioorseks raviks võib põhjustada HDL-kolesterooli märkimisväärset langust ning LDL-kolesterooli ja triglütseriidide märkimisväärset suurenemist. Nendel patsientidel tuleb jälgida lipiidide taset; Siiski ei ole sellise testi jaoks sobivat intervalli kindlaks määratud. Kui taastumiseks kasutatakse östrogeeni või medroksüprogesterooni, jääb lipiidide tase stabiilseks, seega pole jälgimine vajalik.

Madala annusega GnRH – hüpoöstrogeense seisundi raviks mõeldud seljaravi täiendamise alternatiiviks on GnRH agonisti annuse vähendamine või annuste vahelise intervalli suurendamine. See vähendab LH ja FSH supressiooni ulatust ja võimaldab munasarjades teatud määral östrogeeni sekretsiooni. Me kasutame seda režiimi, kui peame kasutama GnRH agoniste rohkem kui kuus kuud ilma täiendava spinaalravita.

Kehamassiindeks (KMI) on tõenäoliselt oluline muutuja, mis ennustab, kas annuse vähendamine või pikendatud annuste intervall on tõhus. Naised, kelle KMI on alla 25 kg/m2 ja kes treenivad ka intensiivselt, reageerivad kõige tõenäolisemalt nendele väikeste annuste raviskeemidele usaldusväärselt. Naistel, kelle KMI on suurem kui 30 kg/m2, on väiksem tõenäosus amenorröa ja vaagnavalu vähenemise tekkeks.

GnRH annuse vähendamiseks on kaks võimalust:

Tiitrimismeetod – alustage ravi igapäevase GnRH agonisti standardannusega (nt nafareliin 200 mcg [1 pihustus ninasõõrmesse] hommikul ja uuesti õhtul). Ühe kuni kolme kuu pärast saavutatakse enamikul patsientidest munasarjade östrogeeni sekretsiooni ja amenorröa pärssimine ning vaagnavalu tuleks leevendada. Siinkohal võib nafareliini annust vähendada kahele ninaspreile paarispäevadel ja ühele ninaspreile paaritutel päevadel kuus. See on GnRH agonisti annuse vähendamine umbes 25 protsenti.

Selle väiksema annuse korral märkavad paljud naised vähem vasomotoorseid sümptomeid, kuid amenorröa jätkub ja vaagnavalu leevendab. Väike arv naisi võib oma nafareliini annust veelgi vähendada ühe ninasprei päevas ja jääda amenorröaks. Kui menstruatsioon või valu kordub, võib annust suurendada, et saavutada hüpofüüsi LH ja FSH sekretsiooni täielikum pärssimine ning omakorda munasarjade östrogeeni sekretsioon [44–46].

Pikema intervalli meetod – teine ​​lähenemisviis on suurendada GnRH agonisti süstimisdepoodide vahelist ajavahemikku neljalt nädalalt kuuele nädalale. Näiteks ühes uuringus randomiseeriti endometrioosi ja vaagnavaluga naised saama intramuskulaarselt 3,75 mg triptoreliini depot iga nelja nädala järel (standardrežiim) või iga kuue nädala järel (pikendatud annustamisintervall) [47]. Naiste vaagnavalu paranes mõlemas rühmas sarnaselt, kuna kulud vähenesid harvema manustamise tõttu. Teised riigid on teatanud ka düsmenorröa samaväärsest leevendust naistel, kes said standardset igakuist triptoreliini süsti, ja neil, kes said pikendatud intervalliga annustamisskeemi iga kuue nädala järel kuuekuulise intervalliga.

Aromataasi inhibiitori lisamine – munasarjade östrogeeni tootmine on vaid üks kolmest östrogeeni allikast, mis võivad stimuleerida endomeetriumi implantaate. Ülejäänud kaks allikat on prekursorite perifeerne muundamine rasvkoes ja kohalik östrogeeni tootmine implantaatides. Naistel, kellel pärast GnRH agonistide kasutamist valu ei leevendust optimaalne, võib aromataasi inhibiitori lisamine olla kasulik. Kuuekuulises uuringus, milles võrreldi anastrosooli pluss gosereliini ja ainult gosereliini kasutamist, täheldati anastrosooli/gosereliiniga ravitud isikutel statistiliselt olulist valuvaba intervalli pikenemist ja sümptomite kordumise vähenemist.

ALTERNATIIVID – Endometrioosi ravis kasutatava levonorgestreeli vabastava emakasisese seadmega (LNG-IUD) on üha rohkem kogemusi. Järgmised esialgsed uuringud näitavad, et LNG-IUD võib olla alternatiiviks GnRH agonistidele ja nende pikaajalistele kõrvalmõjudele. Suurem kogemus on õigustatud.

Randomiseeritud uuringus, milles osales 40 mõõduka või raske düsmenorröaga põdevat naist, kellele tehti operatiivne laparoskoopia sümptomaatilise endometrioosi raviks, võrreldi kohese operatsioonijärgse LNG-IUD sisestamise mõju ainult kirurgilise raviga [50]. Üks aasta pärast operatsiooni esines LNG-IUD rühmas mõõdukat või rasket düsmenorröa oluliselt harvem (2/20 katsealusest [10 protsenti] vs. 9/20; OR = 0,14, 95% CI 0,02–0,75), mille tulemuseks oli suurem patsientide arv rahulolu (OR 3,00, 95% CI 0,79-11,44) [50,51].
Teises uuringus, milles võrreldi lipiide ja muid kardiovaskulaarseid muutujaid (interleukiin-6, C-reaktiivne valk, vaskulaarsete rakkude adhesioonimolekulid) CNG-IUD subjektide ja GnRH agonisti saavate isikute vahel, täheldati CNG-IUD rühmas soodsamaid muutusi. 52].
Uuringus 22 naisega, kes kannatasid endometrioosiga seotud valu käes, võrreldi kuuekuulise ravi mõju LNG IUD-ga (N = 11) ja GnRH agonistiga (N = 11). Eutoopilise ja ektoopilise endomeetriumi ravieelseid ja -järgseid proove hinnati nii proliferatiivsete kui ka apoptootiliste markerite ja hormooniretseptorite suhtes. Rakkude proliferatsiooni indeks oli mõlemas rühmas oluliselt vähenenud nii eutoopilise kui ka ektoopilise endomeetriumi epiteelis ja stroomas. Ainult IUD-i kasutajatel oli mõlemas koes kõrgenenud Fas H-skoor (lk<0,05) . В eutopic эндометрия, обе обработки снижена экспрессия ER -альфа и PR- А, в то время как в эктопического эндометрия, только лечение СПГ — ВМС опустил выражение. Это показывает, что, неожиданно, «местным» применение левоноргестрела -рилизинг ВМС производится терапевтические эффекты на эктопического эндометрия и в еще большей апоптоза эффект, чем агониста ГнРГ.
Eraldi saab ülevaate erinevatest endometrioosi meditsiinilistest ja kirurgilistest ravimeetoditest. (Vaata » Endometrioosi ravi mõistmine ».)

Hüpoöstrogeenne seisund põhjustab emakavälise endomeetriumi atroofiat ja vähendab või kõrvaldab järjekindlalt endometrioosiga seotud valu. (Vt ülalpool jaotist "Hormoonravi alused".)
Naistele, kellel on krooniline endometrioosiga seotud vaagnavalu, soovitame danasooli asemel GnRH agonisti (klass 2B). GnRH agonistidel on soodsam kõrvaltoimete profiil ja erinevalt ooforektoomiast ei mõjuta nad viljakust. (Vt ülalpool jaotist "Tõhusus".)
Lisateraapia tulemuseks on vähem vasomotoorseid sümptomeid ja vähem luukadu kui GnRH agonisti monoteraapiana kasutamisel. Saadaval on mitu tagakülje lisavalikut (tabel 3). Individuaalselt kohandame ravi kestuse vastavalt iga patsiendi sümptomitele ja reproduktiivplaanile. (Vt ülaltoodud jaotist "GnRH koos täiendava tagumise raviga".)
Soovitame esmavaliku ravina kasutada GnRH agonisti ja noretindroonatsetaati (5 mg) (klass 2B). Tundub, et see režiim säilitab luu mineraalse tiheduse paremini kui väikesed östrogeeni ja progestiini annused selja ülesehitamiseks. (Vt ülaltoodud jaotist "Ainult progestiini toidulisand").
Naistele, kellel on progestiini suurtest annustest märkimisväärsed kõrvaltoimed, soovitame kasutada GnRH agonisti pluss väikeses annuses östrogeeni ja progestiini lisakaitset (klass 2B). (Vt ülaltoodud jaotist "Östrogeeni pluss progestiini toidulisand").
Kui steroidide lisamine ei ole teostatav, soovitame vähendada GnRH agonisti annust või suurendada annuste vahelist intervalli (2C aste). (Vt ülalpool jaotist "Madalad GnRH annused".)

Täpsem info erinevatel sünnitusabi ja günekoloogia teemadel kodulehel: http://drmedvedev.com/
KIRJANDUS

1. Ling FW. Randomiseeritud kontrollitud uuring depooleuproliidi kohta kroonilise vaagnavalu ja kliiniliselt kahtlustatava endometrioosiga patsientidel. Vaagnavalu uurimisrühm. Obstet Gynecol 1999; 93:51.
2. Ranney B. Endometrioos. 3. Lõpetage toimingud. Põhjused, tagajärjed, ravi. Am J Obstet Gynecol 1971; 109:1137.
3. Hall L.A. Soole endometrioos: soole resektsiooni, pindmise ekstsisiooni ja ooforektoomia roll ravis. Ann Surg 1973; 177:580.
4. Hammond CB, Rock JA, Parker RT. Endometrioosi konservatiivne ravi: piiratud operatsiooni ja hormonaalse pseudoraseduse tagajärjed. Fertil Steril 1976; 27:756.
5. Levine D, Kaufman L, Cuenca VG, Badawy SZ. Leuproliidi rakkude kasvu mõju kultiveeritud endometrioomirakkudele. J Reprod Med 2007; 52:581.
6. Hornstein MD, Surrey ES, Weisberg GW, Casino LA. Leuproliidatsetaadi depoo ja hormonaalne lisand endometrioosi korral: 12-kuuline uuring. Luproni lisamise uuringurühm. Obstet Gynecol 1998; 91:16.
7. Dlugi AM, Miller JD, Knittle J. Luproni depoo (leuproliidatsetaat depoosuspensiooni jaoks) endometrioosi ravis: randomiseeritud platseebokontrollitud topeltpime uuring. Luproni õpperühm. Fertil Steril 1990; 54:419.
8. FDA ravimiohutuse teatis: GnRH agonistide käimasoleva ohutusülevaate värskendus ja GnRH agonistide tootjate teavitamine uue ohutusteabe lisamiseks märgistusele seoses diabeedi ja teatud südame-veresoonkonna haiguste suurenenud riskiga file://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ ucm229986.htm (Kasutatud 21. oktoobril 2010).
9. Henzl MR, Corson SL, Moghissi K jt. Nasaalse nafareliini manustamine võrreldes suukaudse danasooliga endometrioosi raviks. Mitmekeskuseline topeltpime võrdlev kliiniline uuring. N Engl J Med 1988; 318:485.
10. Barbieri RL. Nafareliini ja danasooli farmakoloogia võrdlus. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:581.
11. Prentice A, Deary AJ, Goldbeck-Wood S jt. Gonadotropiini vabastava hormooni analoogid endometrioosiga seotud valu leevendamiseks. Cochrane Database Syst Rev 2000; :CD000346.
12. Shaw, RW. Gosereliini depoopreparaat LHRH analoogist, mida kasutatakse endometrioosi ravis. In: Current concepts in endometriosis, Chadha, DR Buttram, VC (Eds), Alan R. Liss, New York 1990. Lk.323.
13. Cirkel, U, Schweppe, KW, Ochs, H jt. LHRH agonistravi mõju endometrioosi ravis. In: Gonadotropiini alareguleerimine günekoloogilises praktikas. Vol 225, Chadha, DR, Willemsen, WNP (eds). Aln R Liss, New York 1986. lk. 189.

Naise kehas kontrollib munasarjade ja reproduktiivse funktsiooni peamiste sõlmede tööd ainult aju hüpotalamuse-hüpofüüsi telje kudede kaudu. Spetsiaalsete hormoonide süntees toimub teatud ajuosas neuronaalsete rakkude abil. Need hormoonid on võimelised stimuleerima või pärssida teiste organite tööd.

Gonadotropiini toime

Piirkonnas, kus hüpotalamus asub, on neuronite klaster, kus toimub gonadotropiini vabastava hormooni (nende GnRH lühendatud nimetus) süntees. Need on üsna suured valguühendid, mis stimuleerivad selliste ainete tootmist nagu:

• türeoliberiinid;
• somatoliberiinid;
• vabastavad hormoonid.

Sellised hormonaalsed ühendid avaldavad mõju hüpofüüsile ja selle tööle, kus toimub samanimeliste troopiliste hormoonide tootmine.

GnRH toimel tekivad folliikuleid stimuleerivad ja luteiniseerivad hormoonid, mis sisenevad vereringesse impulsside kujul (iga 60 minuti järel). See tagab teatud tundlikkuse künnise hüpofüüsis paiknevate retseptorite toimele, samuti reproduktiivorganite normaalse toimimise.

Kui toodetud hormoon siseneb verre kiiremini või isegi pidevalt, hakkab naise keha veidi teisiti töötama. Hormooni, näiteks gonadoliberiini liig veres põhjustab asjaolu, et retseptori tundlikkus selle koostise suhtes kaob. Selle tulemusena on menstruatsiooni ajal rikkumine.

Juhul, kui hormoon siseneb vereringesse veidi harvemini kui vaja, põhjustab protsesside ahel amenorröa ilmnemise ja ovulatsiooni ilmingute lakkamise. Folliikulite tootmine aeglustub või peatub täielikult.

Hormooni, näiteks gonadotropiini tootmine sõltub selliste ainete toimest:

• dopamiin;
• gamma-aminovõihape;
• serotoniin;
• norepinefriin;
• atsetüülkoliin.

See võib seletada stressi, emotsionaalse rõhumise või kroonilise unepuuduse mõju kehale. Need mõjutavad negatiivselt naisorganismi, hormoonide tootmist, närvi- ja reproduktiivsüsteemi seisundit.

Teisalt tervislike eluviiside hoidmine, igapäevased positiivsed emotsioonid, rahuliku vaimse seisundi hoidmine – kõik see toetab vajalike hormoonide tootmist ja organismi tööd.

Milleks antagoniste ja agoniste kasutatakse?

GnRH-a kasutamine viljatusega seotud patoloogiate ravis on vajalik munasarjade toimimise kontrollimiseks. See juhtub hormoonide tootmise peatamisega hüpofüüsi poolt.

Tänapäeval on tõestatud ravimid, mida kasutatakse probleemide ilmnemisel edukalt. Nende hulka kuuluvad Burselin, Decapeptyl, Zoladex ja muud ravimid.

Need kehtivad:

• ovulatsiooniperioodi aja pikendamiseks viljastamisega protseduuride ajal;
• munasarjade töö stimuleerimiseks on ravimi kasutamise eesmärk taastada kvaliteetsete munarakkude tootmine, nii et viljastumine toimub;
• vajadusel kontrollige ovulatsiooni protsessi, kasutades abiprotseduure, mille eesmärk on vähendada hüpofüüsi hormoonide tootmist.

Just hormonaalsed ravimid nagu Lucrin või Diferelin võivad mõjutada ovulatsiooni protsessi, aga ka mittemenstruaalprotsesse. Väärib märkimist, et agonistide ja antagonistide tarbimise võrdlemisel on soovitatav kasutada agoniste kauem kui viimaseid.

Munade küpsemise kvalitatiivseks kontrollimiseks saavad arstid välja kirjutada pikaajalisi agonistide kursusi, mis võimaldab saavutada kõrgeid tulemusi, suurendades raseduse võimalust ja lapse tõrgeteta kandmist.

Hormonaalsed ravimid, mida tänapäeval kasutatakse

Arvestades GnRH ulatust, võime järeldada, et see on üsna lai, kõik sõltub keha individuaalsetest omadustest, manustamisviisist ja naisorganismis esinevatest patoloogilistest protsessidest.

Spetsialistid määravad Diferelini, kui on vaja ravida:

• emaka müoom;
• viljatus (ka selline ravim on ette nähtud kunstlikuks viljastamiseks);
• rinnavähk;
• hüperplastilised protsessid endomeetriumi struktuuris ja kudedes;
• viljatus naistel.
• erineva intensiivsusega endometrioos;

Meeste jaoks on selliste hormonaalsete ravimite kasutamine ette nähtud eesnäärmevähi korral. Lastele määratakse ravimeid, kui neil on liiga varane puberteet. Ravimi sisseviimine toimub subkutaanselt.

Buserelini ninasprei kasutamine on efektiivne selliste haiguste raviks nagu:

• rinnavähk;
• endomeetriumi hüperplaasia;
• emaka müoom.

Ravimit manustatakse intramuskulaarselt, see toimib tõhusamalt pärast väikest lihaste vabanemist. Põhimõtteliselt määratakse see enne ja pärast operatsioone. Näiteks endometrioosi ravis. Ravimi kasutamine toimub haiguse arengu fookuste vähendamiseks. Busereliini kasutatakse IVF-is.

Zoladexi toodetakse kapslite kujul, seda kasutatakse eesnäärmevähi raviks ja erinevate naiste patoloogiate raviks. Spetsiifilised kapslid tuleb implanteerida naha alla kohta, kus asub kõhuseina eesmine osa.

Seega saab vajalikke hormoone pidevalt õiges annuses tarnida. Ravimi toime eesmärk on vähendada östrogeeni taset naistel ja testosterooni taset meeste kehas.

Kui ravimit kasutatakse:

• emaka fibromüoomiga;
• endometrioosiga;
• eesnäärme kasvajatega meestel ja selle taandarenguga;
• vähi progresseerumisel vähendavad gonadotropiini vabastavad hormoonid kasvaja suurust.

Igal juhul peaks ravimite määramisega tegelema eranditult spetsialist.

Kaasaegne tehnika ja rasedus

Tänapäeval pakutakse ovulatsiooniprotsessi stimuleerimise meetodeid, ravimite abil on võimalik saavutada isegi kahe kvaliteetse munaraku küpsemise efekt korraga. Seda nimetatakse superovulatsiooniks. Selle efekti saavutamiseks tuleb teatud skeemi järgi kasutada gonadotropiini vabastava hormooni agoniste.

Sellised ravimid nagu Firmagon, Orgalutran, Cetrotide on gonadotropiini vabastavate hormoonide antagonistid. Nende toime on suunatud latiniseerivate ja folliikuleid stimuleerivate hormoonide tootmise aeglustamisele. Neid ravimeid kasutatakse praktikas IVF-i programmi rakendamisel.

Gonadotropiini vabastava hormooni antagonistid võivad seonduda teatud tüüpi GnRH retseptoritega. Toime ilmneb mõni aeg pärast ravimite manustamist.

Vastuvõtmise kestus peaks olema selline, et folliikulid viiksid oma arengu lõpule ja ovulatsiooni ei toimuks enne tähtaega - seega suureneb positiivse viljastamise efekti tõenäosus.

Organismis toimub östradiooli taseme tõus. See aitab saavutada latiniseerivate hormoonide maksimaalse vabanemise enne tähtaega. Selgub, et selle tõttu toimub ovulatsiooniprotsess enne tähtaega. Selliseid meetodeid kasutatakse meditsiinipraktikas.

Selliste treeningrežiimide kasutamine ei võimalda munasarjade hüperstimulatsiooni sündroomi tekkimist. Sageli esineb see hormoonide pikaajalisel kasutamisel (need on suurenenud, pleuraõõnes on astsiit või efusioon, võivad tekkida moodustised verehüüvete kujul).

Millised on ravimite kasutamise kõrvaltoimed?

Peaaegu kõigil hormoonravimitel on kõrvaltoimed. Kõik sõltub organismi individuaalsetest omadustest. Juhtub, et GnRH kasutamisest ei kaasne üldse kõrvalmõjusid, aga juhtub hoopis vastupidi.

Soovimatu protsessi esinemise tõenäosust saab enne kohtumist spetsialistiga arutada. Sageli kirjeldatakse võimalikke kõrvaltoimeid juhistes, mis antakse ravimi ostmisel.

Arvestades hormonaalse ravimi kasutamise eeliseid, võite kõrvaltoimete ilmnemise ees silmad sulgeda. Need kaovad alati pärast ravimi kasutamise lõpetamist. Igal juhul peaks kõiki hormonaalseid ravimeid kontrollima raviarst.

Hormonaalsete ravimite kõrvaltoimed on järgmised:

• ettearvamatu verejooksu ilmnemine perioodide vahel;
• ärevuse, depressiooni ja muude vaimsete muutuste esinemine;
• tugeva valu ilmnemine liigestes ja lihastes;
• kiire pulsi esinemine.

Hormonaalse ravimi kasutamisel võib kehas esineda ka teisi kõrvaltoimeid. Kõik sõltub individuaalsetest omadustest.