geeniteraapia- geenitehnoloogia (biotehnoloogiliste) ja meditsiiniliste meetodite kogum, mille eesmärk on teha muudatusi inimese somaatiliste rakkude geneetilises aparaadis, et ravida haigusi. See on uus ja kiiresti arenev valdkond, mis keskendub DNA struktuuri mutatsioonidest (muutustest) põhjustatud defektide parandamisele või rakkudele uute funktsioonide andmisele.
Üldised lähenemisviisid pärilike haiguste ravile on sarnased mis tahes muu etioloogiaga haiguste ravile. Pärilike haiguste puhul säilib täielikult individuaalse ravi põhimõte, sest isegi päriliku patoloogiaga arst ei ravi mitte ainult haigust, vaid konkreetse inimese haigust. Võimalik, et päriliku patoloogia puhul tuleks individuaalse ravi põhimõtet järgida veelgi rangemalt, sest pärilike haiguste heterogeensus pole kaugeltki dešifreeritud ja järelikult võivad erinevad pärilikud haigused, millel on erinev patogeneesis, põhjustada sama kliinilist pilti. Olenevalt pre- ja postnataalse ontogeneesi tingimustest, aga ka kogu inimese genotüübist võivad mutatsioonide fenotüübilised ilmingud konkreetsel inimesel ühes või teises suunas muutuda. Seetõttu on erinevatel patsientidel vajalik päriliku haiguse erinev korrigeerimine.
Nagu ka teiste hästi uuritud haiguste (näiteks nakkushaiguste) ravis, võib pärilike haiguste ja päriliku eelsoodumusega haiguste ravis eristada 3 lähenemisviisi: sümptomaatiline, patogeneetiline, etiotroopne. Pärilike haiguste puhul võib kirurgilised meetodid eristada eraldi rühma, kuna mõnikord täidavad need sümptomaatilise ravi, mõnikord patogeneetilise, mõnikord mõlema ülesandeid.
Sümptomaatilise ja patogeneetilise lähenemisviisiga kasutatakse kõiki kaasaegseid ravimeetodeid (ravim, dieet, röntgenikiirgus, füsioteraapia, klimaatiline jne). Geneetiline diagnoos, kliinilised andmed patsiendi seisundi kohta ja kogu haiguse dünaamika määravad arsti käitumise kogu raviperioodi vältel, järgides pidevalt ja rangelt Hippokratese põhimõtet "ära kahjusta". Pärilike haiguste ravis tuleb olla eriti tähelepanelik eetiliste ja deontoloogiliste normide järgimisel: sageli on sellistel patsientidel lapsepõlvest saati raske krooniline patoloogia.
Kasutatakse sümptomaatilist ravi
kõigi pärilike haiguste korral, isegi kui arstil on patogeneetilise ravi meetodid. Paljude päriliku patoloogia vormide puhul jääb sümptomaatiline ravi ainsaks.
Sümptomaatiline ravi
Narkootikumide sümptomaatiline ravi on mitmekesine ja sõltub pärilike haiguste vormist. Üks iidseid näiteid sümptomaatilisest ravist, mis on säilinud tänapäevani, on kolhitsiini kasutamine podagra artriidi ägedate hoogude korral. Seda ravi kasutasid kreeklased iidsel perioodil. Sümptomaatilise ravi näideteks võivad olla ka valuvaigistite kasutamine pärilike migreenivormide korral, spetsiifiliste rahustite kasutamine pärilike haiguste vaimsete ilmingute korral, krambivastaste ainete kasutamine krampide sümptomite korral jne. Selle ravilõigu edu on seotud farmakoloogia arenguga, pakkudes üha laiemat ravimite valikut. Samas võimaldab iga haiguse patogeneesi dešifreerimine mõista sümptomi põhjust ja selle põhjal saab võimalikuks sümptomite peenem medikamentoosne korrigeerimine, kui esmane patogeneetiline ravi pole veel võimalik.
PATOGENEETILINE RAVI
Mis tahes haiguse ravi patogeneesi sekkumisega on alati tõhusam kui sümptomaatiline ravi. Pärilike haiguste puhul on ka patogeneetilised meetodid enim õigustatud, kuigi need ei vastandu sümptomaatilisele ravile. Iga haiguse patogeneesi uurimisel ilmnevad mitmesugused võimalused sellesse protsessi sekkumiseks nii haiguse käigus kui ka taastumisel. Kliiniline meditsiin on arenenud patoloogiliste protsesside teoreetiliste ideede alusel. Kliiniline geneetika järgib ravide väljatöötamisel sama teed.
patogeneetilised lähenemisviisid pärilike haiguste ravis lähtuvad asjaolust, et patsientidel kas moodustub ebanormaalne valk (ensüüm) või ei toodeta normaalset valku piisavalt (täieliku puudumiseni). Nendele sündmustele järgnevad muutused substraadi või selle produkti transformatsiooniahelas. Teadmised nendest põhimõtetest ja konkreetsetest geeni toime rakendamise viisidest aitavad õigesti välja töötada raviskeeme ja isegi ravistrateegiat. Seda on eriti selgelt näha pärilike ainevahetushaiguste näitel.
KIRURGIA
Patsientide arstiabi süsteemis on oluline koht pärilike haiguste kirurgilisel ravil. See on tingitud asjaolust, et esiteks kaasnevad paljude päriliku patoloogia vormidega morfogeneetilised kõrvalekalded, sealhulgas väärarengud. Teiseks on kirurgiatehnoloogia võimaluste avardumine muutnud paljud keerulised operatsioonid kättesaadavaks. Kolmandaks päästavad pärilike haigustega vastsündinute elud elustamine ja intensiivravi ning sellised patsiendid vajavad hilisemat kirurgilist abi.
Etioloogiline ravi
Mis tahes haiguse etioloogiline ravi on kõige optimaalsem, kuna see kõrvaldab haiguse algpõhjuse ja ravib selle täielikult. Hoolimata pärilike haiguste sümptomaatilise ja patogeneetilise ravi edukusest ei eemaldata nende etioloogilise ravi küsimust. Ja mida sügavamad on teadmised teoreetilise bioloogia vallas, seda sagedamini tõstatatakse küsimus pärilike haiguste radikaalsest ravist. Päriliku haiguse põhjuste kõrvaldamine tähendab aga sellist tõsist manipuleerimist inimese geneetilise informatsiooniga, nagu normaalse geeni viimine rakku, mutantse geeni väljalülitamine, patoloogilise alleeli pöördmutatsioon. . Need ülesanded on üsna keerulised isegi kõige lihtsamate organismidega manipuleerimisel. Lisaks on mis tahes päriliku haiguse etioloogilise ravi läbiviimiseks vaja muuta DNA struktuuri mitte ühes rakus, vaid paljudes toimivates rakkudes (ja ainult toimivates!). Esiteks on selleks vaja teada, milline muutus on geenis toimunud mutatsiooni tagajärjel ehk pärilikku haigust tuleb kirjeldada keemiliste valemitega. Pärilike haiguste etioloogilise ravi raskused on ilmsed, kuigi nende lahendamiseks on juba praegu palju võimalusi, mille on loonud Inimgenoomi projekti edukas arendamine ning geeniteraapia uued suunad teoreetilises ja kliinilises meditsiinis.
Keskkond pole kunagi olnud püsiv. Isegi varem ei olnud ta täiesti terve. Inimkonna ajaloo uusajal ja kõigil eelnevatel on aga põhimõtteline erinevus. Viimasel ajal on keskkonnamuutuste tempo nii kiirenenud ja muutuste ulatus nii laienenud, et tagajärgede uurimise probleem on muutunud aktuaalseks.
Keskkonna negatiivset mõju inimese pärilikkusele võib väljendada kahel kujul:
keskkonnategurid võivad "äratada" vaikiva või vaigistada töötava geeni,
keskkonnategurid võivad põhjustada mutatsioone, s.t. muuta inimese genotüüpi.
Praeguseks on mutatsioonide koormus inimpopulatsioonides ulatunud 5%-ni ja pärilike haiguste loetelus on umbes 2000 haigust. Märkimisväärset kahju inimkonnale põhjustavad somaatiliste rakkude mutatsioonidest põhjustatud kasvajad. Mutatsioonide arvu suurenemine toob kaasa loomulike raseduse katkemiste arvu suurenemise. Tänapäeval sureb raseduse ajal kuni 15% loodetest.
Tänapäeva üheks olulisemaks ülesandeks on luua inimese genofondi monitooringu teenus, mis registreeriks mutatsioonide arvu ja mutatsioonikiiruse. Vaatamata selle probleemi näilisele lihtsusele on selle tegelik lahendus silmitsi mitmete raskustega. Peamine raskus seisneb inimeste tohutus geneetilises mitmekesisuses. Ka geneetiliste kõrvalekallete arv normist on tohutu.
Praegu tegeleb inimese genotüübi normist kõrvalekallete ja nende fenotüübilise avaldumisega meditsiinigeneetika, mille raames töötatakse välja pärilike haiguste ennetamise, diagnoosimise ja ravi meetodeid.
Pärilike haiguste ennetamise meetodid.
Pärilikke haigusi saab ennetada mitmel viisil.
A) Võib võtta meetmeid mutageensete tegurite toime nõrgenemine: kiirgusdoosi vähendamine, mutageenide arvu vähendamine keskkonnas, seerumite ja vaktsiinide mutageensete omaduste ennetamine.
B) Paljutõotav suund on antimutageensete kaitseainete otsimine . Antimutageenid on ühendid, mis neutraliseerivad mutageeni enda enne, kui see reageerib DNA molekuliga või eemaldab DNA molekulilt mutageenide põhjustatud kahjustused. Sel eesmärgil kasutatakse tsüsteiini, mille sissetoomise järel suudab hiire keha taluda surmavat kiirgusdoosi. Paljudel vitamiinidel on mutageensed omadused.
C) Pärilike haiguste ennetamise eesmärk on geneetiline nõustamine. Samal ajal hoitakse ära tihedalt seotud abielud (sugulusaretus), kuna see suurendab järsult ebanormaalse retsessiivse geeni homosügootsete laste saamise tõenäosust. Tuvastatakse pärilike haiguste heterosügootsed kandjad. Geneetik ei ole juriidiline isik, ta ei saa keelata ega lubada nõustatutel lapsi saada. Selle eesmärk on aidata perel ohuastet realistlikult hinnata.
Pärilike haiguste diagnoosimise meetodid.
AGA) Massi (sõelumise) diagnostika meetod .
Seda meetodit kasutatakse vastsündinutel galaktoseemia, sirprakulise aneemia, fenüülketonuuria tuvastamiseks.
B) Ultraheli uuring.
1970. aastatel 1. rahvusvahelisel geneetikakongressil pakuti välja idee juurutada meditsiinipraktikasse pärilike haiguste sünnieelne diagnostika. Tänapäeval on kõige laialdasemalt kasutatav meetod ultraheliuuring. Selle peamine eelis seisneb massiuuringus ja võimaluses tuvastada kõrvalekaldeid 18-23 rasedusnädalal, kui loode ei ole veel iseseisvalt elujõuline.
AT) Amniotsentees.
15-17 rasedusnädalal läbistatakse süstlaga loote põis ja imetakse välja väike kogus lootevedelikku, milles on loote epidermise koorunud rakud. Neid rakke kasvatatakse kultuuris spetsiaalsel toitainekeskkonnal 2–4 nädalat. Seejärel on biokeemilise analüüsi ja kromosoomikomplekti uurimise abil võimalik tuvastada umbes 100 geeni ning peaaegu kõik kromosomaalsed ja genoomilised anomaaliad. Jaapanis on amniotsenteesi meetodit edukalt kasutatud. Siin on kohustuslikud ja tasuta kõik üle 35-aastased naised, aga ka naised, kellel on juba normist kõrvalekalduvaid lapsi. Lootevee uuring on suhteliselt aeganõudev ja kallis protseduur, kuid majandusteadlased on välja arvutanud, et 900 naise testimise maksumus on palju väiksem kui ühe pärilike kõrvalekalletega patsiendi haiglaravi maksumus.
G) tsütogeneetiline meetod.
Inimese vereproove uuritakse, et määrata kindlaks kromosoomiaparaadi kõrvalekalded. See on eriti oluline heterosügootide haiguste kandmise määramisel.
D) biokeemiline meetod.
Põhineb valgusünteesi geneetilisel kontrollil. Erinevat tüüpi valkude registreerimine võimaldab hinnata mutatsioonide esinemissagedust.
Pärilike haiguste ravimeetodid.
AGA) Dieediteraapia.
See seisneb õigesti valitud dieedi kehtestamises, mis vähendab haiguse ilmingu raskust. Näiteks galaktoseemia korral tekib patoloogiline muutus, kuna puudub ensüüm, mis galaktoosi lagundab. Galaktoos koguneb rakkudesse, põhjustades muutusi maksas ja ajus. Haiguse ravi viiakse läbi dieedi määramisega, mis välistab galaktoosi toidus. Geneetiline defekt säilib ja kandub edasi järglastele, kuid seda dieeti kasutaval inimesel haiguse tavapärased ilmingud puuduvad.
B ) Puuduva faktori toomine organismi.
Hemofiilia korral tehakse valgusüste, mis ajutiselt parandab patsiendi seisundit. Pärilike diabeedivormide puhul organism ei tooda insuliini, mis reguleerib süsivesikute ainevahetust. Sel juhul süstitakse kehasse insuliini.
AT) Kirurgilised meetodid.
Mõnede pärilike haigustega kaasnevad anatoomilised kõrvalekalded. Sel juhul kasutatakse elundite või nende osade kirurgilist eemaldamist, korrigeerimist, siirdamist. Näiteks polüpoosi puhul eemaldatakse pärasool, opereeritakse kaasasündinud südamerikked.
G) Geeniteraapia- geneetiliste vigade kõrvaldamine. Selleks kaasatakse keha somaatilistesse rakkudesse üks normaalne geen. See geen asendab rakkude paljunemise tulemusena patoloogilise geeni. Praegu tehakse loomadel geeniteraapiat sugurakkude kaudu. Normaalne geen sisestatakse ebanormaalse geeniga munarakku. Muna siirdatakse emase kehasse. Sellest munast areneb normaalse genotüübiga organism. Geeniteraapiat plaanitakse kasutada vaid juhtudel, kui haigus on eluohtlik ja seda ei ole võimalik muul viisil ravida.
Kooliõpiku lehtede taga.
Mõned eugeenika küsimused.
Inimese kunstliku täiustamise idee pole uus. Kuid alles 1880. aastal. ilmus mõiste "eugeenika". Selle sõna võttis kasutusele Charles Darwini nõbu F. Galton. Ta määratles eugeenikat kui järglaste parandamise teadust, mis ei piirdu sugugi ainult intelligentsete ristide küsimustega, vaid, eriti inimese puhul, käsitleb kõiki mõjutusi, mis on võimelised andma kõige andekamatele rassidele maksimaalse võimaluse võidavad vähem andekate rasside üle.
Mõiste "eugenism" ise tuleneb kreekakeelsest sõnast hea perekonna, õilsa päritoluga, hea rassiga inimese kohta.
Galton mõistis kahtlemata keskkonna teatud rolli indiviidi arengus, kuid lõpuks uskus ta, et "rass" on olulisem kui keskkond, s.t. ta rõhutas seda, mida me tänapäeval nimetame geneetiliseks teguriks.
Ideel parandada inimpopulatsiooni bioloogiliste meetodite abil on pikk ajalugu. Ajaloolased leidsid seda tüüpi argumente isegi Platonilt. Sellegipoolest oli Galton originaalne, olles välja töötanud täieliku teooria. Tema kirjutised on peamine allikas, mille poole tuleks tänapäeval toimuvat analüüsides pöörduda. Galtoni arvates vääris tema rajatud eugeenika teaduse staatust. Teatud vaatevinklist sisaldab eugenism küll midagi teaduslikku, kasutab mõningaid teooriaid ja tulemusi bioloogia, antropoloogia, demograafia, psühholoogia jne valdkonnast. On aga ilmne, et eugenismi aluseks on sotsiaalne ja poliitiline. Teoorial oli praktiline lõppeesmärk – säilitada kõige "andekamad rassid", suurendada rahva eliidi hulka.
Mõjutatuna oma ebaõnnestumistest, mis teda Cambridge'is tabasid, hakkas Galton pingsalt huvi tundma järgmise probleemi vastu: mis on kõige andekamate inimeste päritolu. Ta kirjutas töid, milles püüdis statistika abil kinnitada oma isiklikust veendumusest ajendatud hüpoteesi, et kõige andekamad isikud on sageli ka andekate inimeste lähisugulased. Uurimistöö põhimõte oli Galtoni jaoks lihtne: ta uuris sotsiaalsesse eliiti (kohtunikud, riigimehed, teadlased) kuuluvate inimeste populatsioone. Ta tuvastas üsna märkimisväärse hulga nende lähisugulasi, kes ise olid silmapaistvad tegelased. Võrdlusi tehti metoodiliselt, võttes arvesse suguluse eri astmeid. Sel viisil kindlaks tehtud korrelatsioonid olid selgelt ebastabiilsed ja piiratud. Tegelikult ei olnud selle statistika tõlgendamine bioloogilise pärandi teesi kasuks sugugi ilmne. Kuid Galton ise kuulus Inglise eliiti, nii et psühholoogiliselt oli tal üsna lihtne geeniuse pärimist lubada.
Bioloogia ajaloos on Galtoni rolli tavaliselt alahinnatud. Bioloogid ei tajunud Galtonit spetsialistina: tema bioloogilised huvid olid allutatud üldisematele huvidele. Ja siiski, just tema sõnastas 10 aastat enne Weismanni oma teooria kaks peamist sätet. Galton näitas üles huvi ka geneetika vastu, sest omistas pärilikkusele sotsiaalsetes nähtustes olulist rolli.
Eugeenika rakendamine teaduse vallas on mõnel juhul viljakas, kuid üldiselt puudub eugeenikal teaduslik alus. Üksikute rasside, kõige andekamate rasside parandamise projekt tugineb peamiselt ideoloogilistele ja poliitilistele motiividele. See, et geneetika suudab eugeenikutele mõningaid argumente pakkuda, ei tõesta sugugi selle projekti tõde ega eetilist legitiimsust. Mõiste "rass" on Galtoni tõlgenduses väga lõtv. Esiteks võib see vastata üldisele rassi ideele: kollane, valge, must. Ta kasutab mõistet "rass" ja paindlikumalt: rassi moodustab iga homogeenne populatsioon, milles teatud omadused on püsivalt päritud. See idee on väga vastuoluline. “Hea võistluse” kriteeriumid on iseenesest üsna ebamäärased, kuid nende hulgas on peamised omadused nagu intelligentsus, energia, füüsiline jõud ja tervis.
Aastal 1873 Galton avaldas artikli "Pärilikkuse parandamisest". Selles selgitab ta, et inimkonna esimene kohus on vabatahtlikult osaleda üldises loodusliku valiku protsessis. Daltoni järgi peaksid inimesed metoodiliselt ja kiiresti tegema seda, mida loodus pimesi ja aeglaselt teeb, nimelt: eelistama kõige väärikamate ellujäämist ja aeglustama või katkestama vääritute paljunemist. Paljud poliitikud kuulasid selliseid avaldusi soosivalt. Esitati muljetavaldavad arvud: vahemikus 1899–1912. Ameerika Ühendriikides tehti Indiana osariigis vaimselt alaarenenud meestele 236 vasektoomiaoperatsiooni. Samas osariigis 1907. a. hääletas pärilike degeneraatide steriliseerimist sätestava seaduse poolt, siis California ja veel 28 osariiki tegid sama. 1935. aastal steriliseerimisoperatsioonide koguarv ulatus 21 539. Mitte kõik eugeenilised tegevused ei olnud nii jämedad, kuigi põhinesid samal filosoofial valida andekamad inimesed. Tähelepanuväärne on see, et suure mainega teadusmehed ei kõhelnud välja pakkumast väga karme meetmeid. Prantsuse Nobeli preemia laureaat Karel 1935. aastal. avaldas oma teose "See tundmatu olend on mees", mis oli erakordselt edukas. Selles raamatus selgitas autor, et arvestades loodusliku valiku nõrgenemist, on vaja taastada "bioloogiline pärilik aristokraatia". Kahetsedes tsiviliseeritud rahvaste naiivsust, mis väljendus kasutute ja kahjulike olendite säilitamises, soovitas ta luua spetsiaalsed institutsioonid kurjategijate eutanaasiaks.
Seega hõlmab mõiste "eugenism" tegelikkuse eriilmelisi ilminguid, kuid kogu mitmekesisuse võib taandada kaheks vormiks: sõjakas (teadlik) eugenism ja "pehme" (teadvuseta) eugenism. Esimene neist on kõige ohtlikum. Just tema tekitas natside gaasikambrid. Kuid oleks viga pidada teist kahjutuks. Ka see on mitmetähenduslik: osa pärilike haiguste avastamise ja ennetamisega seotud tegevusi on eugeenika algeline vorm.
Erinevus eugenismi ja sotsiaaldarvinismi vahel.
Sotsiaaldarvinismi toetajad jutlustavad mittesekkumist. Nad usuvad, et inimestevaheline konkurents on kasulik ja olelusvõitlus tagab parimatele indiviididele ellujäämise, mistõttu piisab, kui mitte sekkuda spontaanselt tekkivasse valikuprotsessi.
Mis puutub eugeenikasse, siis selles on midagi politseilikku: selle eesmärk on luua autoritaarne süsteem, mis suudab "teaduslikult" toota häid indiviide ja häid geene, mida rahvas vajab. Siin on lihtne allamäge minna: alustades geneetiliste identiteedikaartide loomisest, abiellumiskõlblikkuse määramiseks tehtavate testide arvu suurendamisest, tigedate elementideni viivate kanalite blokeerimisest ja siis on käes lõpuakti kord, näiteks eutanaasia. humaanne ja ökonoomne. Natsieugeenikal oli üliteaduslik põhjendus. Hitler viitab "puhta rassi" kultuse õigustamiseks selgesõnaliselt paljunemisbioloogiale ja evolutsiooniteooriale.
Mida tähendab tänapäeval olla eugeenik?
Alates Galtoni ajast on olukord oluliselt muutunud. Natsismi eksisteerimise aastad viisid selleni, et eugeenilisus pidi nii ideoloogiliselt kui ka sotsiaalselt taanduma. Kuid tohutud edusammud bioloogias ja geenitehnoloogias tegid võimalikuks neoeugenismi tõusu. Suureks uuenduseks oli meetodite väljatöötamine "halbade" geenide tuvastamiseks, s.t. haiguste eest vastutavad geenid. Geneetilised defektid saab tuvastada erinevatel etappidel. Mõnel juhul uuritakse lapsi, kes soovivad saada lapsi, mõnel juhul rasedad naised. Kui lootel on tõsine anomaalia, võidakse tõstatada abordi küsimus. Tuvastades vastsündinutel tõsised geneetilised vead, saab varajase ravi tulemusena kaotatud funktsiooni taastada. Seega on tekkinud uus olukord: nüüdsest on võimalik planeerida suurejoonelist pikaajalist operatsiooni inimese genofondi kapitaalremondiks. See tõstatab arvukalt nii tehnilisi kui eetilisi küsimusi. Esiteks, kus peatuda geenide tapmisel? Halastamatu geneetilise valiku ideaal näib olevat bioloogilises mõttes vastuoluline.Kas selline valik võib viia inimese genofondi vaesumiseni? Eugeenikute unistus on kasutada geenivalikut, mis sarnaneb selektsiooniga loomakasvatuses. Kuid just karjakasvatajatel oli võimalus veenduda, et süsteemset selektsiooni saab kasutada vaid teatud piirini: sordi liigsel täiustamisel väheneb mõnikord selle elujõulisus ülemäära. Praegu on kaks peamist suundumust, mis vastanduvad. Ühe laagri moodustavad karmide meetmete toetajad. Nad usuvad, et geenitehnoloogia on andnud inimese kätte relva, mida tuleks kasutada inimkonna hüvanguks. Näiteks Nobeli füsioloogia- või meditsiinipreemia laureaat Lederberg pooldab inimese geenide kloonimist kui tõhusat vahendit silmapaistvate inimeste loomiseks. Teises leeris on need, kes nõuavad inimgeneetika sfääri puutumatuks kuulutamist. Ameerika Ühendriikides on tänu eraalgatusele juba korraldatud Nobeli preemia laureaatide sperma kogumine ja konserveerimine. Nii on vastutavate isikute usalduse korral võimalik kunstliku viljastamise abil kergesti sünnitada silmapaistvate annetega lapsi. Tegelikult ei luba miski väita, et selline projekt on teaduslikult põhjendatud.
Mitmed faktid annavad tunnistust sellest, et tänapäeval on samaaegselt erinevad põhjused, mis aitavad kaasa eugenismi ülestõusmisele.
Tuye P. "Eugenismi kiusatused".
Raamatus. "Geneetika ja pärilikkus". M.: Mir, 1987.
14.5. Inimese pärilike haiguste ravi põhimõtted. Geeniteraapia
Praegu puuduvad võimalused inimese geneetilise materjali defektide parandamiseks, mis on päriliku patoloogia arengu põhjuseks. Järelikult puudub selliste haiguste jaoks ratsionaalne etiotroopne ravi, mille eesmärk on nende peamise põhjuse kõrvaldamine.
Kõigi pärilike haiguste puhul kasutatakse laialdaselt sümptomaatilist ravi, mille abil on võimalik haiguse kliinilise pildi raskusastet mingil määral vähendada. See hõlmab erinevate ravimite kasutamist, füsioteraapiat, kliimateraapiat jne. Mõne päriliku haiguse korral on selline ravi ainuvõimalik viis tekkinud sümptomite leevendamiseks.
Mõningaid päriliku patoloogiaga patsiente ravitakse pärast sündi kirurgiliselt, kasutades rekonstruktiivset kirurgiat (suulaelõhe, huulelõhe, päraku sulgus, pyloric stenoos, lampjalgsus, kaasasündinud puusaliigese nihestus, südamerikked), vajadusel koe- ja elundisiirdamist. Mitmeid genotüübi rikkumise tagajärjel tekkinud defekte saab ainult kõrvaldada
kirurgiliselt (silmakahjustus retinoblastoomi korral, mekooniumi iileus tsüstilise fibroosiga vastsündinutel).
Ainevahetushäiretega seotud haiguste puhul (fenüülketonuuria, galaktoseemia, fruktoseemia jt) kasutatakse patogeneetilist ravi, mis võib oluliselt korrigeerida muutusi indiviidi normaalses fenotüübis, mõjutades haiguse arengu biokeemilist mehhanismi. Samal ajal on väga oluline teave konkreetse patsiendi metaboolsete protsesside seoste spetsiifiliste molekulaarsete häirete kohta.
Sellise ravi näide on eelnevalt käsitletud edukas dieetteraapia kasutamine fenüülketonuuria ja galaktoseemiaga lapse fenotüübi korrigeerimiseks. Mis tahes hormooni sünteesi rikkumise korral viiakse läbi otsene asendusravi, viies selle hormooni lapse kehasse. Kasutatakse ka selliste haiguste nagu Rh-sobimatus, galaktoseemia emakasisene ravi. Erilisi lootusi pannakse loote teraapiale (looteteraapia), näiteks kui tal on immuunpuudulikkus või α-talasseemia.
Kõige radikaalsem ja tõhusam viis inimese pärilike haiguste ravimiseks on geeniteraapia, mille võimalusi täna intensiivselt uuritakse, katsetatakse erinevatel bioloogilistel mudelitel (bakterirakud, taimed, loomad, inimesed jne) ning kasutatakse neid kliinilises praktikas. .
Geeniteraapia meetodite põhitähenduseks on inimese rakkude mutantse valgu asendamine, mis on seotud haiguse arenguga, vastava normaalse valguga, mis sellistes rakkudes sünteesitakse. Selleks viiakse patsiendi rakkudesse normaalne valgugeen (transgeen), mis on osa geneetiliselt muundatud konstruktsioonist, st. eksperimentaalselt loodud rekombinantne DNA molekul (põhineb vektor-DNA molekulil).
Geeniteraapia võib olla seotud geneetiliste defektide korrigeerimisega haige inimese somaatilistes rakkudes või sugurakkudes sügoodi arengu varases staadiumis. Praegu sünteesitakse katsetes edukalt üksikuid geene in vitro, Nende inimrakkudesse ülekandmiseks on välja töötatud erinevaid meetodeid. Geeniteraapia kõige keerulisemad probleemid on seotud geenide soovitud rakkudesse toimetamise mehhanismide, selle efektiivse ekspressiooni võimalustega neis rakkudes ja organismi turvameetmetega. Geeniülekandeks kasutatakse kõige sagedamini sekkumiseks suhteliselt kergesti ligipääsetavaid siseorganite ja inimkudede rakke (punased luuüdirakud, fibroblastid, maksarakud, lümfotsüüdid). Selliseid rakke saab kehast isoleerida, lisada neisse soovitud geenikonstrukti ja seejärel viia need uuesti patsiendi kehasse.
Inimkehasse vajalike geenide viimiseks kasutatakse enim viirusvektoreid (kompleksne viirus-DNA - inimese geen), plasmiidvektoreid (plasmiidne DNA - inimese geen), aga ka tehislikke makromolekulaarseid süsteeme (trans-geen liposomaalse kompleksi osana). sageli kasutatud. Viirusvektorite piiratud kasutamine on seotud sel eesmärgil kasutatavate viiruste (retroviirused) võimaliku patogeensusega, nende võimega kutsuda esile immuunvastust (adenoviiruse konstruktid). Lisaks võib mõnel juhul viiruskomplekside integreerimine inimese genoomi põhjustada insertsioonimutatsioone, mis põhjustavad üksikute geenide aktiivsuse katkemist. Mängib negatiivset rolli ja piirab geneetilise konstruktsiooni suurust, mis sisaldub viiruse genoomis.
Samal ajal on enamik mitteviiruslikke komplekse vähetoksilised, mittemutageensed, seega on nende kasutamine eelistatavam. Kuid neil pole ka puudusi, mille hulka kuulub neis sisalduvate geenide lühike ekspressiooniaeg ja piisava spetsiifilisuse puudumine keha teatud kudede suhtes.
Praegu otsitakse geeniteraapia kõige optimaalsemaid variante erinevates suundades. Näiteks üritatakse kasutada kunstlikult sünteesitud RNA fragmente (RNA oligonukleotiide) teatud geenide teatud komplementaarsete piirkondade blokeerimiseks, et reguleerida nende funktsionaalset aktiivsust ("antisenss" teraapia). On välja töötatud meetodid hübriidplasmiidse DNA sisestamiseks lihasesse ja teistesse rakkudesse süstimise teel (DNA immuniseerimine) või DNA-katioonsete liposoomide (kompleksi nimetatakse genosoomiks) abil, mis rakumembraaniga interakteerudes tungivad kergesti rakkudesse. , toimetades sinna plasmiidse DNA. Perspektiivseks peetakse ka mõningate teiste mitteviirusliku iseloomuga tehislike makromolekulaarsete komplekside (sünteetiliste peptiidide, katioonsete või lipiidsete ligandite, eelkõige hüdrofoobsete polükatioonide) kasutamist, mille põhjal on loodud süsteemid, mis tagavad geenide ülekandumise teatud kudedesse. Tuleb märkida, et käimasolevatel inimese geeniteraapia katsetel kasutatakse normaalsete geenide ülekandmiseks erinevaid viise. Selline ülekanne (transgenoos) viiakse läbi vajalike geenide sisestamisega kehast eraldatud somaatilistesse rakkudesse (in vitro) koos nende edasine viimine organitesse või vereringesse või otsene trasgenoos (in vivo), kasutades vajaliku geeniga rekombinantset vektorit.
Geeniteraapia leiab rakendust erinevate monogeensete, multifaktoriaalsete, inimese nakkushaiguste ravis ja isegi AIDSi ravi katsetes. Praegu käib töö hemofiilia geeniteraapia kallal, raske
kombineeritud immuunpuudulikkus adenosiindeaminaasi puudulikkusega, Duchenne'i müodüstroofia, Parkinsoni tõbi, vähk ja ateroskleroos.
Hea transgeenne toime in vitro saadakse immuunpuudulikkuse ravis adenosiindeaminaasi puudulikkusega, sisestades selle inimese ensüümi geeni kehast ekstraheeritud perifeerse vere mononukleaarsetesse rakkudesse, millele järgneb selliste rakkude tagastamine kehasse.
Geeniteraapiast on teatatud madala tihedusega lipoproteiini retseptori puudulikkusest põhjustatud perekondliku hüperkolesteroleemia raviks. Normaalne lipoproteiini retseptori geen viidi patsientide maksarakkudesse retroviirusvektori abil in vitro, ja seejärel viidi sellised rakud tagasi patsiendi kehasse. Samal ajal õnnestus ühel patsiendil saavutada stabiilne remissioon kolesteroolitaseme langusega 50%.
Praegu töötatakse välja mitmeid lähenemisviise teatud kasvajate raviks geenitehnoloogia meetoditega. Näiteks kasutatakse melanoomide raviks kasvajasse infiltreeruvaid lümfotsüüte, millesse on viidud kasvaja nekroosifaktori geen. Selliste lümfotsüütide sissetoomisega kahjustatud organismi täheldatakse terapeutilist toimet. On tõendeid selle kohta, et ajukasvajaid on võimalik ravida retroviirusvektorite abil, mis kannavad terapeutilise toimega transgeeni ainult jagunevatesse kasvajarakkudesse, kuid ei mõjuta normaalseid rakke.
Seega võib geeniteraapiast tulevikus kujuneda üks juhtivaid suundi inimese päriliku patoloogia ravis tänu võimele korrigeerida patsiendi geneetilise aparaadi funktsioone, normaliseerides seeläbi selle fenotüüpi.
Põhimõisted ja mõisted: viirusvektor; geenitehnoloogia; geeniteraapia; genosoom; DNA immuniseerimine; DNA-liposoomi kompleks; immuunvastus; patogeneetiline ravi; retroviirused; sümptomaatiline ravi; DNA-liposoomi struktuur; transgenees; etiotroopne ravi.
Ülesanded iseseisvaks tööks
14.1. Raseduse varases staadiumis leetrite punetistesse haigestunud rase naine pöördus geeninõustamise poole. Koostage geneetilise nõustamise läbiviimise samm-sammult plaan, näidates ära laboratoorsed diagnostikameetodid, mis on teie arvates vajalikud loote võimalike patoloogiliste häirete tuvastamiseks.
14.2. Tervete vanemate esimene laps haigestub fenüülketonuuriaga. Määrake selle haiguse oht järgmisel lapsel.
Milliseid täiendavaid uurimismeetodeid saab geenikonsultant sellele perele pakkuda?
14.3. Normaalse M-veregrupiga naise ja veregrupiga normaalse mehe esimene laps MN on veregrupp MN ja albinismi (autosoomne retsessiivne häire) nähud. Tehke kindlaks lapse vanemate tõenäolised genotüübid ja ühe või teise süsteemi veregrupiga albiinolapse taassünni võimalus MN
14.4. Värvipimeda isa normaalse nägemisega tütar abiellus normaalse nägemisega mehega, kelle isa oli samuti värvipime. Tehke kindlaks nende tulevaste laste haigestumise tõenäosus ja selle seos viimaste sooga (vt ka teavet tabelis 2.6).
14.5. Normaalse nägemisega eakatel abikaasadel on kolm last: 1) värvipime poeg, kellel on omakorda normaalse nägemisega tütar; 2) normaalse nägemisega tütar, kes sünnitas ühe värvipime poja ja teise normaalse nägemisega poja; 3) normaalse nägemisega tütar, kes sünnitas viis poega, kellel ei esine värvipimeduse tunnuseid. Tehke selle perekonna kolme põlvkonna genealoogia ja määrake kõigi selle esindajate võimalikud genotüübid. Määrake värvipimeda isa ja normaalse nägemisega lapselapse (kolmanda põlvkonna isik) tõenäosus (ja sugu), kui ta abiellub normaalse nägemisega noormehega perekonnast, kus seda haigust pole kunagi esinenud.
14.6. Loetletud haiguste hulgast valige need, kelle diagnoosi saab kinnitada ultraheliga (ultraheli): 1) Downi tõbi; 2) fenüülketonuuria; 3) jäsemete vähendamine; 4) neuraaltoru defekt; 5) Edwardsi sündroom.
14.7 Tehke kindlaks, milliste haiguste puhul esineb α-fetoproteiini taseme tõus lootevees: 1) neuraaltoru väärarengud; 2) hemofiilia; 3) Shereshevsky-Turneri sündroom; 4) kaasasündinud nefroos.
14.8 Noore ema esimene laps sündis Downi tõvega, see naine on hetkel lapseootel teisega. Kas on olemas reaalsed meetodid kromosomaalse patoloogia määramiseks lootel enne sündi?
14.9 Oma teadmiste enesekontrolliks sisesta tabeli tühjadesse veergudesse vajalik info. 14.1.
Tabel 14.1
Biokeemilised meetodid geenihaiguste diagnoosimiseks
14.10 Raseda naise vereseerumis väheneb järsult α-fetoproteiini sisaldus, samal ajal suureneb kooriongonadotropiini tase. Tehke esialgne järeldus loote võimaliku patoloogia kohta.
14.11 Pere esimene laps suri kohe pärast sündi hulgi väärarengute tõttu. Milliseid sünnieelse diagnoosimise meetodeid tuleks kasutada korduva raseduse korral selle lapse emal?
14.12. Valige pakutud diagnostikameetodite hulgast need, mida kasutatakse haiguse diagnoosi esialgseks kindlakstegemiseks ja kinnitamiseks, asetades numbrid nendele meetoditele viitavate haiguste nimetuste juurde (näiteks a-1 jne):
14.13. Kasutades olemasolevat teavet, koostage transgenees in vitro. Tooge näiteid haigustest, mille puhul seda ravimeetodit saab kasutada.
14.14. Valige väljapakutud haiguste hulgast need, mille puhul on võimalik patogeneetilise ravina kasutada eridieeti: 1) galaktoseemia; 2) adrenogenitaalne sündroom; 3) fenüülketonuuria; 4) Downi tõbi; 5) hemofiilia.
14.15. Asetage haiguste nimede juurde tähed, mis viitavad nende ravi võimalikele lähenemisviisidele (näiteks 1-b):
14.16. Oma teadmiste enesekontrolli järjekorras märkige pakutud tabelisse. 14.2 märk (+) või (-), millised rikkumised inimese geneetilistes struktuurides võivad põhjustada järgmiste haiguste ilmnemist:
Tabel 14.2
Inimese geneetiliste struktuuride rikkumised, mis põhjustavad pärilikku patoloogiat
Tabeli lõpp. 14.2
| Haiguse nimi | Tuuma DNA struktuuri rikkumine | mtDNA struktuuri rikkumine | Sugukromosoomide arvu muutus | Autosoomide arvu muutus | Kromosoomide struktuursed aberratsioonid |
| Downi tõbi | |||||
| Fenüülketonuuria | |||||
| Patau sündroom | |||||
| Pearsoni sündroom | |||||
| Orbeli sündroom | |||||
| Leutsinoos | |||||
| Edwardsi sündroom | |||||
| Leberi nägemisnärvi neuropaatia | |||||
| Kline-Felteri sündroom |
Meditsiinilise geneetika edasise arengu väljavaated on seotud uute tõhusate meetodite väljatöötamisega inimese pärilike haiguste varajaseks diagnoosimiseks ja patoloogiliste tunnuste geenide varjatud kandmiseks, päriliku patoloogia ennetamise ja geeniteraapia meetodite täiustamisega. Eeldatakse võimalust lahti mõtestada erinevate multifaktoriaalsete haiguste geneetilised alused ja avastada viise nende parandamiseks molekulaarsel tasandil. Väga oluline on lahendada ka inimese pärilikkuse kaitsmise probleem mutageensete keskkonnategurite kahjustava mõju eest.
1. Pärilike haiguste ravi:
1. Sümptomaatiline ja patogeneetiline – mõju haiguse sümptomitele (geneetiline defekt säilib ja kandub edasi järglastele):
1) dieetteraapia, mis tagab optimaalsete koguste ainete omastamise organismis, mis leevendab haiguse kõige raskemate ilmingute - näiteks dementsus, fenüülketonuuria - ilminguid.
2) farmakoteraapia (puuduva faktori toomine organismi) - puuduvate valkude, ensüümide, Rh faktori globuliinide perioodiline süstimine, vereülekanne, mis ajutiselt parandab patsientide seisundit (aneemia, hemofiilia)
3) kirurgilised meetodid - elundite eemaldamine, kahjustuse korrigeerimine või siirdamine (huulelõhe, kaasasündinud südamerikked)
2. Eugeenilised abinõud - inimese loomulike fenotüübi puuduste (sh pärilike) kompenseerimine, s.o. inimeste tervise parandamine fenotüübi kaudu. Need seisnevad ravis adaptiivse keskkonnaga: järglaste sünnieelne ja sünnijärgne hooldus, immuniseerimine, vereülekanne, elundisiirdamine, plastiline kirurgia, dieet, ravimteraapia jne. See hõlmab sümptomaatilist ja patogeneetilist ravi, kuid ei kõrvalda täielikult pärilikke defekte ega vähenda mutantse DNA hulka inimpopulatsioonis.
3. Etioloogiline ravi – mõju haiguse põhjustajale (peaks viima kõrvalekallete kardinaalse korrigeerimiseni). Hetkel arendamata. Kõik pärilikke kõrvalekaldeid määravate geneetilise materjali fragmentide soovitud suunas suunatud programmid põhinevad geenitehnoloogia ideedel (suunatud, vastupidised mutatsioonid keeruliste mutageenide avastamise kaudu või "haige" kromosoomifragmendi asendamine rakus tervislik" looduslik või kunstlik päritolu)
2. Pärilike haiguste ennetamine:
Ennetavad meetmed hõlmavad meditsiinilist geneetilist konsultatsiooni, sünnieelset diagnostikat ja kliinilist läbivaatust. Spetsialistid oskavad paljudel juhtudel vanematele viidata teatud defektide, kromosoomihaiguse või geenimutatsioonidest tingitud ainevahetushäiretega lapse tõenäosusele.
Meditsiiniline geneetiline nõustamine. Päriliku ja päriliku patoloogia kaalu suurenemise tendents on üsna selgelt väljendunud. Viimaste aastate populatsiooniuuringute tulemused on näidanud, et keskmiselt 7-8% vastsündinutel on mõni pärilik patoloogia või väärareng. Parim meetod päriliku haiguse ravimiseks oleks patoloogilise mutatsiooni korrigeerimine kromosoomi- või geenistruktuuri normaliseerimise teel. "Tagamutatsiooni" katseid tehakse ainult mikroorganismidega. Siiski on võimalik, et tulevikus parandab geenitehnoloogia looduse vead ka inimeste puhul. Seni on peamisteks pärilike haigustega võitlemise viisideks keskkonnatingimuste muutused, mille tulemusena muutub patoloogilise pärilikkuse kujunemine vähem tõenäoliseks ning ennetamine läbi elanikkonna meditsiinilise geneetilise nõustamise.
Meditsiinilise geeninõustamise põhieesmärk on haiguste esinemissageduse vähendamine, piirates päriliku patoloogiaga järglaste ilmumist. Ja selleks on vaja mitte ainult kindlaks teha haige lapse saamise riskiaste pärilikkusega peredes, vaid ka aidata tulevastel vanematel tegeliku ohu astet õigesti hinnata.
Arstlikule geneetilisele nõustamisele tuleb suunata järgmised isikud:
1) pärilike haigustega patsiendid ja nende pereliikmed;
2) perekonnaliikmed, kellel esineb korduvaid ebaselge põhjusega haigestumisi;
3) kromosoomihäirete kahtlusega väärarengutega lapsed;
4) väljakujunenud kromosoomihäiretega laste vanemad;
5) korduvate spontaansete abortide ja viljatute abieludega abikaasad;
6) seksuaalarengu häirega patsiendid
7) abielluda soovivad isikud, kui üks neist või nende sugulastest põeb pärilikke haigusi.
Arstigeenikonsultatsioonil uuritakse patsienti ja koostatakse sugupuu. Saadud andmete põhjal eeldatakse selle haiguse pärilikkust. Edaspidi täpsustatakse diagnoos kas kromosoomikomplekti uurimisega (tsütogeneetilises laboris) või spetsiaalsete biokeemiliste uuringute abil (biokeemilises laboris).
Päriliku eelsoodumusega haiguste puhul ei ole meditsiinilise geneetilise nõustamise ülesanne ennustada haigestumist järglastel, vaid teha kindlaks selle haiguse väljakujunemise võimalus patsiendi sugulastel ja töötada välja soovitused, kui on vaja ravi või asjakohaseid ennetusmeetmeid. Varajane ennetamine, mille eesmärk on kõrvaldada haiguse arengut provotseerivad kahjulikud tegurid, on väga oluline, eriti suure eelsoodumuse korral. Haigused, mille puhul sellised ennetusmeetmed on tõhusad, hõlmavad ennekõike hüpertensiooni koos selle tüsistustega, südame isheemiatõbe ja insulte, peptiline haavand ja suhkurtõbi.
Veel teemal Pärilike haiguste ravi ja ennetamine:
- Pärilike haiguste diagnoosimine, ravi ja ennetamine
- T. P. Djubkova. Laste kaasasündinud ja pärilikud haigused (põhjused, ilmingud, ennetamine), 2008
- Pärilike haiguste diagnoosimise ja ravi väärtus
- PÄRILIKUTE HAIGUSTE RAVI TEGELIKKUS JA VÄLJAVAATED
- PÄRILIKKUS JA PATOLOOGIA – GEENIHAIGUSED. KROMOSOOMI HAIGUSED. INIMESE PÄRILIKU UURIMISE MEETODID