Angiotensiini funktsioonid inimkehas. Reniini angiotensiini süsteem Angiotensiin 2 põhjustab järgmisi toimeid

Angiotensiin (AT) on oligopeptiidide perekonnast kuuluv hormoon, mis vastutab vasokonstriktsiooni ja vererõhu tõusu eest organismis. Aine on osa reniin-angiotensiini süsteemist, mis reguleerib vasokonstriktsiooni. Lisaks aktiveerib oligopeptiid neerupealiste hormooni aldosterooni sünteesi. Aldosteroon aitab kaasa ka kõrgele vererõhule. Angiotensiini prekursor on maksas toodetav angiotensinogeeni valk.

Angiotensiin eraldati iseseisva ainena ja sünteesiti eelmise sajandi 30ndatel Argentinas ja Šveitsis.

Lühidalt angiotensinogeenist

Angiotensinogeen on globuliinide klassi silmapaistev esindaja ja sisaldab rohkem kui 450 aminohapet. Valku toodetakse ja vabaneb pidevalt verre ja lümfi. Selle tase võib päeva jooksul muutuda.

Glükokortikoidide, östrogeeni ja kilpnäärmehormoonide toimel toimub globuliini kontsentratsiooni suurenemine. See seletab püsivat vererõhu tõusu östrogeenidel põhinevate suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutamisel.

Kui vererõhk langeb ja Na+ sisaldus järsult langeb, tõuseb reniini tase ja oluliselt suureneb angiotensinogeeni tootmise kiirus.

Selle aine kogus terve inimese plasmas on ligikaudu üks mmol / l. Hüpertensiooni tekkega tõuseb angiotensinogeen veres. Sel juhul täheldatakse reniini aktiivsuse perioode, mida väljendab angiotensiin 1 (AT 1) kontsentratsioon.

Neerudes sünteesitava reniini mõjul tekib angiotensinogeenist AT 1. Element on bioloogiliselt inaktiivne, selle ainsaks eesmärgiks on olla AT 2 eelkäija, mis moodustub kahe viimase aatomi eraldumise protsessis. Inaktiivse hormoonmolekuli C-ots.

Just angiotensiin 2 on RAAS-i (reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi) peamine hormoon. Sellel on väljendunud vasokonstriktiivne toime, see hoiab kehas soola ja vett, suurendab OPSS-i ja vererõhku.

Tinglikult võib eristada kahte peamist mõju, mida angiotensiin II patsiendile avaldab:

• Prolifereeriv. See väljendub kardiomüotsüütide, keha sidekoe, arterioolide rakkude mahu ja massi suurenemises, mis põhjustab vaba valendiku vähenemist. Toimub neeru sisemise limaskesta kontrollimatu kasv, mesangiaalsete rakkude arvu suurenemine.
• Hemodünaamiline. Toime väljendub kiires vererõhu tõusus ja süsteemses vasokonstriktsioonis. Veresoonte läbimõõdu ahenemine toimub neeruarterioolide tasemel, mille tulemuseks on vererõhu tõus kapillaarides.

Angiotensiin II mõjul tõuseb aldosterooni tase, mis säilitab kehas naatriumi ja eemaldab kaaliumi, mis kutsub esile kroonilise hüpokaleemia. Selle protsessi taustal väheneb lihaste aktiivsus, moodustub püsiv hüpertensioon.

AT 2 sisaldus plasmas suureneb järgmiste vaevuste korral:

• neeruvähk, mis eritab reniini;
• nefrootiline sündroom;
• neeru hüpertensioon.

Aktiivse angiotensiini tase võib väheneda. See juhtub selliste haiguste arenguga:

• äge neerupuudulikkus;
• Kohni sündroom.

Neeru eemaldamine võib põhjustada hormooni kontsentratsiooni langust.

Angiotensiin III ja IV

Möödunud sajandi 70. aastate lõpus sünteesiti angiotensiin 3. Hormoon moodustub efektorpeptiidi edasisel lõhenemisel 7 aminohappeks.

Angiotensiin III-l on väiksem vasokonstriktiivne toime kui AT 2-l, kuid see on aldosterooni suhtes aktiivsem. Tõstab keskmist vererõhku.

Aminopeptidaasi ensüümide toimel lõhustatakse AT III 6 aminohappeks ja moodustub angiotensiin IV. See on vähem aktiivne kui AT III ja osaleb hemostaasi protsessis.

Aktiivse oligopeptiidi põhiülesanne on säilitada kehas püsiv veremaht. Angiotensiin mõjutab protsessi AT-retseptorite kaudu. Neid on erinevat tüüpi: AT1-, AT2-, AT3-, AT4-retseptorid ja teised. Angiotensiini toime sõltub selle koostoimest nende valkudega.

AT 2 ja AT1 retseptorid on oma struktuurilt kõige lähedasemad, seega seondub aktiivne hormoon peamiselt AT1 retseptoritega. Selle ühenduse tulemusena tõuseb vererõhk.

Kui AT 2 kõrge aktiivsuse korral puuduvad vabad AT1 retseptorid, seondub oligopeptiid AT 2 retseptoritega. millele nad on vähem altid. Selle tulemusena käivituvad antagonistlikud protsessid ja vererõhk langeb.

Angiotensiin II võib mõjutada keha nii otsese toime kaudu arterioolirakkudele kui ka kaudselt kesk- või sümpaatilise närvisüsteemi, hüpotalamuse ja neerupealiste kaudu. Selle toime laieneb terminali arteritele, kapillaaridele ja veenulitele kogu kehas.

Kardiovaskulaarsüsteem

AT 2-l on suunatud vasokonstriktorefekt. Lisaks vasokonstriktorile muudab angiotensiin II südame kokkutõmbumisjõudu. Kesknärvisüsteemi kaudu toimides muudab hormoon sümpaatilist ja parasümpaatilist aktiivsust.

AT 2 mõju organismile tervikuna ja eelkõige kardiovaskulaarsüsteemile võib olla mööduv või pikaajaline.

Lühiajalist toimet väljendab vasokonstriktsioon ja aldosterooni tootmise stimuleerimine. Pikaajalise kokkupuute määrab koe AT2, mis moodustub südamelihase veresoonte piirkondade endoteelis.

Aktiivne peptiid kutsub esile müokardi mahu ja massi suurenemise ning häirib ainevahetust. Lisaks suurendab see arterite resistentsust, mis kutsub esile vasodilatatsiooni.

Selle tulemusena tekib angiotensiin II mõju kardiovaskulaarsüsteemile müokardi ja arterite seinte vasaku vatsakese hüpertroofia, intraglomerulaarne hüpertensioon.

KNS ja aju

AT 2 avaldab hüpofüüsi ja hüpotalamuse kaudu kaudset mõju närvisüsteemile ja ajule. Oligopeptiid stimuleerib ACTH tootmist hüpofüüsi eesmises osas ja aktiveerib vasopressiini sünteesi hüpotalamuses.

Adiuretiinil on omakorda ere antidiureetiline toime, mis tekitab:

• Veepeetus kehas, suurendades vedeliku tagasiimendumist neerutuubulite õõnsusest verre. See aitab kaasa kehas ringleva vere mahu suurenemisele ja selle lahjendamisele.
• Tugevdab angiotensiin II ja katehhoolamiinide vasokonstriktorit.

ACTH stimuleerib neerupealiste tööd ja suurendab glükokortikoidide tootmist, millest kortisool on bioloogiliselt kõige aktiivsem. Kuigi sellel hormoonil ei ole vasokonstriktorit, suurendab see neerupealiste poolt eritatavate katehhoolamiinide vasokonstriktiivset toimet.

Vasopressiini ja AKTH sünteesi järsu suurenemisega tekib patsientidel janutunne. Seda soodustab norepinefriini vabanemine, millel on otsene mõju sümpaatilisele NS-le.

neerupealised

Angiotensiini mõjul neerupealistes aktiveerub adolsterooni vabanemine. Tulemuseks on:

• veepeetus kehas;
• tsirkuleeriva vere hulga suurenemine;
• müokardi kontraktsioonide sageduse suurenemine;
• AT 2 vasokonstriktoorse toime tugevdamine.

Kõik need protsessid koos põhjustavad vererõhu tõusu. Aldosterooni ülemäärase taseme mõju võib naistel täheldada igakuise tsükli luteaalfaasis.

neerud

Normaalsetes tingimustes mõjutab angiotensiin II neerufunktsiooni vähe. Patoloogiline protsess areneb RAAS-i liigse aktiivsuse taustal. Verevoolu järsk langus neerukudedes põhjustab tuubulite isheemiat, mis muudab filtreerimise keeruliseks.

Reabsorptsiooniprotsess, mis põhjustab uriini koguse vähenemist ning naatriumi, kaaliumi ja vaba vedeliku eritumist organismist, põhjustab sageli dehüdratsiooni ja proteinuuria ilmnemist.

AT 2 lühiajalise toime korral neerudele on iseloomulik intraglomerulaarse rõhu tõus. Pikaajalisel kokkupuutel areneb mesangiumi hüpertroofia.

Milline on angiotensiin II funktsionaalne aktiivsus

Lühiajaline hormoonitaseme tõus ei avalda organismile tugevat negatiivset mõju. Pikaajaline AT 2 tõus mõjutab inimest täiesti erineval viisil, mis põhjustab sageli mitmeid patoloogilisi muutusi:

• Müokardi hüpertroofia, kardioskleroos, südamepuudulikkus, südameatakk. Need vaevused tekivad südamelihase ammendumise taustal, muutudes müokardi düstroofiaks.
• Veresoonte seinte paksenemine ja valendiku vähenemine. Selle tulemusena suureneb arterite vastupanu ja tõuseb vererõhk.
• Keha kudede verevarustus halveneb, tekib hapnikunälg. Esiteks kannatavad kehva vereringe all aju, müokard ja neerud. Järk-järgult moodustub nende elundite düstroofia, surnud rakud asendatakse kiudkoega, mis veelgi süvendab vereringepuudulikkuse sümptomeid. Mälu halveneb, tekivad sagedased peavalud.
• Tekib insuliiniresistentsus (vähenenud tundlikkus) insuliini suhtes, mis kutsub esile diabeedi ägenemise.

Oligopeptiidhormooni pikaajaline aktiivsus põhjustab püsivat vererõhu tõusu, mida saab kontrollida vaid ravimitega.

Angiotensiin I ja II norm

Efektorpeptiidi taseme määramiseks tehakse vereanalüüs, mis ei erine tavapärasest hormoonanalüüsist.

Arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel näitas uuring reniini aktiivsust plasmas. Analüüsiks võetakse verd veenist pärast kaheksatunnist ööund ja 3-päevast soolavaba dieeti.

Nagu näete, mängib angiotensiin II tohutut rolli vererõhu reguleerimisel kehas. Peaksite olema ettevaatlik AT 2 taseme muutuste suhtes veres. See muidugi ei tähenda, et hormooni kerge ülemäära korral tõuseb vererõhk kohe 220 mm Hg-ni. Art. ja pulss - kuni 180 kontraktsiooni minutis. Oma tuumas ei saa oligopeptiidhormoon otseselt vererõhku tõsta ega provotseerida hüpertensiooni teket, kuid sellest hoolimata osaleb see alati aktiivselt haiguse kujunemises.

Alarühma ravimid välistatud. Lülitage sisse

Kirjeldus

Angiotensiin II retseptori antagonistid ehk AT 1 retseptori blokaatorid on üks uutest antihüpertensiivsete ravimite rühmadest. See kombineerib ravimeid, mis moduleerivad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) toimimist interaktsiooni kaudu angiotensiini retseptoritega.

RAAS mängib olulist rolli vererõhu regulatsioonis, arteriaalse hüpertensiooni ja kroonilise südamepuudulikkuse (CHF) patogeneesis, aga ka mitmetes teistes haigustes. Angiotensiinid (alates angio- veresoonte ja tensio- pinge) - peptiidid, mis moodustuvad organismis angiotensinogeenist, mis on vereplasma glükoproteiin (alfa-2-globuliin), sünteesitakse maksas. Reniini (neerude jukstaglomerulaarses aparaadis moodustunud ensüüm) toimel hüdrolüüsitakse angiotensinogeeni polüpeptiid, millel puudub pressoraktiivsus, moodustades angiotensiin I, bioloogiliselt inaktiivse dekapeptiidi, mis allub kergesti edasistele transformatsioonidele. Kopsudes moodustuva angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) toimel muudetakse angiotensiin I oktapeptiidiks - angiotensiin II-ks, mis on väga aktiivne endogeenne pressorühend.

Angiotensiin II on RAAS-i peamine efektorpeptiid. Sellel on tugev vasokonstriktorefekt, see suurendab OPSS-i, põhjustab vererõhu kiiret tõusu. Lisaks stimuleerib see aldosterooni sekretsiooni ning kõrgetes kontsentratsioonides suurendab antidiureetilise hormooni sekretsiooni (naatriumi ja vee reabsorptsioon, hüpervoleemia) ning põhjustab sümpaatilise aktivatsiooni. Kõik need mõjud aitavad kaasa hüpertensiooni arengule.

Angiotensiin II metaboliseerub kiiresti (poolväärtusaeg - 12 minutit) aminopeptidaas A osalusel angiotensiin III moodustumisega ja seejärel aminopeptidaas N - angiotensiin IV mõjul, millel on bioloogiline aktiivsus. Angiotensiin III stimuleerib aldosterooni tootmist neerupealiste poolt, omab positiivset inotroopset toimet. Arvatakse, et angiotensiin IV osaleb hemostaasi reguleerimises.

Teada on, et lisaks süsteemse vereringe RAAS-idele, mille aktiveerumine toob kaasa lühiajalisi mõjusid (sh vasokonstriktsioon, vererõhu tõus, aldosterooni sekretsioon), esineb erinevates organites ja kudedes lokaalseid (koe) RAAS-e. , sh. südames, neerudes, ajus, veresoontes. Koe RAAS-i aktiivsuse suurenemine põhjustab angiotensiin II pikaajalisi toimeid, mis väljenduvad struktuursetes ja funktsionaalsetes muutustes sihtorganites ning põhjustavad selliste patoloogiliste protsesside väljakujunemist nagu müokardi hüpertroofia, müofibroos, ajuveresoonte aterosklerootilised kahjustused, neerukahjustused jne. .

Nüüd on näidatud, et lisaks AKE-sõltuvale angiotensiin I angiotensiin II-ks muundamise rajale on inimestel ka alternatiivseid teid, mis hõlmavad kümaase, katepsiin G, toniini ja teisi seriini proteaase. Kimaasid ehk kümotrüpsiinitaolised proteaasid on glükoproteiinid molekulmassiga umbes 30 000. Kimaasid on angiotensiin I suhtes kõrge spetsiifilisusega. Erinevates elundites ja kudedes domineerivad angiotensiin II moodustumise AKE-sõltuvad või alternatiivsed rajad. Seega leiti inimese müokardi koest südame seriinproteaas, selle DNA ja mRNA. Suurim kogus seda ensüümi leidub vasaku vatsakese müokardis, kus kümaasi rada moodustab enam kui 80%. Angiotensiin II kimaasist sõltuv moodustumine domineerib müokardi interstitsiumis, adventitsiumis ja vaskulaarses keskkonnas, samas kui AKE-sõltuv moodustumine toimub vereplasmas.

Angiotensiin II võib moodustuda ka otse angiotensinogeenist reaktsioonide kaudu, mida katalüüsivad koeplasminogeeni aktivaator, toniini, katepsiin G jne.

Arvatakse, et angiotensiin II moodustumise alternatiivsete radade aktiveerimine mängib olulist rolli südame-veresoonkonna remodelleerumisprotsessides.

Angiotensiin II, nagu ka teiste bioloogiliselt aktiivsete angiotensiinide, füsioloogiline toime realiseerub raku tasandil spetsiifiliste angiotensiini retseptorite kaudu.

Praeguseks on kindlaks tehtud mitmete angiotensiini retseptorite alatüüpide olemasolu: AT 1, AT 2, AT 3 ja AT 4 jne.

Inimestel on tuvastatud ja kõige põhjalikumalt uuritud kaks membraaniga seotud G-valguga seotud angiotensiin II retseptorite alatüüpi, AT 1 ja AT 2 alatüüpe.

AT 1 retseptorid paiknevad erinevates organites ja kudedes, peamiselt veresoonte silelihastes, südames, maksas, neerupealiste koores, neerudes, kopsudes ja mõnes ajupiirkonnas.

Enamik angiotensiin II füsioloogilisi toimeid, sealhulgas kõrvaltoimeid, on vahendatud AT 1 retseptorite kaudu:

Arteriaalne vasokonstriktsioon, sh. neeruglomerulite (eriti eferentsete) arterioolide vasokonstriktsioon, suurenenud hüdrauliline rõhk neeru glomerulites,

Suurenenud naatriumi reabsorptsioon proksimaalsetes neerutuubulites,

Aldosterooni sekretsioon neerupealiste koore poolt

vasopressiini, endoteliin-1 sekretsioon,

reniini vabanemine,

Norepinefriini suurenenud vabanemine sümpaatilistest närvilõpmetest, sümpaatilise-neerupealise süsteemi aktiveerimine,

Veresoonte silelihasrakkude proliferatsioon, intima hüperplaasia, kardiomüotsüütide hüpertroofia, veresoonte ja südame remodelleerumisprotsesside stimuleerimine.

Arteriaalse hüpertensiooni korral RAAS-i ülemäärase aktiveerimise taustal aitavad AT1 retseptorite poolt vahendatud angiotensiin II toimed otseselt või kaudselt kaasa vererõhu tõusu. Lisaks kaasneb nende retseptorite stimuleerimisega angiotensiin II kahjustav toime kardiovaskulaarsüsteemile, sealhulgas müokardi hüpertroofia teke, arterite seinte paksenemine jne.

AT 2 retseptorite poolt vahendatud angiotensiin II mõju on avastatud alles viimastel aastatel.

Suur hulk AT 2 retseptoreid leidub loote kudedes (sh ajus). Sünnitusjärgsel perioodil väheneb AT 2 retseptorite arv inimese kudedes. Eksperimentaalsed uuringud, eriti hiirtel, kelle puhul AT 2 retseptoreid kodeeriv geen on hävitatud, viitavad nende osalemisele kasvu- ja küpsemisprotsessides, sealhulgas rakkude proliferatsioonis ja diferentseerumises, embrüonaalsete kudede arengus ja uurimusliku käitumise kujunemises.

AT 2 retseptoreid leidub südames, veresoontes, neerupealistes, neerudes, osades ajupiirkondades, suguelundites, sh. emakas, atrezirovannyh munasarjade folliikulite, samuti nahahaavade korral. On näidatud, et AT 2 retseptorite arv võib suureneda koekahjustuse (sh veresoonte), müokardiinfarkti ja südamepuudulikkuse korral. Eeldatakse, et need retseptorid võivad olla seotud kudede regenereerimise ja programmeeritud rakusurma (apoptoosi) protsessidega.

Hiljutised uuringud näitavad, et angiotensiin II kardiovaskulaarne toime, mida vahendavad AT 2 retseptorid, on vastupidine AT 1 retseptorite ergastamisest põhjustatud toimele ja on suhteliselt kerge. AT 2 retseptorite stimuleerimisega kaasneb vasodilatatsioon, rakkude kasvu pärssimine, sh. rakkude proliferatsiooni pärssimine (vaskulaarseina endoteeli- ja silelihasrakud, fibroblastid jne), kardiomüotsüütide hüpertroofia pärssimine.

Angiotensiin II II tüüpi retseptorite (AT 2) füsioloogiline roll inimestel ja nende seos kardiovaskulaarse homöostaasiga ei ole praegu täielikult teada.

Sünteesitud on väga selektiivsed AT 2 retseptori antagonistid (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), mida kasutatakse RAAS-i eksperimentaalsetes uuringutes.

Teisi angiotensiini retseptoreid ja nende rolli inimestel ja loomadel on vähe uuritud.

AT 1 retseptorite alatüübid AT 1a ja AT 1b eraldati roti mesangiumi rakukultuurist, mis erinesid nende afiinsuse poolest angiotensiin II peptiidi agonistide suhtes (neid alatüüpe inimestel ei leitud). Rottide platsentast on eraldatud AT 1c retseptori alatüüp, mille füsioloogiline roll pole veel selge.

Angiotensiin II suhtes afiinsusega AT 3 retseptoreid leidub neuronite membraanidel, nende funktsioon on teadmata. AT 4 retseptoreid leidub endoteelirakkudel. Nende retseptoritega suheldes stimuleerib angiotensiin IV 1. tüüpi plasminogeeni aktivaatori inhibiitori vabanemist endoteelist. AT 4 retseptoreid leidub ka neuronite membraanidel, sh. hüpotalamuses, arvatavasti ajus, vahendavad nad kognitiivseid funktsioone. Lisaks angiotensiin IV-le on angiotensiin III-l ka tropism AT 4 retseptorite suhtes.

RAAS-i pikaajalised uuringud ei ole mitte ainult paljastanud selle süsteemi tähtsust homöostaasi reguleerimisel, kardiovaskulaarsete patoloogiate kujunemisel, sihtorganite talitluse mõjutamisel, millest olulisemad on süda, veresooned, neerud ja aju, vaid viis ka ravimite loomiseni, mis sihipäraselt toimivad RAAS-i üksikutele osadele.

Angiotensiini retseptoreid blokeerivate ravimite loomise teaduslikuks aluseks oli angiotensiin II inhibiitorite uurimine. Eksperimentaalsed uuringud näitavad, et angiotensiin II antagonistid, mis võivad blokeerida selle moodustumist või toimet ja seega vähendada RAAS-i aktiivsust, on angiotensinogeeni moodustumise inhibiitorid, reniini sünteesi inhibiitorid, AKE moodustumise või aktiivsuse inhibiitorid, antikehad, angiotensiini retseptori antagonistid, sealhulgas sünteetilised mittepeptiidsed ühendid. AT 1 retseptorite blokeerimine jne.

Esimene angiotensiin II retseptori blokaator, mis võeti 1971. aastal ravipraktikasse, oli saralasiin, peptiidühend, mis on struktuurilt sarnane angiotensiin II-ga. Saralasiin blokeeris angiotensiin II survestava toime ja alandas perifeersete veresoonte toonust, vähendas aldosterooni sisaldust plasmas, alandas vererõhku. Kuid 70ndate keskpaigaks näitasid saralasiini kasutamise kogemused, et sellel on osalise agonisti omadused ja see annab mõnel juhul halvasti prognoositava toime (ülemäärase hüpotensiooni või hüpertensiooni kujul). Samal ajal ilmnes hea hüpotensiivne toime tingimustes, mis olid seotud kõrge reniini tasemega, samas kui angiotensiin II madala taseme või kiire vererõhu süstimise taustal tõusis. Agonistlike omaduste olemasolu, samuti sünteesi keerukuse ja parenteraalse manustamise vajaduse tõttu ei ole saralasiin saanud laialdast praktilist rakendust.

1990. aastate alguses sünteesiti esimene mittepeptiidselektiivne AT 1 retseptori antagonist, mis oli efektiivne suukaudsel manustamisel, losartaan, mida kasutati antihüpertensiivse ainena.

Praegu on maailma meditsiinipraktikas kasutusel või kliinilistes uuringutes mitmeid sünteetilisi mittepeptiidselektiivseid AT 1 blokaatoreid – valsartaan, irbesartaan, kandesartaan, losartaan, telmisartaan, eprosartaan, olmesartaanmedoksomiil, asilsartaanmedoksomiil, zolarsartaan, tazosartaan ei ole tasosartaan veel Venemaal registreeritud).

Angiotensiin II retseptori antagoniste on mitu klassifikatsiooni: keemilise struktuuri, farmakokineetiliste omaduste, retseptoritega seondumise mehhanismi jne järgi.

Vastavalt keemilisele struktuurile võib AT 1 retseptorite mittepeptiidsed blokaatorid jagada kolme põhirühma:

Tetrasooli bifenüülderivaadid: losartaan, irbesartaan, kandesartaan, valsartaan, tasosartaan;

Bifenüülnetetrasoolühendid - telmisartaan;

Mittebifenüülnetetrasoolühendid – eprosartaan.

Farmakoloogilise aktiivsuse järgi jagatakse AT1 retseptori blokaatorid aktiivseteks ravimvormideks ja eelravimiteks. Seega on valsartaanil, irbesartaanil, telmisartaanil, eprosartaanil endal farmakoloogiline toime, samas kui kandesartaantsileksetiil muutub aktiivseks alles pärast metaboolseid muutusi maksas.

Lisaks erinevad AT 1 blokaatorid sõltuvalt aktiivsete metaboliitide olemasolust või puudumisest neis. Aktiivseid metaboliite leidub losartaanis ja tasosartaanis. Näiteks losartaani aktiivne metaboliit EXP-3174 on tugevama ja pikaajalisema toimega kui losartaan (farmakoloogilise aktiivsuse poolest ületab EXP-3174 losartaani 10-40 korda).

Vastavalt retseptoritega seondumise mehhanismile jagatakse AT 1 retseptori blokaatorid (nagu ka nende aktiivsed metaboliidid) konkureerivateks ja mittekonkureerivateks angiotensiin II antagonistideks. Seega seostuvad losartaan ja eprosartaan pöörduvalt AT 1 retseptoritega ja on konkureerivad antagonistid (st teatud tingimustel, näiteks angiotensiin II taseme tõusuga vastuseks BCC vähenemisele, võivad need seondumiskohtadest välja tõrjuda) , samas kui valsartaan, irbesartaan , kandesartaan, telmisartaan ja losartaani aktiivne metaboliit EXP-3174 toimivad mittekonkureerivate antagonistidena ja seonduvad pöördumatult retseptoritega.

Selle ravimite rühma farmakoloogiline toime tuleneb angiotensiin II kardiovaskulaarsete mõjude kõrvaldamisest, sh. vasopressor.

Arvatakse, et angiotensiin II retseptori antagonistide antihüpertensiivne toime ja muud farmakoloogilised toimed realiseeruvad mitmel viisil (üks otsene ja mitu kaudset).

Selle rühma ravimite peamine toimemehhanism on seotud AT 1 retseptorite blokeerimisega. Kõik need on väga selektiivsed AT1 retseptori antagonistid. On näidatud, et nende afiinsus AT 1 suhtes ületab tuhandeid kordi AT 2 retseptorite afiinsust: losartaani ja eprosartaani puhul üle 1 tuhande korra, telmisartaani puhul üle 3 tuhande, irbesartaani suhtes 8,5 tuhat, aktiivse metaboliidi suhtes. losartaan EXP-3174 ja kandesartaan - 10 tuhat korda, olmesartaan - 12,5 tuhat korda, valsartaan - 20 tuhat korda.

AT 1 retseptorite blokaad takistab nende retseptorite poolt vahendatud angiotensiin II toime arengut, mis hoiab ära angiotensiin II negatiivse mõju veresoonte toonusele ja millega kaasneb vererõhu tõus. Nende ravimite pikaajaline kasutamine põhjustab angiotensiin II proliferatiivse toime nõrgenemist veresoonte silelihasrakkude, mesangiaalrakkude, fibroblastide suhtes, kardiomüotsüütide hüpertroofia vähenemist jne.

On teada, et neerude jukstaglomerulaarse aparaadi rakkudes olevad AT 1 retseptorid osalevad reniini vabanemise reguleerimises (negatiivse tagasiside põhimõttel). AT 1 retseptorite blokaad põhjustab reniini aktiivsuse kompenseerivat suurenemist, angiotensiin I, angiotensiin II produktsiooni suurenemist jne.

Angiotensiin II suurenenud sisalduse tingimustes AT 1 retseptorite blokeerimise taustal avalduvad selle peptiidi kaitsvad omadused, mis realiseeruvad AT 2 retseptorite stimuleerimise kaudu ja väljenduvad vasodilatatsioonis, proliferatiivsete protsesside aeglustumises jne. .

Lisaks moodustub angiotensiin (1-7) suurenenud angiotensiinide I ja II taseme taustal. Angiotensiin-(1-7) moodustub angiotensiin I-st ​​neutraalse endopeptidaasi toimel ja angiotensiin II-st prolüülendopeptidaasi toimel ning on teine ​​RAAS-i efektorpeptiid, millel on vasodilateeriv ja natriureetiline toime. Angiotensiin-(1-7) toime on vahendatud nn seni tuvastamata AT x retseptorite kaudu.

Hiljutised uuringud hüpertensiooni endoteeli düsfunktsiooni kohta näitavad, et angiotensiini retseptori blokaatorite kardiovaskulaarne toime võib olla seotud ka endoteeli modulatsiooniga ja mõjuga lämmastikoksiidi (NO) tootmisele. Saadud katseandmed ja üksikute kliiniliste uuringute tulemused on üsna vastuolulised. Võib-olla suureneb AT 1 retseptorite blokeerimise taustal endoteelist sõltuv süntees ja lämmastikoksiidi vabanemine, mis aitab kaasa vasodilatatsioonile, trombotsüütide agregatsiooni vähenemisele ja rakkude proliferatsiooni vähenemisele.

Seega võimaldab AT 1 retseptorite spetsiifiline blokaad avaldada tugevat antihüpertensiivset ja organoprotektiivset toimet. AT 1 retseptorite blokeerimise taustal inhibeeritakse angiotensiin II (ja angiotensiin III, millel on afiinsus angiotensiin II retseptorite suhtes) kahjulik mõju kardiovaskulaarsüsteemile ja avaldub eeldatavasti selle kaitsev toime (stimuleerides AT 2 retseptorid) ja toime areneb ka.angiotensiin-(1-7) stimuleerides AT x retseptoreid. Kõik need toimed aitavad kaasa vasodilatatsioonile ja angiotensiin II proliferatiivse toime nõrgenemisele seoses veresoonte ja südamerakkudega.

AT 1 retseptorite antagonistid võivad tungida läbi hematoentsefaalbarjääri ja pärssida sümpaatilise närvisüsteemi vahendajate protsesside aktiivsust. Blokeerides kesknärvisüsteemi sümpaatiliste neuronite presünaptilisi AT 1 retseptoreid, pärsivad nad norepinefriini vabanemist ja vähendavad veresoonte silelihaste adrenoretseptorite stimulatsiooni, mis põhjustab vasodilatatsiooni. Eksperimentaalsed uuringud näitavad, et see täiendav veresooni laiendava toime mehhanism on iseloomulikum eprosartaanile. Andmed losartaani, irbesartaani, valsartaani jt toime kohta sümpaatilisele närvisüsteemile (mis väljendus terapeutilisi annuseid ületavate annuste korral) on väga vastuolulised.

Kõik AT 1 retseptori blokaatorid toimivad järk-järgult, antihüpertensiivne toime areneb sujuvalt, mõne tunni jooksul pärast ühekordse annuse võtmist ja kestab kuni 24 tundi Regulaarsel kasutamisel saavutatakse väljendunud ravitoime tavaliselt 2-4 nädala pärast (kuni 6 nädalat) ravi.

Selle ravimirühma farmakokineetilised omadused muudavad patsientidele nende kasutamise mugavaks. Neid ravimeid võib võtta koos toiduga või ilma. Hea hüpotensiivse toime saavutamiseks päeva jooksul piisab ühest annusest. Need on võrdselt tõhusad erineva soo ja vanusega patsientidel, sealhulgas üle 65-aastastel patsientidel.

Kliinilised uuringud näitavad, et kõigil angiotensiini retseptori blokaatoritel on kõrge antihüpertensiivne ja väljendunud organoprotektiivne toime, hea taluvus. See võimaldab neid kasutada koos teiste antihüpertensiivsete ravimitega kardiovaskulaarse patoloogiaga patsientide raviks.

Angiotensiin II retseptori blokaatorite kliinilise kasutamise peamine näidustus on erineva raskusastmega arteriaalse hüpertensiooni ravi. Võimalik monoteraapia (kerge arteriaalse hüpertensiooni korral) või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega (keskmise ja raske vormi korral).

Praegu eelistatakse WHO / IOH (Rahvusvahelise hüpertensiooniühingu) soovituste kohaselt kombineeritud ravi. Angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks on kõige ratsionaalsem nende kombinatsioon tiasiiddiureetikumidega. Väikestes annustes diureetikumi (nt 12,5 mg hüdroklorotiasiidi) lisamine võib parandada ravi efektiivsust, nagu näitavad randomiseeritud mitmekeskuselised uuringud. Loodud on preparaadid, mis sisaldavad seda kombinatsiooni - Gizaar (losartaan + hüdroklorotiasiid), Co-diovan (valsartaan + hüdroklorotiasiid), Coaprovel (irbesartaan + hüdroklorotiasiid), Atakand Plus (kandesartaan + hüdroklorotiasiid), Micardis Plus (telmisartaan + hüdroklorotiasiid) jne. .

Mitmed mitmekeskuselised uuringud (ELITE, ELITE II, Val-HeFT jne) on näidanud mõnede AT 1 retseptori antagonistide efektiivsust südamepuudulikkuse korral. Nende uuringute tulemused on erinevad, kuid üldiselt näitavad need kõrget efektiivsust ja paremat (võrreldes AKE inhibiitoritega) talutavust.

Eksperimentaalsete ja kliiniliste uuringute tulemused näitavad, et AT1-alatüüpi retseptori blokaatorid mitte ainult ei takista kardiovaskulaarset remodelleerumist, vaid põhjustavad ka vasaku vatsakese hüpertroofia (LVH) regressiooni. Eelkõige näidati, et pikaajalise losartaanravi ajal ilmnes patsientidel kalduvus vasaku vatsakese suuruse vähenemisele süstolis ja diastolis ning müokardi kontraktiilsuse suurenemine. Valsartaani ja eprosartaani pikaajalisel kasutamisel arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on täheldatud LVH regressiooni. On leitud, et mõned AT 1 alatüübi retseptori blokaatorid parandavad neerufunktsiooni, sh. diabeetilise nefropaatiaga, samuti CHF-i tsentraalse hemodünaamika näitajatega. Seni on kliinilisi tähelepanekuid nende ravimite mõju kohta sihtorganitele vähe, kuid selle valdkonna uuringud on käimas.

Angiotensiin AT 1 retseptori blokaatorite kasutamise vastunäidustused on individuaalne ülitundlikkus, rasedus, imetamine.

Loomade andmed viitavad sellele, et ained, mis toimivad otseselt RAAS-ile, võivad põhjustada loote vigastusi, loote ja vastsündinu surma. Eriti ohtlik on mõju lootele raseduse II ja III trimestril, kuna. hüpotensiooni, kolju hüpoplaasia, anuuria, neerupuudulikkuse ja loote surma võimalik areng. AT 1 retseptori blokaatorite võtmisel puuduvad otsesed viited selliste defektide tekkele, kuid selle rühma ravimeid ei tohi raseduse ajal kasutada ja kui rasedus avastatakse raviperioodil, tuleb nende kasutamine katkestada.

Puuduvad andmed AT 1 retseptori blokaatorite võime kohta tungida naiste rinnapiima. Loomkatsetes on aga kindlaks tehtud, et need tungivad lakteerivate rottide piima (rottide piimas ei leidu märkimisväärses kontsentratsioonis mitte ainult aineid, vaid ka nende aktiivseid metaboliite). Sellega seoses ei kasutata imetavatel naistel AT 1 retseptori blokaatoreid ja kui ema jaoks on vajalik ravi, siis rinnaga toitmine peatatakse.

Nende ravimite kasutamist pediaatrilises praktikas tuleks vältida, kuna nende ohutust ja efektiivsust lastel ei ole kindlaks tehtud.

AT1 angiotensiini retseptori antagonistidega ravil on mitmeid piiranguid. Ettevaatlik tuleb olla patsientidel, kellel on vähenenud BCC ja / või hüponatreemia (ravi ajal diureetikumidega, soola tarbimise piiramine dieediga, kõhulahtisus, oksendamine), samuti hemodialüüsi saavatel patsientidel, tk. sümptomaatilise hüpotensiooni võimalik areng. Kahepoolsest neeruarteri stenoosist või ühe neeru neeruarteri stenoosist tingitud renovaskulaarse hüpertensiooniga patsientidel on vajalik riski/kasu suhte hindamine, kuna. RAAS-i liigne inhibeerimine suurendab sellistel juhtudel raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse riski. Ettevaatlik peab olema aordi- või mitraalstenoosi, obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatia korral. Neerufunktsiooni kahjustuse taustal on vaja jälgida kaaliumi ja seerumi kreatiniini taset. Ei soovitata primaarse hüperaldosteronismiga patsientidele, tk. sel juhul on RAAS-i pärssivad ravimid ebaefektiivsed. Puuduvad piisavad andmed kasutamise kohta raske maksahaigusega (nt tsirroos) patsientidel.

Angiotensiin II retseptori antagonistidega seni teatatud kõrvaltoimed on tavaliselt kerged, mööduvad ja nõuavad harva ravi katkestamist. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus on võrreldav platseeboga, nagu näitavad platseebokontrolliga uuringute tulemused. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on peavalu, pearinglus, üldine nõrkus jne. Angiotensiini retseptori antagonistid ei mõjuta otseselt bradükiniini, substantsi P ja teiste peptiidide metabolismi ning seetõttu ei põhjusta nad kuiva köha, mis sageli esineb ravi ajal. AKE inhibiitoritega.

Selle rühma ravimite võtmisel ei esine AKE inhibiitorite võtmisel tekkiva esimese annuse hüpotensiooni mõju ja äkilise ärajätmisega ei kaasne tagasilöögihüpertensiooni teke.

Mitmekeskuseliste platseebokontrolliga uuringute tulemused näitavad angiotensiin II AT 1 retseptori antagonistide kõrget efektiivsust ja head talutavust. Kuid siiani on nende kasutamist piiranud andmete puudumine kasutamise pikaajaliste mõjude kohta. WHO / MOH ekspertide sõnul on nende kasutamine arteriaalse hüpertensiooni raviks soovitatav AKE inhibiitorite talumatuse korral, eriti AKE inhibiitorite põhjustatud köha korral.

Hetkel on käimas arvukalt kliinilisi uuringuid, sh. ja multikeskus, mis on pühendatud angiotensiin II retseptori antagonistide efektiivsuse ja ohutuse, nende mõju patsientide suremusele, kestusele ja elukvaliteedile ning võrdlusele antihüpertensiivsete ja teiste ravimitega arteriaalse hüpertensiooni, kroonilise südamepuudulikkuse, ateroskleroosi ravis. jne.

Ettevalmistused

Ettevalmistused - 4133 ; Kaubanimed - 84 ; Aktiivsed koostisosad - 9

Toimeaine	Kaubanimed
Teave puudub

Page, Helmeri ja Brown-Menendezi teedrajavad uuringud 1930. aastatel näitasid, et reniin on ensüüm, mis lõhustab α2-globuliini (angiotensinogeeni), moodustades dekapeptiidi (angiotensiin I). Angiotensiini konverteeriv ensüüm (ACE) lõikab viimast seejärel oktapeptiidiks (angiotensiin II), millel on võimas vasokonstriktor. Goldblatt leidis samadel aastatel, et verevoolu vähenemine katseloomade neerudes toob kaasa vererõhu tõusu. Tulevikus olid need kaks fakti omavahel seotud: verevoolu vähenemine neerudes stimuleerib reniin-angiotensiini süsteemi, mis viib vererõhu tõusuni. See skeem on vererõhu reguleerimise kaasaegsete ideede aluseks.

Renin

Silelihasrakkudel aferentse arteriooli sisenemiskohas neeruglomeruli (“jukstaglomerulaarne”) on sekretoorne funktsioon; nad toodavad ja eritavad reniini, proteolüütilist ensüümi molekulmassiga umbes 40 000. Neerukoores paikneva Henle ahela jämeda tõusva jäseme spetsiaalsed rakud külgnevad jukstaglomerulaarsete rakkudega. Seda nefroni piirkonda nimetatakse makula densaks. Juxtaglomerulaarsed rakud ja makula densa moodustavad koos jukstaglomerulaarse aparaadi ja nende koostoime mängib reniini sekretsiooni reguleerimisel olulist rolli.
Reniini süntees hõlmab mitmeid etappe, mis algavad reniini mRNA translatsioonist preproreniiniks. Preproreniini N-terminaalne järjestus (23 aminohappejäägist) suunab valgu endoplasmaatilisele retikulumile, kus see lõigatakse proreniiniks. Proreniin glükosüülitakse Golgi aparaadis ja sekreteeritakse kas otse verre reguleerimata viisil või pakitakse sekretoorseteks graanuliteks, kus see muundatakse aktiivseks reniiniks. Kuigi proreniin moodustab 50–90% kogu vere reniinist, jääb selle füsioloogiline roll ebaselgeks. Väljaspool neerusid see praktiliselt ei muutu reniiniks. I tüüpi suhkurtõve mikroangiopaatiliste tüsistuste korral on proreniini tase plasmas veidi tõusnud.

Reniini vabanemist sekretoorsetest graanulitest verre kontrollivad kolm peamist mehhanismi:

1. baroretseptorid aferentsete arterioolide seintes, mida stimuleerib perfusioonirõhu langus; seda toimet vahendab tõenäoliselt kohalik prostaglandiinide tootmine;
2. südame ja suurte arterite retseptorid, mis aktiveerivad sümpaatilist närvisüsteemi, põhjustades katehhoolamiinide taseme tõusu veres ja jukstaglomerulaarrakkude otsest närvistimulatsiooni (β1-adrenergiliste retseptorite kaudu);
3. macula densa rakud, mida stimuleerib Na + ja SG ioonide kontsentratsiooni vähenemine nefroni sellesse segmenti sisenevas torukujulises vedelikus. Selle efekti peamine vahendaja näib olevat SG ioonid.

Verre sattudes lõikab reniin dekapeptiidi angiotensiin I angiotensinogeeni N-terminaalsest järjestusest. Seejärel muundab ACE angiotensiin I angiotensiin II oktapeptiidiks. AKE kontsentratsioon on kõrgeim kopsudes. Seda leidub ka veresoonte endoteelirakkude luminaalmembraanil, neeruglomerulites, ajus ja teistes elundites. Erinevad angiotensinaasid, mis paiknevad enamikus kudedes, lagundavad angiotensiin II kiiresti ja selle plasma poolväärtusaeg on alla 1 minuti.

Angiotensinogeen

Angiotensinogeen (reniini substraat) on α2-globuliin, mida sekreteerib maks. Selle valgu (molekulmass umbes 60 000) kontsentratsioon inimese plasmas on 1 mmol/l. Tavaliselt on angiotensinogeeni kontsentratsioon alla reniini poolt katalüüsitava reaktsiooni Vmax. Seetõttu peaks angiotensinogeeni kontsentratsiooni suurenemisega suurenema plasma reniini samal tasemel moodustunud angiotensiini kogus. Hüpertensiooni korral on angiotensinogeeni tase plasmas kõrgenenud ja see haigus näib olevat seotud angiotensinogeeni geeni alleeli variandiga. Glükokortikoidid ja östrogeenid stimuleerivad angiotensinogeeni tootmist maksas, mis põhjustab östrogeene sisaldavate suukaudsete kontratseptiivide võtmisel vererõhu tõusu.
Na + sisalduse vähenemisega kehas, millega kaasneb reniini taseme tõus plasmas, suureneb angiotensinogeeni metabolismi kiirus dramaatiliselt. Kuna selle laguproduktide kontsentratsioon sellistes tingimustes ei muutu, näib seda suurenemist kompenseerivat angiotensinogeeni suurenenud tootmine maksas. Selle suurenemise mehhanism jääb ebaselgeks, kuigi teadaolevalt stimuleerib angiotensiin II angiotensinogeeni tootmist.

angiotensiini konverteeriv ensüüm

ACE (dipeptidüülkarboksüpeptidaas) on 130 000-160 000 molekulmassiga glükoproteiin, mis lõhustab dipeptiide paljudest substraatidest. Lisaks angiotensiin I-le on sellisteks substraatideks bradükiniin, enkefaliinid ja substants P. AKE inhibiitoreid kasutatakse laialdaselt angiotensiin II moodustumise vältimiseks veres ja seeläbi selle toime blokeerimiseks. Kuna ACE toimib paljudele substraatidele, ei taandu selle ensüümi inhibeerimise tulemused alati reniin-angiotensiini süsteemi aktiivsuse muutuseks. Tõepoolest, kiniinide taseme tõus, mis soodustavad lämmastikoksiidi vabanemist veresoonte endoteelist, võib mängida rolli AKE inhibiitorite hüpotensiivses toimes. Bradükiniini antagonistid nõrgendavad AKE inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Kiniinide taseme tõus võib vahendada ka teist AKE inhibiitorite toimet, nimelt kudede tundlikkuse suurenemist insuliini suhtes ja vere glükoositaseme langust II tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Lisaks võib kiniinide kuhjumine olla AKE inhibiitorite kahe kõige olulisema kõrvaltoime aluseks: köha, angioödeem ja anafülaksia.
Lisaks AKE-le võivad seriinproteaasid, mida nimetatakse kümaasideks, muuta angiotensiin I angiotensiin II-ks. Need ensüümid esinevad erinevates kudedes; nende aktiivsus on eriti kõrge südame vatsakestes. Seega on olemas ka ACE-st sõltumatu mehhanism angiotensiin II tekkeks.

Angiotensiin II

Sarnaselt teistele peptiidhormoonidele seondub angiotensiin II sihtrakkude plasmamembraanil paiknevate retseptoritega. Kirjeldatud on kahte angiotensiin II retseptorite klassi, AT1 ja AT2; nende mRNA-d on eraldatud ja kloonitud. Peaaegu kõik angiotensiin II teadaolevad kardiovaskulaarsed, neeru- ja neerupealiste mõjud on vahendatud AT1 retseptorite kaudu, samas kui AT2 retseptorid võivad vahendada selle peptiidi mõju rakkude diferentseerumisele ja kasvule. Mõlemad retseptorite klassid sisaldavad seitset transmembraanset domeeni. AT1 on seotud G-valguga, mis aktiveerib fosfolipaasi C, suurendades seeläbi fosfoinositiidi hüdrolüüsi, moodustades inositooltrifosfaadi ja diatsüülglütserooli. Need "teised sõnumitoojad" käivitavad rakusiseste reaktsioonide kaskaadi, sealhulgas kaltsiumi kontsentratsiooni suurenemise rakkudes, proteiinkinaaside aktiveerimise ja tõenäoliselt cAMP intratsellulaarse kontsentratsiooni vähenemise. AT2 retseptoritelt signaali edastamise mehhanism on teadmata.
Angiotensiin II on võimas survefaktor; ahendades arterioole, suurendab see kogu perifeerset vastupanu. Vasokonstriktsioon esineb kõigis kudedes, sealhulgas neerudes, ja mängib rolli neerude verevoolu autoregulatsiooni mehhanismis. Lisaks suurendab angiotensiin II südame kontraktsioonide sagedust ja tugevust.
Angiotensiin II, mis toimib otse neerupealise koorele, stimuleerib aldosterooni sekretsiooni ja on selle hormooni sekretsiooni kõige olulisem regulaator. See mängib võtmerolli Na+ tasakaalu reguleerimisel. Näiteks stimuleerib rakuvälise vedeliku mahu vähenemine ebapiisava Na + tarbimise korral reniin-angiotensiini süsteemi. Ühelt poolt aitab angiotensiin II vasokonstriktoriline toime kaasa vererõhu püsimisele vähenenud rakuvälise vedeliku mahu tingimustes ja teisest küljest stimuleerib angiotensiin II aldosterooni sekretsiooni, põhjustades naatriumi retentsiooni, mis aitab säilitada plasma mahtu. .
Madalale Na + tarbimisele iseloomuliku intravaskulaarse mahu kroonilise vähenemise korral põhjustab püsivalt kõrgenenud angiotensiin II tase veresoontes AT1 retseptorite arvu vähenemist ja vasokonstriktsiooni aste on oodatust väiksem. Seevastu AT1 retseptorite arv neerupealiste koore glomerulaarses tsoonis suureneb intravaskulaarse mahu vähenemisega ja aldosterooni sekretsioon angiotensiin II toimel suureneb suuremal määral. Eeldatakse, et intravaskulaarse mahu kroonilise vähenemise vastupidine mõju veresoonte ja neerupealiste tundlikkusele angiotensiin II suhtes on füsioloogiliselt põhjendatud: madala Na + tarbimise tingimustes suurendab aldosterooni sekretsiooni järsk suurenemine selle reabsorptsiooni. ioon neerudes ilma vererõhu olulise tõusuta. Mõnel hüpertensiooni korral on see neerupealiste ja veresoonte tundlikkuse "naatriummodulatsioon" angiotensiin II suhtes häiritud.
Angiotensiin II suurendab perifeersete veresoonte ja südame reaktsioone sümpaatilistele mõjudele (hõlbustab norepinefriini sekretsiooni närvilõpmete poolt ja suurendab veresoonte silelihasmembraani tundlikkust selle saatja suhtes). Lisaks suureneb angiotensiin II mõjul adrenaliini sekretsioon neerupealise medulla poolt.
Kliinikus kasutatakse mitmeid angiotensiin II antagoniste, mis toimivad ainult AT1 retseptoritele, mõjutamata AT2 retseptorite poolt vahendatud toimet. Teisest küljest vähendavad AKE inhibiitorid mõlema retseptorite klassi aktiivsust. Angiotensiini retseptori blokaatorid ei mõjuta bradükiniini taset. Kuna AKE inhibiitorid alandavad vererõhku osaliselt, suurendades bradükiniini taset, ja kuna angiotensiin II moodustub isegi AKE blokaadi korral, võib AKE inhibiitorite kombinatsioon AT1 blokaatoritega langetada vererõhku suuremal määral kui kumbki neist ravimitest eraldi.
Ravi eesmärgil kasutatakse angiotensiin II moodustumise ja perifeerse toime blokeerimist. Näiteks angiotensiin II taseme tõus südame paispuudulikkuse korral, mille südame väljundvõimsus on madal, soodustab soolade ja veepeetust ning vasokonstriktsiooni põhjustades suurendab perifeerset veresoonte resistentsust ja seega ka järelkoormust südamele. AKE inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid laiendavad perifeerseid veresooni, parandavad kudede perfusiooni ja müokardi jõudlust ning soodustavad soola ja vee eritumist neerude kaudu.

Angiotensiin II mõju ajule

Angiotensiin II on polaarne peptiid, mis ei läbi vere-aju barjääri. Siiski võib see mõjutada aju, toimides ajuvatsakestega külgnevate struktuuride kaudu, mis asuvad väljaspool hematoentsefaalbarjääri. Angiotensiin II toimel on eriti olulised subfornikaalne organ, lõppplaadi vaskulaarne organ ja IV vatsakese põhja sabaosa.
Angiotensiin II põhjustab tugevat janu. Seda toimet vahendavad retseptorid paiknevad valdavalt subfornaalses elundis. Angiotensiin II mõjul suureneb ka vasopressiini sekretsioon (peamiselt plasma osmolaalsuse suurenemise tõttu). Seega võib reniin-angiotensiini süsteem mängida olulist rolli veetasakaalu reguleerimisel, eriti hüpovoleemia tingimustes.
Mitmed arteriaalse hüpertensiooni patogeneesi mudelid viitavad angiotensiin II moodustumisele otse ajus. Angiotensiin II ajumõjust tingitud vererõhu tõus on aga palju väiksem kui selle peptiidi otsese toimega veresoontele. Enamikul loomadel paiknevad angiotensiin II tserebraalset hüpertensiivset toimet vahendavad retseptorid postrema piirkonnas. Teised angiotensiin II kesksed toimed hõlmavad ACTH sekretsiooni stimuleerimist, ARP vähenemist ja soolaisu suurenemist, eriti mineralokortikoidide suurenenud taseme tõttu. Kõigi nende (ja teiste) angiotensiini kesksete mõjude olulisust tuleb veel selgitada.

Kohalikud reniin-angiotensioonisüsteemid

Kõik reniin-angiotensiin süsteemi komponendid esinevad mitte ainult üldises vereringes, vaid ka erinevates kudedes ja seetõttu võib angiotensiin II tekkida lokaalselt. Nende kudede hulka kuuluvad neerud, aju, süda, munasarjad, neerupealised, munandid ja perifeersed veresooned. Neerudes stimuleerib angiotensiin II otseselt Na+ reabsorptsiooni proksimaalse tuubuli ülemistes segmentides (osaliselt aktiveerides Na+/H+ vastutransporti luminaalmembraanil). Lokaalse või süsteemse päritoluga angiotensiin II mängib võtmerolli ka GFR-i säilitamisel hüpovoleemia ajal ja arteriaalse verevoolu vähendamisel. Angiotensiin II mõjul ahenevad eferentsed arterioolid suuremal määral kui aferentsed, mis põhjustab hüdraulilise rõhu tõusu neeruglomerulite kapillaarides ja hoiab ära GFR vähenemise koos neeruperfusiooni vähenemisega.

Reniini-angiotensiini süsteem ja arteriaalne hüpertensioon

Hüpertooniline haigus

(moodul otsene4)

Vererõhk sõltub nii südame väljundvõimsusest kui ka perifeersest veresoonte resistentsusest. Hüpertensiooni põhjustab perifeerse vaskulaarse resistentsuse suurenemine, mis omakorda on tingitud paljude süsteemselt ja lokaalselt toodetud hormoonide ja kasvufaktorite komplekssest koostoimest ning neurogeensetest mõjudest. Siiski ei ole hüpertensiooni patogeneesi aluseks olevat spetsiifilist tegurit (või tegureid) veel kindlaks tehtud. Teadaolevad andmed vererõhu tõusu kohta neerude perfusiooni rikkumise ja reniini sekretsiooni suurenemise kohta võimaldavad meil näha reniin-angiotensiini süsteemi rolli hüpertensiooni etioloogias.
Veel 1970. aastate alguses leidsid Lara (Laragh) jt. tegi ettepaneku hinnata vasokonstriktsiooni ja intravaskulaarse mahu suurenemise suhtelist rolli hüpertensiooni patogeneesis ARP abil. Kõrgenenud ARP korral peeti selle haiguse arengu juhtivaks mehhanismiks vasokonstriktsiooni ja madala ARP korral intravaskulaarse mahu suurenemist. Kuigi selline seisukoht on teoreetiliselt õigustatud, ei toeta seda alati hemodünaamiliste uuringute tulemused. Lisaks aitavad reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavad ravimid (AKE inhibiitorid, angiotensiini retseptori blokaatorid) isegi madala ARP-ga hüpertensiooni korral.
Nagu eespool märgitud, suurendab madala Na+ sisaldusega dieet neerupealiste vastust angiotensiin II suhtes, vähendades samal ajal veresoonte tundlikkust selle peptiidi suhtes. Na + laadimisel on vastupidine mõju. Tervel inimesel, kes tarbib suures koguses Na + , suurendavad neerupealiste ja veresoonte reaktiivsuse muutused neerude verevoolu ja vähendavad Na + tagasiimendumist neerudes. Mõlemad hõlbustavad liigse Na + eemaldamist kehast. Peaaegu 50% normaalse või kõrgenenud ARP-ga hüpertensiooni juhtudest leitakse naatriumikoormuse eemaldamise võime rikkumine. Eeldatakse, et peamine defekt on seotud kas angiotensiin II kohaliku tootmisega või selle retseptorite rikkumisega, mille tulemusena Na + tarbimise kõikumised ei muuda sihtkudede reaktiivsust. AKE inhibiitorid, vähendades angiotensiin II taset, taastavad sellistel juhtudel neerupealiste ja veresoonte reaktiivsuse.
Ligikaudu 25% ARP-ga patsientidest on vähenenud. Madala ARP-ga arteriaalset hüpertensiooni leitakse sagedamini mustanahalistel ja eakatel. Eeldatakse, et nendel juhtudel on vererõhk soola suhtes eriti tundlik ning selle alandamine on kõige kergemini saavutatav diureetikumide ja kaltsiumi antagonistide abil. Kuigi varem arvati, et AKE inhibiitorid on madala ARP-ga hüpertensiooni korral ebaefektiivsed, näitavad hiljutised uuringud, et ARP väärtus ei saa ennustada selle klassi ravimite efektiivsust. Võimalik, et AKE inhibiitorite efektiivsus on sellistel juhtudel seotud bradükiniini taseme tõusuga või angiotensiin II lokaalse tootmise pärssimisega neerudes, ajus ja veresoontes. Seda kinnitavad hiljutised uuringud transgeensete rottidega (hiire reniini geeni kandjad). Nendel rottidel täheldati rasket ja sageli surmaga lõppevat arteriaalse hüpertensiooni vormi, mida AKE inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid võivad nõrgendada. Kuigi nendel loomadel vähenesid ARP, samuti angiotensiin II ja neeruveeni reniini tase plasmas, tõusid neerupealiste reniini ja plasma proreniini sisaldused ning adrenalektoomia põhjustas vererõhu languse. Seega ei peegelda ARP süsteemses veres lokaalse reniin-angiotensiini süsteemi seisundit ja selle rolli arteriaalse hüpertensiooni patogeneesis.
Hiljutised molekulaaruuringud kinnitavad ka reniin-angiotensiini süsteemi osalust hüpertensiooni patogeneesis. Õdedel leiti seos angiotensinogeeni geeni alleeli ja hüpertensiooni vahel. On leitud korrelatsioon angiotensinogeeni taseme ja arteriaalse rõhu vahel; hüpertensiooni korral suureneb angiotensinogeeni kontsentratsioon. Veelgi enam, kui vanemad kannatavad hüpertensiooni all, suureneb angiotensinogeeni tase normaalse vererõhuga lastel.

Renovaskulaarne hüpertensioon

Renovaskulaarne hüpertensioon on reniinist sõltuva vererõhu tõusu kõige levinum põhjus. Erinevatel andmetel leitakse seda 1-4% arteriaalse hüpertensiooniga patsientidest ja see on selle haiguse kõige paremini ravitav vorm. Aafrika ameeriklaste seas on neeruarteri patoloogia ja renovaskulaarne hüpertensioon vähem levinud kui valgete seas. Neeruarterite seinte ateroskleroos või fibromuskulaarne hüperplaasia põhjustab neerude perfusiooni vähenemist ning reniini ja angiotensiin II tootmise suurenemist. Vererõhk tõuseb, kuid kõrge angiotensiin II tase pärsib reniini sekretsiooni kontralateraalse neeru poolt. Seetõttu võib kogu ARP jääda normaalseks või tõusta vaid veidi. Vererõhu tõusu võib seostada ka muude anatoomiliste põhjustega: neeruinfarkt, tsüstid, hüdroonefroos jne.
Arvestades selliste juhtumite suhteliselt madalat esinemissagedust, ei ole kõigi kõrge vererõhuga patsientide uurimine renovaskulaarse hüpertensiooni suhtes otstarbekas. Esiteks peaksite veenduma selle patsiendi arteriaalse hüpertensiooni "mitteidiopaatilises" olemuses.

Renovaskulaarset hüpertensiooni tuleks kahtlustada, kui:

1. raske hüpertensiooni korral (diastoolne vererõhk> 120 mm Hg) koos progresseeruva neerupuudulikkusega või agressiivsele ravimteraapiale allumatusega;
2. kiire vererõhu tõus või pahaloomuline hüpertensioon koos III või IV astme retinopaatiaga;
3. mõõduka või raske hüpertensiooniga patsientidel, kellel on difuusne ateroskleroos või juhuslikult tuvastatud neerude suuruse asümmeetria;
4. plasma kreatiniinisisalduse ägeda tõusuga (tundmatutel põhjustel või ravi ajal AKE inhibiitoritega);
5. varem stabiilse vererõhu ägeda tõusuga;
6. süstool-diastoolse müra kuulamisel kõhuaordi kohal;
7. hüpertensiooni tekkega alla 20-aastastel või vanematel kui 50-aastastel inimestel;
8. mõõduka või raske hüpertensiooni korral inimestel, kellel on korduvad kopsuturse episoodid;
9. hüpokaleemiaga normaalse või kõrgenenud ARP taustal diureetilise ravi puudumisel;
10. arteriaalse hüpertensiooni puudumisel perekonna ajaloos.

Neerufunktsiooni äge halvenemine ravi ajal AKE inhibiitorite või angiotensiini retseptori blokaatoritega viitab kahepoolsele neeruarteri stenoosile. Sellises olukorras hoiab rõhku mõlema neeru glomerulites angiotensiin II, mis ahendab eferentseid arterioole ja selle toime kõrvaldamine viib intraglomerulaarse rõhu ja GFR-i languseni.
Neerude veresoonte haiguste diagnoosimise standardmeetod on neeruangiograafia. Kuid see uuring on seotud ägeda tubulaarse nekroosi riskiga ja seetõttu kasutatakse mitteinvasiivset neeruvaskulaarset kuvamist ja farmakoloogilisi teste. Kaasaegsed meetodid renovaskulaarse patoloogia diagnoosimiseks on: 1) stimulatsioonitest kaptopriiliga ja ARP määramine; 2) renograafia kaptopriiliga; 3) Doppleri uuring; 4) magnetresonantsangiograafia (MRA); 5) spiraalne CT.
Plasma reniini basaaltaseme tõus iseenesest ei tõenda renovaskulaarse hüpertensiooni esinemist, kuna see on kõrgenenud ainult 50–80% sellistest patsientidest. Tavaliselt põhjustab AKE inhibiitor kaptopriil, mis blokeerib angiotensiin II toime negatiivse tagasiside mehhanismiga, reaktiivset hüperrenineemiat. Neeruarteri stenoosiga patsientidel on see reaktsioon tugevnenud ja 1 tund pärast kaptopriili võtmist määratud reniini tase on palju kõrgem kui hüpertensiooni korral. Selle testi tundlikkus ja spetsiifilisus on vastavalt 93-100% ja 80-95%. See on vähem tundlik mustanahalistel, noortel patsientidel, neerupuudulikkusega või antihüpertensiivset ravi saavatel patsientidel.
Neeruarteri stenoos stimuleerib ipsilateraalse neeru reniin-angiotensiini süsteemi ja angiotensiin II, ahendades efferentseid arterioole, aitab säilitada glomerulaarrõhku ja GFR-i. AKE inhibiitorid (nt kaptopriil) vähendavad angiotensiin II tootmist ja vähendavad seeläbi glomerulaarrõhku ja GFR-i. Neerude isotoopide skaneerimine enne ja pärast kaptopriili võtmist näitab ühepoolset neeruisheemiat. Kui isotoobi maksimaalne kogunemine ühes neerus väheneb või aeglustub võrreldes teisega, viitab see neeruveresoonte kahjustusele. Selle testi tundlikkus kõrge neeruarteri stenoosi riskiga patsientidel ulatub 90% -ni.
Hiljuti on neeruarteri stenoosi diagnoosimiseks kasutatud kombinatsiooni neerude dupleks-ultraheli ja arteriaalse neeru verevoolu mõõtmisega (Doppleri uuring). Sellise keeruka meetodi spetsiifilisus ületab 90%, kuid sõltub teadlase kogemusest. Soole kõhupuhitus, rasvumine, hiljutine operatsioon või täiendava neeruarteri olemasolu raskendavad stenoosi visualiseerimist. Doppleri andmed verevoolu kiiruse kohta võivad arvutada neeruarterite resistentsuse ja otsustada, millised patsiendid võivad revaskularisatsioonist kasu saada.
Erinevalt vanematest vaatlustest, kus MRA tundlikkus oli hinnanguliselt 92–97%, näitavad kaasaegsed uuringud selle meetodi tundlikkust ainult 62% ja spetsiifilisust 84%. MRA tundlikkus on eriti madal fibromuskulaarse düsplaasiaga seotud neeruarteri stenoosi korral. Kõige tundlikum meetod neeruarteri stenoosi tuvastamiseks näib olevat spiraalne CT; selle meetodi tundlikkus ja spetsiifilisus saavutasid eraldi uuringutes vastavalt 98% ja 94%.
Piisavalt tundlike mitteinvasiivsete meetodite puudumise tõttu, mis välistaksid täielikult neeruarteri stenoosi, peavad arstid sageli otsustama, millal ja kuidas uurida arteriaalse hüpertensiooniga patsientide neerude verevoolu seisundit. Mann (Mann) ja Pickering (Pickering) pakkusid kliinilise kahtluse indeksile tuginedes välja praktilise algoritmi patsientide valimiseks renovaskulaarse hüpertensiooni ja neeruangiograafia diagnoosimiseks. Mõõduka riskirühma patsientidel on soovitatav alustada Doppleri uuringuga neerude vaskulaarse resistentsuse arvutamisega.
Renovaskulaarse hüpertensiooniga patsientidel on näidatud neeru veresoonte anatoomiline korrektsioon. Kui arteriograafia näitab ühe või mõlema neeruarteri ahenemist rohkem kui 75%, viitab see arteriaalse hüpertensiooni neerude tekke võimalusele. Stenoosi hemodünaamilist tähtsust saab hinnata, kui määrata reniini tase stenoosipoolses neeruveeni veres ja võrrelda seda kontralateraalsest neerust voolava reniini tasemega veres. Nende tasemete suhet, mis on üle 1,5, peetakse tavaliselt oluliseks, kuigi madalam suhe ei välista diagnoosi. AKE inhibiitori võtmine enne neeruveenide kateteriseerimist võib suurendada selle testi tundlikkust. Kirurgiline ravi normaliseerib vererõhu enam kui 90% patsientidest, kellel on neeruarteri stenoos ja ühepoolne reniini sekretsiooni suurenemine. Angioplastika või operatsioon on aga efektiivne ja paljudel patsientidel on reniini tasemete suhe mõlemas neeruveenis alla 1,5. Seetõttu ei peeta sellise suhte määramist olulise neeruarteri stenoosi korral enam vajalikuks. See indikaator võib olla kasulik kahepoolse stenoosi või segmentaalsete neeruarterite stenoosi korral, kuna see võimaldab teil määrata, milline neer või selle segment on suurenenud reniini tootmise allikaks.
Neeruarteri resistentsuse indeksi [(1 - verevoolu kiirus diastoli lõpus) ​​/ (maksimaalne verevoolu kiirus süstolis) x 100] arvutamine vastavalt dupleks-Doppleri uuringule aitab ennustada neeru revaskularisatsiooni efektiivsust. Kui resistentsuse indeks oli suurem kui 80, oli kirurgiline sekkumine reeglina ebaõnnestunud. Ligikaudu 80% patsientidest jätkas neerufunktsiooni halvenemist ja ainult ühel patsiendil täheldati vererõhu olulist langust. Vastupidi, kui resistentsuse indeks oli alla 80, põhjustas neerude revaskularisatsioon vererõhu langust enam kui 90% patsientidest. Kõrge resistentsuse indeks viitab tõenäoliselt intrarenaalsete veresoonte kahjustusele ja glomeruloskleroosile. Seetõttu ei alanda sellistel juhtudel peamiste neeruarterite avatuse taastamine vererõhku ega paranda neerude tööd. Hiljutised uuringud on kinnitanud vererõhu languse puudumist pärast revaskularisatsiooni patsientidel, kellel on raske neeruarteri stenoos (> 70%) ja neerufunktsioon (GFR).< 50 мл/мин). Однако СКФ после реваскуляризации несколько увеличивалась.
Neeruartereid korrigeeritakse anatoomiliselt kas perkutaanse angioplastikaga (stentimisega või ilma) või otsese operatsiooniga. Küsimus optimaalse ravimeetodi kohta jääb lahtiseks, kuna angioplastika (stentimisega või ilma), kirurgia ja meditsiinilise ravi tulemusi võrdlevaid randomiseeritud uuringuid ei ole läbi viidud. Fibromuskulaarse düsplaasia puhul on valikmeetodiks endiselt angioplastika, mis erinevate allikate andmetel ravib 50-85% patsientidest. 30-35% juhtudest parandab angioplastika patsientide seisundit ja ainult vähem kui 15% juhtudest on see ebaefektiivne. Aterosklerootilise neeruarteri stenoosi korral on ravi valik palju keerulisem. Sekkumise edukus sõltub arterite ahenemise kohast. Üldiselt annab peamiste neeruarterite kahjustamise korral parima tulemuse angioplastika ja kui nende suu on ahenenud, on vajalik stentimine. Angioplastika üksi neeruarterite ateroskleroosi korral kõrvaldab arteriaalse hüpertensiooni 8–20% patsientidest, viib rõhu languseni 50–60% juhtudest ja on ebaefektiivne 20–30% juhtudest. Lisaks sellele täheldatakse 2 aasta jooksul pärast sellist protseduuri neeruarteri restenoosi 8-30% patsientidest. Angioplastika on veelgi vähem edukas neeruarterite kahepoolsete kahjustuste või kroonilise arteriaalse hüpertensiooni korral. Angioplastika efektiivsuse parandamiseks kasutatakse stente. Mitmete kontrollimatute uuringute kohaselt täheldatakse sellistel juhtudel vererõhu langust 65–88% patsientidest ja restenoos areneb ainult 11–14% patsientidest. Neerude revaskularisatsiooni tegemisel tuleb arvestada ateroemboolia (seotud angiograafiaga), neerufunktsiooni halvenemise ja nefrotoksilisuse (jodeeritud röntgenkontrastainete kasutamise tõttu) riskidega.
Teiseks oluliseks probleemiks on neerufunktsiooni parandamise võimaluse hindamine pärast sekkumist, eriti kahepoolse neeruarteri stenoosi korral koos vähenenud neerude verevoolu ja GFR-iga, kuid selle probleemi käsitlemine ei kuulu selle peatüki raamidesse. Neeruarteri aterosklerootilise stenoosiga patsientide ravi nõuab üldiste meetmete võtmist ateroskleroosi vastu võitlemiseks - suitsetamisest loobumine, vererõhu sihtväärtuste saavutamine ja lipiidide metabolismi häirete kõrvaldamine. Hiljuti on näidatud, et statiinid mitte ainult ei aeglusta, vaid soodustavad ka aterosklerootiliste kahjustuste taandumist.
Neeruarteri stenoosi kirurgiline korrigeerimine toimub tavaliselt endarterektoomia või bypass abil. Tavaliselt on need meetodid tõhusamad kui angioplastika, kuid operatsiooniga võib kaasneda suurem suremus, eriti eakatel patsientidel, kellel on kaasuvad südame-veresoonkonna haigused. Enamikus meditsiinikeskustes eelistatakse neerude revaskulariseerimist teha perkutaanse angioplastikaga koos stendi paigaldamisega, eriti neeruarteri suudmete stenoosi korral. Kirurgiline revaskularisatsioon tehakse ainult juhul, kui angioplastika ebaõnnestub või kui on vaja samaaegset aordioperatsiooni.
Patsiendi üldise halva seisundi või diagnoosi kahtluse korral kasutatakse uimastiravi. Hiljutised randomiseeritud kontrollitud uuringud on näidanud, et neeru revaskularisatsioon renovaskulaarse hüpertensiooni kahtlusega patsientidel, kes saavad konservatiivset ravi, ei anna alati soovitud tulemusi. Eriti tõhusad on AKE inhibiitorid ja selektiivsed AT1 retseptori antagonistid, kuigi, nagu juba mainitud, võivad need kahepoolse neeruarteri stenoosi korral vähendada efferentsete glomerulaarsete arterioolide resistentsust ja seeläbi halvendada neerufunktsiooni. Kasutatakse ka β-blokaatoreid ja kaltsiumi antagoniste.

Reniini sekreteerivad kasvajad

Reniini sekreteerivad kasvajad on äärmiselt haruldased. Tavaliselt on need hemangioperitsütoomid, mis sisaldavad juxtaglomerulaarsete rakkude elemente. Need kasvajad tuvastatakse CT abil ja neid iseloomustab suurenenud reniini tase kahjustatud neeru venoosses veres. Kirjeldatud on ka teisi reniini sekreteerivaid kasvajaid (nt Wilmsi kasvaja, kopsukasvajad), millega on kaasnenud sekundaarne aldosteronism koos arteriaalse hüpertensiooni ja hüpokaleemiaga.

Kiirendatud arteriaalne hüpertensioon

Kiirendatud arteriaalset hüpertensiooni iseloomustab diastoolse rõhu äge ja märkimisväärne tõus. See põhineb progresseeruval arterioskleroosil. Reniini ja aldosterooni plasmakontsentratsioonid võivad ulatuda väga kõrgetele väärtustele. Arvatakse, et hüperrenineemia ja arteriaalse hüpertensiooni kiirenenud areng on tingitud vasospasmist ja neerukoore ulatuslikust skleroosist. Intensiivne antihüpertensiivne ravi kõrvaldab tavaliselt vasospasmi ja viib lõpuks vererõhu languseni.

Östrogeeniteraapia

Östrogeeniasendusravi või suukaudsed kontratseptiivid võivad suurendada seerumi aldosterooni kontsentratsiooni. See on tingitud angiotensinogeeni ja tõenäoliselt angiotensiin II tootmise suurenemisest. Teiseks tõuseb ka aldosterooni tase, kuid östrogeenide võtmisel tekib harva hüpokaleemia.

Nii südame-veresoonkonna haiguste ennetamine kui ka ravi nõuavad vastutustundlikku ja tõsist lähenemist. Selline probleem on tänapäeval inimeste seas üha tavalisem. Seetõttu kipuvad paljud suhtuma neisse mõnevõrra kergekäeliselt. Sellised inimesed sageli kas ignoreerivad täielikult ravi läbimise vajadust või võtavad ravimeid ilma arsti retseptita (sõprade nõuandel). Siiski on oluline meeles pidada, et asjaolu, et ravim aitas teist, ei garanteeri, et see aitab ka teid. Raviskeemi moodustamiseks on vaja piisavalt teadmisi ja oskusi, mis on ainult spetsialistidel. Samuti on võimalik välja kirjutada mis tahes ravimeid, võttes arvesse ainult patsiendi keha individuaalseid omadusi, haiguse tõsidust, selle kulgu ja anamneesi tunnuseid. Lisaks on tänapäeval palju tõhusaid ravimeid, mida saavad valida ja välja kirjutada ainult spetsialistid. Näiteks puudutab see sartaane - spetsiaalset ravimite rühma (neid nimetatakse ka angiotensiin 2 retseptori blokaatoriteks). Mis need ravimid on? Kuidas angiotensiin 2 retseptori blokaatorid toimivad? Millistele patsientide rühmadele viitavad ainete kasutamise vastunäidustused? Millistel juhtudel oleks otstarbekas neid kasutada? Millised ravimid kuuluvad sellesse ainete rühma? Kõigi nende ja mõne muu küsimuse vastuseid käsitletakse üksikasjalikult selles artiklis.

Sartanid

Vaadeldavat ainete rühma nimetatakse ka järgmiselt: angiotensiin 2 retseptori blokaatorid.Sellesse ravimite rühma kuuluvad ravimid toodeti tänu põhjalikule südame-veresoonkonna haiguste põhjuste uurimisele. Tänapäeval on nende kasutamine kardioloogias üha tavalisem.

Angiotensiin 2 retseptori blokaatorid: toimemehhanism

Enne ettenähtud ravimite kasutamist on oluline mõista, kuidas need täpselt toimivad. Kuidas mõjutavad angiotensiin 2 retseptori blokaatorid inimkeha? Selle rühma ravimid seonduvad retseptoritega, blokeerides seega vererõhu märkimisväärse tõusu. See aitab tõhusalt ennetada hüpertensiooni. Angiotensiin 2 retseptori blokaatorid on selles osas kõige tõhusamad ained. Spetsialistid pööravad neile piisavalt tähelepanu.

Angiotensiin 2 retseptori blokaatorid: klassifikatsioon

Sartaane on mitut tüüpi, mis erinevad oma keemilise struktuuri poolest. Võimalik on valida patsiendile sobiv angiotensiin 2 retseptori blokaator. Allpool loetletud ravimid on olulised, et uurida ja arutada nende kasutamise otstarbekust oma arstiga.

Sartaane on neli rühma:

• Tetrasooli bifenüülderivaadid.
• Tetrasooli mittebifenüülderivaadid.
• Mitte-bifenüülnetetrasool.
• mittetsüklilised ühendid.

Seega on olemas mitut tüüpi aineid, milleks angiotensiin 2 retseptori blokaatorid jagunevad. Allpool on toodud ravimid (peamiste loetelu):

• "Losartaan".
• "Eprosartaan".
• "Irbesartaan".
• Telmisartaan.
• "Valsartaan".
• "Candesartaan".

Näidustused kasutamiseks

Selle rühma aineid võite võtta ainult vastavalt arsti ettekirjutusele. Angiotensiin II retseptori blokaatoreid on mõistlik kasutada mitmel korral.Selle rühma ravimite kasutamise kliinilised aspektid on järgmised:

• Hüpertensioon. Just seda haigust peetakse sartaanide kasutamise peamiseks näidustuseks. See on tingitud asjaolust, et angiotensiin 2 retseptori blokaatorid ei avalda negatiivset mõju ainevahetusele, ei kutsu esile erektsioonihäireid ega kahjusta bronhide läbilaskvust. Ravimi toime algab kaks kuni neli nädalat pärast ravi algust.
• Südamepuudulikkus. Angiotensiin 2 retseptori blokaatorid pärsivad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimet, mille aktiivsus provotseerib haiguse arengut.
• Nefropaatia. Suhkurtõve ja arteriaalse hüpertensiooni tõttu tekivad tõsised häired neerude töös. Angiotensiin II retseptori blokaatorid kaitsevad neid siseorganeid ja takistavad liigse valgu eritumist uriiniga.

"Losartaan"

Tõhus aine, mis kuulub sartaanide rühma. "Losartaan" on angiotensiin 2 retseptori blokaator-antagonist.Selle erinevus teistest ravimitest seisneb südamepuudulikkuse all kannatavate inimeste koormustaluvuses. Aine toime muutub maksimaalseks kuue tunni pärast alates ravimi võtmise hetkest. Soovitud toime saavutatakse pärast kolme kuni kuuenädalast ravimi kasutamist.

Peamised näidustused kõnealuse ravimi kasutamiseks on järgmised:

• südamepuudulikkus;
• arteriaalne hüpertensioon;
• insuldiriski vähendamine patsientidel, kellel on selleks eeldused.

Losartaani kasutamine lapse kandmise ja rinnaga toitmise ajal, samuti individuaalse tundlikkuse korral ravimi üksikute komponentide suhtes on keelatud.

Angiotensiin 2 retseptori blokaatorid, millesse kõnealune ravim kuulub, võivad põhjustada teatud kõrvaltoimeid, nagu pearinglus, unetus, unehäired, maitsetundlikkus, nägemine, treemor, depressioon, mäluhäired, farüngiit, köha, bronhiit, riniit, iiveldus, gastriit , hambavalu, kõhulahtisus, anoreksia, oksendamine, krambid, artriit, valu õlas, seljas, jalgades, südamepekslemine, aneemia, neerufunktsiooni kahjustus, impotentsus, libiido langus, erüteem, alopeetsia, lööve, sügelus, tursed, palavik, podagra, hüperkaleemia .

Ravimit tuleb võtta üks kord päevas, sõltumata toidu tarbimisest, raviarsti määratud annustes.

"Valsartaan"

See ravim vähendab tõhusalt müokardi hüpertroofiat, mis tekib arteriaalse hüpertensiooni tekke tõttu. Pärast ravimi kasutamise lõpetamist võõrutussündroomi ei esine, kuigi seda põhjustavad mõned angiotensiin 2 retseptori blokaatorid (sartaanide rühma kirjeldus aitab välja selgitada, milliste ravimite hulka see omadus kuulub).

Peamised näidustused kõnealuse aine võtmiseks on järgmised seisundid: müokardiinfarkt, primaarne või sekundaarne hüpertensioon, kongestiivne südamepuudulikkus.

Tablette võetakse suu kaudu. Need tuleb alla neelata ilma närimata. Ravimi annuse määrab raviarst. Kuid aine maksimaalne kogus, mida päeva jooksul võib võtta, on kuussada nelikümmend milligrammi.

Mõnikord võivad angiotensiin 2 retseptori blokaatorid avaldada ka organismile negatiivset mõju. Kõrvaltoimed, mida valsartaan võib põhjustada: libiido langus, sügelus, pearinglus, neutropeenia, teadvusekaotus, sinusiit, unetus, müalgia, kõhulahtisus, aneemia, köha, seljavalu, vertiigo, iiveldus, vaskuliit, turse, riniit. Kui mõni ülaltoodud reaktsioonidest ilmneb, peate viivitamatult ühendust võtma spetsialistiga.

"Candesartan"

Kõnealune ravim on valmistatud suukaudseks manustamiseks mõeldud tablettide kujul. Seda tuleb võtta üks või kaks korda päevas samal ajal, olenemata söögiajast. Peate hoolikalt järgima ekspertide soovitusi. Oluline on mitte lõpetada ravimi võtmist isegi siis, kui tunnete end paremini. Vastasel juhul võib see neutraliseerida ravimi efektiivsust.

Selle kasutamisel tuleb olla ettevaatlik nende patsientide puhul, kes põevad diabeeti, neerupuudulikkust või kannavad last. Kõigist nendest tingimustest tuleb spetsialistidele teatada.

"Telmisartan"

Kõnealune ravim imendub seedetraktist üsna lühikese aja jooksul. Seda võib võtta koos toiduga või ilma. Peamine näidustus kasutamiseks on arteriaalne hüpertensioon. Ravimi poolväärtusaeg on üle kahekümne tunni. Ravim eritub soolestiku kaudu peaaegu muutumatul kujul.

Kõnealust ravimit on keelatud võtta raseduse või rinnaga toitmise ajal.

Ravim võib põhjustada järgmisi kõrvaltoimeid: unetus, pearinglus, iiveldus, kõhulahtisus, depressioon, kõhuvalu, farüngiit, lööve, köha, müalgia, kuseteede infektsioonid, madal vererõhk, valu rinnus, südamepekslemine, aneemia.

"Eprosartaan"

Kõnealust ravimit tuleb võtta üks kord päevas. Soovitatav ravimi kogus ühekordseks kasutamiseks on kuussada milligrammi. Maksimaalne efekt saavutatakse pärast kahe-kolmenädalast kasutamist. "Eprosartaan" võib olla nii kompleksravi osa kui ka monoteraapia põhikomponent.

Mingil juhul ei tohi kõnealust ravimit kasutada imetamise või raseduse ajal.

Millised kõrvaltoimed võivad Eprosartaani kasutamisel tekkida? Nende hulgas on järgmised: nõrkus, kõhulahtisus, pearinglus, peavalu, riniit, köha, õhupuudus, turse, valu rinnus.

"Irbesartaan"

Kõnealust ravimit võetakse suu kaudu. See imendub seedetraktist lühikese aja jooksul. Aine maksimaalne kontsentratsioon veres saabub pooleteise kuni kahe tunni pärast. Söömine ei mõjuta ravimi efektiivsust.

Kui patsiendile määratakse hemodialüüs, ei mõjuta see Irbesartaani toimemehhanismi. See aine ei eritu inimkehast hemodialüüsi teel. Samamoodi võivad ravimit ohutult võtta kerge kuni mõõduka maksatsirroosiga patsiendid.

Ravim tuleb alla neelata ilma närimata. Selle kasutamist ei ole vaja kombineerida toiduga. Optimaalne algannus on sada viiskümmend milligrammi päevas. Eakatel patsientidel soovitatakse ravi alustada seitsmekümne milligrammiga. Ravi ajal võib arst otsustada annust muuta (näiteks seda suurendada, eeldusel, et terapeutiline toime organismile on ebapiisav). Sellisel juhul võib patsiendile määrata kolmsada milligrammi ravimi annust või põhimõtteliselt asendada põhiravim. Näiteks II tüüpi suhkurtõve ja arteriaalse hüpertensiooniga patsientide raviks tuleks annust järk-järgult muuta saja viiekümne milligrammilt päevas kolmesajale milligrammile (see on ravimi kogus, mis on kõige tõhusam. nefropaatia).

Kõnealuse ravimi kasutamisel on teatud tunnused. Seega on vee ja elektrolüütide tasakaalu häirete all kannatavatel patsientidel enne ravi alustamist vaja kõrvaldada mõned selle ilmingud (hüponatreemia).

Kui inimesel on neerutalitluse häire, siis võib tema raviskeem olla sama, nagu seda probleemi polekski. Sama kehtib ka kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häire kohta. Samal ajal tuleks samaaegse hemodialüüsi korral ravimi esialgne kogus tavalisest kogusest poole võrra vähendada ja olla seitsekümmend viis milligrammi päevas.

"Irbesartaan" on rangelt vastunäidustatud kasutamiseks naistele, kes kannavad last, kuna see mõjutab otseselt loote arengut. Kui rasedus tekib ravi ajal, tuleb viimane kohe katkestada. Alternatiivsete ravimite kasutamisele on soovitatav üle minna juba enne raseduse planeerimise algust. Kõnealust ravimit on keelatud kasutada rinnaga toitmise ajal, kuna puudub teave selle kohta, kas see aine tungib rinnapiima.

Summeerida

Oma tervise hoidmine on iga inimese isiklik vastutus. Ja mida vanemaks saad, seda rohkem pead pingutama. Farmaatsiatööstus pakub selles aga hindamatut abi, töötades pidevalt paremate ja tõhusamate ravimite loomise nimel. Sealhulgas aktiivselt kasutatud võitluses südame-veresoonkonna haigustega ja käesolevas artiklis käsitletud angiotensiin 2 retseptori blokaatorid. Ravimeid, mille loetelu on antud ja üksikasjalikult käsitletud käesolevas artiklis, tuleb kasutada ja kasutada vastavalt raviarsti ettekirjutusele. tunneb hästi patsiendi hetkeseisundit ja ainult tema pideva kontrolli all. Selliste ravimite hulgas eristatakse losartaani, eprosartaani, irbesartaani, telmisartaani, valsartaani ja kandesartaani. Kõnealused ravimid on ette nähtud ainult järgmistel juhtudel: hüpertensiooni, nefropaatia ja südamepuudulikkuse korral.

Kui soovite alustada iseravimist, on oluline meeles pidada sellega kaasnevat ohtu. Esiteks on kõnealuste ravimite kasutamisel oluline rangelt järgida annust ja aeg-ajalt kohandada seda sõltuvalt patsiendi hetkeseisundist. Ainult professionaal saab kõiki neid protseduure õigesti läbi viia. Kuna ainult raviarst saab läbivaatuse ja analüüside tulemuste põhjal määrata sobivad annused ja täpselt koostada raviskeemi. Lõppude lõpuks on ravi efektiivne ainult siis, kui patsient järgib arsti soovitusi.

Teisest küljest on oluline teha kõik endast oleneva, et tervisliku eluviisi reegleid järgides enda füüsilist vormi parandada. Sellised patsiendid peavad õigesti kohandama une- ja ärkveloleku režiimi, säilitama ja kohandama oma toitumisharjumusi (lõppkokkuvõttes ei võimalda ebakvaliteetne toitumine, mis ei varusta keha piisavas koguses olulisi toitaineid, normaalses rütmis taastuda ).

Valige kvaliteetsed ravimid. Hoolitse enda ja oma lähedaste eest. Ole tervislik!

See tähendab, et need on:

vähendada arterioolide resistentsust

suurendada venoosse vere kogust,

suurendada südame väljundit, südameindeksit,

vähendada renovaskulaarset resistentsust,

põhjustada natiureesi (naatriumi eritumist uriiniga) suurenemist.

Reniini kontsentratsioon veres suureneb negatiivse tagasiside tõttu AI muundumise vahel AII-ks. Sarnasel põhjusel tõuseb ka angiotensiin I tase. AII ja aldosterooni kogus väheneb, samas kui bradükiniin suureneb selle inaktiveerimise vähenemise tõttu, mis viiakse läbi ACE osalusel.

Normaalsetes tingimustes avaldab angiotensiin II kehale järgmist mõju:

1. Toimib vasokonstriktorina (ahendab veresooni).

Selle toime tulemusena tõuseb vererõhk ja ilmneb arteriaalne hüpertensioon. Lisaks põhjustab neerude eferentsete arterioolide ahenemine nende elundite glomerulites perfusioonirõhu tõusu;

2. Viib südame vatsakeste ümberkujunemiseni (suuruse muutumiseni) ja hüpertroofiani;

3. Viib vabanemisprotsesside aktiveerimiseni neerupealiste koor – aldosteroon, hormoon, mis toimib neerutuubulites ja viib naatriumi- ja kloriidioonide peetuseni organismis ning suurendab kaaliumi eritumist. Naatrium säilitab vett, mis põhjustab veremahu suurenemist ja vastavalt ka vererõhu tõusu.

4. Stimuleerib hüpofüüsi tagumist osa, mis viib vasopressiini (tuntud ka kui antidiureetilise hormooni (ADH)) vabanemiseni ja põhjustab veepeetust neerudele avaldatava toime kaudu.

5. Vähendab neerude proteiinkinaasi taset.

AKE inhibiitorite kasutamine vähendab angiotensiin II toimet, mille tulemuseks on vererõhu langus.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimemehhanism organismile ja AKE inhibiitorite mõju sellele.

Epidemioloogilised ja kliinilised uuringud on näidanud, et AKE inhibiitorid aeglustavad diabeetilise nefropaatia teket. Seda AKE inhibiitorite toimemehhanismi kasutatakse diabeetilise neerupuudulikkuse ennetamiseks.

Samuti võib öelda, et AKE inhibiitorid ei ole tõhusad mitte ainult hüpertensiooni raviks, vaid ka teatud sümptomite leevendamiseks normaalse vererõhuga inimestel.

AKE inhibiitorite maksimaalse annuse kasutamine sellistel patsientidel (sealhulgas diabeetilise nefropaatia, südame paispuudulikkuse, kardiovaskulaarsete häirete ennetamiseks) on õigustatud, kuna need ravimid parandavad patsientide kliinilist seisundit, sõltumata nende toimest vererõhule. .

See ravi nõuab tavaliselt ettevaatlik ja järkjärguline annuse tiitrimine ravimit, et vältida vererõhu kiire languse tagajärgi (pearinglus, teadvusekaotus jne).

AKE inhibiitorid põhjustavad ka tervetel ja südamepuudulikkusega inimestel keskse parasümpaatilise süsteemi aktiivsuse suurenemist, suurendades samal ajal südame löögisageduse varieeruvust. See võib vähendada pahaloomuliste arütmiate levimust ja vähendada inimese äkksurma ohtu.

Üks AKE inhibiitoritest, enalapriil, on samuti vähendab südame kahheksiat kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel.

kahheksia on väga halb prognostiline märk kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel. AKE inhibiitoreid kasutatakse praegu ka lihasnõrkuse ja kurnatuse parandamiseks südamepuudulikkuseta eakatel patsientidel.

Kõrvalmõjud.

AKE inhibiitorite kasutamisel esinevad tüüpilised kõrvaltoimed on järgmised:

hüpotensioon

• hüperkaleemia

  peavalu

  pearinglus

  väsimus

• neerupuudulikkus.

Mõnede uuringute andmed näitavad ka, et AKE inhibiitorid võivad suurendada põletikust põhjustatud valu.

Püsiv kuiv köha on AKE inhibiitorite suhteliselt sage kõrvalnäht, mis arvatakse olevat seotud bradükiniini tootmise suurenemisega, kuigi mõned teadlased on selle rolli nende sümptomite põhjustamisel vaidlustanud. Patsiendid, kellel tekib köha, hakkavad sageli kasutama angiotensiin II retseptori antagoniste.

Lööbed ja maitsetundlikkuse häired, mis on enamiku AKE inhibiitorite puhul harvad, tekivad sageli kaptopriili kasutamisel ja on tingitud selle sulfhüdrüülosakestest. See on põhjus kaptopriili kasutamise sageduse vähenemisele kliinilises keskkonnas, kuigi seda ravimit kasutatakse endiselt neerude stsintigraafias.

Üks ohtlikumaid kõrvalmõjusid Kõikide AKE inhibiitorite toime on neerupuudulikkus, mille põhjus pole tänapäeval täielikult teada. Mõned teadlased usuvad, et see on tingitud nende mõjust angiotensiin II kaudsetele homöostaatilistele funktsioonidele, näiteks neerude verevoolule.

Angiotensiin II toime võib kahjustada neerude verevoolu, kuna see ensüüm ahendab neerude glomerulite efferentseid arterioole, suurendades seeläbi glomerulaarfiltratsiooni kiirust (GFR). Seega võivad AKE inhibiitorid vähendada GFR-i, mis on omamoodi neerude funktsionaalsuse näitaja, angiotensiin II taset langetades.

Täpsemalt võivad AKE inhibiitorid põhjustada või süvendada neerupuudulikkust neeruarteri stenoosiga patsientidel. Seda probleemi peetakse eriti oluliseks, kui patsient võtab samaaegselt MSPVA-sid (mittesteroidsed põletikuvastased ravimid) ja diureetikume. Lõppude lõpuks suurendab nende kolme ravimi paralleelne kasutamine oluliselt neerupuudulikkuse tekke riski.

Lisaks väärib märkimist, et AKE inhibiitorid võivad põhjustada hüperkaleemiat. Angiotensiin II toime pärssimine põhjustab aldosterooni taseme langust, mis omakorda suurendab kaaliumi eritumist, mistõttu AKE inhibiitorid võivad lõpuks põhjustada kaaliumi retentsiooni organismis.

Kui see toime on mõõdukas, võib see olla organismile kasulik, kuid raske hüperkaleemia võib põhjustada südame rütmi- ja juhtivushäireid ning muid tõsiseid tüsistusi.

Raske allergiline reaktsioon ravimitele, mis võib tekkida väga harva, mõjutab sooleseina ja võib seetõttu põhjustada kõhuvalu.

Samuti tekib mõnel patsiendil bradükiniini taseme tõusu tõttu angioödeem. Siiski arvatakse, et sellise negatiivse reaktsiooni põhjustab patsiendi geneetiline eelsoodumus ja seetõttu laguneb bradükiniin aeglasemalt, kui peaks.

Kui rasedad naised võtavad AKE inhibiitoreid raseduse esimesel trimestril, võib see põhjustada tõsiseid kaasasündinud väärarenguid, surnult sündi ja vastsündinute surma.

Levinud loote kõrvalekalded on järgmised:

Hüpotensioon

neeru düsplaasia,

Anuuria (oliguuria),

madal vesi,

emakasisene kasvupeetus,

kopsu hüpoplaasia,

avatud arterioosjuha,

Kolju mittetäielik luustumine.

Vastunäidustused ja ettevaatusabinõud

AKE inhibiitorid on vastunäidustatud patsientidele, kellel on:

Quincke ödeemi esinemine minevikus, mis on seotud AKE inhibiitorite kasutamisega;

neeruarteri stenoos (kahe- või ühepoolne);

ülitundlikkus AKE inhibiitorite suhtes;

AKE inhibiitoreid tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on:

neerufunktsiooni kahjustus;

aordiklapi stenoos või südame väljavoolu häire;

hüpovoleemia või dehüdratsioon;

hemodialüüs suure vooluga polüakrüülnitriilmembraanide abil.

AKE inhibiitorid on D-kategooria ravimid, see tähendab, et nende kasutamist peaksid lähitulevikus rasestuda plaanivad naised vältima.

Lisaks näitavad nende ravimite juhised, et need suurendavad oluliselt sünnidefektide riski, kui neid võetakse raseduse teisel või kolmandal trimestril.

Nende kasutamine esimesel trimestril on seotud ka tõsiste kaasasündinud väärarengute riskiga, eriti südame-veresoonkonna ja kesknärvisüsteemi häirete korral.

Kaaliumipreparaate tuleb kasutada väga ettevaatlikult ja arsti järelevalve all, kuna AKE inhibiitorite kasutamise tõttu võib tekkida hüperkaleemia.

Klassifikatsioon.

AKE inhibiitorid võib jagada kolme rühma sõltuvalt nende molekulaarstruktuurist:

kaptopriil (kaubamärk Capoten), esimene AKE inhibiitor;

zofenopriil.

enalapriil (vasoket/renitek);

ramipriil (Altace / Tritace / Ramace / Ramiwin);

kvinapriil (Accupril);

perindopriil (Prestarium / Coversyl / Aceon);

lisinopriil (Listril / Lopril / Novatek / Prinivil / Zestril);

benasepriil (Lotensiin);

imidapriil (Tanatril);

zofenopriil (Zofecard);

Selle rühma ainus liige on fosinopriil (Monopriil).

looduslikku päritolu

Kasekiniinid (kasokiniinid) ja laktokiniinid (laktokiniinid) on kaseiini ja vadaku lagunemissaadused. Looduslikes tingimustes (inimorganismis) tekivad need pärast piimatoodete, vadaku tarbimist, ehk siis nende teke toimub looduses pärast piimatoodete, eriti hapendatud piima tarbimist. Nende mõju vererõhule pole veel täielikult kindlaks tehtud.

Laktotripeptiidid Val-Pro-Pro ja Ile-Pro-Pro, mis moodustuvad probiootikumist Lactobacillus helveticus või saadakse kaseiinist, põhjustavad samuti AKE inhibeerimist ja neil on antihüpertensiivne toime.

ACE ekvivalendid.

AKE inhibiitoritel on erinev tugevus ja vastavalt ka erinevad algannused. Ravimi annust tuleb kohandada sõltuvalt organismi reaktsioonist ravimi toimele, mis avaldub esimese viie kuni kümne päeva jooksul alates ravi algusest.

AKE inhibiitorite annused arteriaalse hüpertensiooni korral.

AKE inhibiitori annused arteriaalse hüpertensiooni korral
Nimi	Samaväärne päevane annus	Doseerimine
		Alusta	Igapäevane kasutamine	Maksimaalne annus
Benasepriil
Kaptopriil	50 mg (25 mg kaks korda päevas)	12,5–25 mg (kaks või kolm korda päevas)	25-50 mg (kaks kuni kolm korda päevas)
Enalapriil
Fosinopriil
Lisinopriil
Moeksipriil
Perindopriil
Kvinapriil
Ramipriil
Trandolapriil