אגוניסטים לשחרור הורמונים. אגוניסטים של הורמונים משחררי גונדוטרופין. טיפול בתרופות אלו לשרירנים ברחם

א. חוסמים

רשימת יצרנים:

הכנות:

דיפרלין

Decapeptyl

מחסן לוקרין - לאופרלין

יש לו השפעות אנטי-אסטרוגניות, אנטי-אנדרוגניות, ההיקף הוא טיפול באנדומטריוזיס, גידולים תלויי הורמונים, הכוללים סרטן הערמונית, פיברומיומה של הרחם. Lucrin-depot מסייע בהפחתת ריכוז האסטרדיול בנשים, טסטוסטרון בגברים, בנוסף, עיכוב יצירת FSH ו-LH על ידי בלוטת יותרת המוח.

בהזרקה לשריר נוצר מחסן המסוגל לשמור על ריכוז יעיל של החומר למשך 30 יום. מדד הזמינות הביולוגית הוא כ-90%.

לאחר הפסקת הטיפול בתרופה, ההפרשה הפיזיולוגית של ההורמונים משוחזרת בהדרגה.

גוסרלין, סינראל, בוסרלין

תרופות אלו הן תרסיסים לאף.

זולאדקס

התרופה היא אנלוגי סינתטי של הגורם המשחרר הטבעי הורמון luteinizing (LH). משמש לעתים קרובות בהזרעה מלאכותית. נטילת התרופה עוזרת להפחית את ריכוז האסטרדיול בסרום הדם, היא תוצאה של דיכוי הפרשת LH של בלוטת יותרת המוח הקדמית. זוהי קפסולה שברגע שהיא נכנסת אליה היא מתמוססת לאט, כך שהחומר שבתוכו משתחרר באופן שווה. הריכוז נשמר במשך ארבעה שבועות.

דור חדש:

גונדוטרופינים בשתן

אלה כוללים Menogon, Pergonal, Humegon.

פרגונל

התרופה מכילה את החומר הפעיל - מנוטרופין, המכיל גונדוטרופין אנושי בגיל המעבר. לתוכן של LH, FSH של החומר ההורמונלי יש יחס של 1:1.

משתמשים בפרגונל בזמן הזרעה מלאכותית, ממריץ גדילה, הבשלה של הזקיקים, מעלה את ריכוז האסטרוגן בדם וגם גורם לשגשוג רירית הרחם. התרופה חייבת להינתן תוך שרירית.

לפרגונל יש התוויות נגד. רגישות בולטת למנוטרופינים, התפתחות לא תקינה של איברי המין, דימום גינקולוגי של אטיולוגיה לא ידועה, הגדלה מתמשכת של השחלות, ציסטה בשחלה שלא נובעת משחלה פוליציסטית, שרירנים ברחם, אי ספיקת שחלות ראשונית.

טיפול בגונדוטרופינים עלול לגרום להריון מרובה עוברים, הפלה טבעית.

מנוגון (מנוגון)

התרופה משמשת להמרצת ביוץ על במהלך הפריה חוץ גופית. Menogon מכיל מרכיב פעיל - מנוטרופין, המופק מהשתן של נשים לאחר גיל המעבר. מכיל FSH, LH, יחס של 3:1. פעולה פרמקולוגית גונדוטרופית. עוזר לעורר את הבשלת הזקיקים.

מטרודין (מטרודין)

התרופה משמשת לטיפול בבעיות פוריות בתוכניות הפריה חוץ גופית. זהו הורמון מגרה זקיקים המופק מהשתן של נשים לאחר גיל המעבר. התרופה מסייעת לעורר את הצמיחה וההבשלה של זקיקים, כמו גם להעלות את רמת האסטרוגן בדם וריבוי רירית הרחם. פעולת לוטניזציה אינה נצפית.

הומגון (הומגון)

הכנת ההורמונים הגונדוטרופיים של בלוטת יותרת המוח, עוזרת להפעיל את הבשלת הזקיקים, הביצית (לפני תחילת התקופה הקדם-ביוץ), מפצה על היעדר FSH, LH. ייצור הורמוני הסטרואידים על ידי בלוטות המין מוגבר באופן משמעותי עקב השפעת התרופה. לעתים קרובות רופאים רושמים את זה לטיפול באי פוריות.

גונדוטרופינים רקומביננטיים

(Puregon, Gonal-F)

Puregon- פוליטרופין בטא

התרופה היא הורמון טהור מגרה זקיקים, תוצאה של הנדסה גנטית. כדי לעורר את הזקיקים בהפריה חוץ גופית, משתמשים במינונים קטנים יותר בהשוואה לתכשירים למתן שתן, שכן Puregon הוא חזק יותר. הבדל משמעותי אחד הוא היעדר ההשפעה של גירוי יתר שחלתי.

III. מעוררי ביוץ

מעוררי ביוץ הם תרופות המחקות או מעוררות שחרור של LH. הודות להשפעתם, הביצית מתבגרת, מתרחש ביוץ. אינדיקציות לשימוש - טיפול באי פוריות (חלק מצורותיו).

יצרנים: Ferring, Aeras-Serono, Arzeimittel, Organon

הכנות:

הפריה חוץ גופית מתבצעת באמצעות התכשירים הבאים המכילים גונדוטרופין כוריוני אנושי: Horagon, Profazi, Pregnil.

ישנן גם תרופות שלא זכו ליישום מעשי, המתוארות היטב בתיאוריה:

hCG רקומביננטי (ovidrel);

FSH רקומביננטי;

LH רקומביננטי (LHadi);

GnHRH, אגוניסטים של GnHRH;

אנטגוניסטים של GnHRH.

פרופזי

מכיל את החומר הפעיל - גונדוטרופין כוריוני, המופק משתן של נשים הרות. מקדם גירוי של סטרואידוגזה גונדאלית, ייצור אסטרוגן, פרוגסטרון - תקופה שלאחר הביוץ. הקצה מתי מתבצעת הזרעה מלאכותית.

יש לנקוט זהירות בעת מתן מרשם לפרופזי לנשים עם מחלת כליות, אי ספיקת לב, יתר לחץ דם, מיגרנה, אפילפסיה.

לפעמים השימוש בתרופה יכול לעורר התפתחות של תסמונת גירוי יתר שחלתי. אז יש להפסיק את התרופה. טיפול בגונדוטרופינים מפתח לעיתים קרובות הריונות מרובי עוברים, וגם הסיכון להפלה עולה.

Horagon (Horagon)

התרופה מסייעת לעורר ייצור של פרוגסטרון, אסטרוגן אצל נשים בתקופה שלאחר הביוץ, טסטוסטרון אצל גברים. בנוסף, Choragon מעורר עלייה בסטרואידוגזה הגונדאלית. מומלץ כממריץ ביוץ בהפריה חוץ גופית.

ישנן תופעות לוואי: שימוש בו זמנית עם clomiphene citrate, menogon, התרופה יכולה לעורר את המראה של תסמונת שחלה מגורה יתרה. זה כרוך בהפסקה שלהם.

IV. תמיכה בתפקוד הגופיף הצהוב (שלב שני)

אוטרוגסטאן (אוטרוגסטאן)

מפיק: Laboratories Besins-Iscovesco Lab., צרפת

החומר הפעיל הוא הורמון הגופיף הצהוב, פרוגסטרון מיקרוני טבעי.

התרופה משמשת כממריץ להיווצרות רירית הרחם המופרשת של חולים הזקוקים להפריה חוץ גופית. בשל השפעתו, נוצרת כמות מספקת של אנדומטריום מפריש, התורם להשתלה תקינה של הביצית. הקרום הרירי של הרחם לאחר נטילת התרופה עובר לשלב ההפרשה. לאחר הזרעה מלאכותית, הרירית מקבלת את המצב הדרוש להתפתחות התקינה של הביצית המופרית. התרופה חוסמת את הביוץ ללא פעילות אנדרוגנית.

תופעות לוואי אפשריות: תגובות אלרגיות, נמנום קל, לפעמים מופיעה סחרחורת, בדרך כלל מפסיקים 2-3 שעות לאחר נטילת התרופה.

שימוש נרתיקי בתרופה מתורגל.

דופאסטון

יצרן: Solvay Pharmaceuticals B.V. , הולנד

החומר הפעיל הוא דידרוסטרון.

התרופה פועלת באופן סלקטיבי על רירית הרחם, תורמת להופעת שלב ההפרשה של אנדומטריום.

אינדיקציות לשימוש: היעדר פרוגסטרונים אנדוגניים משלו. התרופה נקבעת לתמיכה בשלב הלוטאלי לאחר העברת העובר.

פרוגסטרון

זה נראה כמו תמיסת שמן. זריקות (1%, 2.5%).

יצרן: רוסיה.

התרופה משמשת להזרקה תוך שרירית.

זריקות פרוגסטרון כואבות מאוד, וטיפול ארוך טווח עשוי לתרום להופעת בליטות.

Horagon (Horagon)

זריקות הוראגון - 3,6,9 ימים מתקופת לאחר הביוץ. הגופיף הצהוב מגורה.

אסטרופם (אסטרדיול) 2 מ"ג

יצרן: NOVO NORDISK A/S דנמרק

התרופה מכילה את החומר הפעיל אסטרדיול.

אסטרופם היא תרופה הורמונלית המסייעת לפצות על המחסור באסטרוגנים אנדוגניים, שעלולים להופיע לאחר הזרעה מלאכותית, הופעת שינויים מתרבים באנדומטריום. הוא משמש כממריץ להתפתחות הרחם. אסטרופם עוזר להגביר את החשק המיני, לשמור על מבנה עצם תקין.

תופעות לוואי:

ייתכנו כאבים בבלוטות החלב, כאבי ראש, בחילות, נפיחות, דימום רחם, החמרה של cholelithiasis. כל תופעות הלוואי, ככלל, הן זמניות, לאחר זמן מה הן חולפות מעצמן. אם אי הנוחות נמשכת תקופה ארוכה, עליך להתייעץ עם רופא.

פרוג'ינובה (Proginova) - אסטרדיול ולריאט.

יצרן: שרינג-גרמניה

התרופה תורמת לחידוש המחסור באסטרוגנים אנדוגניים, להופעת שינויים מתרבים באנדומטריום ולשמירה על המבנה התקין של רקמת העצם. להקצות לאחר יישום הזרעה מלאכותית.

תופעות לוואי:

כאשר רושמים את התרופה, לפעמים נצפים כאבי ראש, בחילות, לעתים רחוקות מאוד יש שינוי במשקל, ספיגה של בלוטות החלב, דימום רחם.

Metipred (מתילפרדניזולון)

יצרן: ORION CORPORATION, פינלנד.

זוהי תרופה הורמונלית המשמשת כחומר המדכא את מערכת החיסון, ומונע את דחיית העובר המושתל.

אינדיקציות כלליות לשימוש:

תגובות דחייה לאחר השתלת רקמות, איברים, הכוללות הזרעה מלאכותית, כמה הפרעות בכבד, בכליות, מחלות אלרגיות, קוליטיס כיבית.

תופעות לוואי:

מהמערכת האנדוקרינית: עלייה במשקל, דיכוי תפקוד ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל, הירסוטיזם, ירידה בעמידות לפחמימות.

ממערכת החיסון: רגישות יתר, עמידות מופחתת למחלות זיהומיות, דיכוי חיסוני.

מהתחום הנוירופסיכי: נדודי שינה, דיכאון.

מצד איברי הראייה: קטרקט, החמרה של מחלות עיניים פטרייתיות, ויראליות, לחץ תוך עיני מוגבר.

בנוסף, לאחר היישום עלולות להופיע בחילות, שינויים בתיאבון ונטייה לתרומבואמבוליזם.

דקסמתזון

יצרן: Weimer Pharma-Germany.

התרופה היא תרופה גלוקוקורטיקואידית חזקה, בעלת השפעה חיסונית, אנטי דלקתית, אנטי הלם, אנטי אלרגית, אנטי רעילה.

כאשר רושמים גלוקוקורטיקואידים, יש לקחת בחשבון את העובדה הבאה: רמת הקורטיזול מגיעה לרמתה המקסימלית מוקדם בבוקר. אם משתמשים בה כדי לדכא את רמות האנדרוגן (כאשר תפקוד לקוי של קליפת יותרת הכליה), מומלץ לקחת את זה בערב, עבור הפרעות אוטואימוניות, גלוקוקורטיקואידים מומלץ לקחת בבוקר, אז הסיכון לתופעות לוואי הוא מינימלי.

השימוש בתרופות כלשהן חייב להיות מוסכם עם הרופא המטפל!
קרא עוד: http://www.probirka.org/farmakologicheskie-methody/209-farmakologiya.html

א. חוסמים

אגוניסטים של הורמונים משחררי גונדוטרופין (אנלוגים)

הורמון משחרר גונדוטרופין (GnRH) מיוצר על ידי ההיפותלמוס. יש לו סגולות מובהקת. GnRH יוצר קומפלקסים חזקים למדי, המקיימים אינטראקציה לרוב רק עם הקולטנים המתאימים, הממוקמים בבלוטת יותרת המוח הקדמית, ועם כמה חלבונים. לאחר שהשלב הראשון של הפעלת יותרת המוח עובר (בדרך כלל לאחר 7-10 ימים), הרגישות של GnRH לגירויים מתחילה לרדת.

לאחר מכן יש ירידה ברמת LH, FSH, גירוי השחלות מפסיק. כמות האסטרוגן יורדת, רמתו יורדת מתחת ל-100 pmol/l. מאפיינים דומים נראים אצל נשים לאחר גיל המעבר. כמות הייצור של הטוסטסטרון, פרוגסטרון, המיוצר על ידי השחלות פוחתת אף היא.

אגוניסטים הורמונים משחררי גונדוטרופין מגבירים את הסבירות להפריה באמצעות תוכניות IVF.

לשימוש באגוניסטים של גונדוטרופין יש תופעות לוואי. ככלל מופיעים תסמינים לא נעימים עקב מחסור באסטרוגן, מתפתח מצב היפו-אסטרוגני המלווה בכאבי ראש, הזעה, גלי חום, תחושת יובש בנרתיק, מצבי רוח ומצבי דיכאון.

ההשפעה המסוכנת ביותר של אגוניסטים על רקמת העצם, שצפיפותם עלולה לרדת עקב שימוש ממושך בתרופות אלו. ישנן עדויות לכך שהחלמה מסוימת של רקמת העצם נצפית במשך שנה לאחר סיום הטיפול באגוניסט.

רשימת יצרנים:

(Ferring Arzeimittel, גרמניה)

(בופור איפסן אינטרנשיונל, צרפת)

(אסטרה זנקה, בריטניה)

הכנות:

דיפרלין

דקאפפטיד מלאכותי, הוא אנלוגי של GnRH טבעי

Decapeptyl

סט סטרילי לזריקות מחסנים, וכן לפגישות יומיות, מוכן לחלוטין לשימוש. הוא מורכב מ: 1) מזרק המכיל תכשיר תרחיף 2) מזרק קונבנציונלי 3) מיקרוקפסולות המכילות טריפורלין 4) מחטי הזרקה, אלמנט מקשר.

טריפטורלין, המהווה את הבסיס הפעיל של התרופה, הוא אנלוגי מלאכותי של GnRH. בעל זמן מחצית חיים ארוך יותר. משמש במהלך הזרעה מלאכותית.

ריכוז התרופה בדם מופחת למינימום עם הזרקה תוך שרירית למשך 44 ימים, תת עורית - 64 ימים.

8523 0

אגוניסטים של הורמון משחרר גונדוטרופין (GnRH) נוצרו במקור כתרופות בעלות פעילות ומשך פעולה גדולים יותר בהשוואה ל-GnRH אנדוגני. עם זאת, התברר כי מתן רציף ארוך טווח של אגוניסטים ל-GnRH מספק רק עלייה קצרת טווח ברמת הגונדוטרופינים, ולאחר מכן ירידה בסינתזה והפרשה של FSH ו-LH. אפקט פרדוקסלי זה, הנקרא דה-סנסיטיזציה, הוכח כמועיל בטיפול במחלות גינקולוגיות רבות תלויות הורמונים, כמו גם בטיפול בבעיות פוריות.

מנגנון פעולה והשפעות פרמקולוגיות

GnRH הוא דקאפפטיד. כאשר נקשר לקולטני הממברנה שלו, מופעל סוג ה-P של פוספוליפאז C, שתחת פעולתו נוצרים אינוזיטול טריפוספט ודיאצילגליצרול מפוספוליפידים ממברניים. Inositol triphosphate ממריץ שחרור מהיר של יוני סידן ממאגרים תוך תאיים ומוביל לעלייה מהירה ברמתו בציטופלזמה. דיאצילגליצרול ויוני סידן מפעילים חלבון קינאז C, מה שמוביל להפעלה של חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן, ואחריו גירוי של הסינתזה של חומצה ארכידונית. כתוצאה מכך, הסינתזה וההפרשה של FSH ו-LH גדלים.

GnRH אנדוגני מופרש במקצב פועם (מעגלי) בתדירות של 60-90 פולסים/שעה. אגוניסטים של GnRH ארוכי טווח נקשרים באופן תחרותי לקולטני GnRH ומגבירים באופן חולף את הפרשת LH ו-FSH, ולאחר מכן גורמים לחוסר רגישות וירידה במספר קולטני GnRH על תאי יותרת המוח הגונדוטרופיים, מה שמוביל לירידה בסינתזה והפרשה של גונדוטרופינים . עם זאת, כאשר ניתנים במשטר פועם, תכשירי GnRH מחקים את הפעולה של GnRH אנדוגני וממריצים את הסינתזה של LH ו-FSH.

פרמקוקינטיקה

בשל מבנה הפוליפפטיד שלהם, אגוניסטים של GnRH נהרסים במערכת העיכול, ולכן אין בהם שימוש דרך הפה. נכון לעכשיו, תרופות זמינות למתן s/c יומי (טריפטורילין, לאופרוליד), תרסיס תוך-אף (בוזרלין אצטט ונפארלין אצטט), כמו גם את מה שנקרא תרופות דיפו, או תרופות ארוכות טווח המאפשרות לך לתת תרופות פעם אחת בכל פעם. 4 שבועות: מחסן -שתלים להזרקת s/c (goserelin) והשעיית מחסן למתן i/m (טריפטורלין ולופרוליד). גונדורלין אצטט ניתן לווריד במצב פועם באמצעות מכשיר מיוחד.

GnRH עובר הידרוליזה מהירה על ידי אנדופפטידאז ו-carboxyamide peptidase. זמן מחצית החיים שלו הוא 4-6 דקות. אגוניסטים ל-GnRH מתקבלים באופן סינטטי מ-GnRH אנדוגני על ידי החדרת חומצת אמינו D לעמדה ה-6, המגנה מפני פרוטאוליזה, ושינוי ה-C-terminus, מה שמגביר את הזיקה של חומרים אלו לקולטנים פי 100-200 עקב הייצוב. של המבנה הביו-אקטיבי. יחד עם זאת, משך הפעולה של אגוניסטים של GnRH ארוך יותר מזה של GnRH אנדוגני. זמן מחצית החיים של אגוניסטים של GnRH עם s/c ומתן תוך-אף הוא 3 שעות.

מקום בטיפול

GnRH gonadorelin אצטט משמש לטיפול באמנוריאה היפותלמומית. הוא מנוהל באמצעות משאבת IV במצב דופק בתדירות של 90 פולסים לשעה, המחקה את ההפרשה האנדוגנית של GnRH. הטיפול מתחיל ב-2.5 מק"ג/דופק ועולה בהדרגה ל-10 מק"ג/דופק עד להופעת הביוץ, המתרחש לרוב לאחר שבועיים של טיפול (לעיתים נדרש טיפול ארוך יותר; בהיעדר ביוץ לאחר 3 שבועות, עלייה במינון התרופות זה הכרחי).

אגוניסטים של GnRH ארוכי טווח משמשים לטיפול באי פוריות בתסמונת שחלות פוליציסטיות עם רמות LH גבוהות, כמו גם בתוכניות (מה שנקרא פרוטוקולים) של גירוי יתר מבוקר כחלק מטכנולוגיות רבייה מסייעות. נעשה שימוש בפרוטוקולי טיפול שונים. בפרוטוקולים ארוכים (המשתמשים בהם לרוב), דה-סנסיטיזציה עם אגוניסטים של GnRH מבוצעת לפני היום ה-21 של המחזור הקודם כדי למנוע ביוץ מוקדם, ולאחר מכן מבוצע גירוי עם גונדוטרופינים על רקע טיפול מתמשך ב-GnRH. כדי לגרום לביוץ, ניתנות 5,000-10,000 יחידות של גונדוטרופין כוריוני אנושי, וזקיקים מחוררים 33-34 שעות לאחר מכן. בפרוטוקולי טיפול קצרים, נעשה שימוש בעלייה חולפת בהפרשת LH ו-FSH, כאשר אגוניסטים של GnRH ניתנים מדי יום בשלב הזקיק החל מהיום ה-2-3 של המחזור, ונוספים גונדוטרופינים למחרת. בפרוטוקול הטיפול הארוך במיוחד, אגוניסטים ל-GnRH נקבעים 2-6 חודשים לפני השראת הביוץ עם גונדוטרופינים. באופן כללי, שיעורי ההריון הם הגבוהים ביותר עם הפרוטוקול הארוך בהשוואה לפרוטוקולים אחרים.

אגוניסטים של GnRH משמשים לטיפול במחלות גינקולוגיות רבות: אנדומטריוזיס, היפרפלזיה של רירית הרחם, שרירנים ברחם, תסמונת קדם וסתית. זה משתמש ביכולת של אגוניסטים של GnRH לגרום ל"סירוס תרופות", או פסאודומנופאוזה, במקרה של מתן רציף. הטיפול מתבצע במשך 3-6 חודשים, עם אמנוריאה.

לאחר 4-10 שבועות לאחר ביטול התרופות, הווסת משוחזרת. עבור כאבי אגן כרוניים, דיסמנוריאה ודיספרוניה הקשורים לאנדומטריוזיס, אגוניסטים של GnRH הם התרופות המועדפות. עם זאת, ההשפעה החיובית של אגוניסטים של GnRH על שיקום הפוריות בחולים עם אנדומטריוזיס לא הוכחה. לאחר הפסקת הטיפול, תיתכן גם הישנות של המחלה. לכן, לטיפול באי פוריות באנדומטריוזיס, שיטות ניתוח נשארות שיטת הבחירה. ניתן לתת אגוניסטים ל-GnRH כהכנה לפני הניתוח. השימוש באגוניסטים של GnRH בשרירנים ברחם מוביל לירידה משמעותית בגודלו, אולם 6-12 חודשים לאחר הפסקת הטיפול, הממדים הקודמים משוחזרים. בממוצע, לאחר 6 חודשי טיפול, גודל השרירנים יורד ב-51-61%. זה מאפשר שימוש באגוניסטים של GnRH כהכנה לפני הניתוח, וגם מקל על הסרת שרירנים במהלך הניתוח.

השימוש באגוניסטים של GnRH הוכח כיעיל בטיפול בצורה המרכזית של התבגרות מוקדמת. במקרה זה, נעשה לרוב שימוש בתכשירי דיפו, או תרופות ארוכות טווח, או זריקות תוך-אף יומיות של buserelin.

תופעות לוואי ואזהרות

התגובות השליליות הנפוצות ביותר בעת שימוש בגונדורלין אצטט במצב דופק הן כאב והתרחשות של פקקת שטחית באתר ההזרקה של משאבת IV.

תופעות הלוואי העיקריות של אגוניסטים GnRH ארוכי טווח זהים לתסמינים שלאחר גיל המעבר (כאב ראש, הפרעות שינה, ניידות רגשית, דיכאון, ירידה בחשק המיני, גלי חום, יובש בנרתיק או ניוון, ירידה בצפיפות המינרלים של העצם). בשל תופעות לוואי אלו, משך השימוש מוגבל ל-6 חודשים. כדי לעצור את ההפרעות הללו, נעשה שימוש נוסף בטיפול החוזר כביכול תוך שימוש בתרופות לטיפול הורמונלי חלופי, הנקבעות 3 חודשים לאחר תחילת הטיפול באגוניסטים של GnRH.

התוויות נגד

התוויות נגד לשימוש באגוניסטים של GnRH כוללות רגישות יתר לחומר הפעיל או למרכיבים המרכיבים את התרופה, הריון והנקה. בטיפול בצורה ההיפותלמומית של אמנוריאה עם גונדורילין במצב דופק, ציסטות בשחלות וכל שאר הצורות של אמנוריאה הן התוויות נגד.

IN AND. Kulakov, V.N. סרוב

מבוא

היכרות עם תרופות ופרוטוקולים

לבסוף, פותחו ארבע תרכובות תרופות בעלות שילוב של פעילות נאותה של GnRH אנטי-GnRH ובטיחות, ועברו ניסויים פרה-קליניים וקליניים מתאימים בפרוטוקולים של גירוי שחלתי לטיפול באי פוריות:

1. נאל גלו
2. Antid
3. Cetrorelix ("Cetrotide/Cetrotide").
4. Ganirelix ("Orgalutran / Orgalutran / Antagon").

דיון זה מתמקד בשתי תרכובות התרופות האחרונות (Cetrorelix ו- Ganirelix), שכן אלו הן התרופות היחידות הרשומות ברישום הלאומי (Cetrotide ו-Orgalutran, בהתאמה), הזמינות באופן מסחרי בפדרציה הרוסית.

אופן מתן אנטגוניסטים של GnRH

Cetrotideמוצג בשני מינונים שונים:

• Cetrotide 0.25 מ"ג
• Cetrotide 3 מ"ג

אורגלוטרןיש רק טופס יומי אחד

• אורגלוטרן 0.25 מ"ג. מינון טיפולי מינימלי נגזר אמפירית מ-The Ganirelix Dose-finding Study Group בנשים העוברות גירוי שחלתי עם הורמון מגרה זקיק רקומביננטי (Puregon. Hum Reprod, 1998)

במילים אחרות, Cetrotide מאפשר שימוש בשני פרוטוקולים שונים מהותית

• זריקה בודדת של מנה גדולה (3 מ"ג), עם השפעה מתמשכת של התרופה עד 96 שעות. במידת הצורך, מנות תחזוקה יומיות של 0.25 מ"ג ניתנות לאחר 96 שעות. המינון הטיפולי המינימלי של 3 מ"ג נגזר אמפירית מהממצאים של מספר מחקרים קליניים (Olivennes F et al. 1995, 1998, 2001)
• מתן יומי של מינון מינימלי של 0.25 מ"ג, למעשה, כמו Orgalutran. המינון הטיפולי המינימלי נגזר גם באופן אמפירי מהממצאים של מספר מחקרים קליניים (Diedrich K et al., 1994; Felberbaum R et al., 1996; Albano C et al., 1997)

היתרון הבלתי מעורער של מינון גבוה בודד של Cetrotide הוא הפחתת מספר ההזרקות, כאשר מנות יומיות נוספות של 0.25 מ"ג נדרשות רק בכל מחזור עשירי של זירוז (Olivennes et al., 2000). עם זאת, עלייה משמעותית במינון מאיימת לפתח השפעה שלילית על התפתחות זקיקים, עקב עיכוב עמוק של סינתזת LH. ראוי לציין מיד כאן שמחקר (Olivennes et al., 2003), שנועד להשוות פרוטוקולים עם מתן מרובה ויחיד של Cetrotide, לא גילה הבדלים בשיעורי ההריון. באופן דומה, ניסוי קליני אקראי פרוספקטיבי אחר לא מצא הבדל בשיעורי ההריון הקליניים בין מנות מרובות של גנירליקס למינונים בודדים של cetrorelix (Wilcox et al., 2005). אבל, בניסיון להעריך את ההשפעה של מינונים גבוהים של גנירליקס, נרשמה באופן חד משמעי העובדה של ירידה משמעותית בשכיחות ההריון הקליני, שלמעשה אסרה על ניסיונות מחקר נוספים להפחית את מספר זריקות גנירליקס על ידי הגדלת המינון הניתן.

אופן מתן הגונדוטרופינים

הפרוטוקול הקלאסי במסווה של אנטגוניסט GnRH מרמז שמתן גונדוטרופין מתחיל מיום 2-3 של המחזור החודשי ועד ליום כניסת גורם הביוץ, עם התאמות במינון היומי לפי הצורך. יחד עם זאת, מאז כניסתו של אנטגוניסט GnRH, עם דינמיקה טובה של צמיחת זקיקים, עלייה במינון של FSH אינה משפרת את הפרוגנוזה של הטיפול (Propst AM, Bates GW et al., 2006).

באופן כללי, ישנם שלושה עקרונות אפשריים לשימוש בגונדוטרופינים כדי לעורר ביוץ על:

• מצב קבוע, מרמז על שמירה על מינון קבוע של גונדוטרופינים במהלך כל תקופת הגירוי. מאמינים שמינון משרה שנבחר היטב שאינו מצריך התאמה למעלה או למטה מספק את הפרוגנוזה הטיפולית הטובה ביותר מבחינת מספר הביציות, העוברים האיכותיים ושכיחות ההריון הקליני. למרות העובדה שדעה זו עדיין לא יכולה להיחשב מאומתת באופן אובייקטיבי, היא עדיין מוחזקת על ידי המספר הגדול ביותר של רפרודוקולוגים.
• מצב באק("ירידה / לרדת"), מרמז על מינון גבוה של משרה ביוץ בהתחלה, עם תיקון של המינון הניתן להורדת, במידת הצורך. מצב גירוי זה מספק את התגובה הזקיקית המקסימלית מבחינת מספר וסנכרון ההתפתחות עקב ריכוזים גבוהים במיוחד של FSH, מה שמאפשר להמליץ ​​על גישה בקבוצות של חולים עם רזרבה זקיקית מופחתת.
• מצב חיזוק("עלייה מדרגה"), לעומת זאת, מציע מינונים נמוכים יחסית של גונדוטרופינים בתחילת פרוטוקול האינדוקציה, עם אפשרות לעלייה משמעותית במינון במסגרת תגובה זקיקית ירודה. גישה זו מספקת שליטה מרבית על קבוצת הזקיקים הדומיננטית, ומכאן ההזדמנות המרבית למנוע תגובת יתר ו-OHSS. החיסרון של משטר ההורדה הוא הפחתה במספר הביציות האיכותיות הניתנות להפרייה ועלייה במספר הזקיקים בקוטר קטן ביום בו נקבע גורם הביוץ.

תחילת מתן אנטגוניסט GnRH

שימוש באמצעי מניעה אוראליים משולבים (COCs) כדי להתכונן למחזור אינדוקציה

בהשוואה בין מחזורים לשימוש באנטגוניסטים ל-GnRH שהתחילו במחזור ספונטני או לאחר הפסקת ה- COC, צוין כי בקבוצת COC זה אפשרי
להשיג סנכרון טוב יותר של העוקבה הזקיקית עם מספר רב של זקיקים דומיננטיים ופחות שונות בקטרים ​​הממוצעים מזקיק לזקיק, מה שהצריך עלייה במשך הממוצע של הגירוי השחלתי, עם התחלה מאוחרת יותר של מתן אנטגוניסט GnRH, מאז הרצוי. זקיקים בקוטר (בעבודה זו > 13 מ"מ) הגיעו הרבה יותר מאוחר (Fanchin R et al., 2003). עם זאת, נתונים ממחקר אחר הראו שיעורים תואמים של הריון קליני ללא קשר לעובדה של שימוש ב-COC לפני פרוטוקול ART (Shapiro DB, 2003).
יש לציין שחולים עם PCOS הם נושא נפרד בעניין זה. כידוע, ההשפעה המזיקה של ריכוזי LH מופרזים בנשים כאלה צוינה מיד במספר מחקרים (Chappel, Howles, 1991; Shoham et al., 1993). מאמינים כי LH תורם להשקה

• אטרזיה, דרך הצטברות של ריכוזים מוגזמים של אנדרוגנים
• חידוש מוקדם של הבשלה מיוטית של הביצית
• luteinization של תאי גרנולוזה והפרות של האינטראקציה שלהם עם הביצית, הפרות של התבגרות ביציות

כתוצאה מכך, ירידה באיכות הביצית, העובר וחוסר איזון בפוליקולוגנזה ובטרנספורמציה של רירית הרחם, ירידה בשכיחות ההריון הקליני. למעשה, ההשפעה של LH על זקיקים מתבגרים ב-PCOS דומה לזו של LH במהלך שיא הביוץ (Willis et al., 1996). מעניין לציין שההשפעה של LH על תאי גרנולוזה פוליקולריים מוגברת משמעותית בנוכחות היפראינסולינמיה (Willis et al., 1996), הידועה כאופיינית לנשים עם PCOS. יתרה מכך, בעוד שתאי גרנולוזה רוכשים בדרך כלל קולטנים ל-LH ומסוגלים להגיב אליו כאשר הזקיק מגיע לקוטר של 12-14 מ"מ, תאי גרנולוזה בנשים anovulatory עם PCOS מסוגלים להגיב ל-LH הרבה יותר מוקדם, כאשר קוטר הזקיק מגיע רק 4 מ"מ (Willis et al., 1998).
בהקשר זה, נראה הגיוני לדון בצורך בהכנה מקדימה למחזור ה-ART, בחולים עם PCOS, לא רק עם תרופות מקבוצת מסנתטי האינסולין, אלא גם עם COC, שכן האחרונים תורמים באופן משמעותי לירידה ברמות LH בתחילת מחזור חודשי חדש, ולכן ההשפעות המזיקות של ריכוזים גבוהים של LH אנדוגני.

תלות בפעילות LH במהלך תקופת גירוי העל ביוץ

רקע פעילות LH הוא נושא רחב המשלב לא רק בירור של הבנת ההשלכות של עיכוב ייצור LH אנדוגני, אלא גם שקלול של ההתאמה ומספר הזרקות נוספות של תרופות עם פעילות LH במהלך השראת ביוץ מבוקרת.
במסגרת הדיון הזה, קודם כל, כדאי להיזכר במספר מצבים קליניים שבהם LH נעדר או לא יעיל מבחינה ביולוגית. בפרט, עם תסמונת של היפוגונדיזם היפוגונדוטרופי, למרות שהחולים נמצאים במצב של אנובולציה כרונית, ניתן לעורר את התפתחות הזקיק הדומיננטי על ידי מתן אקסוגני של גונדוטרופינים. צוין כי מתן של מטוהרים או rFSH בלבד לחולים כאלה, למרות שהוא מספק תגובה רב-פוליקולרית, מאופיין בריכוזי אסטרדיול בפלזמה נמוכים באופן לא פרופורציונלי, ירידה בעובי רירית הרחם, תדירות הביוץ, הפריה, מספר העוברים הזמינים לעובר. העברה או הקפאה, בהשוואה לחולים המקבלים hMG (Shoham et al. 1991; Schoot et al. 1994; Balasch et al. 1995; Kousta et al. 1996). יחד עם זאת, הוספת אסטרדיול בקבוצת FSH לא שיפרה את הפרוגנוזה לסבירות להריון (Hull et al., 1994; Balasch et al., 1995), מה שמצביע בבירור על כך שהליקוי העיקרי של טקטיקות כאלה הוא לא מיושם תוך הפרה של המאפיינים האיכותיים של תהליכי ריבוי רירית הרחם. כלומר, כישלון המנגנונים להכנה נכונה של ביצית בוגרת. דוגמה נוספת להמחשה היא מקרים קליניים עם אמנוריאה ראשונית ואי פוריות עקב מוטציה הומוזיגוטית של הגן לקולטן LH. במקביל, נרשמים גם ריכוזים נמוכים של אסטרדיול, ובדיקה היסטולוגית של השחלות מגלה את כל שלבי התפתחות הזקיקים עד לזקיקים אנטראליים גדולים (Latronico et al., 1996; Toledo et al., 1996).
לאור טיעונים מסוג זה, כבר לא מפתיע מדוע הצורך בנוכחות הורמון luteinizing במהלך תקופת הגיוס והפיתוח של הזקיק הדומיננטי נחשב לדוגמה של האנדוקרינולוגיה הרבייה (Fevold, 1941; Short, 1962), ולכן , באופן היסטורי, פרוטוקולי גירוי השחלות כללו גם LH וגם FSH.

עם זאת, הנושא של כמות נוחה של LH בפלזמה בדם כדי להבטיח פוליקולוגנזה נאותה עדיין לא ברור עד היום. אז, בפרסום יש עבודות שבהן מצוין כי סך הכל<1% рецепторов ЛГ в фолликулах необходимо связать для обеспечения нормального стероидогенеза (Catt, Dufau, 1977г; Doerr, 1979г; Chappel, Howles, 1991г). В одном показательном исследовании по подбору дозы рЛГ авторы сопоставляли различные дозы препарата рЛГ, который добавлялся к рФСГ в протоколах контролируемой индукции овуляции у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом (Recombinant Human LH Study Group, 1998г). Пациентки, получавшие дозы в 75 и 225 МЕ/день рЛГ, характеризовались достоверно большем количеством доминирующих фолликулов, более высокими концентрациями эстрадиола в пересчете на фолликул, большей частотой наступления клинической беременности, чем в двух других группах (0 или 25 МЕ/день рЛГ). Интересно, что ЛГ в плазме крови выявлялся только в группе пациенток, получавших 225 МЕ/день рЛГ. Авторы пришли к выводу, что несмотря на очевидное существование индивидуальных вариаций в минимальных дозах ЛГ, необходимых для обеспечения нормального развития фолликула, у большинства пациенток, получавших 75 МЕ/день рЛГ, отмечен адекватный ответ. Таким образом, становится понятно, что концентрации остаточного эндогенного ЛГ, вероятно, также должны быть достаточны для адекватного созревания когорты доминирующих фолликула в процессе стимуляции яичников очищенным человеческим мочевым ФСГ или рекомбинантным ФСГ в протоколах с антагонистами ГнРГ. В особенности принимая к сведению, что в условиях адекватного подавления синтеза эндогенного ЛГ путем введения антагониста ГнРГ, практически всегда удается фиксировать пороговые концентрации гормона в плазме крови. Между тем, признание потребности в эндогенном ЛГ ставит под сомнение логику протоколов с псевдо-депо антагонистом ГнРГ, так как при единовременном введении большой дозы препарата (Цетротид 3мг) происходит заметно более глубокое угнетение выработки ЛГ. Однако имеющееся на сегодняшний день клинические данные отрицают подобные опасения, показывая, что применение Цетротида в импульсной дозе 3мг в сочетании с рФСГ-препаратом без какой либо ЛГ активности, практически также эффективно в сопоставлении на частоту наступления беременности, как и длинный протокол с агонистом ГнРГ (Roulier R и соавт., 2003г). Важной особенностью данного исследования является однако то, что начало введение цетрореликса производилось по гибкому протоколу, при достижении лидирующим фолликулом диаметра 14мм, что возможно позволяет проскочить критичный для развивающихся доминирующих фолликулов период потребности в эндогенном ЛГ, хотя это во многом и противоречит сегодняшним представлениям, что фолликулы до стадии больших антральных могут развиваться без значимой биоактивности ЛГ и при отсутствии высоких концентраций эстрадиола. При оценке влияния высоких доз ганиреликса, напротив было зафиксировано статистически значимое снижение частоты имплантации (1,5%) и клинической беременности (3,8%) и более высокой частоты выкидыша (13%), что безусловно может быть связано непосредственно с используемым препаратом и его дозой, но еще и с тем, что введение ганиреликса, в отличие от предыдущего исследования производилось на фиксированной основе всегда в один и тот же день лечебного цикла (The Ganirelix Dose-finding Study Group. Adouble-blind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotrophin-releasing hormone antagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone 1998г). Другой оценочный подход был использован в работе Bosch E и соавт., 2003г. Авторы проанализировали показатели гормонограммы в части плазменных концентраций ЛГ в процессе ведения протокола ВРТ 96 пациенток. Уровни ЛГ оценивали на 3 день цикла, в день старта антагониста ГнРГ, еще через 2 дня и в день введения триггера овуляции. Выводом исследования был отчет об отсутствии различий в результатах цикла лечения в отношении уровней эстрадиола в день ХГЧ, количества ооцитов, имплантации и частоты наступления клинической беременности, что довольно демонстративно указывает на отсутствие негативного эффекта глубокого подавления выработки ЛГ.

עם זאת, חוסר העקביות של המידע שבידינו, לרבות אלה שהושגו במסגרת ניסויים קליניים, אם כי באופן כללי אינו מכחיש את הצורך ב-LH, אולם ככזה, עם זאת, אינו מדבר באופן חד משמעי על ההיגיון של שימוש נוסף בתרופות עם פעילות LH.
אז כבר הוכח שהשימוש הכללי ב-LH באוכלוסיית החולים הכללית מאופיין בהשלכות שליליות למדי על הפרוגנוזה של הטיפול (Balasch J et al., 1996).
כמו כן, הטקטיקות של מתן נוסף של r-LH במסגרת פרוטוקולים על אנטגוניסטים של GnRH באוכלוסיה הכללית של חולים העוברים מחזורי ART אינה יכולה להיחשב מוצדקת (Ludwig M et al., 2003; Cédrin-Durnerin I et al., 2003 ), עם זאת, למען האובייקטיביות יש לציין שרק תכשירים של LH רקומביננטי, ולא HMG, נכללו בהשוואה, שכן ידוע שיש להם פעילות LH לא רק, אלא אם לומר את האמת, לא כל כך בגלל ה-LH הכלול בו, אשר באופן תיאורטי עשויה להיות גם משמעות מסוימת.
למרות המורכבות האובייקטיבית של השאלה, בהיעדר כמות נאותה של מידע אנליטי, רוב המומחים עדיין מסכימים שיש להבדיל את הגישה, בהתאם למאפיינים האישיים של המטופלת (גיל, רזרבה זקיקית, תגובה שחלתית לאינדוקציה, מצב אנדוקריני כללי וכו'). ד).
בפועל, רופאי רבייה רבים אינם ממהרים לנטוש לחלוטין את תרופות ה-LH, הן בפרוטוקולים ארוכים והן בפרוטוקולים אנטגוניסטים, ומשאירים את הנישה האישית שלהם מאחוריהם. לרוב, תרופות בעלות פעילות LH מומלצות לחולים עם תגובה זקיקית ירודה ולא אינטנסיבית, לחולים המתקרבים לירידה בפעילות הרבייה. אגב, המלצות אלו עדיין אינן יכולות להיחשב אובייקטיביות מספיק.

קביעת יום כניסת הטריגר לביוץ

החלפת hCG באגוניסט GnRH

בהתחשב בפירוט באפשרויות של אנטגוניסטים של GnRH, חובה לציין אפשרויות נוספות להפעלת זקיקים, כלומר החלפת hCG באגוניסט GnRH. גישה זו מניחה את השחרור של אפקט LG-burst משלה. בעת ניסוח תפיסה זו, ההנחה הייתה שבכך מעגל ההשראה המלאכותית של גדילת זקיקים יתקרב במונחים של תהליכים ביוכימיים לפוליקולוגנזה טבעית. ברור שבשנים הראשונות, כאשר אגוניסטים של GnRH שלטו בכדור, אלגוריתם כזה לא היה מקובל באופן עקרוני.
במהלך השנים, הצטבר מספר רב של דיונים, שהשפיעו על הרגע הזה של המעגל המושרה. מסקנות הפרסומים שונות לרוב, אך באופן כללי גובשו כמה רעיונות כלליים בנושא זה. לפיכך, רוב החוקרים הסכימו שהפרקטיקה של שימוש באגוניסט GnRH מאופיין בירידה בסיכון לפתח OHSS בינוני וחמור, המספק מספר נאות של ביציות באיכות טובה, אם כי ההערה האחרונה נותרה נקודה שנויה במחלוקת, שכן מחקרים אחרים רשם כי מספר הביציות הבוגרות ועוברים באיכות טובה תחת הפעלת אגוניסט, אך נוטה לרדת. חיסרון חשוב עוד יותר שזוהה בתהליך התרגול הנרחב, שכבר נדון אולי הנדיר ביותר, הוא הירידה בשכיחות ההריון הקליני (Griesinger G et al., 2006). ההבנה של עובדה זו לא אפשרה את החדרת השימוש האוניברסלי ב-GnRH אגוניסט כטריגר ביוץ במחזורים במסווה של אנטגוניסט GnRH, מה שמותיר מאחורי גישה זו רק קטע קטן של אלו הנמצאים בסיכון ל-OHSS מהמסה הכוללת. של חולים שעוברים טיפול IVF. במקביל, רומז שההיגיון של ניהול חולים כאלה כרוך באלגוריתם שלב אחר שלב, הכולל לא רק החלפת גורם הביוץ באגוניסט GnRH, השגת ביציות, אלא גם שימור הקפאה לאחר מכן של עוברים מתפתחים, באמצעותם. במחזורי קריו של השלב הסופי. בעבודתם, Griesinger G et al., 2007, הדגימו את הלימותה של גישה זו עם שיעור הריון מצטבר טוב.
בהתעמקות בפירוט רב יותר על האפשרויות למנוע את הסיכון לפתח OHSS בחולים העוברים אינדוקציה של על-ביוץ עם אנטגוניסטים של GnRH, יש צורך להיזכר במספר חידושים. לפיכך, ישנם מחקרים שבהם המחברים מציעים להגדיל את המינון של אנטגוניסט GnRH (de Jong D et al., 1998), ומסבירים שדיכוי עמוק יותר של ייצור גונדוטרופין עשוי להיות מועיל יותר במונחים של הפחתת הסיכון לפתח בינוני עד חמור. OHSS. בעבודות אחרות, הכותבים מציעים להמשיך במתן אנטגוניסט ל-GnRH לתקופה ארוכה (עד 7 ימים) לאחר מתן מעורר ביוץ במחזורים ולאחר מכן שימור העוברים. עם זאת, נראה שגישות כאלה שנויות במחלוקת מנקודת המבט של מאזן היעילות/עלות, שכן אי הכללת הסיכון להתקדמות של OHSS בחולים בפרוטוקול ant-GnRH כמעט מובטחת על ידי החלפת הטריגר ב- אגוניסט GnRH, המספק כשלעצמו מניעה נאותה של הסיכון ל-OHSS בינוני וחמור, מבלי להגדיל את העלות ומשך המחזור.

תמיכה בשלב הלוטאלי של מחזורי השראת הביוץ המכוסה על ידי אנטגוניסט GnRH

מודעות לנחיתות השלב השני של המחזור המושרה, תוך הבנה של המנגנונים הפתולוגיים העיקריים הקשורים לרמות העל-פיזיולוגיות של סטרואידי מין בתגובה לגירוי יתר של הזקיקים, וכן בתיווך פעולה ישירה של תרופות לחוסר רגישות יותרת המוח ועל עיקרון המשוב השלילי, ירידה חדה ומוקדמת יותר ברמות האסטרדיול והפרוגסטרון לאחר העברת העובר, הניעה בפועל להמליץ ​​על טיפול הורמונלי תחזוקה לכל מטופל שעובר טיפול IVF. הופעתן בפועל של אנטגוניסטים ל-GnRH, תרופות ללא השפעת זנב ארוך על פעילות בלוטת יותרת המוח והשחלות, הבטיחה סיכויים מפתים להפחתת הכמות הנדרשת של טיפול תחזוקה הורמונלי, באופן אידיאלי עם דחייה מוחלטת שלו ללא אובדן יעילות המחזור. עם זאת, הפרקטיקה הרפואית עשתה כאן התאמות משלו, והעמידה הכל במקומו. מהר מאוד התברר לכולם שהתזה הטוענת את היעדר נחיתות עמוקה של השלב השני של המחזור המושרה בעת שימוש באנטגוניסטים של GnRH היא יותר הצהרה שיווקית מאשר הצהרה קלינית. העובדה היא שאנטגוניסטים לא באמת גורמים לדיכוי ארוך טווח של בלוטת יותרת המוח, ולכן אין להם השפעה שלילית מיידית על תפקוד הגופיף הצהוב, מכיוון שהם אינם גורמים לירידה ארוכת טווח בייצור LH לאחר הנסיגה שלהם. אבל, כפי שהתברר, זה לבדו אינו מספיק, שכן בשלב הלוטאלי האמצעי עדיין יש ירידה מוקדמת וחולפת בפעילות הגופיף הצהוב על ידי מנגנון המשוב השלילי, עקב רמות גבוהות באופן חריג של סטרואידי מין בגוף. שלב לוטאלי מוקדם של המחזור המושרה. מחקרים שנערכו בהקשר זה גם אישרו את הצורך בתמיכה הורמונלית בתקופה שלאחר ההעברה של מחזור השראת העל ביוץ באמצעות אנטגוניסטים של GnRH (Albano C et al., 1998, 1999).

פרוטוקולים חלופיים להשראת ביוץ באמצעות אנטגוניסטים של GnRH.

תלות במשקל הגוף

ידוע כי ההתמצאות במינון הטיפולי הנדרש של תרופות רבות מבוססת על משקל הגוף. באופן טבעי למדי, לאחר נטילת המינון הטיפולי המינימלי, שאלו את עצמם מוחות המחקר את השאלה: "איזה תפקיד בבחירת המינון האופטימלי יכול למלא משקל הגוף של המטופל?". אחרי הכל, תיאורטית, אין זה מפתיע אם יתברר שהמינון הטיפולי המינימלי של 0.25 מ"ג ליום עלול לא להתאים לאישה עם משקל גוף עודף ובמקביל, מוגזם לאישה עם חוסר משקל. , במיוחד מבינה שבין שתי הנשים הללו, הבדל משקל גדול וגישות לגירוי, בפרט הצורך בגונדוטרופינים.
מחקרים על הפרמקוקינטיקה של cetrorelix הראו כי התרופה נעלמת כמעט מפלסמת הדם והנוזל הזקיק לאחר מספר שעות (Ludwig M et al., 2001), והדגימו ערכים בגבול הרגישות של שיטת ההערכה. עם זאת, מחקרים קליניים ששקלו את התלות של יעילות הטיפול במשקל הגוף במינונים המאושרים לא גילו מתאם (Engel J et al., 2002).
לגבי גנירליקס, לתרכובת תרופתית זו, נחשפה תלות של יעילות אמיתית במשקל הגוף, וניתנה המלצה קלינית על הצורך להעלות את המינון המומלץ מעל המינון הטיפולי המינימלי בחולים עם עודף משקל.

אגוניסטים או אנטגוניסטים?...זו השאלה!

ההקדמה החזקה ביותר של אנטגוניסטים לתרגול ה-ART החלה בתחילת המאה. פלברבאום ר.ע. et al., 2000, היו בין הראשונים שפרסמו תוצאות נרחבות של ניסיונם עם אנטגוניסטים של GnRH (Cetrotide במינון יומי של 0.25 מ"ג) בקבוצות שונות של חולים שעברו טיפולי פוריות ב-IVF. מחקר פרוספקטיבי רב-מרכזי כלל יותר מ-300 חולים שקיבלו ניקור זקיקים. בהתבסס על הישגי היעילות הראויים סטטיסטית (שיעור הביציות של MII הוא 75%, שיעור ההפריה הוא 59.2%, מחזור הטיפול הסתיים בהעברת עוברים ב-92.2%, שכיחות ההריון הקליני לאחר העברת העובר הוא 23.6%), מחברים למעשה סיכמו שגישה זו למחזורי ART היא לא רק מקובלת, אלא גם די מקובלת.
עם זאת, עדיין לא מספיק שרופא מטפל ידע שתרופה מאושרת לשימוש, חשוב לו להבין את יעילותה האמיתית, במיוחד ביחס לאנלוגים אחרים הזמינים מסחרית. באשר לתועלת האובייקטיבית של תרכובות חדשות, ניתן היה לשקול אותה רק במונחים של השוואה ישירה לתרופות הזמינות כיום. וזה הגיוני שההשוואה הושוו לפרוטוקולים חדשים עם אנטגוניסטים של GnRH ופרוטוקולים מבוססים עם אגוניסטים של GnRH, בפרט עם תקן הזהב להכנת זקיקים דומיננטיים, הפרוטוקול הארוך "C" בכל מקום על רקע אגוניסטים של GnRH.

בריאות האם והילד

התוצאה הסופית של טיפול ART ברבייה אנושית קלינית נחשבת אפילו לא ההתעברות ואחוז ההריון, אלא לידת ילד בריא. זה די טבעי שההערכה של כל המלצה, לרבות המלצה תרופתית, נעשית בסופו של דבר מנקודת המבט של לא רק יעילות, אלא גם בטיחות עבור המטופל והעובר, ולאחר מכן עבור האם והילד. למרבה המזל, לא היו כאן הפתעות ועבור שני אנטגוניסטים של GnRH בשימוש נרחב בתרגול יומיומי, לא נמצאה השפעה שלילית על בריאות האם והילד (Ludwig M et al., 2001; Olivennes F et al., 2001; Boerrigter PJ and et al., 2002; Kiminami A et al., 2003).

סיכום

הקדמה - ניתן לטפל בכאבי אגן כתוצאה מאנדומטריוזיס באמצעות טיפול תרופתי, ניתוח או שילוב של שניהם. ברוב המקרים, נשים עם כאבי אגן כרוניים (CPP) הנחשבים קשורים לאנדומטריוזיס ניתנות בתחילה באופן אמפירי עם תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות (NSAID) ואמצעי מניעה משולבים של אסטרוגן-פרוגסטין. (ראה »טיפול בכאבי אגן כרוניים בנשים» .)

http://drmedvedev.com/

אם תרופות אלו אינן פותרות את הכאב, לרוב מבצעים לפרוסקופיה כדי לקבוע את האבחנה הסופית. אם האבחנה של אנדומטריוזיס מאושרת על ידי לפרוסקופיה, לעיתים קרובות מנסים לבצע ניתוח שמרני הכולל כריתה, סנוור או אידוי בלייזר של שתלים אנדומטריוטיים ואדהסיוליזה. (ראה "סקירה כללית של הטיפול באנדומטריוזיס", סעיף "ניתוח שמרני").

הכאב עשוי להימשך לאחר ניתוח שמרני. הישנות אנדומטריוזיס מוערכת ב-21.5 אחוזים לאחר שנתיים ו-40 עד 50 אחוזים בחמש שנים לאחר הניתוח. לנשים עם כאב מתמשך או למטופלים בודדים שלא הגיבו לטיפול אמפירי עם NSAIDs או אמצעי מניעה אוראליים, מתן אגוניסט של הורמון משחרר גונדוטרופין (GnRH) הוא בדרך כלל יעיל.

תופעות לוואי של אגוניסטים של GnRH, כגון תסמינים כלי דם ואיבוד עצם מואץ, מגבילות את משך הטיפול לשישה חודשים. עם זאת, הטיפול עשוי להתארך מעבר לשישה חודשים אם טיפול משלים משולב עם אגוניסט GnRH.

בסיס הטיפול ההורמונלי - בהשוואה לאנדומטריום אוטופי, שתלי אנדומטריואיד מאופיינים בייצור יתר של פרוסטגלנדינים ובייצור מקומי של אסטרוגנים וציטוקינים, המשלבים אחד את פעילותו של זה, מעודדים השתלת רירית רחם חוץ רחמית וגורמים לכאב הקשור לאנדומטריוזיס. בנוסף, היפראקטיביות ארומטאז גורמת לביטוי מוגבר של COX2 המעדיף ייצור פרוסטגלנדין E, אשר בתורו מגביר את הפעילות של מסלול סינתזת האסטרוגן. התערבויות המפחיתות את ייצור האסטרוגן השחלתי מפחיתות תהליך סינרגטי זה, ובכך מפחיתות או מחסלות כאב הקשור לאנדומטריוזיס. (ראה "פתוגנזה, מרפאה ואבחון אנדומטריוזיס".)

השיטות היעילות ביותר לדיכוי ייצור אסטרוגן בנשים בגיל הפוריות הן הסרה דו צדדית של אדקקס וטיפול ב-GnRH אגוניסט.

כריתת שחלות דו-צדדית מביאה להפחתה מהירה ועמוקה ברמות האסטרוגן בגיל המעבר. מקבץ מחקרים מצביע על כך שכריתת רחם עם כריתת רחם דו-צדדית יעילה ביותר לטיפול בכאבי אגן הנגרמים מאנדומטריוזיס [4-6]. עם זאת, הליך זה גורם לתסמיני גיל המעבר חמורים ומוביל לאי פוריות. לפיכך, זו אינה אפשרות טיפול מעשית עבור רוב הנשים הצעירות.
אגוניסטים של GnRH - אגוניסטים של GnRH הם השיטה ההורמונלית הנפוצה ביותר לדיכוי ייצור האסטרוגן השחלתי, אשר מוחזר לערכים המצויים בנשים כריתות שחלות. הם יעילים מאוד בטיפול בכאבי אגן הנגרמים מאנדומטריוזיס ויש להם יתרון שההשפעות ההיפו-אסטרוגניות שלהם הפיכות במידה רבה עם הפסקת הטיפול. המחזור בדרך כלל חוזר 60 עד 90 ימים לאחר הפסקת הטיפול התוך-שרירי.
בארצות הברית, שלושה אגוניסטים של GnRH מאושרים על ידי מינהל המזון והתרופות (FDA) לטיפול בכאבי אגן הנגרמים מאנדומטריוזיס: לאופרוליד, נפארלין וגוסרלין. הם מאושרים לשישה חודשים של פעולה רציפה בהתוויה נתונה, אך ניתן לחזור עליהם או להמשיך למשך שישה חודשים נוספים. ההגבלה של שישה חודשים נובעת מחשש לאובדן העצם המשמעותי המתרחש עם טיפול אגוניסטים של GnRH. אגוניסטים נוספים ל-GnRH (למשל, טריפטורלין) זמינים לטיפול בסרטן הערמונית; חלק מהתרופות הללו מאושרות לטיפול באנדומטריוזיס במדינות אחרות (למשל buserelin בקנדה). המינונים המומלצים לאגוניסטים של GnRH מפורטים בטבלה (טבלה 1).

פרמקולוגיה אגוניסטים של GnRH - אגוניסטים ל-GnRH נגזרים מ-GnRH מקורי, ומחליפים את חומצת האמינו D בחומצת האמינו המקורית של L בעמדה 6 של הדקפפטיד המקורי (טבלה 2). החלפה זו הופכת את האגוניסט לעמיד בפני פירוק אנדופפטידאז, ובכך מגדיל את זמן מחצית החיים, וכתוצאה מכך תפוסה ממושכת של הקולטן.

במהלך 10 הימים הראשונים של הטיפול בחומרים אלו, הקישור לקולטן GnRH מגרה את בלוטת יותרת המוח לייצר הורמון luteinizing (LH) והורמון מגרה זקיקים (FSH). באופן פרדוקסלי, טיפול כרוני מביא לירידה בהפרשת יותרת המוח של LH ו-FSH עקב הורדת ויסות של קולטן GnRH וחוסר רגישות של יותרת המוח. הירידה בהפרשת LH ו-FSH של יותרת המוח מעכבת את הצמיחה והביוץ של זקיקים בשחלות, מה שמוביל לרמות נמוכות במחזור הדם של אסטרדיול ופרוגסטרון. לנשים שטופלו באופן כרוני במינונים קליניים יעילים של אגוניסטים ל-GnRH פרנטרליים יש ריכוזי אסטרדיול במחזור הנעים מנשים בגיל המעבר, כ-15 אג'/מ"ל.

בנוסף, לאגוניסטים של GnRH עשויה להיות השפעה ישירה על רירית הרחם. קולטני GnRH נמצאים בתאי רירית הרחם ומחקרים בשורות תאי אנדומטריומה בתרבית הראו ריכוזים גדלים של לאופרוליד המובילים לדיכוי צמיחת תאים.

תופעות לוואי - תופעות הלוואי העיקריות של אגוניסטים של GnRH נובעות ממצב היפואסטרוגני; שלושה רבעים מהנשים שטופלו בלופרוליד הופכות להיפו-אסטרוגניות בתוך ארבעת השבועות הראשונים של הטיפול; 98 אחוז היפואסטרוגני עד שמונה שבועות. הסימנים והתסמינים כוללים אמנוריאה, תסמינים כלי דם, הפרעות שינה עקב גלי חום, ניוון גניטורינארי ואיבוד עצם מואץ. יותר מ-80 אחוז מהנשים שקיבלו לאופרוליד מדווחות על תסמינים כלי דם, כ-30 אחוז מדווחות על תסמינים נרתיקיים (למשל, דלקת בנרתיק), ו-30 אחוז מדווחות על כאבי ראש. הפוטנציאל לאובדן עצם מהווה דאגה גדולה, שכן איבוד עצם מואץ במהלך טיפול בנשים בשנות ה-20 וה-30 לחייהן עשוי להגביר את הסיכון לשברים אוסטאופורוטיים כאשר נשים אלו מגיעות לשנות ה-60 וה-70 לחייהן.

בשנת 2010, מינהל המזון והתרופות האמריקני פרסם אזהרה כי גברים המקבלים אגוניסטים GnRH לסרטן הערמונית נמצאים בסיכון מוגבר קטן לפתח סוכרת, התקף לב, שבץ ומוות פתאומי. אין עדות לכך שלתרופות אלו יש סיכונים דומים בנשים המטופלות באנדומטריוזיס. נשים המטופלות באנדומטריוזיס צעירות בהרבה מגברים שטופלו בסרטן הערמונית, והמינונים של אגוניסטים GnRH המשמשים לטיפול באנדומטריוזיס נמוכים מאלה המשמשים לטיפול בסרטן הערמונית. בהתחשב בסיכון הבסיסי הנמוך למחלות לב וכלי דם בנשים צעירות, עלייה קטנה בסיכון לשימוש באגוניסטים של GnRH תהיה קשה לזיהוי אפילו במחקרים אפידמיולוגיים גדולים.

יעילות - טיפול עם אגוניסט GnRH מפחית את פעילות מחלת האנדומטריוזיס כפי שנמדד באופן אובייקטיבי על ידי שלב ניתוחי לפני הטיפול ואחרי הטיפול, ומפחית באופן סובייקטיבי את כאבי האגן [10,12-17]. כדוגמה, במחקר אחד, 52 נשים עם אנדומטריוזיס מאומתת וכאבי אגן חולקו באקראי לקבל לאופרוליד אצטט (3.75 מ"ג IM) או זריקות פלצבו כל ארבעה שבועות במשך שישה חודשים. 82% מהנשים שקיבלו לאופרוליד אצטט השלימו את הניסוי ו-85% מהנשים הללו דיווחו על ירידה משמעותית בדיסמנוריאה, כאבי אגן ודיספרוניה. לשם השוואה, 95 אחוז מהנשים שקיבלו פלצבו עזבו את הניסוי הקליני עקב כאבי אגן מתמשכים.

Danazol הוא גם טיפול יעיל באנדומטריוזיס. סקירה שיטתית של 15 מחקרים אקראיים שהשוו אגוניסטים של GnRH ל-danazol הגיעה למסקנה שהם יעילים באותה מידה בהפחתת כאב והשתלת אנדומטריואיד. עם זאת, פרופיל תופעות הלוואי של danazol גרוע מזה של אגוניסטים של GnRH. זה הומחש בניסוי של 213 נשים עם אנדומטריוזיס מאומתת כירורגית אשר חולקו באקראי לקבל danazol (800 מ"ג דרך הפה) או אחת משתי מנות של נפארלין באף (400 מק"ג או 800 מק"ג) מדי יום במשך שישה חודשים. לשלושת המשטרים הייתה יעילות דומה: ליותר מ-80 אחוז מהחולים היה טיפול סימפטומטי של כאבי אגן ושיפור אובייקטיבי של נגעי אנדומטריוזיס (שלב ניתוחי לפני ואחרי טיפול מתועד). ההבדל העיקרי בין התרופות היה בסוג וחומרת תופעות הלוואי: מתן דאנזול היה קשור בעלייה במשקל, בצקות, כאבי שרירים, רמות מוגברות במחזור הדם של אספרטאט אמינוטרנספראז בסרום (AST) ו-Alanine aminotransferase (ALT), וירידה ברמות של כולסטרול ליפופרוטאינים בצפיפות גבוהה (HDL). תופעות הלוואי השכיחות ביותר הקשורות לנפארלין היו גלי חום, ירידה בחשק המיני ויובש בנרתיק; כולסטרול HDL, AST ו-ALT לא הושפעו. לא נמדדה צפיפות העצם.

היתרון של אגוניסטים של GnRH על פני danazol הוא שניתן למזער את תופעות הלוואי ההיפו-אסטרוגניות הקשורות לאגוניסטים של GnRH על ידי טיפול אחורי משלים, בעוד שתופעות הלוואי האנדרוגניות הקשורות לדנזול קשות יותר לטיפול.

הורמון משחרר גונדוטרופין לאחר ניתוח שמרני - האם טיפול אגוניסט GnRH שימושי לאחר ניתוח בנשים עם אנדומטריוזיס בשלב III-IV שנוי במחלוקת. מחקר רטרוספקטיבי קטן של 90 נשים עם אנדומטריוזיס בשלב III-IV כלל 16 נשים שלא קיבלו טיפול רפואי לאחר ניתוח, 52 נשים שקיבלו גסטרינון ו-22 נשים שקיבלו אגוניסט GnRH. זמן ההישנות בשלוש הקבוצות היה 64 חודשים, 63 חודשים ו-47 חודשים, בהתאמה. שיעורי ההריונות המצטברים היו 70 אחוזים (7/10), 66.7 אחוזים (10/15) ו-60 אחוזים (6/10), בהתאמה. מחקר זה לא הראה שיפור בשיעורי ההריון עם טיפול אנדוקריני לאחר ניתוח שמרני.

הישנות של אנדומטריוזיס סימפטומטית - עם חזרת הגירוי ההורמונלי של שתלי אנדומטריוזיס או מחזור ריפלוקס נוסף, הפעלה של אנדומטריוזיס באמצעות תפקוד שחלתי או אמצעים אחרים עלולה להוביל לחזרה של אנדומטריוזיס וכאבים נלווים. הובן שטיפול אגוניסטים ב-GnRH אינו שימושי לטיפול באי פוריות, מכיוון שהנגעים מדוכאים בטיפול, אך "מתפעלים מחדש" זמן קצר לאחר חזרת תפקוד השחלות. לאחר טיפול כירורגי, הישנות המחלה או הסימפטומים עלולה לנבוע מחזרה של נגעים מטופלים או התקדמות נוספת של נגעים מיקרוסקופיים שלא טופלו בזמן הניתוח. שיעור ההישנות לאחר טיפול כירורגי או רפואי דווח על עד 45 אחוז לאחר חמש שנים. עבור נשים צעירות מתחת לגיל 21 שאובחנו עם אנדומטריוזיס בלפרוסקופיה במהלך מעקב של חמש שנים, ל-56% הייתה חזרה של הסימפטומים שלהן. לא הורגש כל קשר בין סימפטומים לאחד או למקום המחלה, לסוג הניתוח או אם היה טיפול לאחר הניתוח. בעקבות טיפול אגוניסטים של GnRH, ישנן עדויות לכך שהמשך דיכוי רירית הרחם עם אמצעי מניעה אוראליים מפחית את ציוני הכאב ואת שיעור כריתת הרחם לאחר מכן. בניסוי אקראי שבו 109 גברים נטלו אגוניסט GnRH (Nafarelin) או פלצבו ואחריו כריתה לפרוסקופית של אנדומטריוזיס, 33 אחוז מהנשים שטופלו ב-GnRH אגוניסטים נזקקו לטיפול נוסף כדי להחזיר תסמינים תוך 18 חודשים.

אנדומטריוזיס רקטווגינלי סימפטומטי - ניתוח עשוי להיות יעיל בנשים עם תסמינים של אנדומטריוזיס רקטובגינלי, אך קשור לתחלואה וסיבוכים שעלולים להיות גבוהים. מטה-אנליזה שכללה 217 נשים עם אנדומטריוזיס רקטווגינלית העריכה את תוצאת הטיפול בדנזול נרתיקי, מעכבי ארומטאז, אגוניסטים ל-GnRH (עם מבנה-על אחורי) ופרוגסטין תוך רחמי. למעט חריג אחד (מעכבי ארומטאז בשימוש לבד), 60 עד 90 אחוז מהמטופלים שטופלו בטיפולים אלו דיווחו על הפחתה משמעותית או הקלה מוחלטת בתסמיני הכאב תוך 6 עד 12 חודשים מהטיפול.

GnRH עם טיפול משלים משלים - נשים רבות חוות תופעות לוואי היפו-אסטרוגניות במהלך טיפול אגוניסטים ב-GnRH וחזרת כאב לאחר הפסקת התרופה. החוקרים ניסו לשפר את קבלת המטופלים ולהאריך את משך השימוש על ידי מתן תרופות נלוות (הנקראות טיפול אחורי משלים) כדי להפחית את חומרת תופעות הלוואי ההיפו-אסטרוגניות הנגרמות מהטיפול ולשפר את איכות החיים (טבלה 3).

אנטגוניסטים של GnRH - אנטגוניסטים של GnRH הם סוכן טיפולי פוטנציאלי לאנדומטריוזיס, אך יש מעט נתונים לגבי השימוש בהם בסביבה הקלינית. אחד היתרונות הפוטנציאליים של חומרים אלה הוא הימנעות מגירוי ראשוני של גונדוטרופינים של יותרת המוח שנראה עם אגוניסטים של GnRH.

סמים

Progestin Only Supplement Back - השילוב של זריקה חודשית לאופרוליד 3.75 מ"ג בתוספת פרוגסטין במינון גבוה (נורתינדרון אצטט 5 מ"ג פו ביום) אושר על ידי ה-FDA לטיפול בכאבי אגן הנגרמים מאנדומטריוזיס. אצל רוב הנשים, שילוב זה של טיפולים קשור הן להפחתה בסימפטומים של כלי הדם והן לשימור צפיפות המינרלים של העצם.

ראיות התומכות במשטר גב תוספת זה סופקו על ידי ניסוי גדול שבו נשים עם כאבי אגן ואנדומטריוזיס חולקו באופן אקראי לאחת מארבע קבוצות טיפול של שנה אחת: (1) אגוניסטים GnRH בלבד (מחסן לאופרוליד אצטט 3.75 מ"ג IM כל ארבעה שבועות ), (2) אגוניסטים ל-GnRH בתוספת פרוגסטין (נורתינדרון אצטט 5 מ"ג דרך הפה ביום), (3) אגוניסטים ל-GnRH בתוספת אסטרוגן במינון נמוך (אסטרוגן מצומד 0.625 מ"ג דרך הפה ביום) בתוספת פרוגסטין (נורתינדרון אצטט 5 מ"ג דרך הפה ביום), (4) שילוב של אגוניסט GnRH עם מינונים גבוהים של אסטרוגן (אסטרוגן מצומד 1.25 מ"ג דרך הפה ביום) בתוספת פרוגסטין (נורתינדרון אצטט 5 מ"ג דרך הפה ביום). תוספי סידן יומיים (1000 מ"ג) ניתנו לנבדקים בכל ארבע הקבוצות.

הממצאים העיקריים של מחקר זה היו:

לנשים שלא קיבלו תוסף תוספת או פרוגסטין בחזרה עם או בלי מינונים נמוכים של אסטרוגן (0.625 מ"ג) הייתה אותה הפחתה בכאבי האגן.
תוספת עם מינון נמוך של אסטרוגן (0.625 מ"ג) היה יעיל יותר מאשר עם מינון גבוה יותר של אסטרוגן (1.25 מ"ג). קבוצת האסטרוגן במינון גבוה הייתה בסבירות גבוהה יותר משאר הקבוצות להפסיק את הטיפול עקב כאבי אגן, כנראה משום שככל שהמינון הגבוה יותר של האסטרוגן עורר תפקוד נוסף וצמיחה של שתלי אנדומטריוזיס. מחקרים אחרים דיווחו גם כי השימוש במינונים גבוהים של תוסף גב אסטרוגן (למשל, אסטרדיול 1 מ"ג ליום) קשור ליותר כאבי אגן מאשר משטרים המשתמשים במינונים נמוכים יותר של תוסף גב אסטרוגן.
צפיפות העצם הופחתה באופן משמעותי בנשים שקיבלו את האגוניסט GnRH (וסידן) בלבד, אך נמשכה בקבוצות שבהן כל תוספת הורמונלית כלולה (איור 1).
תסמינים ואזומוטוריים היו פחותים משמעותית בכל הקבוצות שקיבלו בחזרה את המבנה העל ההורמונלי.
בדוח מעקב של 12 ו-24 חודשים לאחר הטיפול, נשים בכל קבוצות הטיפול המשיכו לקבל ציוני סימפטומים שהיו מתחת לקו הבסיס למשך שמונה חודשים לפחות לאחר השלמת הטיפול הפעיל.
תהליך זה הוכח כטיפול תוסף אחורי יעיל בשילוב עם אגוניסט GnRH בתוספת נוריתנדרון אצטט. יש להציע משטר זה לנשים הסובלות מכאבי אגן כרוניים עקב אנדומטריוזיס בטרם שוקלת טיפול כירורגי אגרסיבי (כריתת רחם וכריתת רחם דו-צדדית), שכן הוא משמר את פוטנציאל הפוריות.

אסטרוגן פלוס תוסף פרוגסטין גב - חלק מהנשים אינן יכולות לסבול מינונים גבוהים של משטר גב תוסף פרוגסטין עקב תסמינים הקשורים לפרוגסטין כגון שינויים במצב הרוח, עלייה במשקל ונפיחות בבטן. ה-FDA לא אישר אגוניסטים ל-GnRH עם מינון נמוך של אסטרוגן בתוספת תוספת פרוגסטין אחורית במינון נמוך לטיפול בכאבי אגן הנגרמים מאנדומטריוזיס; עם זאת, ניסויים קליניים רבים הראו כי שילוב זה יעיל בטיפול בכאבי אגן הנגרמים על ידי אנדומטריוזיס ועם הפחתה בתופעות הלוואי הנראות בטיפול אגוניסטים ל-GnRH בלבד (למשל, תסמינים כלי דם, ירידה בצפיפות העצם) [25, 29-34].

כדוגמה, במחקר אחד, נשים עם אנדומטריוזיס וכאבי אגן חולקו באקראי לקבל אגוניסט GnRH לבד או אגוניסט GnRH בתוספת מינון נמוך של אסטרדיול (אסטרדיול טרנס-דרמלי 25 מק"ג ביום) וכן פרוגסטין במינון נמוך (מדוקסיפרוגסטרון אצטט 2.5). מ"ג דרך הפה מדי יום). לשתי הקבוצות הייתה הפחתה מקבילה הן בציוני סימפטומים של כאבי אגן והן בפעילות נגע האנדומטריוזיס, שנקבעה על ידי שלב ניתוחי (איור 2). בהשוואה לנשים שקיבלו מאיץ אסטרוגן-פרוגסטין, נשים שקיבלו אגוניסט GnRH לבדו דיווחו על יותר תסמינים של כלי דם ואובדן עצם יותר שצוין על ידי ספיגת קרינת רנטגן כפולה של עמוד השדרה.

מחקר זה מראה שניתן להשיג שליטה בסימפטומים ובפעילות המחלה ולהפחית את השראתן של תופעות לוואי היפו-אסטרוגניות על ידי מתן אגוניסט GnRH בתוספת מינון נמוך של אסטרוגן וגיבוי פרוגסטין. מדאיג מסוים, אובדן צפיפות מינרל העצם התרחש למרות מתן מינונים נמוכים מאוד של הורמונים אלה (איור 3). לשם השוואה, ניסוי הגב המתואר לעיל הראה שהוספת מגן עם פרוגסטין במינון גבוה (norethindrone acetate 5 מ"ג מדי יום) עם או בלי אסטרוגן לא קשורה להפחתה משמעותית בצפיפות העצם (איור 1). בעוד שההיענות של המטופלים לטיפול ב-GnRH עבור נשים עם אנדומטריוזיס אינה גבוהה, ההיענות משתפרת עם השימוש בתוספות טיפול אחוריות.

אנו ממליצים לרופאים להשתמש במשטר GnRH אגוניסט פלוס נוריתנדרון אצטט (5 מ"ג) המאושר על ידי ה-FDA כטיפול קו ראשון. לנשים שיש להן תופעות לוואי משמעותיות ממינון גבוה של פרוגסטין, ניסוי של תוסף פרוגסטין במינון נמוך של אסטרוגן בחזרה (למשל, אסטרוגן מצומד 0.625 מ"ג ומדרוקסיפרוגסטרון אצטט 5 מ"ג דרך הפה) הוא סביר. פחות מ-10 אחוז מהנשים במשטר זה יסבלו מדימום נרתיקי. הן GnRH - אגוניסט והן להוסיף - מופעלים בחזרה על ידי תחילת הווסת; אין יתרון בהתחלת אגוניסט ללא תוספת של טיפול אחורי.

תוסף גב לא סטרואידי - אלטרנטיבה לטיפול בתוספת סטרואידים היא השימוש בתרופות לא סטרואידיות לטיפול בתופעות לוואי היפו-אסטרוגניות. משטרים לא סטרואידיים רבים הוצעו לטיפול בתסמיני גיל המעבר ואיבוד עצם מואץ. למרות שפרוגסטינים המכילים אסטרוגן במינון גבוה הם היעילים ביותר לטיפול בתסמינים וזומוטוריים הנגרמים על ידי אסטרוגן נמוך, תרופות צמחיות, מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים (SSRI) ומעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין/נוראפינפרין (SNRI) דווחו כבעלי יעילות מסוימת. עבור נשים עם איבוד עצם מואץ, פעילות גופנית נושאת משקל, תוספי סידן וויטמין D הם בעלי תועלת צנועה. (ראה 'גלי חום בגיל המעבר' ו'סקירה כללית של טיפול באוסטיאופורוזיס בנשים לאחר גיל המעבר'.)

ביספוספונטים יעילים בשיקום צפיפות העצם ומניעת שברים בנשים עם אוסטיאופניה. מכיוון שרוב הביספוספונטים משתחררים באיטיות מהעצם למחזור הדם במשך שנים רבות לאחר הפסקת הטיפול, חלק מהמומחים מודאגים מכך שהשימוש בתרופות אלו בנשים שמתכננות הריון עתידי עלול לחשוף את העובר ולהשפיע לרעה על התפתחות עצם העובר. כשני תריסר מקרים של חשיפה לאלנדרונאט לפני או במהלך ההריון תוארו ללא דיווחים על חריגות מולדות.

אחר - יש נתונים מינימליים על תמיכת גב המבוססת על אסטרוגן בלבד. גישה זו נמנעה בדרך כלל עקב חששות לגבי גירוי אנדומטריוזיס, המוביל לכאב מוגבר, וגירוי רירית הרחם אוטופית, המוביל להיפרפלזיה של רירית הרחם. מחקר כפול סמיות מצא אקראי 13 נשים עם אנדומטריוזיס הקשורה לכאב שטופלו בתוספת לאסטרדיול פומי 1 מ"ג לאסטרדיול אצטט לאופרוליד או פלצבו זהה. הניסוי הופסק מוקדם עקב מגמה של הגברת כאבים הקשורים לאנדומטריוזיס בקבוצת האסטרדיול. במחקר רטרוספקטיבי של קבוצה של 117 נשים שעברו ניתוח לפרוסקופי שמרני ואחריו לאופרלין אצטט והגדלת גב לטווח קצר עם טיבולון או אסטרדיול (1 מ"ג) לא מצאו הבדלים בציוני הכאב בין שני המשטריים. תוספת אסטרוגן נמוכה או במינון מיקרו לגב (למשל, אסטרדיול טרנסדרמלי 0.014 עד 0.025 מ"ג ליום) לא סביר שתגרום לחזרה של כאבי אנדומטריוזיס או היפרפלזיה של רירית הרחם, ועשויה להיות יעילה בהקלה על סימפטומים של יובש כלי דם ויובש אורוגניטלי.

בו-זמנית לעומת התחלה הורמונלית מאוחרת של תוספת גב - המשטר הנפוץ ביותר לתמיכה נוספת בגב הוא להתחיל טיפול תוסף סטרואידים אגוניסטים של GnRH בו-זמנית. היתרון של גישה זו הוא שהיא תפחית במידה ניכרת את הסיכוי שאישה תחווה תסמינים כלי דם ותמקסם את צפיפות העצם. עם זאת, נטילת מספר תרופות בבת אחת, מצב שאולי אינו מקובל על כל החולים.

אפשר גם לתת אגוניסט GnRH במנוחה למשך חודש עד שישה חודשים, ואז אם המטרה היא להמשיך בטיפול אגוניסט GnRH, מתחילים בחזרה תוספת סטרואידים. היתרונות של גישה זו הם שהיא מאפשרת לרופא זמן לקבוע אם הטיפול ב-GnRH יצליח ולהעריך את חומרת תופעות הלוואי ההיפו-אסטרוגניות של אישה בודדת.

משך הטיפול - מהלך טיפול קצר (למשל שלושה חודשים) עשוי לספק הקלה יעילה, אך סביר יותר שהכאב יחזור לאחר הפסקת הטיפול. השימוש באגוניסטים ל-GnRH (דיפו לאופרוליד אצטט 3.75 מ"ג לחודש) בתוספת מינון גבוה של תוסף פרוגסטין בחזרה (נורתינדרון אצטט 5 מ"ג מדי יום) לא אושר לשימוש מעבר ל-12 חודשים על ידי ה-FDA, כבטיחות ויעילות לטווח ארוך. הטיפול לא זכה להערכה רחבה. עם זאת, מספר קטן של ניסויים קליניים ומחקרי עוקבה קטנים הראו כי אגוניסטים של GnRH בתוספת תוספת סטרואידים לגב יכולים להיות יעילים מ-30 חודשים ועד 10 שנות טיפול [41,42]. אנו מתאימים את משך הטיפול באופן אינדיבידואלי לפי הסימפטומים ותוכניות הרבייה של כל מטופל.

ניטור - איבוד עצם עלול להתרחש למרות טיפול משלים; גודל ההפחתה תלוי במשטר התוסף האחורי בו נעשה שימוש ובתגובת מינרל העצמות האישית של האישה לטיפול. כדי להעריך את השפעת הטיפול על כל אישה, אנו מניחים שצפיפות העצם נמדדת מדי שנה בנשים המקבלות אגוניסטים ל-GnRH ארוכי טווח, ללא קשר למשטר התוסף האחורי בו נעשה שימוש. מכיוון שגיל ההתבגרות הוא זמן חשוב במיוחד ליצירת שלד רגילה, יש צורך במעקב קפדני אחר מתבגרים. (ראה »אבחון וטיפול באנדומטריוזיס אצל מתבגרים» .)

שימוש ארוך טווח באגוניסטים של GnRH עם norethindrone acetate 5mg לטיפול נוסף מאחור לבדו יכול לגרום לירידה משמעותית בכולסטרול HDL ולעלייה משמעותית בכולסטרול LDL ובטריגליצרידים. יש לעקוב אחר רמות השומנים בחולים אלו; עם זאת, לא נקבע מרווח מתאים לבדיקה כזו. כאשר משתמשים באסטרוגן או מדרוקסיפרוגסטרון לבנייה חזרה, רמות השומנים נשארות יציבות, ולכן אין צורך במעקב.

מינון נמוך של GnRH - אלטרנטיבה לתוספת טיפול גב לטיפול במצב היפואסטרוגני היא הפחתת מינון ה-GnRH אגוניסט או הגדלת המרווח בין המנות. זה מפחית את עוצמת דיכוי LH ו-FSH ומאפשר הפרשת אסטרוגן שחלתית מסוימת. אנו משתמשים במשטר זה כאשר אנו צריכים להשתמש באגוניסטים של GnRH במשך יותר משישה חודשים ללא טיפול נוסף בעמוד השדרה.

מדד מסת הגוף (BMI) עשוי להיות משתנה חשוב בניבוי אם הפחתת מינון או מרווח מינונים מורחב יהיו יעילים. נשים בעלות BMI של פחות מ-25 ק"ג/מ"ר, אשר גם מתאמנות באופן אינטנסיבי, נוטות לרוב להגיב בצורה מהימנה למשטרי המינון הנמוך הללו. נשים עם BMI גבוה מ-30 ק"ג/מ"ר נוטות פחות להשיג אמנוריאה וכאבי אגן מופחתים.

שתי האפשרויות להורדת המינון של GnRH הן:

שיטת טיטרציה - התחל את הטיפול במינון הסטנדרטי של אגוניסט GnRH יומי (למשל, נפארלין 200 מק"ג [תרסיס אחד לנחיר] בבוקר ושוב בלילה). לאחר חודש עד שלושה חודשים יושג דיכוי הפרשת אסטרוגן שחלתי ואמנוריאה ברוב החולים ויש לשפר את כאבי האגן. בשלב זה ניתן להפחית את מינון הנפארלין לשני תרסיסים לאף בימים זוגיים ולתרסיס לאף אחד בימים אי-זוגיים בחודש. מדובר בהפחתה של כ-25 אחוזים במינון של אגוניסט GnRH.

במינון נמוך זה, נשים רבות מבחינות בפחות סימפטומים כלי דם, אך המשך אמנוריאה והקלה על כאבי אגן. מספר קטן של נשים עשויות להפחית עוד יותר את מינון הנפארלין שלהן כתרסיס אף אחד מדי יום ולהישאר אמנוריאה. אם הווסת או כאב חוזרים, ניתן להעלות את המינון כדי להשיג דיכוי מלא יותר של הפרשת LH ו-FSH של יותרת המוח, ובתמורה, הפרשת אסטרוגן שחלתי [44-46].

שיטת מרווח ארוך יותר - גישה נוספת היא להגדיל את מרווח הזמן בין מחסני הזרקת אגוניסטים של GnRH מארבעה לשישה שבועות. כדוגמה, במחקר אחד, נשים עם אנדומטריוזיס וכאבי אגן חולקו באקראי לקבל מאגר טריפטורלין 3.75 מ"ג לשריר כל ארבעה שבועות (משטר סטנדרטי) או כל שישה שבועות (מרווח מינון מורחב) [47] . לנשים בשתי הקבוצות היה שיפור דומה בכאבי האגן, עם ירידה בעלות עקב מתן פחות תכוף. מדינות אחרות דיווחו גם על הקלה מקבילה של דיסמנוריאה בנשים שקיבלו את ההזרקה החודשית הסטנדרטית של טריפטורלין ואלו שקיבלו את משטר המינון הממושך כל שישה שבועות על פני מרווח של שישה חודשים.

תוספת של מעכב ארומטאז - ייצור אסטרוגן שחלתי הוא רק אחד משלושה מקורות לאסטרוגן שיכולים לעורר השתלות רירית הרחם. שני המקורות האחרים הם המרה היקפית של מבשרים ברקמת השומן וייצור אסטרוגן מקומי בשתלים עצמם. בנשים עם הקלה לא מיטבית בכאב בעקבות שימוש באגוניסטים של GnRH, תוספת של מעכב ארומטאז עשויה להועיל. בניסוי שנמשך שישה חודשים שהשווה בין אנסטרוזול פלוס גוסרלין לעומת גוסרלין בלבד, נצפתה עלייה מובהקת סטטיסטית במרווח ללא כאב וירידה בהישנות התסמינים בנבדקים שטופלו באסטרוזול/גוסרלין.

אלטרנטיבות - יש ניסיון הולך וגובר עם התקן תוך רחמי משחרר לבונורגסטרל (LNG-IUD) לטיפול באנדומטריוזיס. המחקרים המקדימים הבאים מצביעים על כך שה-LNG-IUD עשוי להיות חלופה לאגוניסטים של GnRH ותופעות הלוואי ארוכות הטווח שלהם. ניסיון נוסף מוצדק.

ניסוי אקראי של 40 נשים פרושות עם דיסמנוריאה בינונית או חמורה שעברו לפרוסקופיה ניתוחית לטיפול באנדומטריוזיס סימפטומטית השווה את ההשפעה של החדרת LNG-IUD מיד לאחר ניתוח לעומת טיפול כירורגי בלבד [50]. בשנה אחת לאחר הניתוח, דיסמנוריאה מתונה או חמורה התרחשה בתדירות נמוכה משמעותית בקבוצת ה-LNG-IUD (2/20 נבדקים [10 אחוזים] לעומת 9/20; OR = 0.14, 95% CI 0.02-0.75) וכתוצאה מכך גדל המטופל שביעות רצון (OR 3.00, CI 95% 0.79-11.44) [50,51].
במחקר אחר שהשווה שומנים ומשתנים קרדיווסקולריים אחרים (אינטרלוקין-6, חלבון תגובתי C, מולקולות הידבקות של תאי כלי דם) בין נבדקי CNG-IUD לבין אלו שקיבלו אגוניסט GnRH, נראו שינויים חיוביים יותר בקבוצת CNG-IUD. 52 ] .
מחקר של 22 נשים הסובלות מכאבים הקשורים לאנדומטריוזיס השווה את ההשפעות של שישה חודשי טיפול עם LNG IUD (N=11) לעומת אגוניסט GnRH (N=11). דגימות לפני ואחרי טיפול של רירית הרחם אוטופית וחוץ רחמית הוערכו עבור סמנים פרוליפרטיביים ואפופטוטיים וקולטנים הורמונים כאחד. מדד התפשטות התאים הופחת משמעותית באפיתל ובסטרומה של רירית הרחם האוטופית והאקטופית בשתי הקבוצות. רק משתמשי IUD הראו ציוני Fas H מוגברים בשתי הרקמות (עמ'<0,05) . В eutopic эндометрия, обе обработки снижена экспрессия ER -альфа и PR- А, в то время как в эктопического эндометрия, только лечение СПГ — ВМС опустил выражение. Это показывает, что, неожиданно, «местным» применение левоноргестрела -рилизинг ВМС производится терапевтические эффекты на эктопического эндометрия и в еще большей апоптоза эффект, чем агониста ГнРГ.
ניתן למצוא בנפרד סקירה של הטיפולים הרפואיים והכירורגיים השונים באנדומטריוזיס. (ראה » הבנת הטיפול באנדומטריוזיס » .)

המצב ההיפואסטרוגני מוביל לאטרופיה של רירית הרחם החוץ רחמית ומפחית או מבטל באופן עקבי כאב הקשור לאנדומטריוזיס. (ראה 'בסיס לטיפול הורמונלי' למעלה.)
לנשים עם כאבי אגן כרוניים הקשורים לאנדומטריוזיס, אנו מציעים אגוניסט GnRH ולא danazol (מחלקה 2B). לאגוניסטים של GnRH יש פרופיל תופעות לוואי טוב יותר, ובניגוד לכריתת שחלות, אינם משפיעים על הפוריות. (ראה "יעילות" למעלה.)
תרפיה נוספת מביאה לפחות תסמינים כלי דם ופחות אובדן עצם מאשר כאשר משתמשים באגוניסט GnRH כמונותרפיה. זמינות מספר אפשרויות גב תוספים (טבלה 3). אנו מתאימים את משך הטיפול באופן אינדיבידואלי לפי הסימפטומים ותוכניות הרבייה של כל מטופל. (ראה 'GnRH עם טיפול אחורי משלים' לעיל.)
אנו מציעים אגוניסט GnRH בתוספת נוריתנדרון אצטט (5 מ"ג) כקו טיפול ראשון (מחלקה 2B). נראה שמשטר זה משמר את צפיפות המינרלים של העצם טוב יותר ממינונים נמוכים של אסטרוגן ופרוגסטין לבניית הגב. (ראה 'תוסף פרוגסטין בלבד בחזרה' למעלה.)
לנשים שיש להן תופעות לוואי משמעותיות ממינון גבוה של פרוגסטין, אנו מציעים אגוניסט GnRH בתוספת מגן נמוך של אסטרוגן ופרוגסטין (מחלקה 2B). (ראה "תוסף אסטרוגן פלוס פרוגסטין בחזרה" למעלה.)
אם תוספת סטרואידים אינה אפשרית, אנו מציעים להפחית את המינון של אגוניסט GnRH או להגדיל את המרווח בין המנות (דרגה 2C). (ראה "מינוני GnRH נמוכים" למעלה.)

מידע מפורט יותר בנושאים שונים של מיילדות וגינקולוגיה באתר: http://drmedvedev.com/
סִפְרוּת

1. לינג FW. ניסוי אקראי מבוקר של דיפו לאופרוליד בחולים עם כאבי אגן כרוניים וחשד קליני לאנדומטריוזיס. קבוצת לימוד כאבי אגן. Obstet Gynecol 1999; 93:51.
2. רני ב' אנדומטריוזיס. 3. השלם פעולות. סיבות, תוצאות, טיפול. Am J Obstet Gynecol 1971; 109:1137.
3. גריי ל.א. אנדומטריוזיס של המעי: תפקיד כריתת המעי, כריתה שטחית וכריתת שחלות בטיפול. אן סורג 1973; 177:580.
4. Hammond CB, Rock JA, Parker RT. טיפול שמרני באנדומטריוזיס: ההשפעות של ניתוח מוגבל ופסאודו-הריון הורמונלי. Fertil Steril 1976; 27:756.
5. Levine D, Kaufman L, Cuenca VG, Badawy SZ. השפעות צמיחת תאים של לאופרוליד על תאי אנדומטריומה בתרבית. J Reprod Med 2007; 52:581.
6. הורנשטיין MD, Surrey ES, Weisberg GW, קזינו LA. מחסן אצטט לאופרוליד ותוספת הורמונלית באנדומטריוזיס: מחקר של 12 חודשים. Lupron Add-Back Study Group. Obstet Gynecol 1998; 91:16.
7. Dlugi AM, Miller JD, Knittle J. Lupron depot (Leuprolide acetate for depot suspension) בטיפול באנדומטריוזיס: מחקר אקראי, מבוקר פלצבו, כפול סמיות. קבוצת לימוד לופרון. Fertil Steril 1990; 54:419.
8. תקשורת בטיחות תרופתית של ה-FDA: עדכון לסקירת בטיחות מתמשכת של אגוניסטים ל-GnRH והודעה ליצרנים של אגוניסטים ל-GnRH כדי להוסיף מידע בטיחותי חדש לתיוג לגבי סיכון מוגבר לסוכרת ומחלות לב וכלי דם מסוימות file://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ ucm229986.htm (נגישה ב-21 באוקטובר 2010).
9. Henzl MR, Corson SL, Moghissi K, et al. מתן נפארלין באף בהשוואה ל-danazol דרך הפה עבור אנדומטריוזיס. ניסוי קליני השוואתי רב-מרכזי כפול סמיות. N Engl J Med 1988; 318:485.
10. Barbieri RL. השוואה בין הפרמקולוגיה של נפארלין ודנזול. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:581.
11. Prentice A, Deary AJ, Goldbeck-Wood S, et al. אנלוגים להורמונים משחררי גונדוטרופין לכאב הקשור לאנדומטריוזיס. Cochrane Database Syst Rev 2000; :CD000346.
12. שו, ארה"ב. הכנת מחסן Goserelin של אנלוג LHRH המשמש לטיפול באנדומטריוזיס. בתוך: מושגים נוכחיים באנדומטריוזיס, Chadha, DR Buttram, VC (Eds), Alan R. Liss, New York 1990. p.323.
13. Cirkel, U, Schweppe, KW, Ochs, H, et al. השפעות של טיפול אגוניסט LHRH בטיפול באנדומטריוזיס. בתוך: הורדת וויסות גונדוטרופין בתרגול גינקולוגי. כרך 225, Chadha, DR, Willemsen, WNP (Eds). אלן ר ליס, ניו יורק 1986. עמ'. 189.

בגוף הנשי, עבודת השחלות והצמתים העיקריים של תפקוד הרבייה נשלטת אך ורק על ידי המוח, דרך הרקמות של ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח. הסינתזה של הורמונים מיוחדים מתרחשת בחלק מסוים של המוח בעזרת תאים עצביים. הורמונים אלו מסוגלים לעורר או לדכא את עבודתם של איברים אחרים.

הפעולה של גונדוטרופין

באזור שבו ממוקם ההיפותלמוס, ישנו צביר של נוירונים, שבו מתרחשת סינתזה של הורמון משחרר גונדוטרופין (השם המקוצר של ה-GnRH שלהם). הם תרכובות חלבון גדולות למדי המעוררות ייצור של חומרים כגון:

• תיראוליברינים;
• סומטוליברינים;
• שחרור הורמונים.

לתרכובות הורמונליות כאלה יש השפעה על בלוטת יותרת המוח ועבודתה, שם מתרחש ייצור הורמונים טרופיים באותו השם.

בעזרת פעולת ה-GnRH מתרחשת ייצור הורמונים מעוררי זקיקים ו-luteinizing, הנכנסים למחזור הדם בצורת פולסים (כל 60 דקות). זה מבטיח סף מסוים של רגישות לפעולת הקולטנים הממוקמים בבלוטת יותרת המוח, כמו גם את התפקוד התקין של איברי הרבייה.

אם ההורמון המיוצר נכנס לדם מהר יותר, או אפילו ברציפות, אז הגוף של האישה מתחיל לעבוד קצת אחרת. עודף של הורמון כמו גונדוליברין בדם מוביל לכך שרגישות הקולטן להרכבו אובדת. כתוצאה מכך, יש הפרה במהלך הווסת.

במקרה שההורמון חודר למחזור הדם מעט פחות מהנדרש, מובילה שרשרת התהליכים להופעת אמנוריאה ולהפסקת ביטויי הביוץ. ייצור הזקיקים מאט, או מפסיק לחלוטין.

ייצור הורמון כמו גונדוטרופין תלוי בפעולה של חומרים כאלה:

• דופמין;
• חומצה גמא-אמינו-בוטירית;
• סרוטונין;
• נוראדרנלין;
• אצטילכולין.

זה יכול להסביר את ההשפעה על הגוף של מתח, דיכוי רגשי או חוסר שינה כרוני. הם משפיעים לרעה על הגוף הנשי, על ייצור ההורמונים, על מצב מערכת העצבים והרבייה.

מצד שני, שמירה על אורח חיים בריא, רגשות חיוביים יומיומיים, שמירה על מצב נפשי רגוע – כל זה תומך בייצור ההורמונים הדרושים ובעבודת הגוף.

למה משמשים אנטגוניסטים ואגוניסטים?

השימוש ב-GnRH-a בטיפול בפתולוגיות הקשורות לאי פוריות הכרחי על מנת לשלוט בתפקוד השחלות. זה קורה על ידי הפסקת ייצור ההורמונים על ידי בלוטת יותרת המוח.

כיום, ישנן תרופות מוכחות המשמשות בהצלחה כאשר מתעוררות בעיות. אלה כוללים Burselin, Decapeptyl, Zoladex ותרופות אחרות.

הם חלים:

• על מנת להאריך את זמן תקופת הביוץ, במהלך הליכים עם הפריה;
• כדי לעורר את עבודת השחלות, מטרת השימוש בתרופה היא לשחזר את הייצור של ביציות באיכות גבוהה כך שתתרחש הפריה;
• במידת הצורך, לשלוט בתהליך הביוץ, עם הליכים עזר שמטרתם להפחית את קצב ייצור ההורמונים על ידי בלוטת יותרת המוח.

תרופות הורמונליות כמו לוקרין או דיפרלין הן שיכולות להשפיע על תהליך הביוץ, כמו גם על תהליכים שאינם מחזוריים. ראוי לציין שכאשר משווים בין צריכת אגוניסטים ואנטגוניסטים, מומלץ להשתמש באגוניסטים למשך זמן רב יותר מהאחרונים.

על מנת לשלוט בצורה איכותית על התבגרות הביציות, הרופאים יכולים לרשום קורסים ארוכי טווח של אגוניסטים, זה מאפשר להשיג תוצאות גבוהות, להגדיל את הסיכוי להריון וללדת התינוק ללא בעיות.

תרופות הורמונליות הנמצאות בשימוש כיום

כאשר בוחנים את היקף ה-GnRH, אנו יכולים להסיק שהוא רחב למדי, הכל תלוי במאפיינים האישיים של הגוף, בשיטת הניהול ובתהליכים הפתולוגיים המתרחשים בגוף הנשי.

מומחים רושמים דיפרלין כאשר יש צורך לרפא:

• מיומה ברחם;
• אי פוריות (גם תרופה כזו נקבעת להזרעה מלאכותית);
• סרטן השד;
• תהליכים היפרפלסטיים במבנה וברקמות של אנדומטריום;
• אי פוריות אצל נשים.
• אנדומטריוזיס בעוצמה משתנה;

עבור גברים, השימוש בתרופות הורמונליות כאלה נקבע לסרטן הערמונית. לילדים רושמים תרופות כאשר יש להם התבגרות מוקדמת מדי. החדרת התרופה מתרחשת תת עורית.

השימוש בתרסיס לאף Buserelin יעיל לטיפול במחלות כגון:

• סרטן השד;
• היפרפלזיה של רירית הרחם;
• מיומה ברחם.

התרופה ניתנת תוך שרירית, היא פועלת ביעילות רבה יותר לאחר שחרור שריר קטן. בעיקרון, הוא מונה לפני ואחרי ניתוחים. למשל בטיפול באנדומטריוזיס. השימוש בתרופה מתרחש על מנת להפחית את מוקדי התפתחות המחלה. בוסרלין משמש בהפריה חוץ גופית.

Zoladex מיוצר בצורה של כמוסות, הוא משמש לטיפול בסרטן הערמונית ולפתולוגיות שונות אצל נשים. יש להשתיל כמוסות ספציפיות מתחת לעור במקום בו נמצא החלק הקדמי של דופן הבטן.

לפיכך, ניתן לספק את ההורמונים הדרושים כל הזמן, במינון הנכון. פעולת התרופה מכוונת להפחתת רמת האסטרוגן בנשים והטסטוסטרון בגוף הגברי.

כאשר משתמשים בתרופה:

• עם פיברומיומה ברחם;
• עם אנדומטריוזיס;
• עם גידולים של הערמונית אצל גברים והנסיגה שלה;
• עם התקדמות הסרטן, הורמונים משחררי גונדוטרופין מפחיתים את גודל הגידול.

בכל מקרה, מינוי תרופות צריך להיות מטופל אך ורק על ידי מומחה.

טכניקה מודרנית והריון

כיום ניתנות שיטות להמרצת תהליך הביוץ, בעזרת תרופות ניתן להגיע לאפקט של הבשלה של אפילו שתי ביציות איכותיות בו זמנית. זה נקרא סופרביוץ. כדי להשיג אפקט זה, יש להשתמש באגוניסטים של הורמונים משחררי גונדוטרופין על פי תכנית מסוימת.

תרופות כגון Firmagon, Orgalutran, Cetrotide הן אנטגוניסטים להורמונים המשחררים גונדוטרופין. השפעותיהם מכוונות להאטת ייצור הורמונים לטיניים ומעוררי זקיקים. תרופות אלו משמשות בפועל ביישום תוכנית הפריה חוץ גופית.

אנטגוניסטים של הורמונים משחררי גונדוטרופין יכולים להיקשר לסוג מסוים של קולטן GnRH. פעולות מתרחשות זמן מה לאחר מתן תרופות.

משך הצריכה צריך להיות כזה שהזקיקים ישלימו את התפתחותם, והביוץ אינו מתרחש מבעוד מועד - כך שהסבירות להשפעה חיובית של הפריה עולה.

בגוף מתרחשת עלייה ברמת האסטרדיול. זה עוזר להשיג שחרור שיא של הורמונים לטיניים מבעוד מועד. מסתבר שתהליך הביוץ בגלל זה מתרחש מבעוד מועד. שיטות כאלה משמשות בפרקטיקה הרפואית.

השימוש במשטרי אימון כאלה אינו מאפשר התפתחות של תסמונת גירוי יתר שחלתי. זה קורה לעתים קרובות עם שימוש ממושך בהורמונים (הם מוגדלים בגודלם, מיימת או תפליט בחלל הצדר, הופעת תצורות בצורה של קרישי דם עלולה להתפתח).

מהן תופעות הלוואי של השימוש בתרופות?

כמעט לכל התרופות על הורמונים יש תופעות לוואי. הכל תלוי במאפיינים האישיים של האורגניזם. קורה שבכלל אין תופעות לוואי מהשימוש ב-GnRH, אבל זה קורה בדיוק להיפך.

ניתן לדון בסבירות להתרחשות תהליך לא רצוי עם מומחה לפני הפגישה. לעתים קרובות, תופעות לוואי אפשריות מתוארות בהוראות הניתנות בעת רכישת תרופה.

כאשר בוחנים את היתרונות של שימוש בתרופה הורמונלית, אתה יכול לעצום את העיניים לביטוי של תופעות לוואי. הם תמיד נעלמים לאחר הפסקת התרופה. בכל מקרה, כל התרופות ההורמונליות צריכות להיות בשליטה של ​​הרופא המטפל.

תופעות הלוואי של תרופות הורמונליות כוללות:

• הופעת דימום בלתי צפוי בין הווסת;
• התרחשות של חרדה, דיכאון ושינויים נפשיים אחרים;
• הופעת כאבים עזים במפרקים ובשרירים;
• התרחשות של דופק מהיר.

ישנן תופעות לוואי נוספות שעלולות להופיע בגוף בעת שימוש בתרופה הורמונלית. הכל תלוי במאפיינים האישיים.