Positiivne hormoonretseptori staatus vastab 3 8. Rinnavähi retseptori staatuse immunohistokeemiline diagnoos (PR, ER, ki67, Her2 neu). Mis võib tulemust mõjutada

Vaadeldav leiutiste rühm on seotud meditsiiniga, nimelt onkoloogiaga, ja seda saab kasutada nii rinnavähi raviks, mis on negatiivne kolme retseptori suhtes, kui ka kombinatsiooni tootmiseks selle raviks. Selleks manustatakse katioonset liposomaalset preparaati, mis sisaldab vähemalt ühte katioonset lipiidi, antimitootilist ainet ja vähemalt ühte neutraalset ja/või anioonset lipiidi ühe või mitme tsükli jooksul kogusummas, mis on subjekti ravimiseks efektiivne. Nende leiutiste kasutamisel saavutatakse tõhusam vähiravi tänu sünergilisele toimele, kui paklitakseeli manustatakse liposomaalses ja mitteliposomaalses vormis. 2 n. ja 16 z.p., 1 ill., 3 pr.

Enne kunsti

Liposomaalse preparaadi kasutamine farmatseutilise kompositsiooni valmistamiseks Käesolev leiutis käsitleb liposomaalse preparaadi kasutamist ravimkoostise valmistamiseks ja sellise koostise kasutamist kolmikretseptornegatiivse rinnavähi raviks.

Praegu pakub rinnavähi süsteemne ravi kolme peamist erinevat ravivõimalust ja nende erinevate ravivõimaluste kasutamise võimalus sõltub oluliselt patsiendi retseptori staatusest (Bernard-Marty et al., 2004). Endokriinsed ja bioloogilised teraapiad nõuavad sobivate retseptorite olemasolu vähirakkudel, samas kui tsütotoksiline kemoteraapia ei sõltu nendest spetsiifilistest retseptoritest.

Hormoonretseptor-positiivse rinnavähiga patsientidel on tavaliselt eelistatud ravi endokriinravi või nende kombinatsioon (Bernard-Marty et al., 2004; Grandishar, 2004). Östrogeeniretseptorite (ER) ja/või progesterooni retseptorite (PgR) juuresolekul oli ravivastuse määr üle 80%. Üldiselt on menopausijärgsetel patsientidel suurenenud ER ja PgR ekspressioon võrreldes menopausieelsete patsientidega.

Endokriinravi kuldstandard on selektiivne ER-i modulaator tamoksifeen. See pärsib östrogeeni seondumist östrogeeni retseptoriga, häirides seega mitmeid rakulisi mehhanisme, mis reguleerivad raku replikatsiooni. Vaatamata heale taluvusele põhjustab tamoksifeen enamikul juhtudel mitmeid kõrvaltoimeid. Kuigi sellel ravimil on üldiselt kõrge ravivastuse määr, tekib paljudel patsientidel haigus uuesti ja tekib resistentsus ravimi suhtes. Resistentsus võib olla seotud tamoksifeeni ja östrogeeniretseptori vahelise koostoime muutumisega.

Ravimiresistentsuse vastu võitlemiseks on välja töötatud alternatiivsed endokriinsed ravimeetodid, mis seavad kahtluse alla tamoksifeeni rolli (Bernard-Marty et al., 2004; Grandishar, 2004). Aromataasi inhibiitorid häirivad otseselt östrogeeni biosünteesi, inhibeerides aromataasi ensüümi, mis muudab androsteendiooni östradiooliks. Nende inhibiitorite uusima põlvkonna hulka kuuluvad mittesteroidsed ravimid, nagu letrosool, anastrosool ja vostrosool, ning steroidsed ravimid, nagu eksemestaan. Selle ravimite klassi kõrgeim ohutus ja ravivastuse määr on muutnud aromataasi inhibiitorid standardseks endokriinseks raviks metastaatilise rinnavähi raviks menopausijärgses eas naistel.

Antiöstrogeense toimega fulvestrant väldib tamoksifeeniga täheldatud stabiilsusprobleeme, mis on tingitud erinevast toimemehhanismist. See seob ER-i, inhibeerides DNA seondumist, ja vähendab ER-i kontsentratsiooni, soodustades selle hävitamist.

ER- ja PgR-positiivsetel premenopausis naistel hõlmab muu endokriinne ravi peale tamoksifeeni kirurgilist munasarjade ablatsiooni või kiiritusravi ja ravi luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni (LHRH) analoogidega (Bernard-Marty et al., 2004). Nendel patsientidel on munasarjad peamine östrogeeni sünteesi allikas ja munasarjade eemaldamine on olnud rinnavähi esialgne ravi. Kõrvaltoimete vältimiseks munasarjade ablatsiooni ajal kirurgilise või kiiritusega võib munasarjade funktsiooni pärssida LHRH analoogidega. LHRH analoogid, nagu gosereliin, leuproliid ja triptoreliin, pärsivad munasarjade östrogeeni tootmist, pärssides gonadotropiinide vabanemist hüpofüüsist nende GnRH (gonadotropiini) retseptori antagonistliku toime kaudu (Prowell ja Davidson, 2004).

Viimastel aastatel suureneva arusaamise ja intensiivse uurimistööga rinnavähi bioloogia valdkonnas on vähivastase ravi jaoks esile kerkinud mitmeid uusi sihtmärke. Nende hulgas tuvastati peamise sihtmärgina HER-2/neu. Endoteeli kasvufaktori tüüp 2 retseptor (HER-2) amplifitseeritakse ja/või üleekspresseeritakse ligikaudu 30% rinnakasvajatest (Slamon et al., 1987) ja selle sihtmärgiks on inhibeeriv antikeha trastuzumab. Kuna trastuzumab on üks paljudest ainetest, mis parandab metastaatilise rinnavähi üldist elulemust, on HER-2 staatuse hindamine muutunud optimaalselt efektiivseks raviks hädavajalikuks (Bernard-Marty et al., 2004).

Trastuzumabi tunnustatakse metastaatilise rinnavähi teise valiku ravimina HER-2-ga patsientidel, kes on saanud ühte või mitut keemiaravi, või esimese valiku ravimina kombinatsioonis paklitakseeliga. Trastuzumabi kasutatakse tavaliselt kuni haiguse progresseerumiseni. See on üldiselt hästi talutav, kuid kõige olulisem kõrvaltoime on kongestiivne südamepuudulikkus. Trastuzumabi kasutamist hinnatakse pidevalt erinevates mono- ja kombineeritud ravides erinevates patsientide populatsioonides ja raviskeemides.

ER, PgR ja HER-2 retseptori staatust saab määrata standardsete immunohistokeemiliste (IHC) või ensüümanalüüsidega (Chebil et al., 2003; Yamashita et al., 2006; Schaller et al., 2001). HER-2 staatust saab hinnata ka geeni amplifikatsiooni abil fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH) abil (Kallioniemi et al., 1992).

Üldiselt on patsientide retseptori staatusest sõltuvad ravimeetodid osutunud rinnavähi ravis väga tõhusaks.

Kahjuks on umbes 15% rinnavähkidest ER-, PgR- ja HER-2-negatiivsed. Nendel juhtudel on prognoos äärmiselt halb, kordumise määr on 80% ja keskmine elulemus vaid 6 kuud.

ER-, PgR- ja HER-2-negatiivsetele patsientidele, aga ka endokriinravi suhtes resistentsete haigustega patsientidele on kemoteraapia ainus ravivõimalus. Rinnavähi puhul tavaliselt kasutatavad kemoterapeutilised ravimid on antratsükliinide klass, taksaanide klass ja vähemal määral antimetaboliidid, nagu kapetsitabiin, gemtsitabiin, alküülivad ained ja vinka alkaloidid. Neid ravimeid kasutatakse kahe peamise raviskeemi kohaselt. Neid ravimeid võib kasutada iseseisvalt järjestikku või kombineeritud ravina. Muidugi saab neid kahte ravivõimalust mingil määral kombineerida.

Antratsükliinid, eriti doksorubitsiin ja epirubitsiin, on osutunud aktiivseteks aineteks rinnavähi ravis ning antratsükliinide kombineeritud raviskeemid on esmavaliku ravimid patsientidele, kes ei ole adjuvantravina saanud antratsükliine. Lihtne kombineeritud ravi koosneb näiteks doksorubitsiinist/epirubitsiinist pluss tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist/epirubitsiinist pluss tsüklofosfamiidist ja 5-fluorouratsiilist või antratsükliinide ja kapetsitabiini või gemtsitabiini kombinatsioonist (O'Shaughnessy, 2005).

Antratsükliinide rutiinsel kasutamisel rinnavähi ravi varases staadiumis tekib aga rinnavähi resistentsus antratsükliinide suhtes tõenäolisemalt (Bernard-Marty et al., 2004).

Taksaanide paklitakseeli ja dotsetakseeli manustamine ravi ajal andis täiendava võimaluse kontrollida esimese ja teise rea haigust. Paklitakseelil on ainulaadne toimemehhanism ja lai antiproliferatiivse toime spekter, kuna see seondub mikrotuubulitega, soodustab tubuliini polümerisatsiooni ja stabiliseerib kokkupandud mikrotuubuleid. Selle tulemusena blokeerib paklitakseel rakutsükli profaasis, mis viib rakkude kuhjumiseni G2/M faasis.

Kahjuks on paklitakseeli vees lahustuvus äärmiselt madal, mistõttu on sobiva ravimvormi saamine raskendatud. Praegu valmistatakse ja manustatakse paklitakseeli vehiikulites, sealhulgas Cremophor EL (polüetoksüülitud kastoorõli) ja 50:50 (maht/maht) etanoolis. Seda lahust lahjendatakse enne patsiendile manustamist soolalahuses suhtega 1:10. Siiski on teatatud mitmesugustest Cremophor EL-i ravimvormi rasketest kõrvaltoimetest, nagu näiteks ülitundlikkus- ja ülitundlikkusreaktsioonid, nefrotoksilisus ja neurotoksilisus.

USA patentides nr 5 648 090, 5 424 073 ja 6 146 659 (Rahman et al.) kirjeldatakse liposoomidesse kapseldatud paklitakseeli imetajate vähi ravimeetodiks. Need patendid avalikustavad meetodi liposoomide farmatseutilise kompositsiooni terapeutiliselt efektiivse koguse manustamiseks peremeesorganismile, mis sisaldab liposoome moodustavat materjali, kardiolipiini ja sellist ainet nagu paklitakseel või paklitakseeli kasvajavastane derivaat või nende segu. farmatseutiliselt vastuvõetav abiaine.

USA patendist nr 5 837 283 on teada, et katioonsed liposoomid on eelistatult suunatud soliidtuumorite angiogeensetele endoteelirakkudele. Dokumendist WO 2005/0309533 (Teifel et al.) on teada, et ravi katioonsetesse liposoomidesse kapseldatud paklitakseeliga võib olla efektiivne erinevat tüüpi vähi korral. See dokument kirjeldab paklitakseeli katioonsete liposoomikompositsioonide kasutamist patsientidel, kes põevad melanoomi, eesnäärme-, kõhunäärme-, seedetrakti-, käär- ja pärasoolevähki ning piimanäärmete vähki. Samuti kirjeldatakse paklitakseeli katioonsete liposoomikompositsioonide kasutamist pankreasevähi, emaka sarkoomi, käärsoolekartsinoomi ning pea ja kaela lamerakk-kartsinoomi erinevates eksperimentaalsetes mudelites.

Tuntud on ka liposomaalsed koostised antratsükliini preparaatide jaoks. Doksorubitsiin on rinnavähi raviks kapseldatud laenguta pegüleeritud või pegüleerimata liposoomidesse. Neid koostisi on kasutatud esimese rea (Chan et al., 2004) ja teise rea (Keller et al., 2004) rinnavähi ravirežiimides.

Kokkuvõtvalt võib öelda, et suurem osa rinnavähi ravivõimalustest sõltub patsientide retseptori staatusest. Eelkõige on ebaefektiivsed endokriinsed ravitüübid patsientidel, kelle alarühm on kolme retseptori suhtes negatiivne. Keemiaravi võimalused on piiratud ja sageli täheldatakse resistentsust olemasolevate antratsükliinilaadsete režiimide suhtes. Seetõttu on meditsiinivaldkonnas rahuldamata vajadus selle näidustuse jaoks uute ravimeetodite väljatöötamiseks.

Seega on käesoleva leiutise põhieesmärk parandada kolme retseptori suhtes negatiivse rinnavähi ravi, eriti patsientidel, kes on resistentsed antratsükliinravi suhtes.

Leiutise kirjeldus

See probleem lahendatakse uue farmatseutilise kompositsiooniga kolmikretseptor-negatiivse rinnavähi raviks. Kompositsiooni võib kasutada erinevates režiimides või mono- või kombineeritud ravina.

Käesoleva leiutise esimene aspekt käsitleb katioonse liposomaalse preparaadi kasutamist, mis sisaldab vähemalt ühte katioonset lipiidi, antimitootilist ainet ja valikuliselt vähemalt ühte neutraalset ja/või anioonset lipiidi, farmatseutilise kompositsiooni valmistamiseks kolmikliposoomi raviks. retseptornegatiivne rinnavähk inimesel või loomal.

Eelistatud teostuses sisaldab katioonne liposomaalne preparaat vähemalt ühte katioonset lipiidi koguses umbes 30 mol% kuni umbes 99,9 mol%, antimitootilist ainet koguses vähemalt umbes 0,1 mol% ja valikuliselt vähemalt üht neutraalset ainet. ja/või anioonset lipiidi koguses umbes 0 kuni 70 mol%.

Antimitootiline aine on eelistatavalt paklitakseel või selle derivaat, näiteks dotsetakseel. Teised sobivad antimitootilised ained on antratsükliinid, eelistatavalt doksorubitsiin või epirubitsiin, talidomiid, vinka alkaloidid nagu vinorelbiin või vinkristiin, teised mikrotuubulitega interakteeruvad ained nagu diskodermoliid, laulimaliid, isolaulimaliid, eleterobiin, sarkodiktiin A ja B.

Katioonset liposomaalset preparaati võib kasutada monoteraapiana või kombineeritud ravi osana, näiteks kombineeritud ravis vähemalt ühe teise toimeaine terapeutiliselt efektiivse annusega, mida võib manustada ravimvormina, mis ei ole katioonne liposomaalne preparaat, nagu näiteks mitteliposomaalne preparaat. Täiendav toimeaine võib olla kemoterapeutiline aine nagu antratsükliin ja/või lisaks taksaan nagu paklitakseel.

Triretseptor-negatiivse rinnavähi ravis arvavad taotlejad, et kasvajavastase aine, näiteks liposoomi katioonis sisalduva taksaani kasutamine tagab parema tasakaalu kliinilise vastuse ja kõrvaltoimete vahel võrreldes antimitootilise aine kasutamisega mitteliposomaalne koostis. Seda toimet ei olnud tehnika tasemest lähtudes võimalik ennustada, kuna katioonsed liposoomid suunavad ravimi kasvaja endoteelirakkudele, mis moodustavad vaid väikese osa kasvajast.

Lisaks usuvad taotlejad, et kombineeritud ravil antimitootilise ainega liposoomses preparaadis ja lisaainega, nagu antimitootiline aine muus kui liposomaalses preparaadis, on parem kliinilise vastuse ja kõrvaltoimete suhe võrreldes ravimi kasutamisega. mitteliposomaalne ravimvorm üksi, kui seda kasutatakse sarnastes kumulatiivsetes annustes. Sellist sünergistlikku efekti ei olnud tehnika tasemest lähtudes võimalik ennustada. Nagu eespool märgitud, on erinevad koostised suunatud ravimitele kasvaja erinevatesse kohtadesse. Ei saanud ennustada, et sama tüüpi toimega ravimid, nagu antimitootilised ravimid, avaldaksid kasvaja erinevatele rakkudele toimides sünergistlikku toimet.

Eelistatud näiteid paklitakseeli sisaldava farmatseutilise kompositsiooni kasutamisest katioonsetes liposoomides erinevate kasvajate raviks inimestel on kirjeldatud dokumendis WO 2005/0309533 (Teifel et al.).

Käesoleva leiutise eriliseks eeliseks on uus meetod rinnavähi alatüübi raviks, mille ravivõimalused olid selle bioloogiliste omaduste tõttu piiratud. Siiski tuleb märkida, et ülaltoodud kombineeritud ravi võib kasutada ka muude meditsiiniliste näidustuste korral, näiteks hüperproliferatiivsete häirete, nagu angiogeensed ja/või vaskulaarsed häired, või vähi raviks üldiselt.

Kombineeritud ravi eriliseks eeliseks on toimeainete kõrvaltoimete vähenemine. Seetõttu on suur eelis suurendada kasutatavate kemoterapeutikumide valikut, manustades ravimite kombinatsiooni liposomaalsetes ja mitteliposomaalsetes vormides, ilma kõrvaltoimete suurenemiseta võrreldes traditsioonilise ravimeetodiga triretseptornegatiivse vähi või muude häiretega patsientide ravimiseks, kombineeritud raviga. suurendab ravi efektiivsust ja vähendab kõrvaltoimeid.mõju.

a) katioonset liposoomipreparaati, mis sisaldab vähemalt ühte katioonset lipiidi, antimitootilist ainet ja valikuliselt vähemalt ühte neutraalset ja/või anioonset lipiidi, ja

b) mitteliposomaalne preparaat, mis sisaldab antimitootilist ainet samaaegseks, eraldi ja/või järjestikuseks manustamiseks inimesele või loomale.

Leiutise teine ​​aspekt käsitleb kombinatsiooni

a) ülalkirjeldatud katioonne liposomaalne preparaat, mis sisaldab eelistatavalt vähemalt ühte katioonset lipiidi koguses umbes 30 mol% kuni umbes 99,9 mol%, antimitootilist ainet, nagu taksaan, koguses vähemalt umbes 0,1 mol% mol% ja valikuliselt vähemalt üks neutraalne ja/või anioonne lipiid koguses umbes 0 mol% kuni umbes 70 mol% ja

b) mitteliposomaalne preparaat, mis sisaldab antimitootilist ainet,

samaaegseks, eraldi ja/või järjestikuseks manustamiseks inimese või looma kehasse. Eelistatakse vähiravi.

Leiutise teine ​​aspekt käsitleb kolmikretseptornegatiivse rinnavähi ravimeetodit, mis hõlmab katioonse liposoomi preparaadi manustamist, mis sisaldab vähemalt ühte katioonset lipiidi, antimitootilist ainet ja valikuliselt vähemalt ühte neutraalset ja/või anioonset lipiidi ning sisaldab eelistatavalt vähemalt üks katioonne lipiid koguses umbes 30 mol% kuni umbes 99,9 mol%, antimitootiline aine, nagu taksaan, koguses vähemalt umbes 0,1 mol% ja valikuliselt vähemalt üks neutraalne ja/või anioonne lipiid lipiidi koguses umbes 0 kuni umbes 70 mol%, terapeutiliselt efektiivses annuses indiviidile.

Leiutise veel üks aspekt käsitleb meetodit hüperproliferatiivse häire ravimiseks, mis hõlmab ülalkirjeldatud kombinatsiooni manustamist indiviidile terapeutiliselt efektiivses annuses.

Leiutise eriti eelistatud teostusi, mis puudutavad katioonseid liposomaalseid preparaate, katioonsete liposomaalsete preparaatide ja mitteliposomaalsete preparaatide kombinatsioone triretseptornegatiivse rinnavähi raviks, kirjeldatakse täpsemalt järgmises kirjelduses ja näidetes.

"Umbes" viitab kvantiteedi väärtuste kontekstis keskmisele hälbele maksimaalselt ±20%, eelistatavalt ±10% näidatud väärtusest. Näiteks katioonse lipiidi kogus umbes 30 mol% viitab 30 mol% ± 3 mol% lipiidi/amfifiili kogumolaarsuse suhtes.

"Aktiivne aine" viitab ainele, mis on terapeutiliselt efektiivne.

"Kandja" viitab lahjendile, adjuvandile, abiainele või abiainele, mis sobib diagnostilise või raviaine manustamiseks. See termin viitab ka farmatseutiliselt vastuvõetava(te)le komponendile (komponentidele), mis sisaldab ainet, moodustab sellega komplekse või on sellega muul viisil seotud, et hõlbustada sellise aine transportimist selle kavandatud sihtpunkti. Kandjad hõlmavad tehnika tasemest tuntud kandjaid, nagu liposoomid, polümeerid, lipiidikompleksid, seerumi albumiin, antikehad, tsüklodekstriinid ja dekstraanid või muud supramolekulaarsed koostud.

"Kombinatsioon" või "kaasmanustamine" viitab manustamisrežiimile, mis on sünkroonne, järjestikune, kattuv, vahelduv, samaaegne või mis tahes muu ravirežiim, mille käigus manustatakse erinevaid ravimeid või terapeutilisi aineid sama raviskeemi, kuuri, või näidustus või ajaperioodid, mille jooksul manustatud erinevad ravimid või raviained kattuvad mingil muul viisil või täielikult.

Mõiste "derivaat" viitab ühendile, mis on tuletatud teisest ühendist, säilitades selle üldised struktuuriomadused. Derivaate võib saada näiteks keemilise funktsionaliseerimise või derivatiseerimise teel.

Termineid "liposoom" ja "liposoomipreparaat" kasutatakse kogu selles kirjelduses sünonüümidena. "Liposoom" viitab mikroskoopilisele sfäärilisele membraaniga seotud vesiikulile (läbimõõduga ligikaudu 50-2000 nm). Termin "liposoom" hõlmab mis tahes sektsiooni, mis on suletud lipiidide kaksikkihti. Liposoome nimetatakse ka lipiidvesiikuliteks. Liposoomi moodustamiseks hõlmavad lipiidimolekulid piklikke mittepolaarseid (hüdrofoobseid) osi ja polaarseid (hüdrofiilseid) osi. Molekuli hüdrofoobsed ja hüdrofiilsed osad paiknevad eelistatavalt pikliku molekulaarstruktuuri kahes otsas. Kui sellised lipiidid dispergeeritakse vees, moodustavad nad spontaanselt kahekihilisi membraane, mida nimetatakse lamellideks. Laminaad koosnevad kahest ühekihilisest lipiidimolekulide lehest, mille mittepolaarsed (hüdrofoobsed) pinnad on vastamisi ja nende polaarsed (hüdrofiilsed) pinnad on suunatud veekeskkonna poole. Lipiidide poolt moodustatud membraanid ümbritsevad osa vesifaasist sarnaselt raku sisu ümbritseva rakumembraaniga.

Seega on liposoomi kaksikkihil sarnasusi rakumembraaniga ilma rakumembraanis esinevate valgukomponentideta. Termin "liposoom" hõlmab siin kasutatuna multilamellaarseid liposoome, mille läbimõõt on üldiselt vahemikus 1 kuni 10 µm ja mis koosnevad ligikaudu 200 kontsentrilisest lipiidide kahekihilisest struktuurist, mis on vaheldumisi vesifaasi kihtidega, ning hõlmab ka ühekihilisi vesiikuleid, mis koosnevad ühe lipiidikihiga ja nende läbimõõt on üldiselt vahemikus umbes 20 kuni umbes 400 nanomeetrit (nm), umbes 50 kuni umbes 300 nm, umbes 300 kuni umbes 400 nm, umbes 100 kuni umbes 200 nm ning võib saada mullid multilamellaarsete liposoomide eksponeerimine ultraheliga, rõhu all ekstrusioon läbi teatud suurusega pooridega membraanide või homogeniseerimine kõrge rõhu all. Eelistatud liposoomid oleksid ühekihilised vesiikulid, millel on üks lipiidikiht ja mille läbimõõt on vahemikus umbes 25-400 nm.

Termin "taksaan" viitab siin kasutatuna antineoplastiliste ainete klassile, millel on mikrotuubulite toimemehhanism ja mille struktuur sisaldab ebatavalist taksaanitsükli struktuuri ja stereoskoopilist kõrvalahelat, mis on vajalik tsütostaatilise toime jaoks. Mõiste "taksaan" hõlmab ka mitmesuguseid tuntud derivaate, sealhulgas nii hüdrofiilseid derivaate kui ka hüdrofoobseid derivaate. Taksaani derivaadid hõlmavad, kuid mitte ainult, galaktoosi ja mannoosi derivaate, mida on kirjeldatud rahvusvahelises patenditaotluses nr WO 99/18113; piperasino ja teised patendis WO 99/14209 kirjeldatud derivaadid; taksaani derivaadid, mida on kirjeldatud dokumentides WO 99/09021, WO 98/22451 ja US patendis nr 5 869 680; 6-tioderivaadid, nagu on kirjeldatud patendis WO 98/28288; sulfeenamiidi derivaadid, mida on kirjeldatud USA patendis nr 5821263; ja taksooli derivaadid, mida on kirjeldatud US patendis nr 5 415 869. Nii toimeaine paklitakseel kui ka dotsetakseel kuuluvad taksaanide klassi.

"Paklitakseel" (siin tuleb mõista analooge, preparaate ja derivaate, nagu näiteks dotsetakseel, taksoteer (dotsetakseeli preparaat), paklitakseeli 10-deatsetüülanaloogid ja 3"N-desbensoüül-3"N-tert- paklitakseeli butoksükarbonüülanalooge) saab hõlpsasti valmistada vastava ala asjatundjatele tuntud meetoditega (vt ka WO 94/07882, WO 94/07881, WO 94/07880, WO 94/07876, WO 93/23555/1007635). USA pat. Louis, Mo. (T7402 Taxus brevifoliast või T-1912 Taxus yannanensisest). Tuleb mõista, et paklitakseel ei viita mitte ainult paklitakseeli tavapärasele keemiliselt kättesaadavale vormile, vaid ka paklitakseeli analoogidele (nt taksoteer nagu eespool) ja konjugaatidele (nt paklitakseel-PEG, paklitakseeldekstraan või paklitakseel-ksüloos).

"Terapeutiliselt efektiivne annus" on toimeaine või farmatseutilise kompositsiooni annus, mis on piisav soovitud terapeutilise tulemuse saavutamiseks ravi saavatel indiviididel.

Mõiste "zeta potentsiaal" viitab osakese, näiteks liposoomi, mõõdetud elektrilisele potentsiaalile, mõõdetuna seadmega nagu Zetasizer 3000, kasutades laser-Doppleri mikroelektroforeesi teatud tingimustel. Zeta potentsiaal kirjeldab potentsiaali lahuse ruumala ja hüdrodünaamilise nihke või hajutatud kihi vahelisel piiril. See termin on "elektrokineetilise potentsiaali" sünonüüm, kuna see on osakeste potentsiaal, mis toimib väljastpoolt ja vastutab osakese elektrokineetilise käitumise eest.

Kõigil juhtudel on mõõtühik mg / m 2 b.t. või lihtsalt mg/m2 viitab toimeaine, nt paklitakseeli, mg-le inimese kehapinna m2 (b.p.) kohta.

Liposomaalse preparaadi eelistatud katioonsed lipiidid on N-N,N,N-trimetüülammooniumisoolad, näiteks metüülsulfaat (DOTAP). Teised käesoleva leiutise jaoks kasulikud lipiidid võivad hõlmata: DDAB, dimetüüldioktadetsüülammooniumbromiid; 1,2-diatsüüloksü-3-trimetüülammooniumpropaanid (sealhulgas ilma piiranguteta: dioleoüül, dimüristoüül, dilauroüül, dipalmitoüül ja distearoüül; samuti võib glütserooli karkassi külge kinnitada 2 erinevat atsüülahelat); N-N,N-trimetüülamiin (DODAP); 1,2-diatsüüloksü-3-dimetüülammooniumpropaanid (sealhulgas ilma piiranguteta: dioleoüül, dimüristoüül, dilauroüül, dipalmitoüül ja distearoüül; samuti võib glütserooli karkassi külge kinnitada 2 erinevat atsüülahelat); N-N,N,N-trimetüülammooniumkloriid (DOTMA); 1,2-dialküüloksü-3-dimetüülammooniumpropaanid (sealhulgas ilma piiranguteta: dioleüül-, dimüristüül-, dilaurüül-, dipalmitüül- ja distearüülrühm; samuti võib glütserooli karkassiga olla seotud 2 erinevat alküülahelat); dioktadetsüülamidoglüsüülspermiin (DOGS); 3β-kolesterool (DC-Chol); 2,3-dioleoüüloksü-N-(2-(spermiinkarboksamido)etüül)-N,N-dimetüül-1-propaanamiintrifluoroatsetaat DOSPA); β-alanüülkolesterool; tsetüültrimetüülammooniumbromiid (CTAB); diC14-amidiin; N-tert-butüül-N"-tetradetsüül-3-tetradetsüülaminopropioonamidiin; 14Dea2; N-(alfa-trimetüülammonioatsetüül)didodetsüül-D-glutamaatkloriid (TMAG); O,O"-ditradekanoüül-N-(trimetüülammonioatsetüül)dietanoolamiinkloriid; 1,3-dioleoüüloksü-2-(6-karboksüspermüül)propüülamiid (DOSPER); N,N,N",N"-tetrametüül-N,N"-bis(2-hüdroksüetüül)-2,3-dioleoüüloksü-1,4-butaandiammooniumjodiid; 1-2-alküül(alkenüül)-3-(2 -hüdroksüetüül)imidasoliiniumkloriid, nagu on kirjeldanud Solodin jt (Solodin et al., 1995), näiteks 1--2-(8(Z)-heptadetsenüül-3-(2-hüdroksüetüül)imidasoliiniumkloriid (DOTIM), 1- -2-pentadetsüül-3-(2-hüdroksüetüül)imidasoliiniumkloriid (DPTIM), 2,3-dialküüloksüpropüüli kvaternaarsed ammooniumi derivaadid, mis sisaldavad hüdroksüalküülfragmenti kvaternaarsel amiinil, nagu on kirjeldanud näiteks Felgner et al., 1994) näiteks: 1,2-dioleoüül-3-dimetüülhüdroksüetüülammooniumbromiid (DORI), 1,2-dioleüüloksüpropüül-3-dimetüülhüdroksüetüülammooniumbromiid (DORIE), 1,2-dioleüüloksüpropüül-3-dimetüülhüdroksüpropüülammooniumbromiid (DORIE1,-HP), 2-dioleüüloksüpropüül-3-dimetüülhüdroksübutüülammooniumbromiid (DORIE-HB), 1,2-dioleüüloksüpropüül-3-dimetüülhüdroksüfenüülammooniumbromiid (DORIE-Hpe), 1,2-dimüristüüloksüpropüül-3-dimetüülhüdroksüetüülammooniumbromiid, (DMRIE) 3-dimeetriline lhüdroksüetüülammooniumbromiid (DPRIE), 1,2-disterüüloksüpropüül-3-dimetüülhüdroksüetüülammooniumbromiid (DSRIE), katioonsed atsüülkarnitiini estrid vastavalt Santaniello et al. [USA patent nr 5498633]; fosfatidüülkoliini katioonsed triestrid, st. 1,2-diatsüül-sn-glütserool-3-etüülfosfokoliinid, milles süsivesinike ahelad võivad olla küllastunud või küllastumata ja hargnenud või hargnemata ahelaga, ahela pikkusega C12 kuni C24, kusjuures kaks atsüülahelat on valikuliselt identsed.

Eelistatud teostuses sisaldab liposoomipreparaat valikuliselt vähemalt ühte neutraalset ja/või anioonset lipiidi. Neutraalsed lipiidid on lipiidid, millel on neutraalne netolaeng. Anioonsed lipiidid ehk amfifiilid on molekulid, millel on negatiivne netolaeng. Need võivad olla valitud steroolide või lipiidide hulgast, nagu kolesterool, fosfolipiidid, lüsolipiidid, lüsofosfolipiidid, sfingolipiidid või neutraalse või negatiivse netolaenguga pegüleeritud lipiidid. Seetõttu on kasulike neutraalsete ja anioonsete lipiidide hulka kuuluvad: fosfatidüülseriin, fosfatidüülglütserool, fosfatidüülinositool (ei ole piiratud konkreetse suhkruga), rasvhapped, karboksüülhapperühma sisaldavad steroolid, nagu kolesterool, 1,2-diatsüül-sn-glütsero-3-fosfoetaanoolamiin. , sealhulgas ilma DOPE piiranguteta 1,2-diatsüülglütsero-3-fosfokoliinid ja sfingomüeliin. Glütserooli karkassiga seotud rasvhapped ei ole piiratud kindla pikkuse või kaksiksideme arvuga. Fosfolipiididel võib olla ka kaks erinevat rasvhapet. Eelistatavalt on need teised lipiidid toatemperatuuril vedelkristallilises olekus ja segunevad (st saab moodustuda homogeense faasi ja ei toimu faaside eraldumist ega domeenide moodustumist) kasutatava katioonse lipiidiga vahekorras, milles nad on kasutatud. Eelistatud teostuses on neutraalseks lipiidiks DOPC.

Järgmises eelistatud teostuses sisaldab liposoomipreparaat valikuliselt neutraalseid ja/või anioonseid lipiide, eelistatavalt DOPC-d, koguses umbes 30 mol% kuni umbes 70 mol%, eelistatavalt umbes 40 mol% kuni umbes 60 mol% ja enam eelistatult. umbes 45 mol% kuni umbes 55 mol%.

Veel üheks käesoleva leiutise eesmärgiks on olla võimeline käesoleva leiutise katioonset liposoomipreparaati dehüdreerima, samuti säilitada pikemat aega dehüdreeritud olekus ja seejärel enne kasutamist rehüdreerida, kaotamata märkimisväärset osa koostisest. dehüdratsiooni, säilitamise ja rehüdratatsiooni ajal. Selle eesmärgi saavutamiseks võib kasutada ühte või mitut kaitsvat ainet, näiteks krüoprotektorit. Seega sisaldab leiutise katioonne liposoomipreparaat eelistatavalt krüoprotektorit, mis on valitud suhkrute või alkoholide või nende kombinatsioonide hulgast. Eelistatavalt valitakse krüoprotektant trehaloosi, maltoosi, sahharoosi, glükoosi, laktoosi, dekstraani, mannitooli, sorbitooli või nende kombinatsioonide hulgast. Eelistatud teostuses sisaldab liposomaalne preparaat trehaloosi vahemikus umbes 5% (mass/maht) kuni umbes 15% (mass/maht) preparaadi kogumahu suhtes.

Käesoleva leiutise eelistatud teostuses on taksaaniks paklitakseel või selle derivaat. Katioonne liposoomipreparaat võib sisaldada paklitakseeli koguses vähemalt ligikaudu 2 kuni ligikaudu 8 mol%, eelistatavalt vähemalt ligikaudu 2,5 kuni ligikaudu 3,5 mol%.

Eriti eelistatud teostuses on katioonseks liposomaalseks preparaadiks DOTAP, DOPC ja paklitakseel vahekorras umbes 50:47:3. Seda koostist nimetatakse ka MBT-0206 või Endo TAG-1. Endo TAG-1 lipiidide sisaldus 10% massi/massi lahuses on 10 mm. trehaloosdihüdraat. Sellise preparaadi valmistamine on avaldatud patendis WO 2004/002468, mis on siia täielikult kaasatud viitena.

Eelistatavalt on liposoomipreparaadi zeta potentsiaal vahemikus ligikaudu 0 mV kuni ligikaudu 100 mV, eelistatavalt vahemikus ligikaudu 20 mV kuni ligikaudu 100 mV, ligikaudu 0,05 mM KCl lahuses pH väärtusel ligikaudu 7,5.

Avaldatud liposoome kasutatakse ravimkoostise valmistamiseks rinnavähi, endokriinse ravi ja HER-2-ga seotud ravi jaoks, mis on ebaefektiivne. Eelistatavalt on ravi suunatud kolmikretseptor-negatiivse rinnavähi ravile. Kolmikretseptornegatiivse rinnavähi näidustus hõlmab negatiivse östrogeeniretseptori (ER), progesterooni retseptori (PgR) ja HER-2 retseptori (Her-2) staatusega rinnavähki. Retseptori staatuse määramine on tunnustatud rinnavähi diagnostiline protseduur, mis on valdkonnas hästi tuntud. ER, PgR ja HER-2 staatust saab määrata standardsete immunohistokeemiliste või ensüümipõhiste (IHC) testidega (Chebil et al., 2003; Yamashita et al., 2006), (Schaller et al., 2001). HER-2 staatust saab hinnata ka geeni amplifikatsiooni abil fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH) abil (Kallioniemi et al., 1992).

Farmatseutilist kompositsiooni võib kasutada esimese, teise ja kolmanda valiku ravimina. Ravi saavad patsiendid võivad olla eelnevalt läbinud kasvaja resektsiooni, kiiritusravi ja/või keemiaravi operatsiooni. Rinnavähi raviks kasutatav keemiaravi on antratsükliinil põhinev kombineeritud raviskeem. Tavaliselt hõlmavad need kombineeritud raviskeemid antratsükliini, nagu doksorubitsiin või epirubitsiin. Esmavaliku ravi võib hõlmata kombineeritud ravi antratsükliini ja taksaaniga. Patsiendid võivad olla pre- või postmenopausis. Ravile suunatud vähk võib suuruse, leviku ja metastaaside astme osas olla erinevates kliinilistes staadiumides.

Ravimkompositsiooni võib patsiendile manustada terapeutiliselt efektiivses annuses. Vähemalt kord nädalas, kuid seda võib manustada ka mitu korda nädalas. Eelistatud teostuses manustatakse ravimkoostist üks või kaks korda nädalas. Kompositsiooni võib manustada ka erineval arvul kordadel nädalas raviperioodi jooksul.

Ravi käigus võib kompositsiooni pealekandmise vähemalt nädalaks vahele jätta. Sõltuvalt ravi kestusest ja täheldatud kõrvaltoimetest võib manustamise raviperioodi jooksul mitu korda vahele jätta.

Eelistatult manustatakse liposoomipreparaati üksikannustena ligikaudu 1 mg/m2 kuni ligikaudu 50 mg/m2 ühe manustamise kohta. Eelistatud teostuses manustatakse ravimit annuses umbes 20 mg/m2 kuni umbes 50 mg/m2 manustamise kohta. Eriti eelistatud teostuses manustatakse ravimit annuses ligikaudu 22 mg/m2 kuni ligikaudu 44 mg/m2 manustamise kohta. Järgmises eriti eelistatud teostuses manustatakse ravimit kaks korda nädalas annuses umbes 44 mg/m2. Leiutise kõige eelistatavamas teostuses manustatakse liposoomipreparaati ravitsükli 1., 5., 8., 11., 15., 18., 22., 25., 29., 32., 36. ja 39. päeval, millele järgneb 14-päevane ravi. ravivaba intervalli või ravitsükli 1, 4, 6, 11, 15 ja 18 päeva järel, millele järgneb 10-päevane intervall ilma ravita. Soovi korral võib ravitsükleid korrata mitu korda, näiteks vähemalt 2, 3 või 4 korda.

Veel üheks käesoleva leiutise oluliseks aspektiks on võimalus kasutada katioonset liposomaalset preparaati samaaegses, eraldi või järjestikuses kombineeritud ravis. Kombineeritud ravi hõlmab lisaks vähemalt ühe teise toimeaine terapeutiliselt efektiivse annuse manustamist. Ühes teostuses on teiseks toimeaineks mitteliposomaalne preparaat. Kombineeritud ravi võib hõlmata samaaegset, eraldi ja/või järjestikust manustamist inimesele või loomale. Samaaegse kombineeritud ravi korral manustatakse liposoomipreparaati ja teist toimeainet samal päeval.

Liposoomipreparaati ja teist toimeainet võib manustada erinevatel ajahetkedel samal päeval või erinevatel päevadel. Eelistatud teostuses manustatakse liposoomipreparaati enne teise toimeaine pealekandmist, eelistatavalt rohkem kui üks tund, kuid mitte rohkem kui 12 tundi enne teise toimeaine pealekandmist.

Teise toimeaine võib valida tsütotoksiliste või tsütostaatiliste ainete hulgast, nagu kasvajavastane või endoteelirakkude vastane toime, ühend, mis vähendab või kõrvaldab ülitundlikkusreaktsioone, või kemosensibilisaator või nende kombinatsioonid.

Eelistatud teostuses valitakse täiendav toimeaine kasvajavastase aine, eriti antimitootilise aine nagu taksaan, antratsükliin, eelistatavalt doksorubitsiin või epirubitsiin, statiin, depsipeptiid, talidomiid, teised mikrotuubulitega interakteeruvad ained, nagu diskodermoliid, laulimaliid, isolaterobimaliid, hulgast. , sarkodiktiin A ja B, alküülivad ained, eriti ühendid, sealhulgas plaatina nagu tsisplatiin, karboplatiin, DNA topoisomeraasi inhibeerivad ained nagu kamptotetsiin, RNA/DNA antimetaboliidid, eriti 5-fluorouratsiil, gemtsitabiin või kapetsitabiin. Kõige eelistatavamas teostuses on see valitud paklitakseeli, dotsetakseeli, kampotetsiini või nende mis tahes derivaadi hulgast.

Ühendi, mis vähendab või kõrvaldab ülitundlikkusreaktsioone, võib olla valitud rühmast, kuhu kuuluvad steroidid, antihistamiinid, H2 retseptori antagonistid ja nende kombinatsioonid koguses, mis on piisav surmavate anafülaktiliste reaktsioonide ärahoidmiseks. Nimetatud ühendi võib valida ka rühmast, kuhu kuuluvad ranitidiin, deksametasoon, difenhüdramiin, famotidiin, hüdrokortisoon, klemastiin, tsimetidiin, prednisoloon, kloorfeniramiin, kloorfenamiin, dimetindeenmaleaat ja prometasiin.

Kemosensibilisaatori võib valida rühmast, kuhu kuuluvad rakutsükli modulaatorid, ained, mis kõrvaldavad ravimiresistentsuse, nagu verapamiil, vasoaktiivsed ained, nagu antihüpertensiivsed ravimid, ja ained, mis modifitseerivad katioonsete liposoomide koostoimeid verekomponentidega, nagu protamiin.

Leiutise eelistatud teostus on liposomaalse preparaadi kasutamine kombineeritud ravis mitteliposomaalse taksaaniga, nagu paklitakseel või selle derivaat. Eelistatult valmistatakse paklitakseel Cremophor EL-i või albumiini konjugaadina. Kõige eelistatavamas teostuses kasutatakse DOTAP-i, DOPC-d ja paklitakseeli sisaldavat liposomaalset preparaati kombineeritud ravis mitteliposomaalse taksaaniga, nagu paklitakseel või selle derivaat.

Veel ühes aspektis käsitleb käesolev leiutis kombineeritud ravi, mitteliposomaalset taksaani saab kasutada väiksema nädalaannusega võrreldes standardse monoteraapiaga. Eelistatud teostuses manustatakse liposomaalset preparaati nädalas annuses umbes 20 mg/m2 kuni 50 mg/m2 ja mitteliposomaalset taksaani preparaati manustatakse nädalas annuses 25 mg/m2 kuni 100 mg/m2. m 2 .

Eelistatud teostuses manustatakse liposomaalset preparaati ja mitteliposomaalset taksaani kord nädalas.

Praeguste ravirežiimide kohaselt manustatakse mitteliposomaalset paklitakseeli 80 kuni 150 mg/m 2 üks kord nädalas. Dotsetakseeli manustatakse kord nädalas annuses 35 mg/m 2 kuni 40 mg/m 2 või ligikaudu 70 mg/m 2 (Eniu et al., 2005).

Eelistatud teostuses manustatakse liposomaalset preparaati kord nädalas kombinatsioonis ligikaudu 60 mg/m2 mitteliposomaalse paklitakseeliga. Leiutise järgmises eelistatud teostuses manustatakse liposomaalset preparaati kord nädalas kombinatsioonis ligikaudu 25-35 mg/m2 mitteliposomaalse dotsetakseeliga.

Kõige eelistatavamas teostuses manustatakse liposomaalset preparaati kord nädalas annuses ligikaudu 22 mg/m2 ja mitteliposoomset paklitakseeli või derivaati manustatakse üks kord nädalas annuses ligikaudu 60 mg/m2 või ligikaudu 70 mg/m2. mg/m2, eelistatavalt samal päeval.

Kõige eelistatavamas teostuses kasutatakse kompositsiooni koos mitteliposomaalse preparaadiga ravitsükli 1., 8., 15., 22., 29., 36. päeval, millele järgneb 14-päevane ilma ravita intervall, või 1., 8. 15 ravitsüklist, millele järgneb 13-päevane intervall ilma ravita. Soovi korral võib ravitsükleid korrata mitu korda, näiteks vähemalt 2, 3 või 4 korda.

Liposoomipreparaate võib manustada süsteemselt, eelistatavalt intravenoosselt. Liposomaalset preparaati võib manustada koos füsioloogiliselt vastuvõetavate kandjatega, näiteks puhvriga.

Tavaliselt tarnitakse ravimkoostis dehüdreeritud kujul. Enne kasutamist tuleb kompositsioon hüdraatida farmatseutilises vees või soolalahuses või muus sobivas vedelikus, eelistatavalt sisaldades füsioloogiliselt vastuvõetavat kandjat, näiteks puhvrit.

Joonise kirjeldus

Joonis fig. üks

EndoTAG® kliiniline uuring kolmikretseptornegatiivse rinnavähi puhul.

Skeemi skemaatiline diagramm, mis võrdleb Taxol® manustamist ja EndoTAG®-1 manustamist üksi või kombinatsioonis Taxol®-iga kolme retseptori negatiivse rinnavähiga naistel, kes said adjuvantravi vähemalt 6 kuud enne antratsükliini. Rühm 1: Taxol® (70 mg/m2) kombinatsioonis EndoTAG®-1-ga (22 mg/m2 liposomaalne paklitakseel) manustatakse iga tsükli 1., 8. ja 15. päeval. Rühm 2: EndoTAG®-1 (44 mg/m2 liposomaalset paklitakseeli) manustatakse iga tsükli 1., 4., 8., 11., 15., 18. päeval. Rühm 3: Taxol® (90 mg/m2), mida manustati iga tsükli 1., 8., 15. päeval (kontrollrühm).

Näited

Näide 1 Üldprotokoll inimeste raviks

See näide käsitleb triretseptornegatiivse rinnavähi raviprotokolle inimestel.

Katioonset liposoomipreparaati võib manustada monoteraapiana või kombinatsioonis teise toimeainega. Liposoomipreparaadi toimeaine ja teine ​​toimeaine võivad olla samad või erinevad. Vahendid valitakse mitme teguri alusel. Need tegurid on seotud patsientide täpse füsioloogilise seisundi, patsientide varasema ravi, ravimiresistentsuse või mis tahes toimeaine kõrvaltoimetega.

Kliinilise uuringu läbiviimise erinevad elemendid, sealhulgas patsientide ravi ja jälgimine, on antud valdkonna asjatundjatele käesoleva avalikustamise valguses teada.

Testimiseks valitud patsientidel on haigus objektiivselt kindlaks määratud füüsilise läbivaatuse, laboratoorsete testide või röntgeniprotseduuride abil. Sellistel patsientidel ei ole eelistatavalt anamneesis kliiniliselt olulist südame- või neeruhaigust ning igasugune keemiaravi tuleb katkestada vähemalt 2 nädalat enne uuringusse kaasamist.

Avaldatud preparaate võib manustada lühikese kuni keskmise infusiooniaja jooksul. Mis tahes annusetasemel manustatav infusioon peaks sõltuma pärast iga infusiooni saavutatud toksilisusest. Seega, kui II astme toksilisus saavutatakse pärast mis tahes ühekordset infusiooni või pärast teatud ajaperioodi püsikiirusega infusiooni korral, tuleb edasised annused peatada või konstantse kiirusega infusioon katkestada kuni toksilisuse taandumiseni. Patsiendirühmadele tuleb manustada suurendavaid annuseid, kuni ligikaudu 60% patsientidest ilmneb mis tahes kategoorias vastuvõetamatu III või IV astme toksilisus. Annused, mis on 2/3 sellest väärtusest, tuleks määratleda ohutu annusena.

Loomulikult tuleks enne ravi ja ligikaudu 3-4 nädalaste intervallidega teha füüsiline läbivaatus, kasvaja mõõtmised ja laboratoorsed analüüsid. Laboratoorsed testid peaksid hõlmama täielikku vereanalüüsi, seerumi kreatiniini, kreatiinkinaasi, elektrolüüte, uureat, lämmastikku, SGOT-d (seerumisferaas), bilirubiini, albumiini ja seerumi üldvalgu taset.

Kliinilisi vastuseid saab määrata vastuvõetava mõõtmise või laboratoorsete väärtuste, näiteks kasvajamarkerite, muutustega. Näiteks täielikku ravivastust saab määratleda kõigi tuvastatavate haigusnähtude kadumisega vähemalt kuu jooksul, osalist ravivastust aga 50% või enama vähenemisega.

Sõltuvalt ravitava isiku seisundist võib annus kindlasti varieeruda. Manustamise eest vastutav isik määrab igal juhul individuaalsele subjektile sobiva annuse. Lisaks peavad inimestele manustamiseks preparaadid vastama steriilsuse, mittepürogeensuse, üldise ohutuse ja puhtuse standarditele, nagu on nõutud FDA (Food and Drug Administration) bioloogiliste standardite büroo poolt.

Enne kasutamist võib preparaadi lahustada vesilahuses lahustamisega, kui preparaat on lüofiliseeritud. Nagu eespool rõhutatud, arvutatakse vajalik kogus patsiendi kehakaalu ja annustamisskeemi alusel. Manustamisviis hõlmab eelistatavalt intraperitoneaalset või parenteraalset manustamist. Tavaliselt manustatakse intravenoosselt.

Käesolevas leiutises kasutamiseks varieerub subjektile manustatava kompositsiooni või toimeaine "terapeutiliselt efektiivne annus" sõltuvalt paljudest teguritest. Kogus sõltub patsiendi suurusest, vanusest, soost, kehakaalust ja seisundist, samuti manustatava aine aktiivsusest. Olles märkinud, et dooside osas on märkimisväärne varieeruvus, usuvad taotlejad, et vastava ala asjatundjad saavad käesolevat kirjeldust kasutades hõlpsasti määrata sobiva annuse, esmalt manustades väga väikeseid koguseid ja suurendades annust järk-järgult kuni soovitud tulemuse saavutamiseni. .

Näide 2 II faasi katse EndoTAG®-1 efektiivsuse hindamiseks kolmel retseptornegatiivsel rinnavähiga patsiendil

2.1. Uuringu kirjeldus

Praegu on östrogeeniretseptorite (ER), progesterooni retseptorite (PgR) ja HER-2/neu (HER-2) jaoks "kolme retseptornegatiivse" rinnavähiga naistel praegu vähe ravivõimalusi. Kolmiknegatiivne kasvaja staatus on seotud varajases staadiumis rinnavähiga patsientide halva prognoosiga. Mõistet "kolmnegatiivne kasvaja" kasutatakse praegu "basaal-sarnase" rinnavähi kliinilise asendusena: 80% triretseptornegatiivsetest vähkidest on "basaal-sarnased". "Basaalitaolised" vähid on rinnavähi spetsiifiline alatüüp, mis on määratletud geeniekspressiooni profiiliga (Brenton et al., 2005; Sotiriou et al., 2003; Sorlie et al., 2001).

2.2. Uuringu struktuur

Kokku 135 kolmikretseptor-negatiivse rinnavähiga patsienti, kes vastasid kaasamise kriteeriumidele, määrati juhuslikult ühte järgmistest ravirühmadest:

Rühm 1: Taxol® (70 mg/m2) kombinatsioonis Endo TAG®-1-ga (22 mg/m2 liposomaalne paklitakseel) iga tsükli 1., 8. ja 15. päeval, millele järgneb 13-päevane ravivaba intervall.

Rühm 2: Endo TAG®-1 monoteraapia (44 mg/m 2 liposomaalne paklitakseel) iga tsükli 1., 4., 8., 11., 15., 18. päeval, millele järgneb 10-päevane ravivaba intervall.

3. rühm: Taxol® monoteraapia (70 mg/m2) iga tsükli 1., 8., 15. päeval, millele järgnes 13-päevane ravivaba intervall (kontrollrühm).

Randomiseerimine viiakse läbi, et saavutada ravirühmade suhe 2:2:1, ja kihistatakse adjuvantraviga ainult antratsükliini või antratsükliini + Taxol®-iga.

Iga ravitsükkel sisaldab 3 nädalat ravi, millele järgneb 1 nädal puhkust, s.t. ainult 4 nädalat.

Patsiendid saavad esialgu ravi vähemalt 4 tsüklit. Kui ravivastus on hinnatud, on kasvajatel, mis reageerivad ohutult ravile (st CR, PR ja SD), võimalus ravi jätkata kuni PD või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Kõiki patsiente ravitakse kuni haiguse progresseerumiseni või toksilisuseni ja jälgitakse elulemuse määramiseks.

2.3. Eesmärgid

esmane eesmärk: hinnata Endo TAG®-1 + Taxol® (kombineeritud ravi) ja Endo TAG®-1 (monoteraapia) efektiivsust erakorralise ravina patsientidel, kellel on kolmikretseptornegatiivne antratsükliin ± Taxol® raviresistentne rinnavähk.

sekundaarne sihtmärk: hinnata Endo TAG®-1 + Taxol® (kombineeritud ravi) ja Endo TAG®-1 (monoteraapia) ohutust ja talutavust selles patsientide populatsioonis.

2.4. tulemusi

Peamised efektiivsuse tulemused:

4-kuuline elulemusvaba elulemus (PFS), mis on arvutatud randomiseeritud patsientide arvu järgi, kellel haigus ei progresseeru ja kes on elus 16 nädalat pärast uuringuravimi esimest infusiooni.

Tõhususe sekundaarsed tulemused:

Mediaan PFS-aeg.

Kasvaja vastus (CR/PR/SD/PD) 8., 16. ja 24. nädalal

Ravile reageerivate patsientide arv, s.o. objektiivne vastus (VÕI = täielik vastus (CR) + osaline vastus (PR)).

Stabiilse haigusega (SD) patsientide arv.

Objektiivse ravivastuse ja stabiilse haiguse keskmine kestus.

4-kuuline elulemus, mis arvutati randomiseeritud patsientide põhjal, kes elasid 16 nädalat pärast uuringuravimi esimest infusiooni.

Keskmine ellujäämisaeg(OS)

Valuskoor (VAS)

Patsientide protsent, kelle paranemine oli uuringuravimiravi ajal vähemalt 10 mm võrreldes algtasemega.

Patsientide protsent, kelle seisund halvenes uuringuravimiravi ajal vähemalt 10 mm võrra võrreldes algtasemega.

Kliinilise kasu hindamine elukvaliteedi (QoL) skaalal(Küsimustik EORTC-QoL-C30)

Keskmine muutus nädalas võrreldes algtasemega uuringuravimiravi lõpus.

Patsientide protsent, kelle paranemine võrreldes algtasemega oli uuringuravimiravi ajal vähemalt 10 punkti.

Patsientide protsent, kelle seisund halvenes uuringuravimiravi ajal vähemalt 10 punkti võrra võrreldes algtasemega.

Turvalisuse tagajärjed:

Kõrvalmõjud: ravist tulenevate kõrvaltoimetega patsientide sagedus ja protsent.

Laboratoorsed väärtused: kliiniliselt oluliste laboratoorsete väärtuste arv.

Annuse muutmine: patsientide protsent, kellel on uuringuravimi annuse suur vähendamine, manustamine edasi lükatud või katkestatud.

2.5. Uuritavate/patsientide arv

135 paikselt korduva ja/või metastaatilise seisundiga naist, keda on varem ravitud antratsükliin ± Taxol® keemiaraviga kolmikretseptor-negatiivse rinnavähi raviks, randomiseeritakse suhtega 2:2:1 (54 patsienti, kes saavad Endo TAG®-1 + Taxol® kombinatsioonravi, 54 Endo TAG®-1 monoteraapiaga patsienti ja 27 Taxol® monoteraapiaga patsienti).

2.6. Kaasamise kriteeriumid

1. Histoloogiliselt tõestatud kasvaja biopsiaga rinnavähk, negatiivne kolme retseptori suhtes.

2. Hormonaalne seisund negatiivne östrogeeni (ER), progesterooni (PR) ja HER2 suhtes.

3. Vanus ≥18 aastat.

4. Kasvaja kahjustused vastavalt RCIT kriteeriumidele.

5. Patsientide laktatsiooni või raseduse puudumine.

6. Täitmise olek 0-2 ECOG.

7. Vähemalt 6 kuud pärast eelnevat süsteemset antratsükliini keemiaravi adjuvantravis eraldi või kombinatsioonis keemiaraviga.

8. Normaalne südamefunktsioon (LVEF MUGA skoor skaneerimise või ehhokardiograafia abil üle asutuse normi alumise piiri).

9. Elundite adekvaatne talitlus (neutrofiilide määramise järgi ≥1,5×10 9 /l, trombotsüütide arv ≥100×10 9 /l, hemoglobiin ≥10 g/dl, üldbilirubiin ≤1,5 ​​UNL, ASAT (SGOT) ja ALAT ) ≤2,5 UNL, aluseline fosfataas ≤2,5 UNL, kreatiniin ≤150 µmol/L (1,5 mg/dL).

10. Järgmiste muude raskete haiguste või haigusseisundite puudumine: a) turse südamepuudulikkus või ebastabiilne stenokardia, anamneesis müokardiinfarkt 1 aasta jooksul pärast uuringusse sisenemist, kontrollimatu hüpertensioon või kõrge kontrollimatute arütmiate risk; b) anamneesis aktiivne või oluline neuroloogiline häire ja/või psühhiaatriline häire, mis segaks teadliku nõusoleku mõistmist ja andmist, samuti kesknärvisüsteemi kliinilist ja radioloogilist hindamist uuringu ajal; c) aktiivne kontrollimatu infektsioon; d) aktiivne peptiline haavand, ebastabiilne suhkurtõbi.

11. Muude kasvajate anamneesi puudumine või praegune anamnees, välja arvatud ravitud: a) basaalrakuline nahavähk, b) emakakaela kartsinoom in situ.

12. Samaaegse ravi puudumine teiste eksperimentaalsete ravimitega. Osalemine mõnes muus kliinilises uuringus mis tahes mittemärgistatud uuritava ravimiga 30 päeva jooksul pärast uuringusse registreerumist.

13. Kirjalik teadlik nõusolek.

2.7. Ravimi kasutuselevõtt

Endo TAG®-1 + Taxol tuleb manustada intravenoosselt.

Endo TAG®-1 tuleb algselt manustada annuses 0,5 ml/min. 15 minuti pärast peaks infusioonikiirus tõusma 1,0 ml/min-ni ja veel 15 minuti pärast seatakse infusioonikiirus 1,5 ml/min.

2.8. Esmane tõhususe tulemus

Peamine tulemus on PFS-i määr 16. nädalal Endo TAG®-1 + Taxol® kombineeritud ravirühmas.

Hüpotees H 0 : p ≤ 30% versus H 1 : p ≥ 50% testitud kombineeritud ravi rühmas, kasutades üheastmelist disaini olulisuse tasemel α = 0,05.

Kui tegelik kasvaja vastus on Taxol® + Endo TAG®-1 raviga 50%, on testi skoor 1-β=0,90.

Sama hüpoteesi testitakse ka Endo TAG®-1 monoteraapia puhul.

Näide 3 Endo TAG-1 kasutamine kombinatsioonis Taxotere®-ga

3.1. Ravi põhjendus

Naised, kes põevad tri-retseptornegatiivset, lokaalselt korduvat ja/või metastaatilise rinnavähi, keda on varem ravitud antratsükliini ± Taxotere® keemiaraviga, saavad kord nädalas Endo TAG-1 kombineeritud ravi kombinatsioonis Taxotere®-ga. Taxotere® sisaldab toimeainena dotsetakseeli.

3.2. Kriteeriumid, mis määratlevad uuringusse kaasamise miinimumnõuded

Histoloogiliselt tõestatud rinnavähk kasvaja biopsiaga.

Negatiivne östrogeeni (ER), progesterooni (PR) ja HER2 hormonaalne seisund, nagu näitavad IHC, ensüümianalüüs või FISH.

Imetavate või rasedate patsientide puudumine.

Vähemalt 6 kuud pärast eelmist adjuvantset süsteemset antratsükliini keemiaravi.

Normaalne südamefunktsioon (LVEF MUGA skoor skaneerimise või ehhokardiograafia abil üle asutuse normi alumise piiri).

Elundite piisav funktsioon (neutrofiilide määramisel 1,5×10 9 /l, trombotsüütide arvu 100×10 9 /l, hemoglobiini 10 g/dl, üldbilirubiini määramisel ≤1,5 ​​UNL, ASAT (SGOT) ja ALAT (SGPT) 2, 5 UNL , aluseline fosfataas 2,5 UNL, kreatiniin 150 µmol/L (1,5 mg/dL).

3.3. Ravirežiim

Endo TAG®-1 manustatakse annuses 22 mg/m2 liposomaalset paklitakseeli iga tsükli 1., 8., 15., 22., 29., 36. päeval, millele järgneb 14-päevane ravivaba intervall.

Taxotere® manustatakse dotsetakseeli annuses 30 mg/m2 iga tsükli 1., 8., 15., 22., 29., 36. päeval, millele järgneb 14-päevane ravivaba intervall.

Mõlemad ravimid manustatakse intravenoosselt.

Patsiente ravitakse kuni haiguse progresseerumiseni või toksilisuse tekkimiseni.

Kõiki siin avaldatud ja patendinõudluses esitatud kompositsioone ja meetodeid saab käesoleva kirjelduse valguses valmistada ja läbi viia ilma liigse eksperimenteerimiseta. Kuigi käesoleva leiutise kompositsioone ja meetodeid on kirjeldatud eelistatud teostuste kaudu, on selle ala asjatundjatele selge, et siin kirjeldatud meetodi koostisi, meetodeid ja etappe või etappide järjestust saab muuta ilma mis erineb leiutise kontseptsioonist, olemusest ja ulatusest. Täpsemalt on ilmne, et teatud aineid, mis on nii keemiliselt kui ka füsioloogiliselt sarnased, saab asendada siinkirjeldatutega, kuigi võib saavutada samu või sarnaseid tulemusi. Kõik sellised sarnased asendused ja modifikatsioonid, mis on vastava ala asjatundjatele ilmsed, peavad jääma leiutise vaimu, ulatuse ja kontseptsiooni piiridesse, nagu on määratletud lisatud patendinõudluses.

Bernard-Marty, C., Cardoso, F. ja Piccart, M.J. (2004). Faktid ja vastuolud metastaatilise rinnavähi süsteemses ravis. Onkoloog 9, 617-632.

Brenton, J. D., Carey, L. A., Ahmed, A. A. ja Caldas, C. (2005). Rinnavähi molekulaarne klassifikatsioon ja molekulaarne prognoosimine: kliiniliseks kasutamiseks valmis? J Clin Oncol. 23, 7350-7360.

Chan, S., Davidson, N., Juozaityte, E., Erdkamp, ​​​​F., Pluzanska, A., Azarnia, N. ja Lee, L.W. (2004). Liposomaalse doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi III faasi uuring võrreldes epirubitsiini ja tsüklofosfamiidiga metastaatilise rinnavähi esmavaliku ravina. Ann Oncol 15, 1527-1534.

Chebil, G., Bendahl, P.O., Idvall, I. ja Ferno, M. (2003). Steroidiretseptorite immunohistokeemilise ja biokeemilise analüüsi võrdlus primaarsetes rinnavähi-kliinilistes seostes ja lahknevuste põhjused. Acta Oncol. 42, 719-725.

Eniu, A., Palmieri. F.M. ja Perez, E.A. (2005). Dotsetakseeli ja paklitakseeli iganädalane manustamine metastaatilise või kaugelearenenud rinnavähi korral. Onkoloog 10, 665-685.

Felgner, J.H., Kumar, R., Sridhar, C.N, Wheeler, C.J., Tsai, Y.J., Border, R., Ramsey, P., Martin, M. ja Felgner, P.L. (1994). Täiustatud geenide kohaletoimetamise ja mehhanismi uuringud uudsete katioonsete lipiidide koostiste seeriaga. J Biol. Chem. 269, 2550-2561.

Gradishar, W.J. (2004). Tamoksifeen – mis edasi? Onkoloog 9, 378-384.

Kallioniemi, O.P., Kallioniemi, A., Kurisu, W., Thor, A., Chen, L.C., Smith, H.S., Waldman, F.M., Pinkel, D. ja Gray, J.W. (1992). ERBB2 amplifikatsioon rinnavähi korral, analüüsitud fluorestsentsi in situ hübridisatsiooniga. Proc Natl Acad Sci USA 89, 5321-5325.

Keller, A. M., Mennel, R. G., Georgoulias, V. A., Nabholtz, J. M., Erazo, A., Lluch, A., Vogel, C. L., Kaufmann, M., von Minckwitz, G., Henderson, I. C. jt. (2004). Randomiseeritud III faasi uuring pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ja vinorelbiini või mitomütsiin C pluss vinblastiini kohta naistel, kellel on taksaanile resistentne kaugelearenenud rinnavähk. J. Clin. Oncol. 22, 3893-3901.

O "Shaughnessy, J. (2005). Elulemuse pikendamine kemoteraapiaga metastaatilise rinnavähi korral. Onkoloog 10 Suppl 3, 20-29.

Prowell, T.M. ja Davidson, N.E. (2004). Milline on munasarjade ablatsiooni roll primaarse ja metastaatilise rinnavähi ravis tänapäeval? Onkoloog 9, 507-517.

Schaller, G., Evers, K., Papadopoulos, S., Ebert, A. ja Buhler, H. (2001). HER2 testide praegune kasutamine. Ann Oncol 12 Suppl 1, S97-100.

Slamon, D.J., Clark, G.M., Wong, S.G., Levin, W.J., Ullrich, A. ja McGuire, W.L. (1987). Inimese rinnavähk: retsidiivi ja ellujäämise korrelatsioon HER-2 / neu onkogeeni amplifikatsiooniga. Science 235, 177-182.

Solodin, I., Brown, C.S., Bruno, M.S., Chow, C.Y., Jang, E.H., Debs, R.J. ja Heath, T.D. (1995). Uudne amfifiilsete imidasoliiniumiühendite seeria in vitro ja in vivo geenide kohaletoimetamiseks. Biochemistry, 34, 13537-13544.

Sorlie, T., Perou, C.M., Tibshirani, R., Aas, T., Geisler, S., Johnsen, H., Hastie, T., Eisen, M.B., van de Rijn, M., Jeffrey, S.S. jt al. (2001). Rinnakartsinoomide geeniekspressiooni mustrid eristavad kliinilise mõjuga kasvaja alamklasse. Proc Natl Acad Sci USA 98, 10869-10874.

Sotiriou, C., Neo, S.Y., McShane, L.M., Korn, E.L., Long, P.M., Jazaeri, A., Martiat, P., Fox, S.B., Harris, A.L. ja Liu, E.T. (2003). Rinnavähi klassifikatsioon ja prognoos populatsioonipõhise uuringu geeniekspressiooniprofiilide põhjal. Proc Natl Acad Sci USA 100, 10393-10398.

Yamashita, H., Yando, Y., Nishio, M., Zhang, Z., Hamaguchi, M., Mita, K., Kobayashi, S., Fujii, Y. ja Iwase, H. (2006). Hormooni retseptori staatuse immunohistokeemiline hindamine metastaatilise rinnavähi endokriinravile reageerimise ennustamiseks. Rinnavähk 73, 74-83.

1. Katioonse liposomaalse preparaadi, mis sisaldab vähemalt ühte katioonset lipiidi, antimitootilist ainet ja valikuliselt vähemalt ühte neutraalset ja/või anioonset lipiidi, kasutamine ravimkoostise valmistamiseks östrogeeniretseptor-negatiivse (ER) rinnanäärme raviks. vähk), progesterooni retseptor (PgR) ja endoteeli kasvufaktori retseptor tüüp 2 (HER-2) inimestel või loomadel.

2. Kasutamine vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et määratletud katioonne liposomaalne preparaat sisaldab vähemalt ühte katioonset lipiidi koguses umbes 30 mooliprotsenti kuni umbes 99,9 mooli%, antimitootilist ainet koguses vähemalt umbes 0,1 mooli. % ja valikuliselt vähemalt üks neutraalne ja/või anioonne lipiid koguses umbes 0 mooliprotsenti kuni umbes 70 mooliprotsenti.

3. Kasutamine vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et antimitootiline aine on taksaan, eelistatavalt paklitakseel või selle derivaat.

4. Kasutamine vastavalt punktile 1 või 2, mis erineb selle poolest, et katioonne liposoomipreparaat sisaldab DOTAP-i (N-N,N,N-trimetüülammooniumisoolad, nt metüülsulfaat), DOPC-d (1,2-dioleoüülfosfatidüülkoliin või 1,2-dioleoüül). - sp-glütsero-3-fosfatidüülkoliin) ja paklitakseel.

5. Kasutamine vastavalt nõudluspunktile 1 terapeutiliselt efektiivse annuse manustamiseks vähemalt kord nädalas.

6. Kasutamine vastavalt nõudluspunktile 1 terapeutiliselt efektiivse annuse manustamiseks üks või kaks korda nädalas.

7. Kasutamine vastavalt nõudluspunktile 1 ühekordse annuse 1 mg/m2 kuni 50 mg/m2 manustamiseks.

8. Kasutamine vastavalt nõudluspunktile 1 ühekordse annuse 20 mg/m2 kuni 50 mg/m2 manustamiseks, eelistatavalt 22 mg/m2 või 44 mg/m2.

9. Kasutamine vastavalt nõudluspunktile 1 ühekordse annuse 44 mg/m2 manustamiseks kaks korda nädalas.

10. Kasutamine vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et kompositsioon on ette nähtud samaaegseks, eraldi või järjestikuseks kombineeritud raviks efektiivse doosiga, mis sisaldab vähemalt veel ühte toimeainet ja/või soojust ja/või kiirgust.

11. Kasutamine vastavalt punktile 10, mis erineb selle poolest, et teine ​​toimeaine sisaldub kompositsioonis mitteliposomaalse preparaadina.

12. Kasutamine vastavalt punktile 11, mis erineb selle poolest, et nimetatud täiendav toimeaine on tsütotoksiline või tsütostaatiline aine, nagu kasvajavastane või endoteelirakkude vastane toime, kemoterapeutiline aine, immunoloogiliselt aktiivne aine, ühend, mis vähendab või kõrvaldab ülitundlikkusreaktsioone. või kemosensibilisaatorit.

13. Kasutamine vastavalt punktile 11, mis erineb selle poolest, et nimetatud täiendav toimeaine on valitud antineoplastiliste ainete, eriti taksaanitaoliste antimitootiliste ainete, nagu paklitakseel või selle derivaadid, alküülivate ainete, eriti plaatinat sisaldavate ühendite, nagu tsisplatiin või karboplatiin, hulgast, ained DNA topoisomeraas inhibiitorid nagu kamptotetsiin, antratsükliinid nagu doksorubitsiin, RNA/DNA antimetaboliidid, eriti 5-fluorouratsiil, gemtsitabiin või kapetsitabiin.

14. Kasutamine vastavalt nõudluspunktile 10 kompositsiooni manustamiseks nädalaannuses 20 mg/m2 kuni 50 mg/m2 ja mitteliposomaalse taksaani manustamiseks nädalases annuses 20 mg/m2 kuni 100 mg/m2. 2 .

15. Kasutamine vastavalt nõudluspunktile 10 kompositsiooni ja mõne muu lisaaine manustamiseks kord nädalas.

16. Kasutamine vastavalt nõudluspunktile 10 kompositsiooni manustamiseks üks kord nädalas annuses ligikaudu 22 mg/m2 ja mitteliposomaalse paklitakseeli või selle derivaadi manustamiseks üks kord nädalas annuses ligikaudu 70 mg/m2.

17. Kombinatsioon
(a) katioonne liposomaalne preparaat, mis sisaldab vähemalt ühte katioonset lipiidi koguses umbes 30 mol% kuni umbes 99,9 mol%, taksaani koguses vähemalt umbes 0,1 mol% ja vähemalt ühte neutraalset ja/või anioonset lipiidi koguses umbes 0 kuni umbes 70 mol% ja
(b) mitteliposomaalne preparaat, mis sisaldab antimitootilist ainet samaaegseks, eraldi ja/või järjestikuseks manustamiseks inimesele või loomale vähi raviks.

Leiutis käsitleb ühendeid üldvalemiga (I): ja nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli, kus Ar on fenüülrühm, mis on asendatud piperasiini või benso[d]tiasooliga, fenüülrühmaga, mis on ühendatud B-ga, lisaks piperasiini või bensorühmaga. [d] tiasool võib olla asendamata või asendatud asendajatega, mis on valitud alküül- või atsetüülrühma hulgast; B on -O-; R1 on vesinik; R2 on S(O)2R4 või C(O)(CH2)n-C(O)OR5; R3 on halo; R4 on arüül, mis võib olla asendamata või asendatud asendajatega, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad halo, alküül, fluoroalküül, alkoksü ja trifluorometoksü; R5 on vesinik; n on täisarv 1 kuni 3.

Leiutis käsitleb ravimeid ja käsitleb kombinatsiooni, mis on loodud kasvajarakkude kasvu inhibeerimiseks, kaasa arvatud kamptotetsiiniühendite hulgast valitud tsütotoksiline ühend; antimetaboliidid; vinca alkaloidid; taksaanid; plaatinaühendid; topoisomeraas 2 inhibiitorid; ja kahe või enama nende klasside kombinatsioonid või signaaliülekande inhibiitor, mis on valitud EGPR-retseptorile suunatud antikehade hulgast; EGFR türosiinkinaasi inhibiitorid; antikehad, mis on suunatud VEGF/VEGF retseptori süsteemile; PDGFR inhibiitorid; Raf inhibiitorid ja RKB ülekande inhibiitorid efektiivses koguses ja ühend valemiga (IV).

Kolmekordse retseptori negatiivse rinnavähi ravi

Östrogeeni ja progesterooni retseptorite staatuse määramine on kohustuslik, optimaalne meetod on immunohistokeemia.

Samal ajal viiakse edasise ravi valimiseks läbi HER2 retseptorite ekspressiooni immunohistokeemiline määramine.

Seda uuringut toetas ravimifirma "Hoffman-La Roche" esindus Armeenias.

Kui see test annab tulemuse (++), on vaja määrata HER2 geeni amplifikatsioon fluorestsentsi (FISH) või kromogeense in situ hübridisatsiooni (CISH) meetoditega.

Mis on östrogeeni ja progesterooni retseptorid?

Östrogeeni ja progesterooni retseptorid on valgu molekulid, mis paiknevad kasvaja pinnal. Nende retseptoritega seonduvad inimkehas toodetavad östrogeenid ja progesteroon. Selle tulemusena stimuleeritakse kasvaja kasvu.

Kuidas määrata östrogeeni ja progesterooni retseptorite olemasolu?

Uuringu materjaliks on kasvaja (saadud pärast operatsiooni) või osa sellest (pärast biopsiat).
Meetod: immunohistokeemiline värvimine (IHC).

Miks määratleda ER ja PR?

Östrogeeni ja progesterooni retseptorite määramine on üks olulisemaid diagnostilisi meetmeid kasvaja tundlikkuse määramiseks hormoonravi suhtes. Retseptori staatus on rinnavähi kordumise riski määramisel kriitiline tegur.

Kus saate määratleda ER ja PR?

Meditsiinigeneetika ja esmatasandi tervishoiu keskuses määratakse retseptori staatus. Praegu on Jerevanis vaid üks labor, mis tegeleb östrogeeni ja progesterooni retseptorite sisalduse uurimisega. Kui teil on vaja retseptoreid määrata, võite meiega ühendust võtta.

Immunohistokeemilise värvimise läbiviimisel kasutame DAKO (Taani) reaktiive, mis on selles valdkonnas tunnustatud liider kogu maailmas.

Kui levinud on hormooniretseptorid rinnavähirakkude pinnal?

• Umbes 75% kõigist rinnavähkidest on östrogeeniretseptorite suhtes hormoonpositiivsed (ER-positiivsed).
• Umbes 65% nendest hormoonpositiivsetest kasvajatest on ka progesterooni retseptorid (P-positiivsed) nende pinnal.
• Umbes 25% kõigist rinnavähkidest on hormonaalselt negatiivsed nii östrogeeni kui ka progesterooni osas.
• Umbes 10% kõigist rinnavähkidest on östrogeeni retseptorite suhtes hormoonpositiivsed ja progesterooni retseptorite suhtes negatiivsed.
• Umbes 5% kõigist rinnavähkidest on östrogeeni retseptorite suhtes hormoonnegatiivsed ja progesterooni retseptorite suhtes positiivsed.

Rinnavähk on üks levinumaid surmaga lõppevaid haigusi naiste seas kogu maailmas. Nad on vähkkasvajate hulgas juhtivad ja moodustavad ligikaudu 11% diagnoositud onkoloogiliste kasvajate koguarvust.

Õnneks on meditsiini praegune arengutase võimaldanud vähendada rinnavähki põdevate naiste suremust tänu kaasaegsete keemiaravi ravimite avastamisele ja paranenud sõeluuringule koos varasema diagnoosimise võimalusega.

Enne rinnavähi täpse diagnoosi panemist ja vajaliku ravi alustamist peate välja selgitama kasvaja bioloogilise portree. See kirjeldus peaks sisaldama järgmist:

• Kasvaja staadium;
• metastaaside olemasolu;
• Proliferatiivse aktiivsuse indeks ki-67;
• HER2 olek.

HER 2 on geen, (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) – inimese epidermaalse kasvufaktori 2 retseptor. See on transmembraanne valk, millel on tohutu roll kasvusignaalide liikumise protsessides raku tasandil. HER2 kuulub HER valkude perekonda, mis koosneb 4 tüüpi kasvufaktori retseptoritest: HER1, HER2, HER3, HER4.

Normaalses füsioloogias soodustab HER2 signaaliülekannet, mis reguleerib rakkude jagunemist ja elutsüklit, kuid selle üleekspressioon võib põhjustada pahaloomulisi mutatsioone. HER2 üleekspressiooni ja kantserogeneesi seost on hästi uuritud naiste rinnavähi korral (ligikaudu 30% rinnavähiga naistest on HER2-positiivne tüüp) ning seda tüüpi onkoloogilised protsessid on üks peamisi seedetrakti vähi markereid. (umbes 15-20% maokahjustuse juhtudest).või söögitoru on HER2-positiivsed).

Tänapäeva vähidiagnoos sisaldab tingimata HER2 staatuse määramist, saadud diagnostiliste tulemuste põhjal teevad arstid prognoosi edasiseks raviks ja patsiendi ellujäämiseks. HER2-positiivse rinnavähi tunnuseks on suurenenud agressiivsus (kasvab ja levib palju kiiremini kui HER2-negatiivne tüüp). Kuid vaatamata sellele näitab HER2-positiivne vähk suurepärast edukuse määra spetsiifiliste ravimitega Herceptin ja Lapatinib, mis ei aita HER2-negatiivse rinnavähi diagnoosimisel.

Diagnostika

Parimaks meetodiks HER2 vähitüübi uurimiseks peetakse patoanatoomilist uuringut, mida viiakse läbi kahel viisil (immunohistokeemia ja in situ hübridisatsioon). Need meetodid aitavad näha patoloogilisest protsessist kõige täielikumat pilti, arvutada morfoloogilisi omadusi ja tõlgendada HER2 kvantitatiivset ekspressiooni.

Immunohistokeemia- on heledat välja kasutav mikroskoopilise uurimise meetod, mille käigus tehakse paralleelselt HER2 staatuse määramine ja koe morfoloogia hindamine. IHC on üsna lihtne meetod, see viiakse läbi kiiresti ja ei nõua suuri rahalisi kulutusi (mida kasutavad paljud patoanatoomilised laborid).

Kuid ainuüksi selle meetodi tulemustele tuginemine on ebamõistlik, kuna IHC hindamise kriteeriumid on suuresti subjektiivsed ja poolkvantitatiivsed, mis mõnel juhul põhjustab valesid tulemusi.

Materjali, mis on hinnatud IHC-2 positiivseks, tuleks usaldusväärsema tulemuse saamiseks uuesti testida, kasutades in situ hübridisatsioonimeetodit.

In situ hübridisatsioon (FISH)) on mikroskoopiline uurimismeetod, kuid juba pimedas väljas, mille jaoks kasutatakse DNA sonde, mis on seotud fluorestsentsmärgisega, et määrata HER2 geeni amplifikatsiooni taset. See meetod hõlmab HER2 sondi sidumist 17. kromosoomi HER2 geeni lookusega, samas kui CEP17 sond seondub kromosoomi 17 tsentromeerse piirkonnaga.

Saadud uurimisvastust hinnatakse HER2 geeni koopiate arvu ja 17. kromosoomi koopiate arvu suhtena. Proov loetakse FISH-positiivseks, kui HER2:CEP17 suhe on suurem või võrdne 2,0.

Enamasti kasutatakse in situ määramatute IHC tulemuste kinnitamiseks, kuid seda saab kasutada esialgse ja peamise meetodina.

Patsiendid, kes kasutasid hübridisatsioonimeetodit esmase diagnostikameetodina ja nende proovid on hinnatud positiivseteks, suunatakse koheselt HER2-vastasele ravile. Kui peamise meetodina kasutati IHC-d, tuleks HER2 staatuse kinnitamiseks ja HER2 geeni amplifikatsiooni kvantifitseerimiseks läbi viia in situ hübridisatsioon kõigi IHC 2+ tulemustega. Kasvaja sihipärane ravi on efektiivne HER2 üleekspressiooniga (st HER2-positiivse vähitüübiga) naispatsientide puhul.

Järeldused tehti IHC3+ tulemustega patsientide kohta, kellel oli positiivne HER2 staatus, kuid IHC 0/1+ oli negatiivne. Sel juhul loetakse IHC2+ proovid määramatuteks ja neid tuleb in situ hübridisatsiooniga uuesti testida. IHC 2+/ISH proov on positiivne, loetakse HER2 positiivseks.
Kui arstil on IHC3+ tulemuse suhtes kahtlusi, otsustab ta HER2 staatuse uuesti määrata, kuid kasutades teist meetodit.

Ravi

HER2 retseptori aktiivsuse suurenemist täheldatakse ligikaudu 1/3-l kõigist rinnavähi diagnoosiga naispatsientidest, mis on seotud negatiivsete prognoosidega protsessi kulgemise ja neoplasmi reaktsiooni kohta keemia- ja hormoonravile. Nende retseptorite üleekspressioon muudab vähi agressiivsemaks. See võimaldab prognoosida protsessi kulgu ja on võimalik määrata sihtmärke seda retseptorit sisaldavate vähirakkude sihtimiseks.

HER2 geen mõjutab HER2 valgu tootmist, kuulub proto-onkogeenide hulka, st hoolimata asjaolust, et valk täidab tavaliselt regulatoorset funktsiooni, võib igasugune kõrvalekalle HER2 geenides saada eelsoodumusteguriks vähi tekkeks, mis. Seetõttu on staatuse indikaator vähi HER2 diagnoosimisel oluline.

Umbes 30% rinnavähiga patsientidest on HER2 valgu sisaldus suurenenud. Kui võrrelda selliseid patsiente naistega, kellel on HER2-negatiivne tüüp, siis saame teada, et esimene rühm sobib onkoloogilise protsessi keerulisemaks kulgemiseks ja kiireks arenguks ning keemiaravi tüüpi ravi võib nende seisundit ainult süvendada.
HER2+ vähi tunnused:

• On suur protsent, et see kordub pärast ravi.
• Praktika näitab, et HER2+ vähk allub halvasti ravile vähivastaste ravimitega, mis on rinnavähi standardravi. Samuti on tõestatud standardsete keemiaravi meetodite kasutamise negatiivne mõju seda tüüpi vähi raviks, mis väljendub valgu tootmise suurenemises ja kasvaja kasvu kiiruse suurenemises.

Varajane sihipärase ravi alustamine Herceptiniga aitab HER2-retseptoreid blokeerides vältida hariduse varast progresseerumist. Onkoloogia valdkonna kaasaegsed spetsialistid kasutavad täiustatud ravimeetodeid, mis näitavad suurepäraseid tulemusi otsese mõju tõttu muutunud sihtrakkudele. Tehti järeldused ravimi Herceptin kasutamise kohta (patsientidel, kes alustasid ravi selle ravimiga varajases staadiumis, on retsidiivide prognoos 50% madalam kui patsientidel, keda selle ravimiga ei ravitud).

Herceptini kasutamise ajal paralleelselt keemiaraviga täheldavad pooled patsientidest kasvaja täielikku kadumist. Kui väikesed osakesed jäävad alles, saavad kirurgid need kergesti eemaldada. Elulemus pärast sellist ravikuuri suureneb märkimisväärselt ja metastaase ei tuvastata aastaid.

Herceptin on ette nähtud patsientidele, kellel on HER2-positiivne kasvajatüüp, mida saab määrata ülalkirjeldatud meetoditega, need tuleks läbi viia onkoloogiliste dispanseri laborites. Ravim on ette nähtud IHC3+ puhul, 1+ või 2+ korral on vaja kasutada teist meetodit - FISH.

Ravi Herceptiniga sobib ainult HER-2 positiivsetele patsientidele.

Prognoos

HER2-positiivse vähi esinemine kuulub ebasoodsa prognoosiga rühma ja see vorm on vähem vastuvõetav keemiaravile ja hormoonravile. Kuid sihipärase ravimeetodi kasutamine ja selle kombineerimine traditsioonilistega, mis on võimalik ainult selle tüübi puhul, on viimase 10 aasta jooksul oluliselt suurendanud ellujäämisvõimalusi ja selle haiguse eduka ravi prognoosi.

Seotud videod

Enne rinnavähi medikamentoosse ravi alustamist on vaja koostada niinimetatud "kasvaja bioloogiline portree". See kompleks hõlmab kasvaja retseptori staatuse, proliferatiivse aktiivsuse indeksi ki-67 ja HER 2 staatuse määramist.

HER 2 on geen, mille lühend pärineb sõnast "Inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2" (inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2). Sellel on veel mitu nime: Neu, samuti ErbB-2, aka CD340 või p185. Kui see esmakordselt avastati (nagu arvati), nimetas iga uurija seda omal moel. Ja siis selgus, et need pole üldse erinevad geenid, vaid samad geenid, nii et nad leidsid sellele ühtse ametliku nime: HER 2 geen.

HER 2 sunnib kasvajaraku pinnal olevaid retseptoreid üleekspresseerima – kõrge aktiivsus kasvufaktori “lõksu püüdmiseks” ja edastab rakule signaale kontrollimatuks ja väga kiireks jagunemiseks, isegi võrreldes vähirakkudega. On veel üks teaduslik termin, mis iseloomustab selle geeni olekut - amplifikatsioon, see tähendab, et kromosoomi DNA lõimes ei moodustu mitte üks geeni koopia, vaid palju, justkui oleks koopiamasina geenide koopiamasina nupp kinni jäänud. . Kasvajad, millel on HER 2, muutuvad väga agressiivseks ja arendavad välkkiirelt resistentsust ravimite suhtes.

HER 2 kasvaja staatuse määramine ja FISH-test

HER-2 määratakse kahel viisil: eelarveline ja kulukas, kuid täpsem. Esiteks saadetakse biopsia või operatsiooni käigus võetud värske või külmutatud kasvaja tükk immunohistokeemiliseks analüüsiks - see on kasvajakoe kõige õhema lõigu mikroskoopia, mis on eelnevalt erilisel viisil värvitud. Selle tulemusena analüüsitakse "defektse" geeni olemasolu punktides:

• hinded 0 kuni 1+ – kasvajas puudub HER2 geen;
• 2+ kuni 3+ - on geen;
• hinded vahemikus 1+ kuni 2+ ei ole usaldusväärne tulemus.

Sellele järgneb kasvaja analüüs geenide amplifitseerimiseks. Seda nimetatakse intratsellulaarse fluorestsentshübridisatsiooni meetodiks või FISH-i lühendiks inglise keelest fluorescence in situ hybridisation. FISH-testis vaadeldakse DNA-d ennast kasvajaraku tuumas, milles fluorestseeruvad märgised on seotud HER2 geeniga. Helendavad märgised puutuvad kokku kõigi geenikoopiatega, fluorestsentsmikroskoop näitab, et geeni koopiaid on rohkem kui vaja. FISH test annab järgmised vastusevariandid:

• Kas geeni amplifikatsioon või liigsed koopiad on olemas või mitte,
• HER2 positiivne või HER2 negatiivne vähk.

Praktiline geenituvastuse väljund – Herceptin

1998. aastal kiitis FDA heaks ravimi trastuzumabi (Herceptin™) 1998. aastal sihtravimina. Trastuzumab on monoklonaalne antikeha (MAB) ja inglise keeles "monoclonal antibody" (MAB) tähistab seda traditsiooniline lõpp "mab". Kõiki MCA-sid toodavad immuunrakud, et siduda erinevaid looduslikke valke. Trastuzumab, nagu eeldatakse, et antikeha seob rangelt määratletud antigeeni. Võib-olla blokeerib see pinnaretseptori enda, võimalik, et see seostub rakuvälises vedelikus ringleva kasvufaktoriga.

Trastuzumabi toimemehhanism ei ole täielikult teada. See peaks aktiveerima T-lümfotsüüte, seetõttu ei toimi trastuzumab, kui kasvajas on palju T-lümfotsüüte. Kasvajarakkude ümber kogunes suur hulk T-lümfotsüüte, andes talle justkui märku: "Koht on juba hõivatud, võitlus kasvajaga käib, siin pole enam midagi teha." Kuid kui T-lümfotsüüdid kasvajas ei asu, on trastuzumab kasulik.

Lõppkokkuvõttes peatab trastuzumab kuidagi retseptori interaktsiooni kasvufaktoriga, mistõttu kasvajarakk ei saa signaali jagunemiseks ning suureneb tundlikkus hormonaalsete ravimite ja tsütostaatikumide suhtes.

HER 2 geeni vastane MCA võeti esmalt kasutusele metastaatilise vähi ravis, tulemused olid julgustavad ning teraapiat laiendati ka rinnavähi profülaktilisele ravile. Kuid metastaaside ravis oli mõju näha kasvaja sõlmede vähendamise poolelt ja ennetava raviga kasvajat ennast enam ei ole, efektiivsus on vaid oletus, kuigi kliinilistes uuringutes on keskmine aeg ilmnemiseni. kordumine tegelikult suurenenud.

Trastuzumab kaasneb tsütostaatilise ja hormoonraviga, ainsa rinnavähivastase ravimina kasutamise mõju on väga tagasihoidlik.

Soovitused nõuavad trastuzumabi kasutamist HER2 geeni juuresolekul mis tahes vähivastases ravis seni vaid aasta, kuid 6-kuulise ravi tulemuste uurimine jätkub. Ravim tõstab oluliselt ravikulusid – 17 süsti aastas on väga kulukas, mistõttu püüavad teadlased leida optimaalset suhet ravi kestuse ja selle efektiivsuse vahel.

Herceptini kardiotoksilisus

Ravimil Herceptin on toksiline toime südame müokardile, põhjustades kroonilist südamepuudulikkust ja südame vatsakeste patoloogilist laienemist enam kui kolmandikul patsientidest. Esialgse südamepatoloogiaga naiste puhul toimub ravi ECHO-EKG kontrolli all ja lühendatud režiimis.

Profülaktiliseks raviks kasutatakse tavaliselt antratsükliini antibiootikume ja taksaane. Need mõjutavad negatiivselt ka südant ja südametoksilisus on kumulatiivne. Seetõttu tuleks südameuuringuid teha iga 3 kuu tagant ka esialgu täiesti tervetel ja noortel patsientidel. On veel üks asi – rinnavähi raviga kaasneb alati oma suguhormoonide – östrogeeni – tootmise allasurumine, mis “kaitsvad” südamelihast. Profülaktilise ravi käigus “kuhjub” kaitsetule südamele ravimikolmik, millest ei saa välja jätta ühtki ravimit ilma kasvajavastast kasu kaotamata.

Üldiselt peaks igal trastuzumabiga keemiaravi saaval naisel olema mitte ainult isiklik kemoterapeut, vaid ka isiklik kardioloog, kes on orienteeritud vähivastaste ravimite kardiovaskulaarsüsteemile avalduva mõjuga seotud probleemidele.

Paradoksaalsel kombel pole riiklikes onkoloogilistes asutustes kardiolooge, polikliinikute ja kardioloogiliste ambulatooriumide tavalised kardioloogid on südamehaigustega hästi kursis, kuid nad ei tea, milline kasvajavastane ravim millist kardiovaskulaarsüsteemi patoloogiat põhjustab.

Jusupovi haigla kardioloogid ei ole lihtsalt orienteeritud, nad on spetsialiseerunud keemiaravi ajal tekkivate müokardi toksiliste kahjustuste probleemidele. Nad on alati valmis pakkuma kõrgelt kvalifitseeritud abi ja on suunatud südamepatoloogiate ennetamisele.

Bibliograafia

• RHK-10 (Rahvusvaheline haiguste klassifikatsioon)
• Jusupovi haigla
• Cherenkov V. G. Kliiniline onkoloogia. - 3. väljaanne - M.: Meditsiiniraamat, 2010. - 434 lk. - ISBN 978-5-91894-002-0.
• Shirokorad V. I., Makhson A. N., Yadykov O. A. Onkoloogilise abi staatus Moskvas // Onkouroloogia. - 2013. - nr 4. - S. 10-13.
• Volosyanko M. I. Traditsioonilised ja looduslikud vähi ennetamise ja ravi meetodid, Akvaarium, 1994
• John Niederhuber, James Armitage, James Doroshow, Michael Kastan, Joel Tepper Abeloffi kliiniline onkoloogia – 5. väljaanne, eMEDICAL BOOKS, 2013

Meie spetsialistid

Rinnavähi diagnoosimise ja ravi hinnad HER 2

Teenuse nimi	Hind
Onkoloogi konsultatsioon (esmane)	Hind 3600 rubla.
Onkoloogi konsultatsioon (korduv)	Hind 2900 rubla.
Intratekaalse kemoteraapia manustamine	Hind 15 450 rubla.
Keemiaravi	Hind alates 50 000 rubla.
Seedetrakti onkoloogia programm	Hind alates 33 990 rubla.
Kopsuvähi programm	Hind alates 10 250 rubla.
Kuseteede onkodiagnostika programm	Hind alates 17 050 rubla.
Vähidiagnostika programm "Naiste tervis"	Hind alates 16 610 rubla.
Vähidiagnostika programm "Meeste tervis"	Hind alates 11 165 rubla.
Põhjalik vähiravi ja HOSPICE programm	Hind alates 10 659 rubla. päeva kohta

*Saidil olev teave on ainult informatiivsel eesmärgil. Kõik saidile postitatud materjalid ja hinnad ei ole avalik pakkumine, mis on kindlaks määratud artikli 2 sätetega. Vene Föderatsiooni tsiviilseadustiku artikkel 437. Täpse teabe saamiseks võtke ühendust kliiniku töötajatega või külastage meie kliinikut.

Rinnavähi retseptori staatuse immunohistokeemiline diagnoos (PR, ER, ki67, Her2 neu) on mikroskoobi all antikehadega märgistatud koebiopsia uuring. Uuring tehakse rinnavähi retseptori staatuse määramiseks.

IHC uuringud tehakse pärast histoloogilise uuringu läbiviimist.

Immunohistokeemilised uuringud
Immunohistokeemilised uuringud on teatud tüüpi kudede morfoloogilised uuringud, mis on saadud biopsia käigus ja märgistatud spetsiifiliste antikehadega. Meetod põhineb antigeeni-antikeha interaktsiooni põhimõttel. Kude, milles patoloogiline protsess toimub, ekspresseerib antigeene. Kui koeproovile kantakse antikehi, moodustub antigeen-antikeha kompleks. Tänu siltidele muutub see visualiseerimiseks kättesaadavaks. Patoloog uurib markeriga värvitud rakkude arvu. See määrab rakkude, hormoonide ja nende retseptorite, ensüümide, immunoglobuliinide, rakukomponentide ja üksikute geenide paiknemise uuritavas koes.

Immunohistokeemiline uuring määrab immunoloogiliste häirete olemuse. Analüüsi käigus tuvastatakse patsiendid, kellel on autoimmuunne põletik ja autoimmuunne reaktsioon endomeetriumis, mis määrab nende ravi taktika.

Rinnavähk (BC)- rinnanäärme näärmekoe pahaloomuline kasvaja. RZhM on kõigi naiste pahaloomuliste haiguste seas esikohal.

Sõltuvalt kasvaja bioloogiliste markerite olemasolust - hormoonretseptorite ekspressioon (östrogeen ja/või progesteroon), HER2 ekspressioon - hormoonretseptor-positiivne, HER2-positiivne ja kolmiknegatiivne rinnavähk isoleeritakse.

• HER2/neu-positiivseid (HER2+) rinnavähi tüüpe iseloomustab HER2/neu valgu kõrge ekspressioon;
• HER2/neu-negatiivseid (HER2-) rinnavähi tüüpe iseloomustab HER2/neu/valgu madal ekspressioon või puudumine

Hinnanguliselt on iga viies rinnavähiga naine HER2-positiivne. Enamik rinnavähkidest on hormoonsõltuvad: östrogeenidel ja progesteroonil on neile stimuleeriv toime (proliferatiivne ja neoplastiline). HER2-positiivse rinnavähi korral on kasvajarakkude pinnal HER2 retseptorite liig. Seda nähtust nimetatakse "positiivseks HER2-staatuseks" ja seda diagnoositakse 15-20% naistest, kes põevad rinnavähki.

HER2- inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor tüüp 2, mis esineb kudedes ja normaalselt osaleb rakkude jagunemise ja diferentseerumise reguleerimises. Selle liig kasvajarakkude pinnal (hüperekspressioon) määrab neoplasmi kiire kontrollimatu kasvu, suure metastaaside riski ja teatud tüüpi ravi madala efektiivsuse. HER2-positiivne rinnavähk on haiguse eriti agressiivne vorm, mistõttu on ravitaktika valikul võtmetähtsusega HER2 staatuse täpne määramine.

Östrogeeni retseptorid (ER) ja progesterooni retseptorid (PR)
Östrogeen ja progesteroon on peamised naissuguhormoonid. Neid toodavad munasarjad ja need on naiste reproduktiivsüsteemi peamised regulaatorid.

Retseptoreid leidub erinevates kudedes, sealhulgas piimanäärmetes ja emakas.

Östrogeeniretseptorid (ER) ja progesterooni retseptorid (PR) on valgulised ained, mis paiknevad kasvajaraku pinnal. Naissuguhormoonide mõjul moodustavad retseptorid kompleksi, mis stimuleerib uute kasvajarakkude teket. Selle mehhanismi hävitamine on hormoonravi aluseks.

ER ja PR immunohistokeemiline määramine on võimeline läbi viima kasvaja olemuse diferentsiaaldiagnoosi, et paljastada kasvaja tundlikkus hormoonide suhtes. Analüüs võimaldab ravi kohandada ja täpsustada, samuti hinnata efektiivsust.

Suure östrogeeni ja progesterooni retseptorite sisaldusega kasvajad on väga diferentseeritud. Neil on madal proliferatiivne aktiivsus ja neid iseloomustab mitteagressiivne kulg. Selliste parameetritega kasvajad alluvad hästi hormoonravile ja neil on hea prognoos. Hormoonravi efektiivsus on ligikaudu 50% kasvajate puhul, mis ekspresseerivad östrogeeni retseptoreid, ja 75% kasvajate puhul, mis ekspresseerivad mõlema hormooni retseptoreid.

Kui kasvajarakkudel on vähe östrogeeni retseptoreid, on hormoonravi tavaliselt ebaefektiivne. Erandiks on olukord, kus kasvajarakud ekspresseerivad ainult progesterooni retseptoreid. Selle võimaluse korral on hormoonravi efektiivne 10% nendest patsientidest.

Ki-67
Ki-67 on proliferatiivse aktiivsuse marker. Antigeen ekspresseerub ainult raku jagunemise ajal, selle puhkeperioodil marker puudub.

Indikaator võimaldab teil mõista, kas haigus on aktiivses faasis või remissioonis.

IHC uuringu näidustused

• rinnanäärmevähk;

Koolitus
Ettevalmistuse määrab raviarst.

Emaka limaskesta diagnostiline kuretaaž on soovitatav läbi viia proliferatsiooni keskmises ja hilises faasis - menstruaaltsükli 7.-10. päeval.

Uuringu materjaliks on parafiiniplokk ja klaasslaidid. Kui materjaliks on formaliinilahuses koeproov, tuleb teha täiendav klaasi valmistamise teenus.

Histoloogilise uuringu läbiviimisel kolmanda osapoole laboris on vaja esitada histoloogilise uuringu protokoll.

Tulemuste tõlgendamine
Vastus antakse mikropreparaadi kirjelduse, kasutatud värvainete ja järeldusena. Järeldust saab tõlgendada ainult uuringu saatnud arst.