Imemine(imendumine) – toimub barjääride ületamine, mis eraldavad ravimi süstekohta ja vereringet.

Iga ravimaine jaoks määratakse spetsiaalne indikaator - biosaadavus . Seda väljendatakse protsentides ja see iseloomustab ravimi imendumise kiirust ja astet süstekohast süsteemsesse vereringesse ning akumuleerumist veres terapeutilistel kontsentratsioonidel.

Ravimite farmakokineetikas on neli peamist etappi.

Etapp - imendumine.

Imendumine põhineb järgmistel peamistel mehhanismidel:

1. passiivne difusioon molekulid, mis kulgevad peamiselt mööda kontsentratsioonigradienti. Imendumise intensiivsus ja täielikkus on otseselt võrdelised lipofiilsusega, st mida suurem on lipofiilsus, seda suurem on aine imendumisvõime.

2. Filtreerimine rakumembraanide pooride kaudu. See mehhanism osaleb ainult madala molekulmassiga ühendite imendumisel, mille suurus ei ületa rakupooride suurust (vesi, paljud katioonid). Sõltub hüdrostaatilisest rõhust.

3. aktiivne transport tavaliselt viiakse läbi spetsiaalsete transpordisüsteemide abil, läheb energiakuluga, vastu kontsentratsioonigradienti.

4. pinotsütoos iseloomulik ainult kõrgmolekulaarsetele ühenditele (polümeerid, polüpeptiidid). Tekib vesiikulite moodustumisel ja läbimisel rakumembraanidest.

Raviainete imendumist saab läbi viia nende mehhanismide abil erinevate manustamisviisidega (enteraalne ja parenteraalne), välja arvatud intravenoosne, mille puhul ravim siseneb kohe vereringesse. Lisaks on need mehhanismid seotud ravimite jaotumise ja eritumisega.

Lava - jaotus.

Pärast ravimi sisenemist vereringesse levib see kogu kehas ja jaotub vastavalt selle füüsikalis-keemilistele ja bioloogilistele omadustele.

Kehal on teatud tõkked, mis reguleerivad ainete tungimist elunditesse ja kudedesse: hematoentsefaalne (BBB), hematoplatsentaalne (GPB), hematooftalmiline (OHB) tõkked.

3. etapp – ainevahetus(muutumine). Ravimi metabolismil on kaks peamist viisi:

ü biotransformatsioon , tekib ensüümide toimel – oksüdatsioon, redutseerimine, hüdrolüüs.

ü konjugatsioon , mille juures kinnituvad aine molekuli külge teiste molekulide jäägid, moodustades mitteaktiivse kompleksi, mis eritub organismist kergesti uriini või väljaheitega.

Nende protsessidega kaasneb raviainete inaktiveerimine või hävitamine (detoksikatsioon), vähemaktiivsete, hüdrofiilsete ja organismist kergesti erituvate ühendite moodustumine.

Mõnel juhul muutub ravim aktiivseks alles pärast keha metaboolseid reaktsioone, see tähendab, et see on eelravim mis muutub ravimiks ainult organismis.

Peamine roll biotransformatsioonis on mikrosomaalsetel maksaensüümidel.

4. etapp - eritumine (eritumine). Raviained erituvad teatud aja möödudes organismist muutumatul kujul või metaboliitide kujul.

hüdrofiilsed ained eritub neerude kaudu. Enamik ravimeid isoleeritakse sel viisil.

Palju lipofiilsed ravimid. eritub maksa kaudu soolestikku siseneva sapi osana. Sapiga soolde sattunud ravimid ja nende metaboliidid võivad erituda koos väljaheitega, imenduda uuesti verre ja erituda uuesti läbi maksa sapiga soolde (enterohepaatiline vereringe).

Ravimid võivad erituda higi- ja rasunäärmete kaudu(jood, broom, salitsülaadid). Lenduvad ravimid vabanevad kopsude kaudu väljahingatava õhuga. Piimanäärmed eritavad piimaga erinevaid ühendeid (uinutid, alkohol, antibiootikumid, sulfoonamiidid), millega tuleb arvestada ravimi väljakirjutamisel imetavatele naistele.

Elimineerimine- keha vabanemise protsess ravimainest inaktiveerimise ja eritumise tulemusena.

Ravimite täielik kliirens(inglise keelest kliirens - puhastamine ) - ravimitest vabanenud vereplasma maht ajaühikus (ml / min) neerude, maksa ja muudel viisidel eritumise tõttu.

Poolväärtusaeg (T 0,5)- aeg, mille jooksul toimeaine kontsentratsioon veres väheneb poole võrra.

Farmakodünaamika

uurib ravimite lokaliseerimist, toimemehhanisme, samuti organismi organite ja süsteemide aktiivsuse muutusi ravimaine mõjul, s.o. farmakoloogilised toimed.

Ravimite toimemehhanismid

Farmakoloogiline toime- ravimaine mõju organismile, põhjustades muutusi teatud organite, kudede ja süsteemide aktiivsuses (südame töö suurendamine, bronhospasmi kõrvaldamine, vererõhu langetamine või tõus jne).

Ravimite farmakoloogilisi toimeid põhjustavad viisid on määratletud kui toimemehhanismid raviained.

Raviained interakteeruvad rakumembraanide spetsiifiliste retseptoritega, mille kaudu toimub elundite ja süsteemide aktiivsuse reguleerimine. Retseptorid - need on makromolekulide aktiivsed saidid, millega vahendajad või hormoonid spetsiifiliselt interakteeruvad.

Aine retseptoriga seondumise iseloomustamiseks kasutatav termin on afiinsus.

Afiinsus on defineeritud kui aine võime seostuda retseptoriga, mille tulemusena moodustub aine-retseptori kompleks.

Raviaineid, mis stimuleerivad (ergastavad) neid retseptoreid ja põhjustavad selliseid toimeid, nagu endogeensed ained (mediaatorid), nimetatakse nn. mimeetikumid, stimulandid või agonistid. Agonistid oma sarnasuse tõttu looduslike vahendajatega stimuleerivad retseptoreid, kuid toimivad pikema aja jooksul tänu nende suuremale hävimiskindlusele.

Ained, mis seonduvad retseptoritega ja häirivad endogeensete ainete (neurotransmitterid, hormoonid) toimet, nimetatakse nn. blokaatorid, inhibiitorid või antagonistid.

Paljudel juhtudel on ravimite toime seotud nende mõjuga ensüümsüsteemidele või üksikutele ensüümidele;

Mõnikord pärsivad ravimid ioonide transporti läbi rakumembraanide või stabiliseerivad rakumembraane.

Mitmed ained mõjutavad rakusiseseid ainevahetusprotsesse ja avaldavad ka teisi toimemehhanisme.

Ravimite farmakoloogiline aktiivsus– aine või mitme aine kombinatsiooni võime muuta elusorganismi olekut ja talitlusi.

Ravimite efektiivsus- ravimite positiivse mõju astme iseloomustus haiguse kulgu või kestust, raseduse vältimist, patsientide taastusravi sise- või väliskasutuse kaudu.

Ravimite metabolism (biotransformatsioon) organismis. Ravimite eritumine ja eritumine organismist

Biotransformatsioon (ainevahetus)- ravimainete keemilise struktuuri ja nende füüsikalis-keemiliste omaduste muutumine kehaensüümide toimel. Enamik ravimeid läbib kehas biotransformatsiooni. Muutumatul kujul eraldatakse peamiselt väga hüdrofiilsed ioniseeritud ühendid. Lipofiilsetest ainetest on erandiks inhalatsioonianesteesia vahendid, millest enamik ei osale kehas keemilistes reaktsioonides. Need erituvad kopsude kaudu samal kujul, nagu need sisestati. Ravimite biotransformatsioonis osalevad paljud ensüümid, millest kõige olulisem roll on mikrosomaalsetel maksaensüümidel (asuvad endoplasmaatilises retikulumis). Nad metaboliseerivad kehale võõraid lipofiilseid (erineva struktuuriga) ühendeid, muutes need hüdrofiilsemateks. Neil puudub substraadi spetsiifilisus. Olulise tähtsusega on ka erineva lokalisatsiooniga mittemikrosomaalsed ensüümid (maks, sooled ja muud koed, aga ka plasma), eriti hüdrofiilsete ainete inaktiveerimisel.

Ravimi transformatsioonil on kaks peamist tüüpi: 1 - metaboolne transformatsioon ja 2 - konjugatsioon.

Metaboolne muundamine on ainete muundamine oksüdatsiooni, redutseerimise ja hüdrolüüsi teel. Paljud lipofiilsed ühendid oksüdeeritakse maksas ensüümide mikrosomaalse süsteemi poolt, mida tuntakse segafunktsiooniga oksüdaasidena või monooksügenaasidena. Selle süsteemi põhikomponendid on tsütokroom P-450 reduktaas ja tsütokroom P-450, hemoproteiin, mis seob oma aktiivses keskuses ravimimolekule ja hapnikku. Reaktsioon kulgeb NADPH osalusel. Selle tulemusena kinnitub substraadile (ravimile) üks hapnikuaatom koos hüdroksüülrühma moodustumisega (hüdroksüülimisreaktsioon).

RH + O 2 + NADPH + H + > ROH + H 2 O + NADP +, kus

RH on ravim ja ROH on metaboliit.

Segafunktsioonidega oksüdaasidel on madal substraadi spetsiifilisus. Tsütokroom P-450 (Cytochrome P-450, CYP) on teada palju isovorme, millest igaüks võib metaboliseerida mitmeid ravimeid. Seega osaleb CYP2C9 isovorm varfariini, fenütoiini, ibuprofeeni metabolismis, CYP2D6 metaboliseerib imipramiini, haloperidooli, propranolooli ja CYP3A4 – karbamasepiini, tsüklosporiini, erütromütsiini, nifedipiini, verapamiili ja mõningaid teisi aineid. Mõnede ravimainete oksüdatsioon toimub tsütosoolis või mitokondrites paiknevate mitte-mikrosomaalsete ensüümide mõjul. Neid ensüüme iseloomustab substraadi spetsiifilisus, näiteks monoamiini oksüdaas A metaboliseerib norepinefriini, adrenaliini, serotoniini, alkoholdehüdrogenaas metaboliseerib etüülalkoholi atseetaldehüüdiks.

Raviainete taastamine võib toimuda mikrosomaalsete (klooramfenikool) ja mittemikrosomaalsete ensüümide (kloraalhüdraat, naloksoon) osalusel.

Raviainete hüdrolüüsi teostavad peamiselt mitte-mikrosomaalsed ensüümid (esteraasid, amidaasid, fosfataasid) vereplasmas ja kudedes. Sel juhul purunevad vee lisamise tõttu raviainete molekulides ester-, amiid- ja fosfaatsidemed. Estrid läbivad hüdrolüüsi - atsetüülkoliin, suksametoonium (hüdrolüüsitakse koliinesteraaside osalusel), amiidid (prokaiinamiid), atsetüülsalitsüülhape.

Mittesünteetiliste reaktsioonide tulemusena moodustuvad metaboliidid võivad mõnel juhul olla suurema aktiivsusega kui lähteühendid. Näide ravimite aktiivsuse suurendamisest ainevahetusprotsessis on ravimite lähteainete (eelravimite) kasutamine. Eelravimid on farmakoloogiliselt inaktiivsed, kuid need muundatakse organismis aktiivseteks aineteks. Näiteks haavandilise koliidi raviks mõeldud salasopüridasiin muudetakse soole asoreduktaasi ensüümi toimel sulfapüridasiiniks ja 5-aminosalitsüülhappeks, millel on antibakteriaalne ja põletikuvastane toime. Paljud antihüpertensiivsed ained, nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (enalapriil), hüdrolüüsitakse organismis, moodustades aktiivseid ühendeid. Eelravimitel on mitmeid eeliseid. Väga sageli lahendatakse nende abiga probleemid ravimi toimetamisel selle toimekohta. Näiteks levodopa on dopamiini eelkäija, kuid erinevalt dopamiinist tungib see läbi hematoentsefaalbarjääri kesknärvisüsteemi, kus DOPA dekarboksülaasi toimel muundub see toimeaineks – dopamiiniks.

Mõnikord osutuvad metaboolsed transformatsiooniproduktid mürgisemaks kui lähteühendid. Seega määravad nitrorühmi sisaldavate ravimite (metronidasool, nitrofurantoiin) toksilised toimed NO 2 rühmade metaboolse redutseerimise vaheproduktidega.

Konjugatsioon on biosünteetiline protsess, millega kaasneb mitmete keemiliste rühmade või biogeensete ühendite molekulide lisamine ravimile või selle metaboliitidele. Biosünteetiliste reaktsioonide (konjugatsiooni) käigus kinnituvad ravimainete molekulide funktsionaalrühmadele endogeensete ühendite (glükuroonhape, glutatioon, glütsiin, sulfaadid jne) jäägid või väga polaarsed keemilised rühmad (atsetüül-, metüülrühmad) või nende metaboliidid. Need reaktsioonid toimuvad maksaensüümide (peamiselt transferaaside) ja ka teiste kudede (kopsud, neerud) ensüümide osalusel. Ensüümid paiknevad mikrosoomides või tsütosoolses fraktsioonis.

Kõige tavalisem reaktsioon on konjugatsioon glükuroonhappega. Glükuroonhappe jääkide kinnitumine (glükuroniidide moodustumine) toimub madala substraadispetsiifilisusega mikrosomaalse ensüümi UDP-glükuronüültransferaasi osalusel, mille tulemusena paljud ravimained (aga ka mõned eksogeensed ühendid, nt kortikosteroidid ja bilirubiin) ) astuvad konjugatsioonireaktsiooni glükuroonhappega. Konjugatsiooni käigus moodustuvad väga polaarsed hüdrofiilsed ühendid, mis erituvad kiiresti neerude kaudu (konjugatsiooni teevad ka paljud metaboliidid). Konjugaadid on üldiselt vähem aktiivsed ja toksilised kui lähteravimid.

Raviainete biotransformatsiooni kiirus sõltub paljudest teguritest. Eelkõige sõltub ravimaineid metaboliseerivate ensüümide aktiivsus soost, vanusest, kehaseisundist ja teiste ravimite samaaegsest manustamisest. Meestel on mikrosomaalsete ensüümide aktiivsus kõrgem kui naistel, kuna nende ensüümide sünteesi stimuleerivad meessuguhormoonid. Seetõttu metaboliseeruvad mõned ained meestel kiiremini kui naistel.

Embrüonaalsel perioodil puudub enamik ravimainete metabolismi ensüüme, vastsündinutel esimesel elukuul nende ensüümide aktiivsus väheneb ja saavutab piisava taseme alles 1–6 kuu pärast. Seetõttu ei soovitata esimestel elunädalatel välja kirjutada selliseid raviaineid nagu klooramfenikool (ensüümide ebapiisava aktiivsuse tõttu aeglustuvad selle konjugatsiooniprotsessid ja ilmnevad toksilised toimed).

Vanemas eas maksaensüümide aktiivsus langeb, mille tulemusena langeb paljude ravimite ainevahetuse kiirus (üle 60-aastastele määratakse selliseid ravimeid väiksemates annustes). Maksahaiguste korral väheneb mikrosomaalsete ensüümide aktiivsus, aeglustub teatud ravimainete biotransformatsioon, nende toime tugevneb ja pikeneb. Väsinud ja nõrgenenud patsientidel on ravimainete neutraliseerimine aeglasem.

Teatud ravimite (fenobarbitaal, rifampitsiin, karbamasepiin, griseofulviin) mõjul võib tekkida mikrosomaalsete maksaensüümide induktsioon (sünteesi kiiruse suurenemine). Selle tulemusena suureneb teiste ravimite (nt glükokortikoidid, suukaudsed rasestumisvastased vahendid) samaaegsel manustamisel mikrosomaalsete ensüümide indutseerijatega viimaste ainevahetuse kiirus ja nende toime väheneb. Mõnel juhul võib induktori enda ainevahetuse kiirus suureneda, mille tulemusena väheneb selle farmakoloogiline toime (karbamasepiin).

Mõned ravimained (tsimetidiin, klooramfenikool, ketokonasool, etanool) vähendavad metaboliseerivate ensüümide aktiivsust. Näiteks tsimetidiin on mikrosomaalse oksüdatsiooni inhibiitor ja võib varfariini metabolismi aeglustades tugevdada selle antikoagulantset toimet ja kutsuda esile verejooksu. Greibimahlas sisalduvad teadaolevad ained (furanokumariinid), mis pärsivad selliste ravimite metabolismi nagu tsüklosporiin, midasolaam, alprasolaam ja suurendavad seetõttu nende toimet. Ravimite samaaegsel kasutamisel koos metabolismi indutseerijate või inhibiitoritega on vaja kohandada nende ainete ettenähtud annuseid.

Mõnede ravimite ainevahetuse kiiruse määravad geneetilised tegurid. Seal oli farmakoloogia sektsioon - farmakogeneetika, mille üheks ülesandeks on uurida ravimite metabolismi ensüümide patoloogiat. Ensüümide aktiivsuse muutus on sageli selle ensüümi sünteesi kontrolliva geeni mutatsiooni tagajärg. Ensüümi struktuuri ja funktsiooni rikkumist nimetatakse ensymopaatiaks (ensümopaatiaks). Ensümopaatiate korral saab ensüümi aktiivsust tõsta ning sel juhul kiireneb ravimainete ainevahetusprotsess ja väheneb nende toime. Ja vastupidi, ensüümide aktiivsust saab vähendada, mille tulemusena toimub ravimainete hävimine aeglasemalt ja nende toime tugevneb kuni toksiliste mõjude ilmnemiseni.

Äravõtmine (eritumine) ravimite ja nende muundumisproduktide kehast toimub mitmel viisil: seedetrakti, kopsude, piima- ja muude näärmete, naha kaudu. Enamiku ravimite peamine eliminatsioonitee on siiski neerude kaudu. Seetõttu võib neeruhaigus põhjustada ravimite kinnipidamist organismis ning põhjustada tugevamat ja püsivamat toimet kuni mürgistuse tekkeni. Neeruhaiguste korral on teatud ravimite määramine vastunäidustatud. Tõhustades neerude eritusfunktsiooni diureetikumidega, on võimalik kiirendada ravimite väljutamist organismist (näiteks mürgistuse korral - sunddiurees). Ravimite eritumist neerude kaudu mõjutab teatud määral uriini pH. Seega paraneb happelise uriini reaktsiooniga leeliseliste ühendite (näiteks alkaloidide) vabanemine ja happeliste ravimite (näiteks barbituraadid, sulfoonamiidid jne) vabanemine muutub raskemaks. Ammooniumkloriidi määramine võib uriini "hapestada" ja seeläbi kiirendada aluste eritumist uriiniga ning naatriumvesinikkarbonaat või muud ühendid, mis muudavad uriini reaktsiooni leeliseliseks, aitavad kaasa happeliste ainete eritumisele organismist.

Sellist uriini reaktsiooni kontrollimist kasutatakse sageli mürgistuse korral. Kui mürgistuse korral on neerude talitlus järsult häiritud ja tekib oht elule, siis sellistel juhtudel on inimese vereringesüsteemiga ühendatud spetsiaalne aparaat (“tehisneer”), mille abil mürgised ained eemaldatakse verest.

Mõned seedetraktist halvasti imenduvad ravimid võivad erituda väljaheitega. Lisaks võib seedetrakti limaskest eritada mõningaid ravimeid isegi pärast parenteraalset manustamist organismi (näiteks morfiini). Seetõttu on maoloputus sellistel juhtudel igati õigustatud, kuigi mürki ei võetud suu kaudu. Ravimite osaline vabanemine võib toimuda higi-, sülje- ja pisaranäärmetes. Kopsud eritavad peamiselt lenduvaid aineid (eeter, halotaan, etüülalkohol jne).

Erilist tähelepanu tuleks pöörata imetamise ajal piimanäärmete kaudu ravimite eritumise võimalusele ja nende imendumisele koos emapiimaga lapse kehasse. Sellega seoses on kategooriliselt vastunäidustatud morfiinirühma ravimite määramine imetavale naisele, mille suhtes lapsed on väga tundlikud.

Tuleb märkida, et mõned pikaajalise manustamisega ravimid võivad ärritada eritusorganite kudesid, põhjustada põletikku ja isegi kahjustusi. Seega kahjustavad elavhõbedapreparaadid neere, broomipreparaadid võivad põhjustada higinäärmete põletikku jne.

Elimineerimine ravimained on ravimite kehakudedes inaktiveerimise ja erinevatel viisidel eritumise kogutulemus. Tõenäoliselt elimineeritakse vees lahustuvad, ioniseeritud ained, mis ei ole seotud plasmavalkudega. Verevalkudega seotud rasvlahustuvad ained elimineeruvad aeglasemalt. Enamiku ravimite puhul sõltub eliminatsioonikiirus aine kontsentratsioonist (mida madalam on aine kontsentratsioon, seda väiksem on eliminatsioonikiirus). Sel juhul on aine kontsentratsiooni aja jooksul muutumise kõver eksponentsiaalne. Selline eliminatsioon vastab 1. järku kineetikale (ajaühikus elimineeritakse teatud osa ainest).

Peamised eliminatsiooniprotsessi iseloomustavad parameetrid on eliminatsioonikiiruse konstant (k el , k e) ja poolestusaeg (t 1/2).

1. järku eliminatsiooni kiiruskonstant näitab, milline osa ainest väljub organismist ajaühikus (mõõde min -1 , h -1). Näiteks kui mis tahes aine k el, mida manustati intravenoosselt annuses 100 mg, on 0,1 h -1, siis 1 tunni pärast on aine kogus veres 90 mg ja 2 tunni pärast - 81 mg. jne.

Vähesed ravimid (etanool, fenütoiin) elimineeritakse nulljärgu kineetika järgi. Sellise eliminatsiooni kiirus ei sõltu aine kontsentratsioonist ja on konstantne väärtus, s.t. teatud kogus ainet elimineeritakse ajaühikus (näiteks 1 tunni jooksul elimineeritakse 10 g puhast etanooli). See on tingitud asjaolust, et nende ainete terapeutilisel kontsentratsioonil veres on neid aineid metaboliseerivad ensüümid küllastunud. Seetõttu ei suurene selliste ainete kontsentratsiooni suurenemisega veres nende eliminatsiooni kiirus.

Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t 1/2, poolväärtusaeg) on ​​aeg, mille jooksul aine kontsentratsioon vereplasmas väheneb 50%. Enamiku ravimite puhul (nende puhul, mille eliminatsioon sõltub 1. järku kineetikast) on eliminatsiooni poolväärtusaeg teatud piirides konstantne väärtus ega sõltu ravimi annusest. Seega, kui 50% intravenoosselt manustatud ravimainest eemaldatakse vereplasmast ühe poolväärtusaja jooksul, siis 75% eemaldatakse 2 perioodiga ja 90% 3,3 perioodiga (seda parameetrit kasutatakse süstide vaheliste intervallide valimiseks selle säilitamiseks vajaliku aine) püsikontsentratsioon veres).

Ravimite farmakokineetikas on neli peamist etappi. Vaatleme neid üksikasjalikumalt.

1. etapp - imendumine. Imendumine on ravimaine tungimise protsess läbi tervete kehakudede vereringesse. Esineb kõigilt inimkeha pindadelt, aga eriti intensiivselt seedekulglast, kopsudest, limaskestade pinnalt.

Imendumine põhineb järgmistel peamistel mehhanismidel:

1. Molekulide passiivne difusioon, mis kulgeb peamiselt piki kontsentratsioonigradienti. See mehhanism on aluseks enamiku ravimite, mille molekulid on elektriliselt neutraalsed, imendumisele. Selle mehhanismi abil imendumise intensiivsus ja täielikkus on otseselt võrdelised lipofiilsusega, see tähendab rasvlahustuva ainega - mida suurem on lipofiilsus, seda suurem on aine imendumisvõime (barbituraadid, salitsülaadid,
alkoholid).

2. Filtreerimine läbi rakumembraanide pooride. Seda mehhanismi saab aktiveerida ainult madala molekulmassiga ühendite imendumise ajal, mille suurus ei ületa rakupooride suurust (vesi, palju katioone). Sõltub hüdrostaatilisest rõhust.

3. Aktiivne transport toimub tavaliselt spetsiaalsete kandjate abil, see kulutab energiat, ei sõltu kontsentratsioonigradiendist ning seda iseloomustab selektiivsus ja küllastus (veeslahustuvad vitamiinid, aminohapped).

4. Pinotsütoos on iseloomulik ainult kõrgmolekulaarsetele ühenditele (polümeerid, polüpeptiidid). Tekib vesiikulite moodustumisel ja läbimisel rakumembraanidest.

Raviainete imendumist saab läbi viia nende mehhanismide abil erinevate manustamisviisidega (enteraalne ja parenteraalne), välja arvatud intravenoosne, mille puhul ravim siseneb kohe vereringesse. Lisaks on need mehhanismid seotud ravimite jaotumise ja eritumisega.

2. etapp - jaotus. See protsess sõltub ravimi afiinsusest erinevate elundite ja kudede suhtes. Lisaks on kehal teatud tõkked, mis reguleerivad ainete tungimist elunditesse ja kudedesse. Eriti olulised on vere-aju (BBB) ​​ja hematoplatsentaarse (GPB) barjäärid. Paljud laetud molekulid ei toimi kesknärvisüsteemile, kuna nad ei suuda BBB-d läbida. Raseduse ajal ravimid
Naise võetud ravim võib tungida GPB-sse ja avaldada lootele kahjulikku või toksilist toimet, st avaldub embrüotoksiline või teratogeenne toime. Tragöödia ravimi talidomiidiga on saanud laialt tuntuks. See toodi kliinikusse rasedate naiste närvipingete kõrvaldamise vahendina. Sellel oli naistele suurepärane rahustav toime, kuid hiljem hakkasid nad sünnitama lapsi, kellel olid koletised deformatsioonid - lestataolised jäsemed, tõsised defektid näo- ja ajukoljus. Raviainete jaotumist mõjutab ka nende võime seonduda verevalkudega, mis annab toime viivituse (latentse perioodi) ja ladestumise (kumuleerumine).

Mõne ravimi puhul on iseloomulik ka ümberjaotumine. Need ravimid, mis algselt kogunevad ühte koesse, liiguvad seejärel teise elundisse, mis on nende sihtmärk. Näiteks naatriumtiopentaal, mis on mitteinhalatsioonianesteesia vahend, koguneb oma kõrge lipofiilsuse tõttu rasvkoesse ja hakkab alles seejärel tungima kesknärvisüsteemi ja avaldama oma narkootilist toimet.

3. etapp – ainevahetus (transformatsioon). See on protsess, mille käigus aktiivne ravimaine muundub ja muutub reeglina bioloogiliselt inaktiivseks. See protsess toimub paljudes kudedes, kuid suurimal määral - maksas. Ravimi metabolismi maksas on kaks peamist viisi:

ü biotransformatsioon (I faasi metaboolsed reaktsioonid), toimub ensüümide toimel - oksüdatsioon, redutseerimine, hüdrolüüs.

ü konjugatsioon (2. faasi ainevahetusreaktsioonid), mille käigus seotakse aine molekuli külge teiste molekulide jäägid (glükuroon-, väävelhapped, alküülradikaalid), mille käigus moodustub inaktiivne kompleks, mis eritub organismist kergesti uriin või väljaheited.

Tuleb meeles pidada, et mõnel juhul muutub ravim aktiivseks alles pärast organismi metaboolseid reaktsioone, see tähendab, et see on eelravim, mis muutub ravimiks ainult organismis. Näiteks angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor enalapriil omandab oma aktiivsuse alles pärast metabolismi maksas ja sellest toimeaine enalaprilaadi moodustumist.

4. etapp – tagasitõmbumine. Peamine erituselund on neerud, kuid ravimid võivad väljuda ka soolte, kopsude, higi- ja piimanäärmete kaudu. Ravimi õigeks doseerimiseks näiteks neeru- või maksahaiguste korral, mürgistuse õigeks raviks, peab olema teada eritumismeetod. Lisaks võivad eritumisviisi tundmine suurendada ravi efektiivsust. Näiteks antimikroobne aine urosulfaan eritub neerude kaudu muutumatul kujul, seega on see välja kirjutatud kuseteede infektsioonide korral, antibiootikum tetratsükliin eritub sapiga, mistõttu on see ette nähtud sapiteede infektsioonide korral; bronhiidi korral on ette nähtud kamper, mis kopsude kaudu eraldudes vedeldab röga ja hõlbustab selle röga eritumist.

Eliminatsioon on kõigi protsesside summa, mis on seotud ravimi metabolismi ja eritumisega, see tähendab selle toime lõppemisega. Eliminatsiooni astet iseloomustab ravimaine poolväärtusaeg - see on ajavahemik, mille jooksul toimeaine kontsentratsioon veres väheneb poole võrra. Poolväärtusaeg võib varieeruda väga suure ajavahemiku jooksul, näiteks penitsilliini puhul on see 28 minutit ja D-vitamiini puhul 30 päeva.

Raviainete toimetüübid

Olenevalt narkootikumide kasutamise eesmärkidest, viisidest ja asjaoludest võib eri kriteeriumide alusel eristada erinevaid toimetüüpe.

1. Sõltuvalt ravimi toime lokaliseerimisest on olemas:

a) lokaalne toime – avaldub ravimi manustamiskohas. Seda kasutatakse sageli naha, orofarünksi ja silmade haiguste raviks. Lokaalne toime võib olla erineva iseloomuga – antimikroobne lokaalse infektsiooni korral, lokaalanesteetikum, põletikuvastane, kokkutõmbav jne. Oluline on meeles pidada, et paikselt manustatava ravimi peamine raviomadus on toimeaine kontsentratsioon veres. seda. Paiksete ravimite kasutamisel on oluline minimeerida selle imendumist verre. Sel eesmärgil lisatakse näiteks lokaalanesteetikumide lahustele adrenaliinvesinikkloriidi, mis ahendades veresooni ja vähendades seeläbi imendumist
veri, vähendab anesteetikumi negatiivset mõju kehale ja pikendab selle toime kestust.

b) resorptiivne toime - avaldub pärast ravimi imendumist verre ja enam-vähem ühtlast jaotumist organismis. Resorptiivselt toimiva ravimi peamine terapeutiline omadus on annus. Annus - see on ravimi kogus, mis viiakse kehasse resorptiivse toime avaldumiseks. Annused võivad olla ühekordsed, päevased, kursused, terapeutilised, toksilised jne. Tuletame meelde, et retsepti kirjutamisel keskendume alati ravimi keskmistele terapeutilistele annustele, mis
võib alati leida teatmeteostest.

2. Ravimi sattumisel kehasse puutub sellega kokku suur hulk rakke ja kudesid, mis võivad sellele ravimile erinevalt reageerida. Sõltuvalt afiinsusest teatud kudede suhtes ja selektiivsuse astmest eristatakse järgmisi toimetüüpe:

a) selektiivne toime - ravimaine toimib selektiivselt ainult ühele elundile või süsteemile, mõjutamata üldse teisi kudesid. See on ideaalne ravimi toime juhtum, mida praktikas esineb väga harva.

b) domineeriv toime – mõjub mitmele elundile või süsteemile, kuid teatud eelistus on ühe elundi või koe suhtes. See on kõige levinum ravimi toime variant. Ravimite nõrk selektiivsus on nende kõrvaltoimete aluseks.

c) üldine rakuline toime – raviaine mõjub võrdselt kõigile organitele ja süsteemidele, igale elusrakule. Sarnase toimega ravimid määratakse reeglina lokaalselt. Sellise tegevuse näide on raskmetallide soolade, hapete kauteriseeriv toime.

3. Ravimi toimel võib elundi või koe funktsioon muutuda erinevalt, seega saab funktsiooni muutuse olemuse järgi eristada järgmisi toimetüüpe:

a) toonik - raviaine toime algab funktsiooni vähenemise taustal ja ravimi mõjul suureneb, jõudes normaalsele tasemele. Sellise toime näide on kolinomimeetikumide stimuleeriv toime soole atoonia korral, mis esineb sageli operatsioonijärgsel perioodil kõhuorganite operatsioonide ajal.

b) stimuleeriv - raviaine toime algab normaalse funktsiooni taustal ja viib selle organi või süsteemi funktsiooni suurenemiseni. Näiteks on soolalahtistite toime, mida kasutatakse sageli soolte puhastamiseks enne kõhuõõneoperatsiooni.

c) rahustav (rahustav) toime - ravim vähendab liigselt suurenenud funktsiooni ja viib selle normaliseerumiseni. Sageli kasutatakse neuroloogilises ja psühhiaatrilises praktikas, on olemas spetsiaalne ravimite rühm, mida nimetatakse "rahustiteks".

d) inhibeeriv toime - ravim hakkab toimima normaalse funktsiooni taustal ja viib selle aktiivsuse vähenemiseni. Näiteks uinutid nõrgendavad kesknärvisüsteemi funktsionaalset aktiivsust ja võimaldavad patsiendil kiiremini uinuda.

e) paralüütiline toime - ravim põhjustab elundi funktsiooni sügavat pärssimist kuni täieliku seiskumiseni. Näiteks võib tuua anesteetikumide toime, mis põhjustab paljude kesknärvisüsteemi osade ajutist halvatust, välja arvatud mõned elutähtsad keskused.

4. Sõltuvalt ravimi farmakoloogilise toime ilmnemise meetodist eristatakse järgmist:

a) otsene toime - ravimi otsese mõju tulemus elundile, mille funktsiooni see muudab. Näitena võib tuua südameglükosiidide toime, mis müokardi rakkudes fikseerituna mõjutavad südame ainevahetusprotsesse, mis põhjustab südamepuudulikkuse korral ravitoimet.

b) kaudne toime - ravimaine avaldab mõju teatud elundile, mille tulemusena muutub kaudselt ka teise organi funktsioon. Näiteks südameglükosiidid, millel on otsene mõju südamele, hõlbustavad kaudselt hingamisfunktsiooni, eemaldades ummikuid, suurendavad diureesi, intensiivistades neerude vereringet, mille tulemusena kaovad õhupuudus, tursed, tsüanoos.

c) reflektoorne toime - ravim, mis toimib teatud retseptoritele, käivitab refleksi, mis muudab organi või süsteemi talitlust. Näitena võib tuua ammoniaagi toime, mis minestamise korral, haistmisretseptoreid ärritades, viib reflektoorselt kesknärvisüsteemi hingamis- ja vasomotoorsete keskuste stimuleerimiseni ning teadvuse taastumiseni. Sinepiplaastrid kiirendavad põletikulise protsessi taandumist kopsudes
tänu sellele, et eeterlikud sinepiõlid, ärritavad naharetseptoreid, käivitavad refleksreaktsioonide süsteemi, mille tulemuseks on suurenenud vereringe kopsudes.

5. Sõltuvalt patoloogilise protsessi lülist, millele ravim mõjub, eristatakse järgmisi toimetüüpe, mida nimetatakse ka ravimteraapia tüüpideks:

a) etiotroopne ravi – ravimaine mõjub otseselt haiguse põhjustanud põhjusele. Tüüpiline näide on antimikroobsete ainete toime nakkushaiguste korral. See näib olevat ideaalne juhtum, kuid see pole täiesti tõsi. Üsna sageli on mõju avaldanud haiguse vahetu põhjus kaotanud oma aktuaalsuse, kuna on alanud protsessid, mille kulgu haiguse põhjus enam ei kontrolli. Näiteks pärast koronaarvereringe ägedat rikkumist on vaja mitte ainult kõrvaldada selle põhjus (tromb või aterosklerootiline naast),
kui palju normaliseerida ainevahetusprotsesse müokardis ja taastada südame pumpamisfunktsioon. Seetõttu kasutatakse seda sagedamini praktilises meditsiinis.

b) patogeneetiline teraapia – ravimaine mõjutab haiguse patogeneesi. See tegevus võib olla patsiendi ravimiseks piisavalt sügav. Näiteks võib tuua südameglükosiidide toime, mis ei mõjuta südamepuudulikkuse (kardiodüstroofia) põhjust, kuid normaliseerivad ainevahetusprotsesse südames nii, et südamepuudulikkuse sümptomid kaovad järk-järgult. Patogeneetilise ravi variant on asendusravi, näiteks suhkurtõve korral määratakse insuliin, mis kompenseerib oma hormooni puudumist.

c) sümptomaatiline ravi – ravimaine mõjutab teatud haiguse sümptomeid, sageli ilma otsustavalt haiguse kulgu mõjutamata. Näiteks on köha- ja palavikuvastane toime, peavalu või hambavalu eemaldamine. Sümptomaatiline ravi võib aga muutuda ka patogeneetiliseks. Näiteks tugeva valu eemaldamine ulatuslike vigastuste või põletuste korral hoiab ära valušoki tekke, ülikõrge vererõhu eemaldamine hoiab ära müokardiinfarkti või insuldi võimaluse.

6. Kliinilisest vaatenurgast on järgmised:

a) soovitud toime on peamine ravitoime, mida arst teatud ravimi väljakirjutamisel ootab. Kahjuks samal ajal reeglina on

b) kõrvaltoime - see on ravimi toime, mis avaldub samaaegselt soovitud toimega, kui seda manustada terapeutilistes annustes.
See on ravimite toime nõrga selektiivsuse tagajärg. Näiteks vähivastased ravimid luuakse nii, et need mõjutaksid kõige aktiivsemalt intensiivselt paljunevaid rakke. Samas mõjutavad need kasvaja kasvule mõjudes ka intensiivselt paljunevaid sugurakke ja vererakke, mille tulemusena pärsitakse hematopoeesi ja sugurakkude küpsemist.

7. Vastavalt ravimi toime sügavusele organitele ja kudedele eristatakse järgmist:

a) pöörduv toime – ravimi mõju all oleva organi funktsioon muutub ajutiselt, taastudes ravimi ärajätmisel. Enamik ravimeid toimib sel viisil.

b) pöördumatu toime – tugevam koostoime ravimi ja bioloogilise substraadi vahel. Näiteks on fosfororgaaniliste ühendite inhibeeriv toime koliinesteraasi aktiivsusele, mis on seotud väga tugeva kompleksi moodustumisega. Selle tulemusena taastub ensüümi aktiivsus ainult tänu uute koliinesteraasi molekulide sünteesile maksas.

Ravimite kehasse viimise meetodid

Kõik ravimite kehasse viimise viisid jagunevad tavaliselt kahte suurde rühma - enteraalne, see tähendab seedetrakti kaudu, ja parenteraalne, see tähendab, et seda mööda minna. See rõhutab seedetrakti kõige olulisemat rolli ravimite kehasse tungimise peamise süsteemina.

1. Eristatakse järgmisi enteraalseid ravimi manustamise meetodeid:

a) suukaudne manustamine – ravimi võtmine suu kaudu makku. Kõige mugavam ja lihtsam, seega ka kõige sagedamini kasutatav meetod. Suukaudselt manustatud ravimi toime areneb 20-40 minuti pärast, olenevalt mao sisust, ravimi lipofiilsusest, lahusti olemusest. Preparaatide alkoholilahuste toime avaldub ligikaudu kaks korda kiiremini kui vesilahustel. Tuleb meeles pidada, et kõik suu kaudu manustatud ravimid läbivad enne süsteemsesse vereringesse sisenemist maksa, kus teatud osa neist megaboliseerub ja kaotab oma aktiivsuse (presüsteemne eliminatsioon). Selle protsessi tunnuseks on biosaadavus - see tähendab veres oleva ravimi koguse ja kehasse siseneva ravimi koguhulga suhe.

b) keelealune manustamine – ravimi keele alla panemine. Sublingvaalne piirkond on äärmiselt intensiivselt verega varustatud, sellel on palju pindmiselt paiknevaid kapillaare ja seetõttu on sellel suur imamisvõime. Selle manustamisviisi korral ei toimu ravimi presüsteemset eliminatsiooni. Seda meetodit kasutatakse erakorralises ravis – näiteks keele alla võetud nitroglütseriin hakkab mõjuma 1-2 minuti pärast.

c) rektaalne manustamine - ravimite sisseviimine pärasoole kaudu meditsiiniliste klistiiride või suposiitide kujul. Selle meetodi eeliseks on see, et imenduvad ravimid mööduvad enamasti maksabarjäärist ja sisenevad koheselt vereringesse. See tähendab, et selle manustamisviisiga ravimite biosaadavus on suurem kui suukaudsel manustamisel.

2. Kõige tavalisemad ravimi parenteraalsed manustamisviisid on järgmised:

a) süstid - steriilsete ravimite kasutuselevõtt, rikkudes naha terviklikkust. Süstimise tüübid:

Subkutaanne - ravimid, millel puudub kohalik ärritav toime,
maht - 1-2 ml. Mõju ilmneb 10-20 minuti pärast.

Intramuskulaarne - maht - 1-5 ml. Mõju ilmneb 5-10 minuti pärast.

Intravenoosne - kasutatakse erakorraliseks ja intensiivraviks. Maht on 10-20 ml, võib olla ka rohkem, siis nimetatakse seda infusiooniks. Ravimid peavad olema verega isotoonilised või lahjendatud isotooniliste lahustega, õlilahused ja emulsioonid ei ole lubatud. See meetod nõuab teatud oskusi, kui seda meetodit pole võimalik kasutusele võtta, võite selle sisestada keele frenulumi - efekt on sama.

Intraarteriaalne - nõuavad arsti eriväljaõpet. Mõnikord kasutatakse lokaalsete kasvajate raviks - ravimite sisseviimine kasvajat toitvasse arterisse.

Teised on intrakavitaarsed, intraosseossed, intraartikulaarsed, lülisambakanalisse jne. Kasutatakse erieesmärkidel.

b) sissehingamine - ravimite sisseviimine hingamisteede kaudu. Kasutatakse gaase, lenduvaid vedelikke, aure, peeneid aerosoolipulbreid. Tavaliselt kasutatakse kahel eesmärgil:

Pakkuda kohalikku ravitoimet hingamisteedele nende haiguste korral (bronhiit, trahheiit, astma).

Saavutage hästi kontrollitud farmakoloogiline toime (inhalatsioonianesteesia).

c) naha aplikatsioonid – saab kasutada lokaalseks toimeks – salvid, pastad, linimendid jne. Viimastel aastakümnetel on kogunenud palju kogemusi naharakenduste kasutamisel ravimite resorptiivseks toimeks. Neid ravimvorme nimetatakse "dermaalseteks terapeutilisteks süsteemideks". Need on mitmekihilised plaastrid, mille reservuaar sisaldab teatud kogust ravimit. See plaaster kinnitatakse õlavarre sisepinnale, kus nahk on kõige õhem, mis tagab ravimi järkjärgulise imendumise ja stabiilse kontsentratsiooni veres. Näiteks võib tuua skopolamiini sisaldava merehaiguse ravimi skopodermi. Teine tuntud näide on nicoret, ravim, mis vähendab suitsetamishimu.

Retseptorite roll ravimi toimes

Enamiku ravimite mõju organismile tuleneb nende koostoimest teatud makromolekulaarsete kompleksidega, mida tavaliselt tähistatakse retseptori mõistega. Enamikul juhtudel moodustavad ravimiretseptorid mitmesuguseid valke, eriti huvitavad on need, mis on tavaliselt endogeensete ühendite retseptorid. Ainet, mis spetsiifiliselt seostub retseptoriga, nimetatakse ligandiks. Ravimit, mis seondub füsioloogilise retseptoriga ja annab endogeense ligandiga sarnase toime, nimetatakse agonistiks. Ravimit, mis retseptoriga seondudes takistab ligandi toimet või põhjustab endogeense ligandiga võrreldes vastupidise efekti, nimetatakse antagonistiks. Kaasaegne teoreetiline farmakoloogia pöörab suurt tähelepanu ravimite ja retseptorite koostoime kvalitatiivsete ja kvantitatiivsete omaduste uurimisele. Nende teadmiste põhjal luuakse praegu suunatud toimemehhanismiga ravimeid, mis mõjutavad ainult teatud retseptoreid.

Ravimi toimet mõjutavad tegurid

1. Meetod ravimite manustamine. Reeglina avaldub ravimi parenteraalsel manustamisel selle toime enamikul juhtudel kiiremini ja on rohkem väljendunud kui enteraalsel manustamisel. Erinevused võivad aga olla seotud mitte ainult mõju kvantitatiivsete omadustega, vaid mõnikord ka kvalitatiivsega. Näiteks magneesiumsulfaat põhjustab intravenoosselt manustatuna tugevat hüpotensiivset toimet ja suu kaudu manustatuna on see vererõhku mõjutamata võimas lahtistav toime.

2. Patsiendi vanus. On hästi teada, et ravimitel on väikelaste ja eakate organismile spetsiifiline toime. See on peamiselt tingitud asjaolust, et lastel ei ole paljud kehasüsteemid veel täielikult välja arenenud ja eakatel on alanud loomulik funktsioonide väljasuremise periood. Seetõttu on viimastel aastatel välja kujunenud kaks omavahel seotud eriala – lastefarmakoloogia ja geriaatriline farmakoloogia. Farmakoloogia õppimise käigus puudutame mõningaid nende aspekte.

3. Patsiendi sugu. Enamikul juhtudel, kui muud asjaolud on võrdsed, on ravimitel mehe ja naise kehale sama mõju. Suguhormoonide ja mõnede nendega seotud ühendite mõju mehe ja naise kehale on aga põhimõtteliselt erinev. Näiteks naiste rinnakasvaja puhul on tema enda (naissoost) suguhormoonid kasvaja kasvu stimulaatorid ja meessuguhormoonid pärsivad kasvaja kasvu. Seetõttu süstitakse sellistel juhtudel naisele kasvaja kasvu aktiivsuse vähendamiseks sageli meessuguhormoone ja vastupidi, kui
eesnäärme kasvajad meestel, süstitakse neile samal eesmärgil naissuguhormoone.

4. Individuaalne tundlikkus. Mitmete geneetiliste (kaasasündinud) või eluaegsete omaduste tõttu võivad mõned inimesed reageerida teatud ravimi manustamisele ebatavaliselt. Selle põhjuseks võib olla ensüümide ja retseptorite puudumine, mis mängivad selle ravimi toimes olulist rolli. Kuid enamikul juhtudel on see tingitud allergilistest ilmingutest ravimite korduva manustamisega, mis võib varieeruda väikestest nahaprobleemidest.
eluohtliku bronhospasmi, kollapsi ja šokini. Inimese individuaalse tundlikkuse variant on idiosünkraatia, mille puhul patsiendi organism reageerib ravimi esmakordsele manustamisele täiesti ebatavaliselt, vägivaldsel viisil kuni anafülaktilise šokini välja. Sellist reaktsiooni on võimatu ennustada.

5. Keha eritingimused. Puberteet, rasedus, sünnitus, puberteet on inimkeha erilised seisundid, mille puhul teatud ravimite toime võib oluliselt muutuda. Näiteks raseduse ajal võib mitmete ravimite mõju naise kehale nõrgeneda, kuna loote kehas toimub jaotumine, sealhulgas ainevahetus selle maksas. Sel juhul on vaja arvestada ravimi võimaliku kõrvalmõjuga arenevale lootele.

6. Teatud tingimuste olemasolu. Mõned ravimid ei tööta ilma mitmete organismi seisunditeta. Näiteks palavikualandajad paratsetamool) avaldavad oma toimet ainult kõrgendatud temperatuuril ja need ei mõjuta normaalset temperatuuri. Südameglükosiidid avaldavad oma kardiotoonilist toimet ainult südamepuudulikkuse korral.

7. Režiim ja toitumine võib oluliselt mõjutada ravimi toimet. Rikkalik ja valgurikas toit raskendab reeglina ravimi imendumist, mis tähendab, et see vähendab toime avaldumise kiirust ja tugevust. Teisest küljest kiirendavad taimsed rasvad ja alkohol oluliselt imendumisprotsessi soolestikus. Toitumise regulaarsus, töö ja puhkuse õige vaheldumine, füüsilised harjutused, värske õhk viivad inimkeha optimaalsesse seisundisse ravimi parima toime saavutamiseks.

Nähtused, mis ilmnevad ravimi korduval manustamisel

Kõige sagedamini meditsiinipraktikas määratakse ravimeid teatud aja jooksul korduvalt (kursuse ravi). Sel juhul on keha reageerimiseks võimalikud järgmised võimalused:

1. Ravimi farmakoloogiline toime ei muutu korduval kasutamisel. Kõige tavalisem ja ihaldusväärsem variant. Kõik praegu loodud uued ravimid ei tohiks korduvate süstidega muuta nende toimet.

2. Ravimi toime tugevneb korduval kasutamisel. See võib ilmneda järgmiste protsesside tulemusena;

a) aine kumulatsioon - sama aine korduval manustamisel organismi eliminatsiooniprotsesside vähenemise tulemusena kuhjub ravim, s.o. materjalist substraat. Materjali kumulatsiooni tulemusena muutub ravimi toime korduvate süstidega üha enam ja võib ravitoimest areneda mürgiseks. Ravimid, mis võivad oluliselt akumuleeruda, on näiteks südameglükosiidid ja kaudsed antikoagulandid.

b) funktsionaalne kumulatsioon - sama aine korduval sissetoomisel ei kogune mitte tema, vaid tema mõju. Sellise tegevuse näide on etüülalkoholi pikaajaline kasutamine alkoholismi korral, mis põhjustab kesknärvisüsteemile toksilist toimet ägeda psühhoosi kujul, mida nimetatakse deliiriumiks.

3. Farmakoloogilise toime nõrgenemist korduval kasutamisel nimetatakse sõltuvuseks ehk tolerantsuseks. Harjumist iseloomustab toime järkjärguline nõrgenemine ravimi pikaajalisel kasutamisel, mille tulemusena on sama efekti saavutamiseks vaja suurendada ravimi manustatavat annust. Sõltuvus võib tekkida ravimi eliminatsiooni intensiivistumise tõttu (maksaensüümide aktiivsuse suurenemine - tüüpiline barbituraatidele) või retseptorite tundlikkuse vähenemise tõttu selle suhtes (beeta-adrenergiliste retseptorite arvu vähenemine pikaajalisel kasutamisel beeta-adrenergilised agonistid). Selle toime üks variant on tahhüfülaksia - see tähendab kiire sõltuvus, mille puhul on farmakoloogiline toime
võib pärast mitut järjestikust süstimist täielikult kaduda. Tahhüfülaksia näide on kaudse adrenomimeetikumi efedriini toime. Esimesel süstimisel on efedriin hea vasokonstriktoriga ja mitme järjestikuse süstimisega lühikese intervalliga selle toime kaob. Selle toimemehhanism on tingitud asjaolust, et efedriin avaldab oma toimet neurotransmitteri norepinefriini vabanemise tõttu närvilõpmetest ja selle varude ammendumisel kaob selle toime.

4. Narkomaania ehk sõltuvus. Mõned keemilised ühendid häirivad korduval kehasse sattumisel teatud viisil ainevahetusprotsesse ja põhjustavad tõsiasja, et inimesel tekib iha nende korduva tarbimise järele. Seda mõju avaldavad narkootilise toimega ravimid (morfiin, kodeiin, etanool jne), aga ka mitmed mitteravimid (heroiin, kokaiin, marihuaana). Kui ravim tühistatakse inimesel, kellel on sellest ravimisõltuvus, ilmneb spetsiifiline sümptomite kompleks - võõrutussündroom (võõrutus, pohmelus), mis põhjustab inimesele tõsist ebamugavust, mõnikord valulikku kuni eluohtliku seisundini. Narkomaania võib olla vaimne, mis avaldub peamiselt vaimses sfääris, ja füüsiline, mis avaldub siseorganite kaebustes. Narkootilise toimega ravimid kuuluvad eriarvestuse, ladustamise ja väljastamise alla. Narkomaania ravi on kaasaegse meditsiini äärmiselt raske ülesanne ja kahjuks on selle ravi positiivsed tulemused palju harvemad kui negatiivsed.

5. Sensibiliseerimine. Kui antigeeniks olev ravim viiakse organismi, stimuleerib see selle vastu antikehade teket ja korduval manustamisel tekib tüüpiliste allergiliste ilmingutega antigeen-antikeha reaktsioon. See on tüüpiline peamiselt valguravimitele (insuliin) või suurmolekulaarsetele ühenditele (hormoonid). Selline reaktsioon võib aga olla ka madala molekulmassiga ühenditel, mis verevalkudega (albumiinidega) ühinedes muutuvad täisväärtuslikeks antigeenideks.

Ravimite koostoimed

Praegu on monoteraapia, st ravi ainult ühe ravimiga, haruldane. Enamasti määratakse patsiendile korraga kaks, kolm või enam ravimit. See on tingitud kas sellest, et nad üritavad ühe ravimi toimet teisega suurendada, või püütakse ravimi kõrvalmõjusid mõne teise ainega vähendada. Sellisel juhul ei pruugi ravimid üksteisele mingit mõju avaldada, kuid neil võib olla erinevaid koostoimevõimalusi. Need koostoimed võivad olla farmakodünaamilised (mõju farmakoloogilise toime kujunemismehhanismile) ja farmakokineetilised (mõju ravimi farmakokineetika erinevatele etappidele). Kombineeritud farmakoteraapiaga on ravimite koostoimeks võimalikud järgmised võimalused:

1. Sünergism - ravimite ühesuunaline toime ehk kooskasutamisel ravimite toime suureneb. Sünergia võib olla kahte tüüpi:

a) summeerimine - ravimite kombineeritud kasutamise lõppmõju on võrdne nende kõigi mõjude summaga eraldi. Tavaliselt toimivad ravimid, millel on sarnane toimemehhanism, üks rakenduspunkt, summeerimise põhimõttel. Seda meetodit kasutatakse tavaliselt iga ravimi annuse vähendamiseks kombinatsioonis, et vähendada kõrvaltoimete tõenäosust.

b) potentseerimine - ravimite kombineeritud kasutamise mõju on palju suurem kui nende kõigi eraldiseisvate mõjude lihtne summa. Seega toimivad tavaliselt ravimid, mis põhjustavad erinevate mehhanismide kaudu sama mõju. Seda toimingut kasutatakse reeglina tugevama farmakoloogilise toime saavutamiseks.

2. Antagonism – ravimite vastupidine toime, koos kasutamisel väheneb mis tahes kombinatsioonist pärit ravimi toime. Seda kasutatakse sageli ravimi kõrvaltoimete ennetamiseks või kõrvaldamiseks või ravimite ja mitteravimite mürgistuse korral. Antagonismi võimalikud variandid on:

a) füüsikalis-keemiline antagonism – ravimite koostoime toimub füüsikalise või keemilise koostoime tasemel ja võib toimuda elusorganismist sõltumatult. Ravimite füüsilise koostoime näiteks on makku sattunud suurmolekulaarsete toksiinide adsorptsiooniprotsess aktiivsöe molekulidel, millega need seejärel organismist väljutatakse. Keemilise koostoime näiteks on leelise mürgituse korral töötlemine nõrga happe lahustega või happemürgistuse korral, vastupidi, nõrkade leeliste lahustega (neutraliseerimisreaktsioon).

b) füsioloogiline - see antagonismi variant võib ilmneda ainult organismis ravimite mõju tõttu teatud funktsioonidele. On olemas järgmised füsioloogilise antagonismi variandid:

Vastavalt rakenduskohale eraldada

ü otsene antagonism - kaks ainet toimivad vastandlikult samal süsteemil, samal retseptoril, toimekohal. Näide: pilokarpiini (M-kolinomimeetikum) ja atropiini (M-kolinergiline blokaator) mõju soolestiku silelihaste toonusele.

ü kaudne antagonism - kahel ainel on vastupidine toime, mis on tingitud mõjust erinevatele rakenduspunktidele, erinevatele retseptoritele, erinevatele kehasüsteemidele. Näide: adrenaliini (adrenomimeetikum) ja atropiini (antikolinergiline) mõju südame kontraktsioonide rütmile. Tegevussuuna järgi eristavad nad

ü kahepoolne (konkureeriv) antagonism, mis põhineb ravimite konkurentsisuhtel sama rakenduspunkti jaoks. Ravimid tühistavad vastastikku üksteise mõju, suurendades nende kontsentratsiooni manustamiskoha lähedal. Selle põhimõtte järgi töötavad sulfaniilamiidi preparaadid, mis avaldavad oma antibakteriaalset toimet konkureeriva antagonismi tõttu paraaminobensoehappega, mis on vajalik mikroobile rakuseina sünteesimiseks.

ü ühepoolne antagonism: üks ravimitest on tugevama toimega, seetõttu on ta võimeline eemaldama ja ennetama teise toimet, kuid mitte vastupidi. Atropiin on pilokarpiini antagonist, kuid pilokarpiin ei ole atropiini antagonist.

Väljendi järgi eristavad nad:

ü täielik antagonism, kui ühe ravimi kõik toimed eemaldatakse või
hoiatas teisi ja ... .,

ü osaline antagonism, kui ravim eemaldab või takistab ainult osa teise ravimi toimest. Näiteks narkootiline valuvaigistav morfiin mõjub lisaks tugevale valuvaigistavale toimele silelihastele spasmiliselt, mis võib kaasa tuua sapi- ja kuseteede järsu ahenemise. Selle toime vältimiseks manustatakse koos morfiiniga atropiini, mis ei mõjuta morfiini valuvaigistavat toimet, kuid takistab selle spasmilist toimet.

3. Ravimite kokkusobimatus ehk nende ravimite sobimatu kooskasutamine, sest selle tulemusena muutuvad ühe või mõlema omadused kardinaalselt. Sobimatus võib tuleneda samas ravimvormis olevate ravimite keemilisest koostoimest (sadestumine, mitteimenduvate komplekside moodustumine jne). Sobimatus võib olla ka bioloogiline, näiteks kui kasutatakse silma elavhõbedasalvi samaaegselt joodipreparaatidega, viimane moodustab sidekesta limaskestast eraldudes mürgise ühendi - elavhõbedijodiidi, mis rikub sarvkesta läbipaistvust. u200b silma.

PERIFEREALSE NÄRVISÜSTEEMI FARMAKOLOOGIA

Perifeerne närvisüsteem (PNS) jaguneb kaheks suureks osaks – aferentseks ehk tundlikuks, mis kannab perifeeriast kesknärvisüsteemi impulsse, ja eferentseks ehk motoorseks, mis kannab impulsse kesknärvisüsteemist perifeeriasse. Igal neist PNS-i osakondadest on oma spetsiifiline funktsioon, mille võib kokku võtta järgmiselt. Aferentseks innervatsiooniks on see kesknärvisüsteemi varustamine kõigi kehapindade ja organite (nahk, limaskestad, sooled, süda, skeletilihased jne) teabega nende seisundi ja toimimise kohta. Eferentseks innervatsiooniks on see kõigi elundite ja kudede kontroll, mis põhineb aferentsete närvide kaudu saadud teabel.

Enamasti toimub impulsi ülekanne närvirakust teisele närvirakule või efektororganile läbi keemiliste vahendajate – vahendajate. Vahendajad vabanevad teatud koguses rakkudevahelisse ruumi ja teise raku pinnale jõudes interakteeruvad spetsiifiliste retseptorvalkudega, erutavad neid, mis tagab kontakti. Kasutades ravimeid, mis tugevdavad või nõrgendavad vahendajate toimet, aktiveerivad või blokeerivad retseptoreid, saame valikuliselt mõjutada teatud organite või süsteemide talitlust.

Kaasaegses farmakoteraapias omistatakse erilist tähelepanu ravimite farmakokineetika uurimisele, sealhulgas ravimi imendumise kiiruse ja täielikkuse määramisele erinevatel manustamisviisidel, sealhulgas suukaudsel manustamisel, plasmavalkudega seondumisel (kõikide manustamisviiside puhul). ), toime algus, aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseni, poolväärtusaeg (T 1/2), täieliku eliminatsiooni aeg (pärast ravimi manustamise lõpetamist), eliminatsiooni teed ja ravimi kogus (protsentides) eritub erineval viisil (muutumatul kujul või metaboliitide kujul). Nende parameetrite määramine ja nende võrdlemine ravitoime dünaamikaga võimaldab määrata ravimi optimaalseid annuseid ja režiimi (sagedus, kestus), hinnata (annuste ja efektiivsuse võrdlemisel) erinevate ravimite eeliseid, valida neist sobivaim, korrigeerida annuseid sisetalitluse häirete korral.organid jne.

Iga patsiendi farmakokineetiliste parameetrite täielik uurimine igapäevases praktikas on peaaegu võimatu uuringu keerukuse ja mõnikord ka vajalike seadmete (kromatograafide, massispektromeetrite jne) puudumise tõttu. Need uuringud viiakse läbi peamiselt kliinilistes ja farmakoloogilistes meditsiiniasutustes ja katselaborites. Teadmised olemasolevatest andmetest kasutatavate ravimite farmakokineetiliste parameetrite kohta on aga vajalikud igale kaasaegsele arstile.

Farmakokineetilised uuringud on seotud ravimite metabolismi uurimisega. Organismi sattudes läbib enamik ravimeid metaboolseid transformatsioone (molekulaarne killustumine, hüdroksüülimine, redutseerimine, demetüleerimine jne). Vaid vähesed ravimid erituvad organismist muutumatul kujul. Saadud metaboliidid (ja nende arv erinevates ühendites ulatub ühikutest kümneteni) võivad olla aktiivsed, mitteaktiivsed, mitteaktiivsed ja mõnel juhul mürgised. Sageli määrab peamise farmakoloogilise ja terapeutilise toime aktiivne metabolism, st ei toimi mitte ravim ise, vaid selle metaboolse transformatsiooni produkt. Nendel juhtudel peetakse kasutatavat ravimit "eelravimiks".

Esimesed eelravimid olid tuntud "vanad" ravimid. Heksametüleentetramiin (urotropiin) toimib formaldehüüdi vabastamise kaudu organismis (happelises keskkonnas). Fenüülsalitsülaat (salool) metaboliseerub fenooliks ja salitsüülhappeks ning esimene sulfaniilamiidi antibakteriaalne ravim prontosiil ("punane" streptotsiid) on sulfanilamiidi ("valge" streptotsiid) aktiivne metaboliit, mis asendas täielikult eelravimi ravimina.

Eelravimid on mitmesugused kaasaegsed ravimid. Haavandilise koliidi raviks kasutatav salasosulfapüridiin metaboliseeritakse aktiivsete sulfanilamiidi ja salitsüülkomponentide moodustamiseks. Imipramiinil on aktiivne metaboliit desipramiin, mida kasutatakse iseseisva antidepressandina. AKE inhibiitori enalapriili toimeaine on selle metaboliit enalaprilaat. Angiotensiin II retseptori blokaator losartaan moodustab aktiivse metaboliidi, mis seondub spetsiifiliselt AT1 retseptoritega jne.

Ravimite metabolism toimub keha erinevate ensüümsüsteemide mõjul. Eriti oluline roll on mikrosomaalsetel ja teistel maksaensüümidel, mille mõjul toimub ravimite inaktiveerimine (detoksifitseerimine). Maksa funktsioonide rikkumisega võib selle võõrutusvõime muutuda. On mitmeid ravimeid, mis on nii maksaensüümide "indutseerijad" kui ka "inhibiitorid", mis vastavalt võimendavad või pärsivad teiste ravimite metabolismi ja detoksikatsiooni. Tuntumad "induktorid" on barbituraadid, aga ka difeniin, karbamasepiin, rifampitsiin. Esmakordselt äratas ensüümide "indutseerimine" tähelepanu seoses ohtliku verejooksu tekkega, kui barbituraate kasutati samaaegselt kaudsete (suukaudsete) antikoagulantidega (dikumariiniga jne). Antikoagulante määrati patsientidele annustes, mis olid vajalikud antikoagulandi toime saavutamiseks, kuid need olid tavapärasest suuremad, kuna antikoagulantide aktiivsus vähenes barbituraatide mõjul. Viimase kaotamisega ja antikoagulandi samades annustes kasutamise jätkamisega tekkisid rasked hemorraagilised tüsistused (kuni surmani).

Antikoagulandid ise (kumariini derivaadid), aga ka tsimetidiin, isoniasiid, klooramfenikool, teturam ja mitmed teised ravimid on maksaensüümide inhibiitorid (eelkõige suurendavad need suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite, teofülliini, difeniini, β-blokaatorite ja mõnede ravimite toimet). muud ravimid). Uute ravimite toime uurimine maksaensüümide aktiivsusele on muutunud üheks oluliseks farmakokineetiliste uuringute elemendiks. Nende tunnuste arvestamine mängib olulist rolli erinevate ravimite ühisel kasutamisel (koostoimel).

10. Farmakokineetika ja farmakodünaamika – määratlus, lõigud. Farmakokineetika peamised näitajad.

Farmakokineetika- see on farmakoloogia haru, mis käsitleb ainete imendumist, jaotumist organismis, ladestumist, ainevahetust ja eritumist.

Farmakokineetika sätted

I.Ravimi manustamise viisid - enteraalne (suukaudne, sublingvaalne, rektaalne), parenteraalne ilma naha terviklikkust rikkumata (sissehingamine, vaginaalne) ja igat tüüpi süstid (subkutaansed, intramuskulaarsed, intravenoossed, intraarteriaalsed, intrakavitaarsed, koos lülisambakanalisse viimisega jne) . II.Ravimi imendumine rahalised vahendid erinevate manustamisviiside korral esineb see peamiselt passiivse difusiooni tõttu läbi rakumembraanide, filtreerimise teel läbi membraanide pooride ja pinotsütoosi tõttu). Imendumist mõjutavad tegurid: aine lahustuvus vees ja lipiidides, molekuli polaarsus, molekuli suurus, söötme pH, ravimvorm; biosaadavus (muutumatu aine kogus vereplasmas võrreldes ravimi algannusega), võttes arvesse aine kadu seedetraktist imendumisel ja esimesel maksabarjääri läbimisel (intravenoosse manustamise biosaadavus on võtta kui 100%). Raviainete levitamine kehas osutub see enamikul juhtudel ebaühtlaseks ja sõltub bioloogiliste barjääride - kapillaaride seinte, rakumembraanide, platsenta ja hematoentsefaalbarjääride - seisundist. Viimaste ülesaamise raskused tulenevad selle struktuurilistest iseärasustest: aju kapillaaride endoteelil puuduvad poorid, neis puudub pinotsütoosi, need on kaetud gliaalelementidega, mis toimivad täiendava lipiidmembraanina (lipofiilsed molekulid tungivad kergesti ajju pabertaskurätik). Raviainete jaotus oleneb ka viimaste afiinsusest erinevate kudede suhtes ning kudede verevarustuse intensiivsusest; ravimite pöörduv seondumine plasma (peamiselt albumiiniga) ja koevalkudega, nukleoproteiinidega ja fosfolipiididega aitab kaasa nende ladestumisele. III. Biotransformatsioon ravimainete (transformatsioon) organismis (metaboolne transformatsioon, konjugatsioon või metaboolne transformatsioon) - ravimainete muundamine oksüdatsiooni teel (mikrosomaalsete maksaensüümide abil NADP, O 2 ja tsütokroom P-450 osalusel), konjugatsioon - seondumine ravimaine või selle metaboliidiga endogeensete ühendite keemiliste rühmade ja molekulidega (glükuroon- ja väävelhape, aminohapped, glutatioon, atsetüül- ja metüülrühmad); biotransformatsiooni tulemuseks on polaarsemate ja vees lahustuvate ühendite teke, mis on organismist kergesti eemaldatavad. Biotransformatsiooni protsessis kaob tavaliselt aine aktiivsus, mis piirab selle toimeaega ning maksahaiguste või metaboliseerivate ensüümide blokaadi korral toime kestus pikeneb (mikrosomaalsete ensüümide indutseerijate ja inhibiitorite mõiste ). IV . Ravimite eemaldamine organismist toimub peamiselt uriini ja sapiga: ained erituvad uriiniga filtreerimise ja aktiivse kaltsiumi sekretsiooni teel; nende eritumise kiirus sõltub lihtsa difusiooni tõttu tuubulites reabsorptsiooni kiirusest. Reabsorptsiooniprotsesside jaoks on oluline uriini pH (nõrgad happed erituvad leeliselises keskkonnas kiiremini, nõrgad alused happelises keskkonnas); neerude kaudu eritumise kiirus iseloomustab renaalset kliirensit (teatud koguse vereplasma puhastamise kiirus ajaühiku kohta). Sapiga eritumisel väljuvad ravimained kehast koos väljaheidetega ja võivad soolestikus uuesti imenduda (enterohepaatiline vereringe). Raviainete eemaldamises osalevad ka teised näärmed, sealhulgas piimanäärmed imetamise ajal (ravimite sattumise võimalus imiku kehasse); üks aktsepteeritud farmakokineetilisi parameetreid on aine poolväärtusaeg (poolväärtusaeg T1 / 2), mis peegeldab aega, mille jooksul aine sisaldus plasmas väheneb 50%.

Farmakokineetika peamised näitajad

ravimid

– Neeldumiskiiruse konstant (Ka), mis iseloomustab nende kehasse sisenemise kiirust.

– Eliminatsiooni kiiruskonstant (Kel), mis iseloomustab nende biotransformatsiooni kiirust organismis.

- Eritumise kiiruskonstant (Kex), mis iseloomustab nende eritumise kiirust organismist (kopsude, naha, seedetrakti ja kuseteede kaudu).

- poolimendumisperiood (T 1/2, a) kui aeg, mis kulub nende poole annuse süstekohast verre imendumiseks (T 1/2, a = 0,693 / Ka).

- Poolväärtusaeg (T 1/2, a) kui aeg, mille jooksul nende kontsentratsioon veres saavutab 50% vere ja kudede vahelisest tasakaalust.

- Poolväärtusaeg (T 1/2) kui aeg, mille jooksul nende kontsentratsioon veres väheneb poole võrra (T 1/2 \u003d 0,693 / Kel).

– näiv algkontsentratsioon (С 0), mis saavutatakse vereplasmas nende intravenoosse manustamise ja hetkelise jaotumise korral elunditesse ja kudedesse.

- Tasakaalukontsentratsioon (Css) vereplasmas (seerumis), kui nad sisenevad kehasse konstantse kiirusega (vahelduva manustamisega (vastuvõtmisega) samade ajavahemike järel samades annustes, maksimaalne (Css max) ja minimaalne ( Css min) tasakaalukontsentratsioonid eraldatakse ).

- Jaotusruumala (Vd) kui vedeliku tingimuslik maht, milles on vaja lahustada nende kehasse sattunud annus (D), et saada näilise esialgse kontsentratsiooniga (C0) võrdne kontsentratsioon.

- Kogu (Clt), renaalne (Clr) ja ekstrarenaalne (Cler) kliirens, mis iseloomustab nendest vabanemise kiirust kehas ja vastavalt ka nende eritumist uriiniga ja muudel viisidel (peamiselt sapiga) (Clt = Clr + Cler) .

- Kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC), mis on seotud nende muude farmakokineetiliste omadustega (jaotusruumala, kogukliirens) ja nende lineaarse kineetikaga kehas, on AUC väärtus võrdeline süsteemsesse vereringesse sisenenud annusega. .

– Absoluutne biosaadavus (f) pärast ekstravaskulaarset manustamist süsteemsesse vereringesse jõudva annuse osana (%).

Ravimi eliminatsiooni mõõduks on kliirens (ml/min). Määrake kogu-, neeru- ja maksakliirens. Kogukliirens on neeru- ja maksakliirensi summa ning seda määratletakse kui vereplasma mahtu, mis vabaneb ravimist ajaühikus. Kliirensit kasutatakse ravimi annuse arvutamiseks, mis on vajalik selle tasakaalukontsentratsiooni (säilitusannus) säilitamiseks veres. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse, kui imendunud ravimi kogus ja manustatud ravimi kogus on üksteisega võrdsed.

Matemaatilisel modelleerimisel on ravimite farmakokineetika uurimisel oluline koht.

Matemaatilisi meetodeid ja mudeleid on palju, alates kõige lihtsamatest ühemõõtmelistest kuni mitmemõõtmelisteni, mille keerukusaste on erinev.

Matemaatilise modelleerimise kasutamine võimaldab üksikasjalikult koos iseloomulike konstantide tuletamisega uurida ravimite farmakokineetikat nii ajas kui ruumis (elundites ja kudedes).

Farmakodünaamika- osa, mis uurib ainete bioloogilist mõju, nende lokaliseerimist ja toimemehhanismi.

Farmakodünaamika põhisätted

I. Farmakoloogilise toime tüübid ravimid(lokaalne, resorptiivne, otsene ja kaudne, refleksne, pöörduv, pöördumatu, domineeriv, selektiivne, spetsiifiline toime). Kõikidel juhtudel interakteerub ravimaine teatud biokeemiliste substraatidega; Ainetega interakteeruvate makromolekulaarsete substraatide aktiivseid rühmi nimetatakse retseptoriteks ja retseptoreid, millega koostoime annab aine peamise toime, nimetatakse spetsiifilisteks. Aine afiinsust retseptori suhtes, mis põhjustab sellega kompleksi moodustumist, tähistatakse terminiga "afiinsus"; aine võimet retseptoriga interakteerudes esile kutsuda üht või teist efekti nimetatakse sisemiseks aktiivsuseks; aineid, mis retseptoriga interakteerudes põhjustavad bioloogilist toimet, nimetatakse agonistiks (need on seesmiselt aktiivsed); agonism võib olla täielik (aine põhjustab maksimaalse toime) ja osaline (osaline). Aineid, mis retseptoriga interakteerudes ei põhjusta toimet, vaid kõrvaldavad agonisti toime, nimetatakse antagonistideks. II.Raviainete tüüpilised toimemehhanismid (mimeetiline, lüütiline, allosteeriline, muutused membraani läbilaskvuses, metaboliidi vabanemine valkudega seondumisest jne). III.Farmakoloogilised toimed - otsene ja kaudne. IV.Farmakoterapeutilise toime tüübid (etiotroopne, patogeneetiline, sümptomaatiline, peamine ja kõrvaline).

Ravimite toimemehhanismid.

Enamikul ravimitest on terapeutiline toime, muutes organismis evolutsiooni käigus tekkinud rakkude füsioloogiliste süsteemide aktiivsust. Raviaine mõjul organismis reeglina uut tüüpi rakutegevust ei teki, muutub vaid erinevate looduslike protsesside kiirus. Füsioloogiliste protsesside pärssimine või ergutamine toob kaasa kehakudede vastavate funktsioonide vähenemise või suurenemise.

Ravimid võivad toimida spetsiifilistele retseptoritele, ensüümidele, rakumembraanidele või suhelda otseselt raku ainetega. Raviainete toimemehhanisme uuritakse üksikasjalikult üld- või eksperimentaalfarmakoloogia käigus. Allpool toome vaid mõned näited ravimite peamistest toimemehhanismidest.

Toime spetsiifilistele retseptoritele. Retseptorid on makromolekulaarsed struktuurid, mis on teatud keemiliste ühendite suhtes selektiivselt tundlikud. Kemikaalide koostoime retseptoriga põhjustab kehas biokeemilisi ja füsioloogilisi muutusi, mis väljenduvad konkreetses kliinilises efektis.

Ravimeid, mis otseselt erutavad või suurendavad retseptorite funktsionaalset aktiivsust, nimetatakse agonistideks ja aineid, mis takistavad spetsiifiliste agonistide toimet, nimetatakse antagonistideks. Antagonism võib olla konkureeriv või mittekonkureeriv. Esimesel juhul konkureerib ravimaine loodusliku regulaatoriga (mediaatoriga) spetsiifiliste retseptorite seondumiskohtade pärast. Konkureeriva antagonisti põhjustatud retseptori blokaadi saab kaotada agonistliku aine või loodusliku vahendaja suurte annuste abil.

Erinevad retseptorid jagunevad vastavalt tundlikkusele looduslike vahendajate ja nende antagonistide suhtes. Näiteks atsetüülkoliini suhtes tundlikke retseptoreid nimetatakse kolinergilisteks, adrenaliinitundlikeks - adrenergilisteks. Muskariini ja nikotiini tundlikkuse järgi jagunevad kolinergilised retseptorid muskariinitundlikeks (m-kolinergilised retseptorid) ja nikotiinitundlikeks (n-kolinergilised retseptorid). N-kolinergilised retseptorid on heterogeensed. On kindlaks tehtud, et nende erinevus seisneb tundlikkuses erinevate ainete suhtes. Eraldage autonoomse närvisüsteemi ganglionides asuvad n-kolinergilised retseptorid ja vöötlihaste n-kolinergilised retseptorid. Tuntud on mitmesuguseid adrenergiliste retseptorite alatüüpe, mida tähistatakse kreeka tähtedega α 1 , α 2 , β 1, β 2 .

Samuti on olemas H 1 - ja H 2 -histamiini, dopamiini, serotoniini, opioidi ja teised retseptorid.

Mõju ensüümide aktiivsusele. Mõned ravimid suurendavad või pärsivad spetsiifiliste ensüümide aktiivsust. Näiteks füsostigmiin ja neostigmiin vähendavad atsetüülkoliini hävitava koliinesteraasi aktiivsust ja tekitavad parasümpaatilise närvisüsteemi ergastusele iseloomulikke toimeid. Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (iprasiid, nialamiid), mis takistavad adrenaliini hävimist, suurendavad sümpaatilise närvisüsteemi aktiivsust. Fenobarbitaal ja ziksoriin vähendavad maksa glükuronüültransferaasi aktiivsust suurendades bilirubiini taset veres.

Füüsikalis-keemiline toime rakumembraanidele. Närvi- ja lihassüsteemi rakkude aktiivsus sõltub ioonide vooludest, mis määravad transmembraanse elektripotentsiaali. Mõned ravimid muudavad ioonide transporti.

Nii toimivad antiarütmikumid, krambivastased ravimid ja üldanesteesia ravimid.

Otsene keemiline koostoime. Ravimid võivad rakkudes väikeste molekulide või ioonidega vahetult suhelda. Näiteks etüleendiamiintetraäädikhape (EDTA) seob tugevalt pliioone. Otsese keemilise interaktsiooni põhimõte on paljude kemikaalide mürgistuse vastumürkide kasutamise aluseks. Teine näide on vesinikkloriidhappe neutraliseerimine antatsiididega.

Annuse-vastuse suhe

See on oluline farmakodünaamiline näitaja. Tavaliselt ei ole see indikaator lihtne aritmeetiline suhe ja seda saab graafiliselt väljendada erineval viisil: lineaarne, kõverdatud üles- või allakõver, sigmoidne joon.

Igal ravimil on mitmeid soovitavaid ja soovimatuid omadusi. Kõige sagedamini, kui ravimi annust suurendatakse teatud piirini, suureneb soovitud toime, kuid võib esineda soovimatuid toimeid. Ravimil võib selle erinevate toimeviiside jaoks olla rohkem kui üks annuse-vastuse kõver. Ravimi ohutusmarginaali või terapeutilise indeksi iseloomustamiseks kasutatakse ravimi annuste suhet, mille juures tekib soovimatu või soovitud toime. Ravimi terapeutilise indeksi saab arvutada selle ebasoovitavaid (kõrval)toimeid põhjustavate plasmakontsentratsioonide ja terapeutilist toimet omavate kontsentratsioonide suhte järgi, mis võib täpsemalt iseloomustada selle ravimi efektiivsuse ja riski suhet.

Farmakodünaamika uurimismeetoditel peaks olema mitmeid olulisi omadusi:

a) kõrge tundlikkus- võime tuvastada enamikku neist kõrvalekalletest algseisundist, mida nad püüavad mõjutada, samuti hinnata positiivseid muutusi kehas.

b) kõrge spetsiifilisus- võime anda suhteliselt harva "valepositiivseid" tulemusi.

sisse) kõrge reprodutseeritavus- selle meetodi võime järjekindlalt kuvada patsientide seisundi tunnuseid korduvates uuringutes samadel patsientidel samadel tingimustel, kui nende patsientide seisundis muude kliiniliste andmete kohaselt ei esine dünaamikat.