פונקציות של אנגיוטנסין בגוף האדם. מערכת אנגיוטנסין רנין אנגיוטנסין 2 גורמת להשפעות הבאות

אנגיוטנסין (AT) הוא הורמון מהסוג של אוליגופפטידים, האחראי לכיווץ כלי הדם ולעלייה בלחץ הדם בגוף. החומר הוא חלק ממערכת הרנין-אנגיוטנסין המווסתת את כיווץ כלי הדם. בנוסף, האוליגופפטיד מפעיל את הסינתזה של אלדוסטרון, הורמון האדרנל. אלדוסטרון תורם גם ליתר לחץ דם. המבשר של אנגיוטנסין הוא חלבון האנגיוטנסין המיוצר על ידי הכבד.

אנגיוטנסין בודד כחומר עצמאי וסונתז בשנות ה-30 של המאה הקודמת בארגנטינה ובשווייץ.

בקצרה על אנגיוטנינוגן

Angiotensinogen הוא נציג בולט של מחלקה של גלובולינים ומכיל יותר מ-450 חומצות אמינו. חלבון מיוצר ומשתחרר לדם וללימפה ללא הרף. רמתו עשויה להשתנות במהלך היום.

עלייה בריכוז הגלובולין מתרחשת תחת פעולתם של גלוקוקורטיקואידים, אסטרוגן והורמוני בלוטת התריס. זה מסביר את העלייה המתמשכת בלחץ הדם בעת שימוש באמצעי מניעה אוראליים המבוססים על אסטרוגנים.

אם לחץ הדם יורד ותכולת ה-Na+ יורדת בחדות, רמות הרנין עולות וקצב ייצור האנגיוטנינוגן עולה באופן משמעותי.

כמות החומר הזה בפלזמה של אדם בריא היא כ-mmol/l אחד. עם התפתחות יתר לחץ דם, אנגיוטנינוגן בדם עולה. במקרה זה נצפות תקופות של פעילות רנין, המתבטאת בריכוז אנגיוטנסין 1 (AT 1).

בהשפעת הרנין המסונתז בכליות נוצר AT 1 מאנגיוטנזינוגן היסוד אינו פעיל מבחינה ביולוגית, מטרתו היחידה היא להיות מבשר של AT 2, הנוצר בתהליך הביקוע של שני האטומים האחרונים מהאטומים האחרונים. מסוף C של מולקולת ההורמון הלא פעילה.

אנגיוטנסין 2 הוא ההורמון העיקרי של RAAS (מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון). יש לו פעילות כיווץ כלי דם בולטת, שומר על מלח ומים בגוף, מגביר OPSS ולחץ דם.

אנו יכולים להבחין באופן מותנה בשתי השפעות עיקריות שיש לאנגיוטנסין II על המטופל:

שגשוג. זה מתבטא בעלייה בנפח ובמסה של קרדיומיוציטים, רקמת חיבור של הגוף, תאי עורקים, מה שגורם לירידה בלומן החופשי. יש צמיחה בלתי מבוקרת של הקרום הרירי הפנימי של הכליה, עלייה במספר התאים המזנגיים.
המודינמי. ההשפעה מתבטאת בעלייה מהירה בלחץ הדם ובהתכווצות כלי דם מערכתית. היצרות קוטר כלי הדם מתרחשת ברמת העורקים הכלייתיים, וכתוצאה מכך לעלייה בלחץ הדם בנימים.

בהשפעת אנגיוטנסין II, רמת האלדוסטרון עולה, השומר על נתרן בגוף ומסיר אשלגן, המעורר היפוקלמיה כרונית. על רקע תהליך זה, פעילות השרירים יורדת, יתר לחץ דם מתמשך נוצר.

כמות AT 2 בפלזמה עולה עם המחלות הבאות:

סרטן כליות שמפריש רנין;
תסמונת נפרוטית;
יתר לחץ דם כליות.

רמת האנגיוטנסין הפעיל עשויה להיות מופחתת. זה קורה עם התפתחות של מחלות כאלה:

אי ספיקת כליות חריפה;
תסמונת קון.

הוצאת הכליה עלולה להוביל לירידה בריכוז ההורמון.

אנגיוטנסין III ו- IV

אנגיוטנסין 3 סונתז בסוף שנות ה-70 של המאה הקודמת.ההורמון נוצר עם פיצול נוסף של הפפטיד האפקטור ל-7 חומצות אמינו.

לאנגיוטנסין III השפעה פחותה של כלי דם מאשר AT 2, אך פעילה יותר כנגד אלדוסטרון. עליות אומרות לחץ דם.

תחת פעולתם של אנזימי aminopeptidase, AT III מבוקע ל-6 חומצות אמינו ויוצר אנגיוטנסין IV. הוא פחות פעיל מ-AT III ומעורב בתהליך הדימוסטזיס.

תפקידו העיקרי של האוליגופפטיד הפעיל הוא לשמור על נפח דם קבוע בגוף. אנגיוטנסין משפיע על התהליך באמצעות קולטני AT. הם מסוגים שונים: קולטני AT1-, AT2-, AT3-, AT4 ואחרים. ההשפעות של אנגיוטנסין תלויות באינטראקציה שלו עם חלבונים אלה.

קולטני AT 2 ו-AT1 הם הקרובים ביותר במבנה, ולכן ההורמון הפעיל נקשר בעיקר לקולטני AT1. כתוצאה מחיבור זה, לחץ הדם עולה.

אם בפעילות גבוהה של AT 2 אין קולטני AT1 חופשיים, האוליגופפטיד נקשר לקולטני AT 2. אליהם הם פחות מועדים. כתוצאה מכך מתחילים תהליכים אנטגוניסטיים ולחץ הדם יורד.

אנגיוטנסין II יכול להשפיע על הגוף הן באמצעות פעולה ישירה על תאי העורקים, והן בעקיפין דרך מערכת העצבים המרכזית או הסימפתטית, ההיפותלמוס ובלוטות האדרנל. השפעתו משתרעת על עורקים סופניים, נימים וורידים בכל הגוף.

מערכת הלב וכלי הדם

ל-AT 2 יש אפקט מכווץ כלי דם מכוון. בנוסף לאפקט כלי הדם, אנגיוטנסין II משנה את כוח ההתכווצות של הלב. בעבודה דרך מערכת העצבים המרכזית, ההורמון מעביר את הפעילות הסימפתטית והפאראסימפטטית.

ההשפעה של AT 2 על הגוף בכללותו ועל מערכת הלב וכלי הדם בפרט יכולה להיות חולפת או ארוכת טווח.

ההשפעה לטווח קצר מתבטאת על ידי כיווץ כלי דם וגירוי של ייצור אלדוסטרון. חשיפה לטווח ארוך נקבעת על ידי רקמה AT2, שנוצרת באנדותל של אזורי כלי הדם של שריר הלב.

הפפטיד הפעיל מעורר עלייה בנפח ובמסה של שריר הלב ומשבש את חילוף החומרים. בנוסף, הוא מעלה את ההתנגדות בעורקים, מה שמעורר הרחבת כלי דם.

כתוצאה מכך, ההשפעה של אנגיוטנסין II על מערכת הלב וכלי הדם מפתחת היפרטרופיה של החדר השמאלי של שריר הלב ודפנות העורקים, יתר לחץ דם אינטרגלומרולרי.

מערכת העצבים המרכזית והמוח

ל-AT 2 השפעה עקיפה על מערכת העצבים והמוח דרך יותרת המוח וההיפותלמוס. האוליגופפטיד ממריץ את ייצור ACTH בבלוטת יותרת המוח הקדמית ומפעיל את הסינתזה של וזופרסין על ידי ההיפותלמוס.

לאדיורטין, בתורו, יש אפקט אנטי-דיורטי בהיר, היוצר:

אגירת מים בגוף, מגבירה את הספיגה החוזרת של הנוזלים מחלל צינוריות הכליה לדם. הדבר תורם לעלייה בנפח הדם שמסתובב בגוף ולדילול שלו.
משפר את ההשפעה המכווצת של כלי הדם של אנגיוטנסין II וקטכולאמינים.

ACTH ממריץ את בלוטות יותרת הכליה ומגביר את הייצור של גלוקוקורטיקואידים, שהקורטיזול הוא הפעיל ביותר ביולוגית. ההורמון, למרות שאין לו השפעה מכווצת כלי הדם, מגביר את ההשפעה מכווצת כלי הדם של קטכולאמינים המופרשים מבלוטת יותרת הכליה.

עם עלייה חדה בסינתזה של וזופרסין ו-ACTH, חולים מפתחים תחושת צמא. זה מקל על ידי שחרור של נוראדרנלין עם השפעה ישירה על NS הסימפטי.

בלוטות יותרת הכליה

בהשפעת אנגיוטנסין בבלוטת יותרת הכליה, שחרור אדולסטרון מופעל. התוצאה היא:

אגירת מים בגוף;
עלייה בכמות הדם במחזור הדם;
עלייה בתדירות התכווצויות שריר הלב;
חיזוק פעולת ה-vasoconstrictor של AT 2.

כל התהליכים הללו ביחד מביאים לעלייה בלחץ הדם. ניתן להבחין בהשפעה של רמות מוגזמות של אלדוסטרון במהלך השלב הלוטאלי של המחזור החודשי בנשים.

כליות

בתנאים רגילים, לאנגיוטנסין II השפעה מועטה על תפקוד הכליות. התהליך הפתולוגי מתפתח על רקע פעילות יתר של ה-RAAS. ירידה חדה בזרימת הדם ברקמות הכליה מובילה לאיסכמיה של הצינוריות, מה שמקשה על הסינון.

תהליך הספיגה החוזרת, הגורם לירידה בכמות השתן ולהפרשת נתרן, אשלגן ונוזל חופשי מהגוף, מביא לרוב להתייבשות ולהופעת פרוטאינוריה.

להשפעה קצרת טווח של AT 2 על הכליות, עלייה בלחץ האינטרגלומרולרי אופיינית. בחשיפה ממושכת מתפתחת היפרטרופיה של mesangium.

מהי הפעילות התפקודית של אנגיוטנסין II

לעלייה קצרת טווח ברמת ההורמון אין השפעה שלילית בולטת על הגוף. עלייה ארוכת טווח ב-AT 2 משפיעה על אדם בצורה שונה לחלוטין. לעיתים קרובות היא גורמת למספר שינויים פתולוגיים:

היפרטרופיה של שריר הלב, קרדיווסקלרוזיס, אי ספיקת לב, התקף לב. מחלות אלו מתרחשות על רקע דלדול שריר הלב, והופכות לניוון שריר הלב.
עיבוי של דפנות כלי הדם וירידה בלומן. כתוצאה מכך, ההתנגדות העורקית עולה ולחץ הדם עולה.
אספקת הדם לרקמות הגוף מחמירה, רעב חמצן מתפתח. קודם כל, המוח, שריר הלב והכליות סובלים מזרימת דם לקויה. בהדרגה נוצרת ניוון של איברים אלה, תאים מתים מוחלפים ברקמה סיבית, אשר מחמירה עוד יותר את הסימפטומים של כשל במחזור הדם. הזיכרון מתדרדר, מופיעים כאבי ראש תכופים.
מתפתחת תנגודת לאינסולין (רגישות מופחתת) לאינסולין, המעוררת החמרה בסוכרת.

פעילות ממושכת של הורמון האוליגופפטיד מובילה לעלייה מתמשכת בלחץ הדם, שניתן לשלוט בה רק באמצעות תרופות.

נורמה של אנגיוטנסין I ו-II

כדי לקבוע את רמת הפפטיד האפקטור, מבצעים בדיקת דם, שאינה שונה מבדיקת הורמונים רגילה.

בחולים עם יתר לחץ דם עורקי, המחקר חושף את הפעילות של רנין בפלזמה. דם נלקח לניתוח מווריד לאחר שנת לילה של שמונה שעות ודיאטה ללא מלחים למשך 3 ימים.

כפי שאתה יכול לראות, אנגיוטנסין II ממלא תפקיד עצום בוויסות לחץ הדם בגוף. עליך להיזהר מכל שינוי ברמת AT 2 בדם. כמובן שזה לא אומר שעם עודף קל של ההורמון לחץ הדם יעלה מיד ל-220 מ"מ כספית. אמנות, וקצב לב - עד 180 התכווצויות בדקה. בבסיסו, הורמון האוליגופפטיד אינו יכול להגביר ישירות את לחץ הדם ולעורר התפתחות של יתר לחץ דם, אך עם זאת, הוא תמיד מעורב באופן פעיל בהיווצרות המחלה.

תרופות תת-קבוצתיות לא נכלל. להדליק

תיאור

אנטגוניסטים לקולטן אנגיוטנסין II, או חוסמי קולטן AT 1, הם אחת הקבוצות החדשות של תרופות להורדת לחץ דם. הוא משלב תרופות המווסתות את תפקוד מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS) באמצעות אינטראקציה עם קולטני אנגיוטנסין.

RAAS ממלא תפקיד חשוב בוויסות לחץ הדם, הפתוגנזה של יתר לחץ דם עורקי ואי ספיקת לב כרונית (CHF), כמו גם מספר מחלות אחרות. אנגיוטנסין (מ אנגיו- כלי דם ו tensio- מתח) - פפטידים הנוצרים בגוף מאנגיוטנינוגן, שהוא גליקופרוטאין (אלפא 2-גלובולין) של פלזמה בדם, המסונתז בכבד. בהשפעת רנין (אנזים הנוצר במנגנון ה-juxtaglomerular של הכליות), הפוליפפטיד האנגיוטנזינוגן, שאינו בעל פעילות לחץ, עובר הידרוליזה, ויוצר אנגיוטנסין I, דקפפטיד לא פעיל ביולוגית, אשר נתון בקלות לטרנספורמציות נוספות. בפעולת האנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE), הנוצר בריאות, אנגיוטנסין I הופך לאוקטפפטיד - אנגיוטנסין II, שהוא תרכובת לחץ אנדוגנית פעילה ביותר.

אנגיוטנסין II הוא הפפטיד המשפיע העיקרי של ה-RAAS. יש לו אפקט כיווץ כלי דם חזק, מגביר את OPSS, גורם לעלייה מהירה בלחץ הדם. בנוסף, הוא ממריץ הפרשת אלדוסטרון, ובריכוזים גבוהים מגביר את הפרשת הורמון אנטי-דיורטי (ספיגה חוזרת מוגברת של נתרן ומים, היפרוולמיה) וגורם להפעלה סימפטית. כל ההשפעות הללו תורמות להתפתחות יתר לחץ דם.

אנגיוטנסין II עובר חילוף חומרים מהיר (זמן מחצית חיים - 12 דקות) בהשתתפות aminopeptidase A עם היווצרות אנגיוטנסין III ולאחר מכן בהשפעת aminopeptidase N - אנגיוטנסין IV, בעלי פעילות ביולוגית. אנגיוטנסין III ממריץ את ייצור האלדוסטרון על ידי בלוטות יותרת הכליה, בעל פעילות אינוטרופית חיובית. אנגיוטנסין IV נחשב כמעורב בוויסות הדימוסטזיס.

ידוע כי בנוסף ל-RAAS של מחזור הדם, שהפעלתו מביאה להשפעות קצרות טווח (כולל כמו כיווץ כלי דם, עלייה בלחץ הדם, הפרשת אלדוסטרון), ישנם RAAS מקומיים (רקמות) באיברים ורקמות שונות. , כולל בלב, בכליות, במוח, בכלי דם. פעילות מוגברת של רקמות RAAS גורמת להשפעות ארוכות טווח של אנגיוטנסין II, המתבטאות בשינויים מבניים ותפקודיים באיברי המטרה ומובילות להתפתחות תהליכים פתולוגיים כגון היפרטרופיה של שריר הלב, מיופיברוזיס, נזק טרשת עורקים לכלי המוח, נזק לכליות וכו'. .

כעת הוכח שבבני אדם, בנוסף למסלול התלוי ב-ACE של הפיכת אנגיוטנסין I לאנגיוטנסין II, ישנם מסלולים חלופיים הכוללים כימאזות, קתפסין G, טונין ופרוטאזות סרין אחרות. כימאזות, או פרוטאזות דמויות כימוטריפסין, הם גליקופרוטאין במשקל מולקולרי של כ-30,000. לכימאזות יש סגוליות גבוהה עבור אנגיוטנסין I. באיברים וברקמות שונות, שולטים מסלולים תלויי ACE או חלופיים ליצירת אנגיוטנסין II. לפיכך, פרוטאז סרין לבבי, ה-DNA וה-mRNA שלו נמצאו ברקמת שריר הלב האנושית. הכמות הגדולה ביותר של אנזים זה נמצאת בשריר הלב של החדר השמאלי, שם מסלול הכימאז מהווה יותר מ-80%. היווצרות תלוית כימאז של אנגיוטנסין II שוררת באינטרסטיטיום של שריר הלב, באדוונטציה ובמדיה של כלי הדם, בעוד שהיווצרות תלוית ACE מתרחשת בפלסמת הדם.

אנגיוטנסין II יכול להיווצר ישירות מאנגיוטנסין על ידי תגובות המזוזות על ידי מפעיל פלסמינוגן רקמות, טונין, קתפסין G וכו'.

הוא האמין כי ההפעלה של מסלולים חלופיים ליצירת אנגיוטנסין II ממלאת תפקיד חשוב בתהליכי שיפוץ קרדיווסקולרי.

ההשפעות הפיזיולוגיות של אנגיוטנסין II, כמו אנגיוטנסין פעילים ביולוגית אחרים, מתממשות ברמה התאית באמצעות קולטנים ספציפיים לאנגיוטנסין.

עד כה הוכח קיומם של מספר תת-סוגים של קולטני אנגיוטנסין: AT 1, AT 2, AT 3 ו-AT 4 וכו'.

בבני אדם, זוהו שני תתי סוגים של קולטני אנגיוטנסין II הקשורים לממברנה, מצמידים לחלבון G, תת-הסוגים AT 1 ו-AT 2, ונחקרו באופן יסודי ביותר.

קולטני AT 1 ממוקמים באיברים ורקמות שונות, בעיקר בשריר חלק של כלי הדם, הלב, הכבד, קליפת האדרנל, הכליות, הריאות ובאזורים מסוימים במוח.

רוב ההשפעות הפיזיולוגיות של אנגיוטנסין II, כולל השליליות, מתווכות על ידי קולטני AT 1:

התכווצות כלי דם עורקים, כולל. התכווצות כלי דם של העורקים של הגלומרולי הכלייתי (במיוחד אלה הפושרים), לחץ הידראולי מוגבר בגלומרולי הכליה,

ספיגה חוזרת של נתרן מוגברת באבובות הכליה הפרוקסימליות,

הפרשת אלדוסטרון על ידי קליפת יותרת הכליה

הפרשת וזופרסין, אנדותלין-1,

שחרור רנין,

שחרור מוגבר של נוראדרנלין מקצות עצבים סימפטיים, הפעלה של המערכת הסימפתטית-אדרנל,

שגשוג של תאי שריר חלק בכלי הדם, היפרפלזיה אינטימית, היפרטרופיה של קרדיומיוציטים, גירוי תהליכי שיפוץ כלי דם ולב.

ביתר לחץ דם עורקי על רקע הפעלה מוגזמת של ה-RAAS, ההשפעות של אנגיוטנסין II המתווך על ידי קולטני AT 1 תורמות באופן ישיר או עקיף לעלייה בלחץ הדם. בנוסף, גירוי של קולטנים אלו מלווה בהשפעה מזיקה של אנגיוטנסין II על מערכת הלב וכלי הדם, לרבות התפתחות היפרטרופיה של שריר הלב, עיבוי דפנות עורקים וכו'.

ההשפעות של אנגיוטנסין II המתווך על ידי קולטני AT 2 התגלו רק בשנים האחרונות.

מספר רב של קולטני AT 2 המצויים ברקמות העובר (כולל במוח). בתקופה שלאחר הלידה, מספר קולטני AT 2 ברקמות אנושיות יורד. מחקרים ניסויים, בעיקר בעכברים שבהם הושמד הגן המקודד לקולטני AT 2, מצביעים על השתתפותם בתהליכי גדילה והתבגרות, לרבות שגשוג והתמיינות תאים, התפתחות רקמות עובריות והיווצרות התנהגות חקרנית.

קולטני AT 2 נמצאים בלב, בכלי דם, בבלוטות יותרת הכליה, בכליות, באזורים מסוימים במוח, באיברי הרבייה, כולל. ברחם, זקיקי השחלות atrezirovannyh, כמו גם בפצעים בעור. הוכח שמספר קולטני AT 2 יכול לעלות עם נזק לרקמות (כולל כלי דם), אוטם שריר הלב ואי ספיקת לב. מוצע כי קולטנים אלו עשויים להיות מעורבים בתהליכי התחדשות רקמות ומוות תאי מתוכנת (אפופטוזיס).

מחקרים עדכניים מראים כי ההשפעות הקרדיווסקולריות של אנגיוטנסין II, המתווכות על ידי קולטני AT 2, מנוגדות לאלו הנגרמות על ידי עירור של קולטני AT 1, והן קלות יחסית. גירוי של קולטני AT 2 מלווה בהרחבת כלי דם, עיכוב צמיחת תאים, כולל. דיכוי התפשטות תאים (תאי אנדותל ושריר חלק של דופן כלי הדם, פיברובלסטים וכו'), עיכוב היפרטרופיה של קרדיומיוציטים.

התפקיד הפיזיולוגי של קולטני אנגיוטנסין II סוג II (AT 2) בבני אדם והקשר שלהם עם הומאוסטזיס קרדיווסקולרי אינו מובן כעת במלואו.

אנטגוניסטים לקולטן AT 2 סלקטיביים ביותר (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319) סונתזו, המשמשים במחקרים ניסיוניים של RAAS.

קולטני אנגיוטנסין אחרים ותפקידם בבני אדם ובעלי חיים נחקרו מעט.

תת-סוגים של קולטני AT 1, AT 1a ו-AT 1b, שונים בזיקה לאגוניסטים של אנגיוטנסין II פפטיד, בודדו מתרבית תאי מזנגיה של חולדה (תתי סוגים אלה לא נמצאו בבני אדם). תת-סוג הקולטן AT 1c בודד מהשליה של חולדות, שתפקידה הפיזיולוגי עדיין לא ברור.

קולטני AT 3 עם זיקה לאנגיוטנסין II נמצאים על ממברנות עצביות, תפקידם אינו ידוע. קולטני AT 4 נמצאים על תאי אנדותל. תוך אינטראקציה עם קולטנים אלה, אנגיוטנסין IV ממריץ שחרור של מעכב מפעיל פלסמינוגן מסוג 1 מהאנדותל. קולטני AT 4 נמצאים גם על ממברנות הנוירונים, כולל. בהיפותלמוס, ככל הנראה במוח, הם מתווכים תפקודים קוגניטיביים. בנוסף לאנגיוטנסין IV, לאנגיוטנסין III יש גם טרופיזם לקולטני AT 4.

מחקרים ארוכי טווח של RAAS לא רק חשפו את חשיבותה של מערכת זו בוויסות ההומאוסטזיס, בהתפתחות פתולוגיה קרדיווסקולרית, המשפיעה על תפקודם של איברי המטרה, ביניהם החשובים ביותר הם הלב, כלי הדם, הכליות והכליות. המוח, אך גם הוביל ליצירת סמים, הפועלים בכוונה על חלקים בודדים של ה-RAAS.

הבסיס המדעי ליצירת תרופות הפועלות על ידי חסימת קולטני אנגיוטנסין היה המחקר של מעכבי אנגיוטנסין II. מחקרים ניסיוניים מראים כי אנטגוניסטים של אנגיוטנסין II שיכולים לחסום את היווצרותו או פעולתו ובכך להפחית את פעילותו של RAAS הם מעכבי יצירת אנגיוטנסין, מעכבי סינתזת רנין, מעכבי יצירת ACE או פעילות מעכבי ACE, נוגדנים, אנטגוניסטים לקולטן לאנגיוטנסין, כולל תרכובות סינתטיות שאינן פפטידים, באופן ספציפי. חסימת קולטני AT 1 וכו'.

חוסם הקולטן הראשון של אנגיוטנסין II שהוכנס לתרגול הטיפולי בשנת 1971 היה סראלזין, תרכובת פפטיד הדומה במבנה לאנגיוטנסין II. Saralazin חסם את פעולת הלחץ של אנגיוטנסין II והוריד את הטונוס של כלי דם היקפיים, הפחית את תכולת האלדוסטרון בפלזמה, הוריד את לחץ הדם. עם זאת, עד אמצע שנות ה-70, הניסיון בשימוש בסראלזין הראה שיש לו תכונות של אגוניסט חלקי ובמקרים מסוימים נותן השפעה לא צפויה (בצורה של יתר לחץ דם או יתר לחץ דם). יחד עם זאת, השפעה טובה של ירידה בלחץ הדם התבטאה במצבים הקשורים לרמה גבוהה של רנין, בעוד על רקע רמה נמוכה של אנגיוטנסין II או עם הזרקה מהירה של לחץ דם מוגבר. בשל נוכחותם של תכונות אגוניסטיות, כמו גם בשל מורכבות הסינתזה והצורך במתן פרנטרלי, לא זכה סראלזין ליישום מעשי רחב.

בתחילת שנות ה-90, אנטגוניסט קולטן AT 1 סלקטיבי ראשון שאינו פפטיד, יעיל בנטילה דרך הפה, סונתז לוסרטן, שקיבל יישום מעשי כחומר להורדת לחץ דם.

נכון לעכשיו, מספר חוסמי AT 1 סלקטיביים סינתטיים שאינם פפטידיים נמצאים בשימוש או עוברים ניסויים קליניים בפרקטיקה הרפואית העולמית - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan and tazolarsartan. עדיין רשום ברוסיה).

ישנם מספר סיווגים של אנטגוניסטים לקולטן אנגיוטנסין II: לפי מבנה כימי, מאפיינים פרמקוקינטיים, מנגנון הקישור לקולטנים וכו'.

על פי המבנה הכימי, ניתן לחלק חוסמי AT 1 שאינם פפטידיים ל-3 קבוצות עיקריות:

נגזרות ביפניל של טטרזול: לוסארטן, אירבסארטן, קנדסארטן, ואלסרטן, טזוסארטן;

תרכובות Biphenyl netetrazole - telmisartan;

תרכובות לא-ביפניל נטטראזול - אפרוסארטן.

על ידי נוכחות של פעילות פרמקולוגית, חוסמי קולטן AT 1 מחולקים לצורות מינון פעילות ותרופות פרו. אז, Valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan עצמם הם בעלי פעילות פרמקולוגית, בעוד Candesartan cilexetil הופך פעיל רק לאחר טרנספורמציות מטבוליות בכבד.

בנוסף, חוסמי AT 1 שונים בהתאם לנוכחות או היעדר מטבוליטים פעילים בהם. מטבוליטים פעילים נמצאים בלוסארטן ובטזוסארטן. לדוגמה, למטבוליט הפעיל של לוסרטן, EXP-3174, יש השפעה חזקה ומתמשכת יותר מאשר לוסארטן (מבחינת פעילות פרמקולוגית, EXP-3174 עולה על לוסארטן פי 10-40).

על פי מנגנון הקישור לקולטנים, חוסמי קולטן AT 1 (כמו גם המטבוליטים הפעילים שלהם) מחולקים לאגוניסטים תחרותיים ולא תחרותיים אנגיוטנסין II. לפיכך, לוסארטן ואפרוסרטן נקשרים באופן הפיך לקולטני AT 1 והם אנטגוניסטים תחרותיים (כלומר, בתנאים מסוימים, למשל, עם עלייה ברמת האנגיוטנסין II בתגובה לירידה ב-BCC, ניתן לעקור אותם מאתרי הקישור) בעוד valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan והמטבוליט הפעיל של losartan EXP-3174 פועלים כאנטגוניסטים לא תחרותיים ונקשרים באופן בלתי הפיך לקולטנים.

הפעולה הפרמקולוגית של קבוצת תרופות זו נובעת מביטול ההשפעות הקרדיווסקולריות של אנגיוטנסין II, כולל. vasopressor.

מאמינים שהאפקט נגד יתר לחץ דם והשפעות פרמקולוגיות אחרות של אנטגוניסטים לקולטן אנגיוטנסין II מתממשים בכמה דרכים (אחת ישירה וכמה עקיפה).

מנגנון הפעולה העיקרי של תרופות בקבוצה זו קשור לחסימה של קולטני AT 1. כולם אנטגוניסטים לקולטן AT1 סלקטיביים ביותר. הוכח שהזיקה שלהם ל-AT 1 - עולה על זו של קולטני AT 2 אלפי פעמים: ללוסארטן ואפרוסרטן יותר מאלף פעמים, לטלמיסארטן - יותר מ-3,000, לאירבסארטן - 8.5 אלף, למטבוליט הפעיל של losartan EXP-3174 וקנדסארטן - פי 10 אלף, אולמסארטן - פי 12.5 אלף, ואלסרטן - פי 20 אלף.

חסימה של קולטני AT 1 מונעת את התפתחות ההשפעות של אנגיוטנסין II המתווכות על ידי קולטנים אלו, מה שמונע את ההשפעה השלילית של אנגיוטנסין II על טונוס כלי הדם ומלווה בירידה בלחץ הדם המוגבר. שימוש ארוך טווח בתרופות אלו מוביל להחלשת השפעות השגשוג של אנגיוטנסין II ביחס לתאי שריר חלק וסקולריים, תאי מזנגיה, פיברובלסטים, ירידה בהיפרטרופיה של קרדיומיוציטים וכו'.

ידוע כי קולטני AT 1 בתאי המנגנון juxtaglomerular של הכליות מעורבים בוויסות שחרור רנין (על פי עקרון המשוב השלילי). חסימה של קולטני AT 1 גורמת לעלייה מפצה בפעילות הרנין, לעלייה בייצור אנגיוטנסין I, אנגיוטנסין II וכו'.

בתנאים של תכולה מוגברת של אנגיוטנסין II על רקע חסימה של קולטני AT 1, באות לידי ביטוי תכונות ההגנה של פפטיד זה, המתממשות באמצעות גירוי של קולטני AT 2 ומתבטאות בהרחבת כלי דם, האטה של תהליכי שגשוג וכו'. .

בנוסף, על רקע רמה מוגברת של אנגיוטנסין I ו-II, נוצר אנגיוטנסין-(1-7). אנגיוטנסין-(1-7) נוצר מאנגיוטנסין I בפעולת אנדופפטידאז ניטרלי ומאנגיוטנסין II בפעולת פרוליל אנדופפטידאז והוא פפטיד אפקטור RAAS נוסף בעל אפקט מרחיב כלי דם ונטריורטי. ההשפעות של אנגיוטנסין-(1-7) מתווכות באמצעות מה שנקרא, שטרם זוהו, קולטני AT x.

מחקרים אחרונים על הפרעות בתפקוד האנדותל ביתר לחץ דם מצביעים על כך שההשפעות הקרדיווסקולריות של חוסמי קולטן אנגיוטנסין עשויות להיות קשורות גם לאפונון האנדותל ולהשפעות על ייצור תחמוצת החנקן (NO). הנתונים הניסויים שהתקבלו והתוצאות של מחקרים קליניים בודדים סותרים למדי. אולי על רקע חסימת קולטני AT 1, סינתזה תלויה באנדותל ושחרור תחמוצת החנקן גוברת, מה שתורם להרחבת כלי הדם, ירידה בהצטברות טסיות הדם וירידה בשגשוג התאים.

לפיכך, החסימה הספציפית של קולטני AT 1 מאפשרת השפעה נוגדת יתר לחץ דם והגנה אורגנית בולטת. על רקע החסימה של קולטני AT 1, מעוכבת ההשפעה השלילית של אנגיוטנסין II (ואנגיוטנסין III, שיש לו זיקה לקולטני אנגיוטנסין II) על מערכת הלב וכלי הדם, וככל הנראה, ההשפעה המגנה שלה באה לידי ביטוי (על ידי גירוי AT 2 קולטנים), והפעולה מתפתחת גם אנגיוטנסין-(1-7) על ידי גירוי קולטני AT x. כל ההשפעות הללו תורמות להרחבת כלי הדם ולהחלשת פעולת השגשוג של אנגיוטנסין II ביחס לתאי כלי הדם והלב.

אנטגוניסטים של קולטני AT 1 יכולים לחדור את מחסום הדם-מוח ולבלום את פעילותם של תהליכים מתווכים במערכת העצבים הסימפתטית. על ידי חסימת קולטני AT 1 פרה-סינפטיים של נוירונים סימפטיים ב-CNS, הם מעכבים את שחרור הנוראפינפרין ומפחיתים גירוי של אדרנו-צפטורים של שרירים חלקים של כלי הדם, מה שמוביל להרחבת כלי הדם. מחקרים ניסיוניים מראים שמנגנון נוסף זה של פעולה מרחיבה כלי דם אופייני יותר לאפרוסרטן. נתונים על השפעת לוסארטן, אירבסארטן, ואלסרטן וכו' על מערכת העצבים הסימפתטית (שהתבטאה במינונים העולים על אלו הטיפוליים) סותרים מאוד.

כל חוסמי הקולטן AT 1 פועלים בהדרגה, ההשפעה נגד יתר לחץ דם מתפתחת בצורה חלקה, תוך מספר שעות לאחר נטילת מנה בודדת, ונמשכת עד 24 שעות. בשימוש קבוע, בדרך כלל מושגת השפעה טיפולית בולטת לאחר 2-4 שבועות (עד עד 24 שעות). 6 שבועות) של טיפול.

התכונות הפרמקוקינטיות של קבוצת תרופות זו הופכות את השימוש בהן נוח למטופלים. ניתן ליטול תרופות אלו עם או בלי אוכל. מנה בודדת מספיקה כדי לספק אפקט טוב של hypotensive במהלך היום. הם יעילים באותה מידה בחולים בני מין וגיל שונים, כולל חולים מעל גיל 65.

מחקרים קליניים מראים שלכל חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין יש השפעה גבוהה נגד יתר לחץ דם והשפעה אורגנית בולטת, סובלנות טובה. זה מאפשר להשתמש בהם, יחד עם תרופות אחרות להורדת לחץ דם, לטיפול בחולים עם פתולוגיה קרדיווסקולרית.

האינדיקציה העיקרית לשימוש קליני בחוסמי קולטן לאנגיוטנסין II היא טיפול ביתר לחץ דם עורקי בחומרה משתנה. מונותרפיה אפשרית (ליתר לחץ דם עורקי קל) או בשילוב עם תרופות אחרות להורדת לחץ דם (לצורות בינוניות וחמורות).

נכון להיום, על פי המלצות ה-WHO / IOH (החברה הבינלאומית ליתר לחץ דם), ניתנת עדיפות לטיפול משולב. הרציונלי ביותר עבור אנטגוניסטים לקולטן אנגיוטנסין II הוא השילוב שלהם עם משתני תיאזיד. תוספת של חומר משתן במינון נמוך (למשל, 12.5 מ"ג הידרוכלורותיאזיד) יכולה לשפר את יעילות הטיפול, כפי שמעידים תוצאות של מחקרים רב-מרכזיים אקראיים. נוצרו תכשירים הכוללים את השילוב הזה - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide), Co-diovan (valsartan + hydrochlorothiazide), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorothiazide), Atakand Plus (candesartan + hydrochlorothiazide), Micardis Plus (telmisartan + hydrochlorothiazide) וכו'. .

מספר מחקרים רב-מרכזיים (ELITE, ELITE II, Val-HeFT וכו') הראו את היעילות של כמה אנטגוניסטים לקולטן AT 1 ב-CHF. תוצאות המחקרים הללו מעורבות, אך באופן כללי הן מצביעות על יעילות גבוהה ועל סבילות טובה יותר (בהשוואה למעכבי ACE).

תוצאות מחקרים ניסיוניים וקליניים מצביעות על כך שחוסמי קולטן מסוג AT1 לא רק מונעים את תהליכי השיפוץ הקרדיווסקולרי, אלא גם גורמים לרגרסיה של היפרטרופיה של החדר השמאלי (LVH). בפרט, הוכח שבמהלך טיפול ארוך טווח בלוסארטן, חולים הראו נטייה לירידה בגודל החדר השמאלי בסיסטולה ובדיאסטולה, עלייה בהתכווצות שריר הלב. רגרסיה של LVH נצפתה בשימוש ארוך טווח של valsartan ו-eprosartan בחולים עם יתר לחץ דם עורקי. כמה חוסמי קולטן תת-סוג AT 1 נמצאו כמשפרים את תפקוד הכליות, כולל. עם נפרופתיה סוכרתית, כמו גם אינדיקטורים להמודינמיקה מרכזית ב-CHF. עד כה, תצפיות קליניות לגבי השפעתן של תרופות אלו על איברי המטרה הן מעטות, אך המחקר בתחום זה נמשך באופן פעיל.

התוויות נגד לשימוש בחוסמי קולטן לאנגיוטנסין AT 1 הן רגישות יתר אינדיבידואלית, הריון, הנקה.

נתונים על בעלי חיים מצביעים על כך שסוכנים הפועלים ישירות על ה-RAAS עלולים לגרום לפציעה עוברית, למוות עוברי ויילוד. מסוכנת במיוחד היא ההשפעה על העובר בשליש השני והשלישי של ההריון, בגלל. התפתחות אפשרית של תת לחץ דם, היפופלזיה של הגולגולת, אנוריה, אי ספיקת כליות ומוות בעובר. אין אינדיקציות ישירות להתפתחות של פגמים כאלה בעת נטילת חוסמי קולטן AT 1, עם זאת, אין להשתמש בתרופות מקבוצה זו במהלך ההריון, ואם מתגלה הריון במהלך תקופת הטיפול, יש להפסיק את השימוש בהן.

אין מידע על יכולתם של חוסמי קולטן AT 1 לחדור לחלב האם של נשים. עם זאת, בניסויים בבעלי חיים, נמצא כי הם חודרים לחלב של חולדות מניקות (בחלב של חולדות נמצא ריכוזים משמעותיים לא רק של החומרים עצמם, אלא גם של מטבוליטים פעילים שלהן). בהקשר זה, חוסמי קולטן AT 1 אינם משמשים בנשים מניקות, ואם יש צורך בטיפול לאם, ההנקה מופסקת.

יש להימנע משימוש בילדים בתכשירים אלה מכיוון שלא נקבעו בטיחותם ויעילותם בילדים.

לטיפול באנטגוניסטים לקולטן AT 1 אנגיוטנסין, קיימות מספר מגבלות. יש לנקוט משנה זהירות בחולים עם BCC מופחת ו/או היפונתרמיה (במהלך טיפול במשתנים, הגבלת צריכת מלח בדיאטה, שלשולים, הקאות), וכן בחולים בהמודיאליזה, tk. תת לחץ דם סימפטומטי עלול להתפתח. הערכה של יחס הסיכון/תועלת נחוצה בחולים עם יתר לחץ דם renovascular עקב היצרות עורק הכליה דו-צדדית או היצרות עורק הכליה של כליה בודדת, בגלל. עיכוב מוגזם של RAAS במקרים אלו מגביר את הסיכון ליתר לחץ דם חמור ואי ספיקת כליות. יש לנקוט זהירות בהיצרות אבי העורקים או המיטרלית, קרדיומיופתיה היפרטרופית חסימתית. על רקע תפקוד כליות לקוי, יש צורך במעקב אחר רמות האשלגן והקריאטינין בסרום. לא מומלץ לחולים עם היפראלדוסטרוניזם ראשוני, tk. במקרה זה, תרופות המדכאות את ה-RAAS אינן יעילות. אין מספיק נתונים לגבי השימוש בחולים עם מחלת כבד חמורה (למשל שחמת).

תופעות הלוואי שדווחו עד כה עם אנטגוניסטים לקולטן אנגיוטנסין II הן בדרך כלל קלות, חולפות, ולעיתים נדירות מצדיקות הפסקת הטיפול. התדירות הכוללת של תופעות הלוואי דומה לפלסבו, כפי שמעידות תוצאות מחקרים מבוקרים פלצבו. ההשפעות השליליות הנפוצות ביותר הן כאבי ראש, סחרחורת, חולשה כללית וכו'. אנטגוניסטים לקולטן לאנגיוטנסין אינם משפיעים ישירות על חילוף החומרים של ברדיקינין, חומר P ופפטידים אחרים, וכתוצאה מכך אינם גורמים לשיעול יבש, המתרחש לעתים קרובות במהלך הטיפול. עם מעכבי ACE.

כאשר נוטלים תרופות בקבוצה זו, אין השפעה של תת לחץ דם במנה הראשונה, המתרחשת בעת נטילת מעכבי ACE, וגמילה פתאומית אינה מלווה בהתפתחות של יתר לחץ דם ריבאונד.

תוצאות מחקרים מבוקרי פלצבו רב מרכזיים מראות יעילות גבוהה וסבילות טובה של אנטגוניסטים לקולטן אנגיוטנסין II AT 1. עם זאת, עד כה השימוש בהם מוגבל בשל היעדר נתונים על ההשפעות ארוכות הטווח של השימוש. לדברי מומחי WHO / משרד הבריאות, השימוש בהם לטיפול ביתר לחץ דם עורקי מומלץ במקרה של אי סבילות למעכבי ACE, בפרט, במקרה של היסטוריה של שיעול הנגרם על ידי מעכבי ACE.

נכון לעכשיו, מחקרים קליניים רבים נמשכים, כולל. ורב מרכזי, המוקדש לחקר היעילות והבטיחות של אנטגוניסטים לקולטן אנגיוטנסין II, השפעתם על התמותה, משך ואיכות החיים של החולים והשוואה לתרופות נגד יתר לחץ דם ותרופות אחרות בטיפול ביתר לחץ דם עורקי, אי ספיקת לב כרונית, טרשת עורקים, וכו '

הכנות

הכנות - 4133 ; שמות מסחריים - 84 ; רכיבים פעילים - 9

חומר פעיל	שמות מסחריים
מידע נעדר

המחקרים החלוציים של פייג', הלמר ובראון-מננדס בשנות ה-30 הראו שרנין הוא אנזים שמבקע α2-גלובולין (אנגיוטנסין) ליצירת דקפפטיד (אנגיוטנסין I). האחרון מבוקע לאחר מכן על ידי האנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE) ליצירת אוקטפפטיד (אנגיוטנסין II), בעל פעילות עוצמתית של כלי דם. באותן שנים גילה גולדבלט שירידה בזרימת הדם בכליות של חיות ניסוי מביאה לעלייה בלחץ הדם. לאחר מכן נקשרו שתי העובדות הללו: ירידה בזרימת הדם בכליות מגרה את מערכת הרנין-אנגיוטנסין, מה שמוביל לעלייה בלחץ הדם. תכנית זו מהווה את הבסיס לרעיונות מודרניים על ויסות לחץ הדם.

רנין

לתאי שריר חלקים באתר הכניסה של העורק האפרנטי לגלומרולוס הכלייתי ("juxtaglomerular") יש תפקיד הפרשה; הם מייצרים ומפרישים רנין, אנזים פרוטאוליטי במשקל מולקולרי של כ- 40,000. תאים מיוחדים של הגפה העולה העולה של לולאת הנלה, הממוקמת בקליפת הכליות, צמודים לתאי ה-juxtaglomerular. אזור זה של הנפרון נקרא macula densa. התאים ה-juxtaglomerular וה-macula densa יוצרים יחד את המנגנון ה-juxtaglomerular, ולאינטראקציה ביניהם יש תפקיד קריטי בוויסות הפרשת הרנין.
סינתזת רנין כוללת סדרה של שלבים המתחילים בתרגום של mRNA של רנין לפרפרורנין. הרצף ה-N-טרמינלי של פרפרורנין (של 23 שיירי חומצות אמינו) מפנה את החלבון לרשת האנדופלזמית, שם הוא מבוקע ליצירת פרונין. פרונין עובר גליקוזילציה במנגנון גולגי ומופרש ישירות לדם בצורה לא מווסתת או ארוז לתוך גרגירי הפרשה שם הוא הופך לרנין פעיל. למרות שפרונין מהווה עד 50-90% מסך הרנין בדם, תפקידו הפיזיולוגי עדיין לא ברור. מחוץ לכליות, זה כמעט לא הופך לרנין. עם סיבוכים מיקרואנגיופתיים של סוכרת מסוג 1, רמות הפרונין בפלזמה מועלות מעט.

שחרור רנין מגרגרי הפרשה לדם נשלט על ידי שלושה מנגנונים עיקריים:

ברוררצפטורים בדפנות העורקים האפרנטיים, המוגרים על ידי ירידה בלחץ הזילוף; השפעה זו מתווכת כנראה על ידי ייצור מקומי של פרוסטגלנדינים;
קולטנים של הלב והעורקים הגדולים, המפעילים את מערכת העצבים הסימפתטית, מה שמוביל לעלייה ברמת הקטכולאמינים בדם ולגירוי עצבי ישיר של תאים juxtaglomerular (באמצעות קולטנים β 1 -אדרנרגיים);
תאי macula densa, אשר מעוררים על ידי ירידה בריכוז יוני Na + ו-SG בנוזל הצינורי הנכנס למקטע זה של הנפרון. נראה שהמתווך העיקרי של אפקט זה הוא יוני SG.

פעם אחת בדם, רנין מבקע את הדקפפטיד אנגיוטנסין I מהרצף ה-N-טרמינלי של אנגיוטנסין. לאחר מכן אנגיוטנסין I מומר על ידי ACE לאוקטפפטיד אנגיוטנסין II. ריכוז ה-ACE הוא הגבוה ביותר בריאות. הוא קיים גם על הממברנה הלומינלית של תאי אנדותל כלי דם, בגלומרולי הכליה, במוח ובאיברים אחרים. אנגיוטנסין שונות, הממוקמות ברוב הרקמות, מפרקות במהירות את אנגיוטנסין II, וזמן מחצית החיים שלו בפלזמה הוא פחות מדקה אחת.

אנגיוטנינוגן

Angiotensinogen (מצע רנין) הוא α 2 -גלובולין המופרש על ידי הכבד. הריכוז של חלבון זה (משקל מולקולרי כ-60,000) בפלזמה אנושית הוא 1 mmol/L. בדרך כלל, ריכוז האנגיוטנזינוגן הוא מתחת ל-Vmax של התגובה המזוזת על ידי רנין. לכן, עם עלייה בריכוז האנגיוטנסין, כמות האנגיוטנסין הנוצרת באותה רמה של רנין פלזמה צריכה לעלות. ביתר לחץ דם, רמות הפלזמה של אנגיוטנינוגן מוגברות, ונראה כי מחלה זו קשורה לוריאנט אלל של הגן אנגיוטנינוגן. גלוקוקורטיקואידים ואסטרוגנים ממריצים את הייצור בכבד של אנגיוטנסינוגן, הגורם לעלייה בלחץ הדם בעת נטילת אמצעי מניעה אוראליים המכילים אסטרוגנים.
עם ירידה בתכולת Na + בגוף, מלווה בעלייה ברמת הרנין בפלזמה, קצב חילוף החומרים של אנגיוטנינוגן עולה באופן דרמטי. מכיוון שריכוז תוצרי הריקבון שלו אינו משתנה בתנאים כאלה, עלייה זו מפוצה ככל הנראה על ידי ייצור מוגבר של אנגיוטנינוגן בכבד. המנגנון לעלייה זו נותר לא ברור, אם כי ידוע כי אנגיוטנסין II ממריץ את ייצור האנגיוטנסין.

אנזים הממיר אנגיוטנסין

ACE (dipeptidyl carboxypeptidase) הוא גליקופרוטאין עם משקל מולקולרי של 130,000-160,000 המבקע דיפפטידים ממצעים רבים. בנוסף לאנגיוטנסין I, מצעים כאלה כוללים ברדיקינין, אנקפלינים וחומר P. מעכבי ACE נמצאים בשימוש נרחב כדי למנוע היווצרות של אנגיוטנסין II בדם ובכך לחסום את השפעותיו. מכיוון ש-ACE פועל על מספר מצעים, תוצאות העיכוב של אנזים זה לא תמיד מצטמצמות לשינוי בפעילות מערכת הרנין-אנגיוטנסין. אכן, עלייה ברמת הקינינים, המעודדים את שחרור תחמוצת החנקן מהאנדותל של כלי הדם, עשויה למלא תפקיד בהשפעה היורדנית של מעכבי ACE. אנטגוניסטים של ברדיקינין מחלישים את ההשפעה של ירידה בלחץ הדם של מעכבי ACE. עלייה ברמת הקינינים יכולה גם לתווך השפעה נוספת של מעכבי ACE, כלומר עלייה ברגישות הרקמות לאינסולין וירידה ברמות הגלוקוז בדם בחולים עם סוכרת מסוג 2. בנוסף, הצטברות של קינינים עשויה לעמוד בבסיס שתיים מתופעות הלוואי החשובות ביותר של מעכבי ACE: שיעול, אנגיואדמה ואנפילקסיס.
בנוסף ל-ACE, פרוטאזות סרין הנקראות כימאזות יכולות גם להמיר אנגיוטנסין I לאנגיוטנסין II. אנזימים אלו נמצאים ברקמות שונות; פעילותם גבוהה במיוחד בחדרי הלב. לפיכך, קיים גם מנגנון בלתי תלוי ב-ACE ליצירת אנגיוטנסין II.

אנגיוטנסין II

כמו הורמונים פפטידים אחרים, אנגיוטנסין II נקשר לקולטנים הממוקמים על ממברנת הפלזמה של תאי המטרה. שתי קבוצות של קולטני אנגיוטנסין II, AT1 ו-AT2, תוארו; ה-mRNA שלהם בודדו ושובטו. כמעט כל ההשפעות הקרדיווסקולריות, הכליות והאדרנליות הידועות של אנגיוטנסין II מתממשות באמצעות קולטני AT1, בעוד שקולטני AT2 יכולים לתווך את ההשפעה של פפטיד זה על התמיינות תאים וגדילה. שתי מחלקות הקולטנים מכילות שבעה תחומים טרנסממברניים. AT1 מחובר לחלבון G המפעיל את הפוספוליפאז C, ובכך מגביר את ההידרוליזה של הפוספואינוזיטיד ליצירת אינוזיטול טריפוספט ודיאקילגליצרול. "השליחים השניים" הללו מעוררים מפל של תגובות תוך-תאיות, כולל עלייה בריכוז הסידן בתאים, הפעלה של חלבונים קינאזות, וככל הנראה, ירידה בריכוז התוך-תאי של cAMP. מנגנון העברת האות מקולטני AT2 נותר לא ידוע.
אנגיוטנסין II הוא גורם לחץ רב עוצמה; על ידי צמצום העורקים, זה מגביר את ההתנגדות ההיקפית הכוללת. כיווץ כלי דם מתרחש בכל הרקמות, כולל הכליה, וממלא תפקיד במנגנון הוויסות האוטומטי של זרימת הדם הכלייתית. בנוסף, אנגיוטנסין II מגביר את תדירות וחוזק התכווצויות הלב.
פועל ישירות על קליפת יותרת הכליה, אנגיוטנסין II ממריץ את הפרשת אלדוסטרון, והוא הרגולטור החשוב ביותר של הפרשת הורמון זה. הוא ממלא תפקיד מפתח בוויסות איזון Na+. לדוגמה, ירידה בנפח הנוזל החוץ-תאי עם צריכה לא מספקת של Na+ מגרה את מערכת הרנין-אנגיוטנסין. מצד אחד, פעולת כלי הדם של אנגיוטנסין II תורמת לשמירה על לחץ הדם במצבים של נפח נוזלים חוץ תאי מופחת, ומצד שני, אנגיוטנסין II ממריץ את הפרשת אלדוסטרון, הגורם לאצירת נתרן, המסייע בשמירה על נפח הפלזמה. .
בירידה הכרונית בנפח התוך-וסקולרי האופיינית לצריכה נמוכה של Na+, רמות גבוהות מתמשכת של אנגיוטנסין II גורמות לירידה במספר קולטני AT1 בכלי הדם, ומידת התכווצות כלי הדם נמוכה מהצפוי. לעומת זאת, מספר קולטני AT1 באזור הגלומרולרי של קליפת האדרנל עולה עם ירידה בנפח התוך-וסקולרי, והפרשת האלדוסטרון בפעולת אנגיוטנסין II עולה במידה רבה יותר. ההנחה היא שההשפעות ההפוכות של ירידה כרונית בנפח התוך-וסקולרי על רגישות כלי הדם ובלוטות יותרת הכליה לאנגיוטנסין II מוצדקות מבחינה פיזיולוגית: בתנאים של צריכה נמוכה של Na+, עלייה חדה בהפרשת אלדוסטרון מגבירה את הספיגה מחדש של זה. יון בכליות ללא עלייה משמעותית בלחץ הדם. במקרים מסוימים של יתר לחץ דם, "אפנון נתרן" זה של רגישות בלוטות יותרת הכליה וכלי הדם לאנגיוטנסין II מופרע.
אנגיוטנסין II מגביר את התגובות של כלי הדם ההיקפיים והלב להשפעות סימפטיות (על ידי הקלה על הפרשת נוראפינפרין על ידי קצות העצבים והגברת הרגישות של קרום השריר החלק של הכלים למשדר זה). בנוסף, בהשפעת אנגיוטנסין II, הפרשת אדרנלין על ידי מדוללת יותרת הכליה עולה.
במרפאה משתמשים במספר אנטגוניסטים של אנגיוטנסין II, הפועלים רק על קולטני AT1, מבלי להשפיע על ההשפעות המתווך על ידי קולטני AT2. מצד שני, מעכבי ACE מפחיתים את הפעילות של שתי מחלקות הקולטנים. חוסמי קולטן לאנגיוטנסין אינם משפיעים על רמות ברדיקינין. מכיוון שמעכבי ACE מורידים את לחץ הדם בחלקם על ידי הגדלת רמות ברדיקינין, ומכיוון שאנגיוטנסין II נוצר אפילו עם חסימת ACE, השילוב של מעכבי ACE עם חוסמי AT1 עשוי להוריד את לחץ הדם במידה רבה יותר מאשר כל אחת מהתרופות הללו לבד.
חסימה של היווצרות והשפעות היקפיות של אנגיוטנסין II משמשת למטרות טיפוליות. לדוגמה, עלייה ברמות אנגיוטנסין II באי ספיקת לב עם תפוקת לב נמוכה מקדמת אגירת מלח ומים, ועל ידי גרימת התכווצות כלי דם, מגבירה את ההתנגדות של כלי הדם ההיקפיים, ובכך עומס אחר על הלב. מעכבי ACE או חוסמי קולטן לאנגיוטנסין מרחיבים את כלי הדם ההיקפיים, משפרים את זלוף הרקמות ואת ביצועי שריר הלב ומקדמים הפרשת מלח ומים דרך הכליות.

השפעת אנגיוטנסין II על המוח

אנגיוטנסין II הוא פפטיד קוטבי שאינו חוצה את מחסום הדם-מוח. עם זאת, זה יכול להשפיע על המוח על ידי פעולה דרך מבנים הסמוכים לחדרי המוח ושוכבים מחוץ למחסום הדם-מוח. חשיבות מיוחדת בפעולה של אנגיוטנסין II הם האיבר התת-פורניקלי, איבר כלי הדם של הצלחת הטרמינל והחלק הזנב של החלק התחתון של החדר ה-IV.
אנגיוטנסין II גורם לצמא עז. הקולטנים המתווכים השפעה זו ממוקמים בעיקר באיבר התת-פורני. בהשפעת אנגיוטנסין II, הפרשת וזופרסין עולה גם היא (בעיקר עקב עלייה באוסמולאליות בפלזמה). לפיכך, מערכת הרנין-אנגיוטנסין עשויה למלא תפקיד חשוב בוויסות מאזן המים, במיוחד בתנאים של היפובולמיה.
מספר מודלים של הפתוגנזה של יתר לחץ דם עורקי מציעים היווצרות של אנגיוטנסין II ישירות במוח. עם זאת, מידת העלייה בלחץ הדם עקב ההשפעות המוחיות של אנגיוטנסין II נמוכה בהרבה מזו הקשורה להשפעה הישירה של פפטיד זה על כלי הדם. ברוב בעלי החיים, הקולטנים המתווכים את השפעות יתר לחץ הדם של אנגיוטנסין II ממוקמים באזור הפוסטרמה. השפעות מרכזיות אחרות של אנגיוטנסין II כוללות גירוי של הפרשת ACTH, הפחתה של ARP ותשוקה מוגברת למלח, במיוחד עקב עלייה ברמות המינרלוקורטיקואידים. יש להבהיר את המשמעות של כל ההשפעות המרכזיות הללו (ואחרות) של אנגיוטנסין.

מערכות רנין-אנגיוטנשן מקומיות

כל מרכיבי מערכת הרנין-אנגיוטנסין נמצאים לא רק במחזור הדם הכללי, אלא גם ברקמות שונות, ולכן אנגיוטנסין II יכול להיווצר באופן מקומי. רקמות אלו כוללות את הכליות, המוח, הלב, השחלות, בלוטות האדרנל, האשכים וכלי הדם ההיקפיים. בכליות, אנגיוטנסין II מגרה ישירות ספיגה חוזרת של Na+ במקטעים העליונים של הצינורית הפרוקסימלית (חלקית על ידי הפעלת תעבורה נגדית של Na+/H+ על הממברנה הלומינלית). אנגיוטנסין II ממקור מקומי או מערכתי ממלא גם תפקיד מפתח בשמירה על GFR במהלך היפובולמיה והפחתת זרימת הדם העורקית. בהשפעת אנגיוטנסין II, העורקים היוצאים מתכווצים במידה רבה יותר מהעפרנטיים, מה שמוביל לעלייה בלחץ ההידראולי בנימי הגלומרולי הכלייתי ומונע ירידה ב-GFR עם ירידה בפרפוזיה הכלייתית.

מערכת רנין-אנגיוטנסין ויתר לחץ דם עורקי

מחלה היפרטונית

(מודול ישיר4)

לחץ הדם תלוי הן בתפוקת הלב והן בתנגודת כלי הדם ההיקפיים. יתר לחץ דם נגרם על ידי עלייה בתנגודת כלי הדם ההיקפיים, אשר, בתורה, נקבעת על ידי האינטראקציה המורכבת של הורמונים וגורמי גדילה רבים המיוצרים באופן מערכתי ומקומי, כמו גם השפעות נוירוגניות. עם זאת, הגורם (או הגורמים) הספציפיים העומדים בבסיס הפתוגנזה של יתר לחץ דם טרם הוכח. נתונים ידועים על עלייה בלחץ הדם תוך הפרה של זלוף כליות ועלייה בהפרשת רנין מאפשרים לנו לראות את תפקידה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין באטיולוגיה של יתר לחץ דם.
עוד בתחילת שנות ה-70, Lara (Laragh) et al. הציע להעריך את התפקיד היחסי של כיווץ כלי דם והגדלת נפח תוך כלי הדם בפתוגנזה של יתר לחץ דם על ידי ARP. עם ARP מוגבר, כיווץ כלי הדם נחשב למנגנון המוביל להתפתחות מחלה זו, ועם ARP נמוך, עלייה בנפח התוך-וסקולרי. למרות שעמדה כזו מוצדקת תיאורטית, היא לא תמיד נתמכת בתוצאות של מחקרים המודינמיים. בנוסף, תרופות המשפיעות על מערכת הרנין-אנגיוטנסין (מעכבי ACE, חוסמי קולטן לאנגיוטנסין) עוזרות גם ליתר לחץ דם עם ARP נמוך.
כפי שצוין לעיל, תזונה דלה ב-Na+ מגבירה את תגובת האדרנל לאנגיוטנסין II תוך הפחתת רגישות כלי הדם לפפטיד זה. לטעינת Na + יש השפעה הפוכה. באדם בריא שצורך כמות גדולה של Na+, שינויים בתגובתיות של בלוטות יותרת הכליה וכלי הדם מגבירים את זרימת הדם הכלייתית ומפחיתים את הספיגה מחדש של Na+ בכליות. שניהם מקלים על הסרת עודפי Na + מהגוף. בכמעט 50% מהמקרים של יתר לחץ דם עם ARP תקין או מוגבר, נמצאה הפרה של היכולת להסיר את עומס הנתרן. ההנחה היא שהפגם העיקרי קשור לייצור מקומי של אנגיוטנסין II, או להפרה של הקולטנים שלו, וכתוצאה מכך תנודות בצריכת Na + אינן משנות את התגובתיות של רקמות המטרה. מעכבי ACE, המפחיתים את רמת האנגיוטנסין II, משחזרים את התגובתיות של בלוטות יותרת הכליה וכלי הדם במקרים כאלה.
כ-25% מהחולים עם ARP מופחת. יתר לחץ דם עורקי עם ARP נמוך נמצא לעתים קרובות יותר אצל שחורים וקשישים. ההנחה היא שבמקרים אלו לחץ הדם רגיש במיוחד למלח, והפחתתו מושגת בצורה הקלה ביותר בעזרת משתנים ואנטגוניסטים לסידן. למרות שהאמינו בעבר כי מעכבי ACE אינם יעילים ביתר לחץ דם עם ARP נמוך, מחקרים עדכניים מראים כי ערך ARP אינו יכול להיות מנבא של יעילותן של תרופות בקבוצה זו. יתכן שיעילותם של מעכבי ACE במקרים כאלה קשורה לעלייה ברמת ברדיקינין או לעיכוב ייצור מקומי של אנגיוטנסין II בכליות, במוח ובכלי הדם. זה מאושש על ידי מחקרים אחרונים על חולדות מהונדסות (נשאיות של הגן רנין עכבר). בחולדות אלו נצפתה צורה חמורה ולעתים קרובות קטלנית של יתר לחץ דם עורקי, שיכולה להיות מוחלשת על ידי מעכבי ACE או חוסמי קולטן לאנגיוטנסין. למרות שה-ARP, כמו גם רמות הפלזמה של אנגיוטנסין II ורנין ורידי הכליה, הופחתו בבעלי חיים אלו, רנין יותרת הכליה ופרונין פלזמה עלו, כאשר כריתת יותרת הכליה הובילה לירידה בלחץ הדם. לפיכך, ARP בדם מערכתי אינו משקף את מצב מערכת הרנין-אנגיוטנסין המקומית ואת תפקידה בפתוגנזה של יתר לחץ דם עורקי.
מחקרים מולקולריים עדכניים גם מאשרים את המעורבות של מערכת הרנין-אנגיוטנסין בפתוגנזה של יתר לחץ דם. אצל אחים נמצא קשר בין אלל הגן אנגיוטנינוגן ליתר לחץ דם. נמצא מתאם בין רמת האנגיוטנינוגן בפלזמה ללחץ העורקי; ביתר לחץ דם, ריכוז האנגיוטנינוגן גדל. יתרה מכך, אם הורים סובלים מיתר לחץ דם, אזי רמת האנגיוטנסינוגן מוגברת אצל ילדיהם עם לחץ דם תקין.

יתר לחץ דם רנווסקולרי

יתר לחץ דם רנווסקולרי הוא הגורם השכיח ביותר לעליות תלויות רנין בלחץ הדם. על פי נתונים שונים, הוא נמצא ב-1-4% מהחולים עם יתר לחץ דם עורקי והוא הצורה הניתנת לריפוי של מחלה זו. בקרב אפרו-אמריקאים, פתולוגיה של עורק הכליה ויתר לחץ דם renovascular שכיחים פחות מאשר בקרב לבנים. טרשת עורקים או היפרפלזיה פיברומוסקולרית של דפנות עורקי הכליה מובילה לירידה בזילוף הכלייתי ולעלייה בייצור של רנין ואנגיוטנסין II. לחץ הדם עולה, אך רמות גבוהות של אנגיוטנסין II מדכאות הפרשת רנין על ידי הכליה הנגדית. לכן, ה-ARP הכולל עשוי להישאר תקין או לעלות רק במעט. עלייה בלחץ הדם יכולה להיות קשורה גם לגורמים אנטומיים נוספים: אוטם כליות, ציסטות, הידרונפרוזיס וכו'.
בהתחשב בתדירות הנמוכה יחסית של מקרים כאלה, בדיקת כל החולים עם לחץ דם גבוה ליתר לחץ דם renovascular אינה מעשית. ראשית, עליך לוודא את האופי ה"לא אידיופתי" של יתר לחץ דם עורקי בחולה זה.

יש לחשוד ביתר לחץ דם רנווסקולרי אם:

ביתר לחץ דם חמור (לחץ דם דיאסטולי > 120 מ"מ כספית) עם אי ספיקת כליות מתקדמת או התנגדות לטיפול תרופתי אגרסיבי;
עם עלייה מהירה בלחץ הדם או יתר לחץ דם ממאיר עם רטינופתיה בשלב III או IV;
עם יתר לחץ דם בינוני או חמור בחולים עם טרשת עורקים מפושטת או אסימטריה שזוהתה בטעות בגודל הכליות;
עם עלייה חריפה ברמות הקראטינין בפלזמה (בשל סיבות לא ידועות או במהלך טיפול במעכבי ACE);
עם עלייה חריפה בלחץ הדם היציב בעבר;
כאשר מקשיבים לרשרוש סיסטולי-דיאסטולי מעל אבי העורקים הבטן;
עם התפתחות יתר לחץ דם אצל אנשים מתחת לגיל 20 או מעל גיל 50;
ליתר לחץ דם בינוני או חמור אצל אנשים עם אפיזודות חוזרות ונשנות של בצקת ריאות;
עם היפוקלמיה על רקע של ARP תקין או מוגבר בהיעדר טיפול משתן;
בהיעדר יתר לחץ דם עורקי בהיסטוריה משפחתית.

הידרדרות חריפה בתפקוד הכלייתי במהלך טיפול במעכבי ACE או חוסמי קולטני אנגיוטנסין מצביעה על היצרות בעורק הכליה הדו-צדדי. במצב כזה, הלחץ בגלומרולי של שתי הכליות נשמר על ידי אנגיוטנסין II, המצר את העורקים היוצאים, וביטול אפקט זה מביא לירידה בלחץ האינטרגלומרולרי וב-GFR.
השיטה הסטנדרטית לאבחון מחלת כלי דם בכליות היא אנגיוגרפיה כלייתית. עם זאת, מחקר זה קשור לסיכון לנמק צינורי חריף, ולפיכך נעשה שימוש בדימות כלי דם לא פולשניות ובבדיקות תרופתיות. שיטות מודרניות לאבחון פתולוגיה renovascular כוללות: 1) בדיקת גירוי עם קפטופריל וקביעת ARP; 2) רנוגרפיה עם קפטופריל; 3) מחקר דופלר; 4) אנגיוגרפיה תהודה מגנטית (MRA); 5) ספירלה CT.
כשלעצמה, עלייה ברמת הרנין הבסיסית בפלזמה אינה מוכיחה את נוכחותו של יתר לחץ דם renovascular, שכן הוא מוגבר רק ב-50-80% מהחולים הללו. בדרך כלל, מעכב ACE קפטופריל, החוסם את פעולת אנגיוטנסין II על ידי מנגנון משוב שלילי, גורם להיפרננמיה תגובתית. בחולים עם היצרות בעורק הכליה, תגובה זו מוגברת, ורמת הרנין, שנקבעה שעה אחת לאחר נטילת קפטופריל, גבוהה בהרבה מאשר ביתר לחץ דם. הרגישות והספציפיות של בדיקה זו הן 93-100% ו-80-95%, בהתאמה. זה פחות רגיש אצל שחורים, בחולים צעירים, בחולים עם אי ספיקת כליות או המקבלים טיפול נגד יתר לחץ דם.
היצרות עורק הכליה מגרה את מערכת הרנין-אנגיוטנסין של הכליה האיפסילטרלית, ואנגיוטנסין II, על ידי צמצום העורקים היוצאים, תורמת לשמירה על לחץ תוך-גלומרולרי ו-GFR. מעכבי ACE (למשל, קפטופריל) מפחיתים את ייצור אנגיוטנסין II ובכך מורידים את הלחץ הגלומרולרי ואת ה-GFR. סריקת איזוטופים של הכליות לפני ואחרי נטילת קפטופריל מגלה איסכמיה כלייתית חד צדדית. אם ההצטברות המקסימלית של האיזוטופ בכליה אחת מופחתת או מואטת בהשוואה לשנייה, אז זה מצביע על נזק לכלי הכליה. הרגישות של בדיקה זו בחולים בסיכון גבוה להיצרות עורק הכליה מגיעה ל-90%.
לאחרונה, נעשה שימוש בשילוב של אולטרסאונד כליות דופלקס עם מדידת זרימת הדם הכלייתית העורקית (מחקר דופלר) לאבחון היצרות בעורק הכליה. הספציפיות של שיטה מורכבת כזו עולה על 90%, אך תלויה בניסיון של החוקר. גזים במעי, השמנת יתר, ניתוח אחרון או נוכחות של עורק כליה נלווה מקשים על הדמיית היצרות. נתוני דופלר על מהירות זרימת הדם יכולים לחשב התנגדות של עורק הכליה ולהחליט אילו מטופלים עשויים להפיק תועלת מ-revascularization.
בניגוד לתצפיות ישנות יותר בהן הרגישות של MRA הוערכה ב-92-97%, מחקרים מודרניים מצביעים על רגישות של 62% בלבד ו-84% ספציפיות של שיטה זו. הרגישות של MRA נמוכה במיוחד בהיצרות עורק הכליה הקשורה לדיספלזיה פיברומוסקולרית. נראה שהשיטה הרגישה ביותר לזיהוי היצרות עורק הכליה היא CT סליל; הרגישות והספציפיות של שיטה זו במחקרים נפרדים הגיעו ל-98% ו-94%, בהתאמה.
בשל היעדר שיטות לא פולשניות רגישות מספיק, אשר ימנעו לחלוטין היצרות בעורק הכליה, הרופאים צריכים לעתים קרובות להחליט מתי וכיצד לחקור את מצב זרימת הדם הכלייתי בחולים עם יתר לחץ דם עורקי. Mann (Mann) ו-Pickering (Pickering), בהתבסס על מדד החשד הקליני, הציעו אלגוריתם מעשי לבחירת חולים לאבחון של יתר לחץ דם renovascular ואנגיוגרפיה כלייתית. בחולים מקבוצת הסיכון הבינוני, רצוי להתחיל במחקר דופלר עם חישוב תנגודת כלי הדם הכלייתיים.
לחולים עם יתר לחץ דם renovascular מוצג תיקון אנטומי של כלי הכליה. אם ארטריוגרפיה מגלה היצרות של אחד או שניהם בעורק הכליה ביותר מ-75%, הדבר מצביע על אפשרות של יצירת כליות של יתר לחץ דם עורקי. ניתן לשפוט את המשמעות ההמודינמית של היצרות על ידי קביעת רמת הרנין בדם של הווריד הכלייתי בצד ההיצרות והשוואתה לרמת הרנין בדם הזורם מהכליה הנגדית. יחס של רמות אלו גדול מ-1.5 נחשב בדרך כלל למשמעותי, אם כי יחס נמוך יותר אינו שולל את האבחנה. נטילת מעכב ACE לפני צנתור ורידי כליות עשויה להגביר את הרגישות של בדיקה זו. טיפול כירורגי מנרמל את לחץ הדם ביותר מ-90% מהחולים עם היצרות בעורק הכליה ועלייה חד צדדית בהפרשת הרנין. עם זאת, אנגיופלסטיקה או ניתוח יעילים ובחולים רבים עם יחס של רמות רנין בשני ורידי הכליה פחות מ-1.5. לכן, קביעת יחס כזה בהיצרות משמעותי של עורק הכליה כבר אינה נחשבת הכרחית. אינדיקטור זה יכול להיות שימושי בהיצרות דו צדדית או היצרות של עורקי כליה מקטעים, מכיוון שהוא מאפשר לקבוע איזו כליה או מקטע שלה הוא המקור לייצור רנין מוגבר.
חישוב מדד ההתנגדות של עורק הכליה [(1 - מהירות זרימת הדם בסוף הדיאסטולה) / (מהירות זרימת הדם המקסימלית בסיסטולה) x 100] על פי מחקר דופלקס דופלר עוזר לחזות את היעילות של revascularization של הכליות. עם מדד התנגדות גבוה מ-80, התערבות כירורגית, ככלל, לא הייתה מוצלחת. בכ-80% מהחולים, תפקוד הכליות המשיך להידרדר, וירידה משמעותית בלחץ הדם נצפתה רק בחולה אחד. להיפך, עם מדד התנגדות של פחות מ-80, רה-וסקולריזציה הכלייתית הובילה לירידה בלחץ הדם ביותר מ-90% מהחולים. מדד התנגדות גבוה מעיד כנראה על פגיעה בכלים התוך-כליים ועל גלומרולוסקלרוזיס. לכן, החזרת הפטנציה של עורקי הכליה הראשיים במקרים כאלה אינה מורידה את לחץ הדם ואינה משפרת את תפקוד הכליות. מחקרים עדכניים אישרו את היעדר ירידה בלחץ הדם לאחר revascularization בחולים עם היצרות חמורה של עורק הכליה (> 70%) ותפקוד כליות מופחת (GFR).< 50 мл/мин). Однако СКФ после реваскуляризации несколько увеличивалась.
עורקי הכליה מתוקנים מבחינה אנטומית או על ידי אנגיופלסטיקה מלעורית (עם או בלי סטטינג) או על ידי ניתוח ישיר. שאלת שיטת הטיפול האופטימלית נותרה פתוחה, שכן לא נערכו ניסויים אקראיים המשווים את התוצאות של אנגיופלסטיקה (עם או בלי תומכן), ניתוח וטיפול רפואי. עם דיספלזיה פיברומוסקולרית, שיטת הבחירה היא עדיין אנגיופלסטיה, שלפי מקורות שונים מרפאת 50-85% מהחולים. ב-30-35% מהמקרים אנגיופלסטיקה משפרת את מצב החולים, ורק בפחות מ-15% מהמקרים אינה יעילה. בהיצרות עורק הכליה הטרשתי, בחירת הטיפול היא הרבה יותר קשה. הצלחת ההתערבות תלויה באתר היצרות העורקים. באופן כללי, כאשר עורקי הכליה הראשיים נפגעים, אנגיופלסטיקה נותן את התוצאות הטובות ביותר, וכאשר הפה שלהם מצטמצם, יש צורך בסטנט. אנגיופלסטיקה לבדה לטרשת עורקים של עורקי הכליה מסלקת יתר לחץ דם עורקי ב-8-20% מהחולים, מביאה לירידה בלחץ ב-50-60% מהמקרים ואינה יעילה ב-20-30% מהמקרים. בנוסף, בתוך שנתיים לאחר הליך כזה, 8-30% מהחולים חווים restenosis של עורק הכליה. אנגיופלסטיקה מוצלחת אפילו פחות עם נזק דו-צדדי לעורקי הכליה או יתר לחץ דם עורקי כרוני. סטנטים משמשים לשיפור היעילות של אנגיופלסטיקה. על פי מספר מחקרים לא מבוקרים, ירידה בלחץ הדם במקרים כאלה נצפית ב-65-88% מהחולים, והרסטנוזה מתפתחת רק ב-11-14% מהם. בעת ביצוע רה-וסקולריזציה של הכליה, יש לקחת בחשבון את הסיכונים לאתרואמבוליזם (הקשור לאגיוגרפיה), התדרדרות בתפקוד הכלייתי ורעילות נפרו (עקב שימוש בחומרים רדיואטיים עם יוד).
נושא חשוב נוסף הוא הערכת האפשרות לשפר את תפקוד הכליות לאחר התערבות, במיוחד בהיצרות עורקי כליות דו-צדדיים עם זרימת דם כלייתית מופחתת ו-GFR, אך הדיון בבעיה זו הוא מעבר למסגרת פרק זה. טיפול בחולים עם היצרות טרשת עורקים של עורק הכליה מצריך אימוץ של אמצעים כלליים למאבק בטרשת עורקים - הפסקת עישון, השגת ערכי לחץ דם יעד וביטול הפרעות בחילוף החומרים השומנים. לאחרונה, הוכח שסטטינים לא רק מאטים, אלא גם מעודדים את נסיגה של נגעים טרשתיים.
תיקון כירורגי של היצרות עורק הכליה נעשה בדרך כלל על ידי כריתה או מעקף. שיטות אלו בדרך כלל יעילות יותר מאנגיופלסטיקה, אך הפעולה עשויה להיות מלווה בתמותה גבוהה יותר, במיוחד בחולים קשישים עם מחלות לב וכלי דם נלוות. ברוב המרכזים הרפואיים העדיפו רה-וסקולריזציה של הכליות להתבצע על-ידי אנגיופלסטיה מלעורית עם הצבת סטנט, במיוחד במקרה של היצרות של פיות עורק הכליה. רה-וסקולריזציה כירורגית מתבצעת רק אם אנגיופלסטיקה נכשלת או אם נדרש ניתוח סימולטני של אבי העורקים.
במקרים של מצב כללי ירוד של המטופל או ספקות לגבי האבחנה, נעשה שימוש בטיפול תרופתי. מחקרים אקראיים מבוקרים אחרונים הראו ש-revascularization כלייתי בחולים עם חשד ליתר לחץ דם renovascular המקבלים טיפול רפואי שמרני לא תמיד נותן את התוצאות הרצויות. יעילים במיוחד הם מעכבי ACE ואנטגוניסטים סלקטיביים לקולטן AT1, אם כי, כפי שכבר הוזכר, בהיצרות עורקי כליה דו-צדדיים הם יכולים להפחית את ההתנגדות של העורקים הגלומרולריים הפושרים ובכך להחמיר את תפקוד הכליות. כמו כן נעשה שימוש בחוסמי β ובאנטגוניסטים לסידן.

גידולים המפרישים רנין

גידולים המפרישים רנין הם נדירים ביותר. בדרך כלל הם hemangiopericytomas המכילות אלמנטים של תאים juxtaglomerular. גידולים אלו מתגלים באמצעות CT ומאופיינים ברמות גבוהות של רנין בדם הוורידי של הכליה הפגועה. תוארו ניאופלזמות אחרות המפרישות רנין (למשל, הגידול של ווילמס, גידולי ריאה), המלוות באלדוסטרוניזם משני עם יתר לחץ דם עורקי והיפוקלמיה.

יתר לחץ דם עורקי מואץ

יתר לחץ דם עורקי מואץ מאופיין בעלייה חריפה ומשמעותית בלחץ הדיאסטולי. הוא מבוסס על טרשת עורקים מתקדמת. ריכוזי פלזמה של רנין ואלדוסטרון יכולים להגיע לערכים גבוהים מאוד. מאמינים כי היפררנמיה והתפתחות מואצת של יתר לחץ דם עורקי נובעים מ-vasospasm וטרשת נרחבת של קליפת הכליה. טיפול אינטנסיבי נגד יתר לחץ דם בדרך כלל מבטל את כלי הדם ובסופו של דבר מוביל לירידה בלחץ הדם.

טיפול באסטרוגן

טיפול חלופי באסטרוגן או אמצעי מניעה דרך הפה עשויים להגביר את ריכוזי האלדוסטרון בסרום. הסיבה לכך היא עלייה בייצור של אנגיוטנסין וככל הנראה אנגיוטנסין II. שנית, גם רמת האלדוסטרון עולה, אך לעיתים רחוקות מתפתחת היפוקלמיה בעת נטילת אסטרוגנים.

גם מניעה וגם טיפול במחלות לב וכלי דם דורשים גישה אחראית ורצינית. בעיות מסוג זה הופכות יותר ויותר לדאגה לאנשים כיום. לכן, רבים נוטים להתייחס אליהם בקלילות מסוימת. אנשים כאלה לרוב מתעלמים לחלוטין מהצורך לעבור טיפול, או לוקחים תרופות ללא מרשם רופא (בעצת חברים). עם זאת, חשוב לזכור שהעובדה שתרופה עזרה לאחר לא מבטיחה שהיא תעזור גם לך. כדי ליצור משטר טיפולי, נדרשים מספיק ידע ומיומנויות שיש רק למומחים. אפשר גם לרשום תרופות כלשהן, רק תוך התחשבות במאפיינים האישיים של גוף המטופל, חומרת המחלה, תכונות מהלך ואנמנזה. בנוסף, כיום ישנן תרופות יעילות רבות שרק מומחים יכולים לבחור ולרשום. לדוגמה, זה חל על סרטנים - קבוצה מיוחדת של תרופות (הן נקראות גם חוסמי קולטן אנגיוטנסין 2). מה זה התרופות האלה? כיצד פועלים חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין 2? התוויות נגד לשימוש בחומרים מתייחסות לאילו קבוצות חולים? באילו מקרים יהיה נכון להשתמש בהם? אילו תרופות נכללות בקבוצת חומרים זו? התשובות לכל אלה וכמה שאלות אחרות יידונו בפירוט במאמר זה.

סרטנים

קבוצת החומרים הנבחנת נקראת גם כך: חוסמי קולטן אנגיוטנסין 2. התרופות השייכות לקבוצת תרופות זו הופקו עקב מחקר מעמיק של הגורמים למחלות של מערכת הלב וכלי הדם. כיום, השימוש בהם בקרדיולוגיה הופך נפוץ יותר.

חוסמי קולטן לאנגיוטנסין 2: מנגנון פעולה

לפני שתתחיל להשתמש בתרופות שנקבעו, חשוב להבין בדיוק כיצד הן פועלות. כיצד חוסמי קולטן אנגיוטנסין 2 משפיעים על גוף האדם? התרופות מקבוצה זו נקשרות לקולטנים ובכך חוסמות עלייה משמעותית בלחץ הדם. זה עוזר למנוע ביעילות יתר לחץ דם. חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין 2 הם החומרים היעילים ביותר בהקשר זה. מומחים שמים לב אליהם.

חוסמי קולטן לאנגיוטנסין 2: סיווג

ישנם מספר סוגים של סרטנים הנבדלים זה מזה במבנה הכימי שלהם. אפשר לבחור חוסם קולטן לאנגיוטנסין 2 המתאים למטופל. התרופות המפורטות להלן חשובות לחקור ולדון בהתאמת השימוש בהן עם הרופא שלך.

אז, יש ארבע קבוצות של סרטנים:

נגזרות ביפניל של טטרזול.
נגזרות לא-ביפניל של טטרזול.
Non-biphenyl netetrazole.
תרכובות לא מחזוריות.

לפיכך, ישנם מספר סוגי חומרים שאליהם מחולקים חוסמי קולטן אנגיוטנסין 2. התרופות (רשימת העיקריות) מוצגות להלן:

"לוסארטן".
"אפרוסארטן".
"אירבסארטן".
טלמיסארטן.
"ואלסארטן".
"קנדסרטן".

אינדיקציות לשימוש

אתה יכול לקחת חומרים מקבוצה זו רק לפי הוראות הרופא שלך. ישנם מספר מקרים בהם יהיה הגיוני להשתמש בחוסמי קולטן לאנגיוטנסין II. ההיבטים הקליניים של השימוש בתרופות בקבוצה זו הם כדלקמן:

לַחַץ יֶתֶר. מחלה זו היא שנחשבת האינדיקציה העיקרית לשימוש בסארטנים. זאת בשל העובדה כי חוסמי קולטן אנגיוטנסין 2 אינם משפיעים לרעה על חילוף החומרים, אינם מעוררים תפקוד לקוי של זיקפה ואינם פוגעים בחסינות הסימפונות. השפעת התרופה מתחילה שבועיים עד ארבעה שבועות לאחר תחילת הטיפול.
אִי סְפִיקַת הַלֵב. חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין 2 מעכבים את פעולת מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, שפעילותה מעוררת את התפתחות המחלה.
נפרופתיה. עקב סוכרת ויתר לחץ דם עורקי, מתרחשות הפרעות חמורות בתפקוד הכליות. חוסמי קולטן לאנגיוטנסין II מגנים על האיברים הפנימיים הללו ומונעים הפרשת חלבון בשתן רב מדי.

"לוסארטן"

חומר יעיל המהווה חלק מקבוצת הסארטנים. "לוסארטן" הוא אנטגוניסט חוסם קולטן אנגיוטנסין 2. ההבדל שלו מתרופות אחרות הוא עלייה משמעותית בסבילות לפעילות גופנית אצל אנשים הסובלים מאי ספיקת לב. השפעת החומר הופכת למקסימלית לאחר שש שעות מרגע נטילת התרופה. האפקט הרצוי מושג לאחר שלושה עד שישה שבועות של שימוש בתרופה.

האינדיקציות העיקריות לשימוש בתרופה המדוברת הן כדלקמן:

אִי סְפִיקַת הַלֵב;
יתר לחץ דם עורקי;
הפחתת הסיכון לשבץ אצל אותם חולים שיש להם תנאים מוקדמים לכך.

אסור להשתמש ב"Losartan" בתקופת לידת ילד ובמהלך הנקה, כמו גם במקרה של רגישות אישית למרכיבים בודדים של התרופה.

חוסמי קולטן אנגיוטנסין 2, אליהם שייכת התרופה המדוברת, עלולים לגרום לתופעות לוואי מסוימות, כגון סחרחורת, נדודי שינה, הפרעות שינה, טעם, ראייה, רעד, דיכאון, הפרעת זיכרון, דלקת הלוע, שיעול, ברונכיטיס, נזלת, בחילות, גסטריטיס. , כאב שיניים, שלשול, אנורקסיה, הקאות, התכווצויות, דלקת פרקים, כאבים בכתף, גב, רגליים, דפיקות לב, אנמיה, תפקוד כליות לקוי, אימפוטנציה, ירידה בחשק המיני, אריתמה, התקרחות, פריחה, גירוד, בצקת, חום, גאוט, היפרקלמיה .

יש ליטול את התרופה פעם ביום, ללא קשר לצריכת המזון, במינונים שנקבעו על ידי הרופא המטפל.

"ואלסארטן"

תרופה זו מפחיתה ביעילות היפרטרופיה של שריר הלב, המתרחשת עקב התפתחות יתר לחץ דם עורקי. אין תסמונת גמילה לאחר הפסקת השימוש בתרופה, למרות שהיא נגרמת על ידי כמה חוסמי קולטן אנגיוטנסין 2 (תיאור קבוצת הסארטנים עוזר לגלות לאילו תרופות מאפיין זה שייך).

האינדיקציות העיקריות לנטילת החומר המדובר הן המצבים הבאים: אוטם שריר הלב, יתר לחץ דם ראשוני או משני, אי ספיקת לב.

טבליות נלקחות דרך הפה. יש לבלוע אותם בלי ללעוס. מינון התרופה נקבע על ידי הרופא המטפל. אבל הכמות המקסימלית של חומר שניתן ליטול במהלך היום היא שש מאות וארבעים מיליגרם.

לפעמים גם חוסמי קולטן לאנגיוטנסין 2 יכולים להשפיע לרעה על הגוף.תופעות לוואי שעלולות לגרום ולסרטן: ירידה בחשק המיני, גרד, סחרחורת, נויטרופניה, איבוד הכרה, סינוסיטיס, נדודי שינה, כאבי שרירים, שלשולים, אנמיה, שיעול, כאבי גב, ורטיגו, בחילות, דלקת כלי דם, בצקת, נזלת. אם מתרחשת אחת מהתגובות לעיל, עליך לפנות מיד למומחה.

"קנדסרטן"

התרופה המדוברת מיוצרת בצורה של טבליות למתן דרך הפה. יש ליטול אותו פעם או פעמיים ביום באותו זמן ללא קשר לארוחה. עליך לעקוב בקפידה אחר המלצות המומחים. חשוב לא להפסיק לקחת את התרופה גם כאשר אתה מרגיש טוב יותר. אחרת, זה עלול לנטרל את יעילות התרופה.

בעת השימוש, יש להיזהר באותם חולים הסובלים מסוכרת, אי ספיקת כליות או נושאים ילד. יש לדווח על כל התנאים הללו למומחים.

"טלמיסארטן"

התרופה המדוברת נספגת ממערכת העיכול תוך זמן קצר למדי. ניתן ליטול עם או בלי אוכל. האינדיקציה העיקרית לשימוש היא יתר לחץ דם עורקי. זמן מחצית החיים של התרופה הוא יותר מעשרים שעות. התרופה מופרשת דרך המעי כמעט ללא שינוי.

אסור ליטול את התרופה המדוברת במהלך הריון או הנקה.

התרופה עלולה לגרום לתופעות הלוואי הבאות: נדודי שינה, סחרחורת, בחילות, שלשולים, דיכאון, כאבי בטן, דלקת הלוע, פריחה, שיעול, מיאלגיה, דלקות בדרכי השתן, לחץ דם נמוך, כאבים בחזה, דפיקות לב, אנמיה.

"אפרוסארטן"

יש ליטול את התרופה המדוברת פעם ביום. הכמות המומלצת של התרופה לשימוש חד פעמי היא שש מאות מיליגרם. ההשפעה המקסימלית מושגת לאחר שבועיים עד שלושה שבועות של שימוש. "Eprosartan" יכול להיות גם חלק מטיפול מורכב וגם המרכיב העיקרי במונותרפיה.

בשום מקרה אין להשתמש בתרופה המדוברת במהלך הנקה או הריון.

אילו תופעות לוואי יכולות להתרחש בעת שימוש ב-Eprosartan? ביניהם ניתן למנות את הדברים הבאים: חולשה, שלשול, סחרחורת, כאבי ראש, נזלת, שיעול, קוצר נשימה, נפיחות, כאבים בחזה.

"אירבסארטן"

התרופה המדוברת נלקחת דרך הפה. הוא נספג ממערכת העיכול תוך זמן קצר. הריכוז המרבי של החומר בדם מתרחש לאחר שעה וחצי עד שעתיים. אכילה אינה משפיעה על יעילות התרופה.

אם המטופל מקבל מרשם המודיאליזה, זה לא משפיע על מנגנון הפעולה של Irbesartan. חומר זה אינו מופרש מגוף האדם על ידי המודיאליזה. באופן דומה, התרופה יכולה להילקח בבטחה על ידי חולים הסובלים משחמת הכבד קלה עד בינונית.

יש לבלוע את התרופה מבלי ללעוס. אין צורך לשלב את השימוש בו עם צריכת מזון. המינון הראשוני האופטימלי הוא מאה וחמישים מיליגרם ליום. לחולים מבוגרים מומלץ להתחיל טיפול בשבעים מיליגרם. במהלך הטיפול, הרופא שלך עשוי להחליט לשנות את המינון (לדוגמה, להגדיל אותו, בתנאי שאין השפעה טיפולית מספקת על הגוף). במקרה זה, ניתן לרשום למטופל מינון של שלוש מאות מיליגרם של התרופה או, באופן עקרוני, להחליף את התרופה העיקרית. לדוגמה, לטיפול בסובלים מסוכרת מסוג 2 ויתר לחץ דם עורקי, יש לשנות את המינון בהדרגה ממאה וחמישים מיליגרם ליום לשלוש מאות מיליגרם (זו הכמות של התרופה היעילה ביותר למלחמה נפרופתיה).

ישנן תכונות מסוימות של השימוש בתרופה המדוברת. אז, חולים הסובלים מהפרה של איזון המים והאלקטרוליטים, לפני תחילת הטיפול, יש צורך לחסל חלק מהביטויים שלו (היפונתרמיה).

אם לאדם יש תפקוד כליות לקוי, אזי משטר הטיפול שלו עשוי להיות זהה כאילו לא הייתה בעיה כזו. אותו הדבר חל על הפרעה קלה עד בינונית של הכבד. יחד עם זאת, בהמודיאליזה סימולטנית, יש להפחית בחצי את הכמות ההתחלתית של התרופה בהשוואה לכמות הרגילה ולהיות שבעים וחמישה מיליגרם ליום.

"Irbesartan" אסור בהחלט לשימוש על ידי נשים הנושאות ילד, מכיוון שהוא משפיע ישירות על התפתחות העובר. אם מתרחש הריון בזמן הטיפול, יש לבטל את האחרון מיד. מומלץ לעבור לשימוש בתרופות חלופיות עוד לפני תחילת תכנון ההריון. התרופה המדוברת אסורה לשימוש בזמן הנקה, מאחר ואין מידע האם חומר זה חודר לחלב אם.

סיכום

שמירה על בריאותו היא באחריותו האישית של כל אדם. וככל שאתה מתבגר, אתה צריך להתאמץ יותר. עם זאת, תעשיית התרופות מספקת סיוע רב ערך בכך, ופועלת כל העת ליצירת תרופות טובות ויעילות יותר. כולל בשימוש פעיל במאבק נגד מחלות לב וכלי דם וחוסמי קולטן אנגיוטנסין 2 הנדונים במאמר זה. יש להשתמש בתרופות, שרשימתן ניתנה ונדונה בפירוט במאמר זה, לשימוש וליישום כפי שנקבע על ידי הרופא המטפל, אשר מכיר היטב את המצב הבריאותי הנוכחי של המטופל, ורק בשליטתו המתמדת. בין תרופות כאלה מובחנים Losartan, Eprosartan, Irbesartan, Telmisartan, Valsartan ו- Candesartan. התרופות המדוברות נרשמות רק במקרים הבאים: בנוכחות יתר לחץ דם, נפרופתיה ואי ספיקת לב.

אם אתה רוצה להתחיל טיפול עצמי, חשוב לזכור את הסכנה הכרוכה בכך. ראשית, בעת שימוש בתרופות המדוברות, חשוב להקפיד על המינון ומדי פעם להתאים אותו בהתאם למצבו הנוכחי של המטופל. רק איש מקצוע יכול לבצע את כל ההליכים הללו בצורה נכונה. מאחר שרק הרופא המטפל יכול, על סמך הבדיקה ותוצאות הבדיקות, לרשום את המינונים המתאימים ולגבש במדויק משטר טיפול. אחרי הכל, הטיפול יהיה יעיל רק אם המטופל דבק בהמלצות הרופא.

מצד שני, חשוב לעשות הכל כדי לשפר את המצב הגופני שלך על ידי שמירה על כללי אורח חיים בריא. חולים כאלה צריכים להתאים נכון את משטר השינה והערות, לשמור ולהתאים את הרגלי האכילה שלהם (הרי תזונה ירודה שאינה מספקת לגוף כמות מספקת של רכיבי תזונה חיוניים לא תאפשר להתאושש בקצב תקין ).

בחר תרופות איכותיות. שמרו על עצמכם ועל יקיריכם. להיות בריא!

כלומר, הם:

להפחית את התנגדות העורקים

להגדיל את מאגר הדם הוורידי,

להגדיל את תפוקת הלב, אינדקס הלב,

להפחית את ההתנגדות החידוש-וסקולרית,

להוביל לעלייה ב-natiuresis (הפרשת נתרן בשתן).

ריכוז הרנין בדם עולה עקב המשוב השלילי בין ההמרה של AI ל-AII. גם רמות האנגיוטנסין I עולות מסיבה דומה. כמות AII ואלדוסטרון יורדת, בעוד ברדיקינין עולה עקב ירידה בהשבתה שלו, המתבצעת בהשתתפות ACE.

בתנאים רגילים, לאנגיוטנסין II יש את ההשפעה הבאה על הגוף:

1. פועל כמכווץ כלי דם (מכווץ כלי דם).

כתוצאה מהשפעה זו, מתרחשת עלייה בלחץ הדם ומופיע יתר לחץ דם עורקי. בנוסף, היצרות העורקים הנפרצים של הכליות מובילה לעלייה בלחץ הזילוף בגלומרולי של איברים אלה;

2. מוביל לשיפוץ (שינוי בגודל) ולהיפרטרופיה של חדרי הלב;

3. מוביל להפעלת תהליכי שחרורקליפת יותרת הכליה - אלדוסטרון, הורמון הפועל באבוביות הכליה ומוביל לשימור יוני נתרן וכלוריד בגוף ומגביר את הפרשת האשלגן. נתרן שומר על מים, מה שמוביל לעלייה בנפח הדם, ובהתאם לעלייה בלחץ הדם.

4. ממריץ את יותרת המוח האחורית, מה שמוביל לשחרור וזופרסין (הידוע גם כהורמון אנטי-דיורטי (ADH)) ומוביל לאגירת מים באמצעות השפעה על הכליות.

5. מפחית את רמת חלבון קינאז כלייתי.

השימוש במעכבי ACE מפחית את פעולת האנגיוטנסין II, וכתוצאה מכך ירידה בלחץ הדם.

מנגנון הפעולה של מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון על הגוף והשפעת מעכבי ACE עליו.

מחקרים אפידמיולוגיים וקליניים הראו כי מעכבי ACE מאטים את התפתחות נפרופתיה סוכרתית. מנגנון פעולה זה של מעכבי ACE משמש למניעת אי ספיקת כליות סוכרתית.

ניתן גם לומר כי מעכבי ACE יעילים לא רק לטיפול ביתר לחץ דם, אלא גם לניהול חלק מהתסמינים אצל אנשים עם לחץ דם תקין.

השימוש במינון המרבי של מעכבי ACE לחולים כאלה (כולל למניעת נפרופתיה סוכרתית, אי ספיקת לב, מניעת הפרעות קרדיווסקולריות) מוצדק, שכן תרופות אלו משפרות את מצבם הקליני של החולים, ללא קשר להשפעתן על לחץ הדם. .

טיפול זה מצריך בדרך כלל טיטרציה זהירה והדרגתית של מינוןהתרופה על מנת למנוע את ההשלכות של ירידה מהירה בלחץ הדם (סחרחורת, אובדן הכרה וכו').

מעכבי ACE גורמים גם לעלייה בפעילות של המערכת הפאראסימפתטית המרכזית אצל אנשים בריאים ואנשים עם אי ספיקת לב, תוך הגברת השונות בקצב הלב. זה יכול להפחית את השכיחות של הפרעות קצב ממאירות ולהפחית את הסיכון של אדם למוות פתאומי.

אחד ממעכבי ACE, אנלפריל, הוא גם מפחית קכקסיה לבביתבחולים עם אי ספיקת לב כרונית.

cachexiaהוא סימן פרוגנוסטי גרוע מאוד בחולים עם אי ספיקת לב כרונית. מעכבי ACE משמשים כיום גם לשיפור חולשת שרירים ובזבוז בחולים מבוגרים ללא אי ספיקת לב.

תופעות לוואי.

תופעות לוואי אופייניות המתרחשות עם שימוש במעכבי ACE כוללות:

תת לחץ דם

היפרקלמיה
כְּאֵב רֹאשׁ
סְחַרחוֹרֶת
עייפות
אי ספיקת כליות.

נתונים ממחקרים מסוימים מצביעים גם על כך שמעכבי ACE עשויים להגביר כאב הנגרם על ידי דלקת.

שיעול יבש מתמשך הוא תופעת לוואי שכיחה יחסית של מעכבי ACE שנחשבים קשורים לעלייה בייצור ברדיקינין, אם כי תפקידו בגרימת תסמינים אלו שנוי במחלוקת על ידי כמה חוקרים. חולים המפתחים שיעול מתחילים לעיתים קרובות להשתמש באנטגוניסטים לקולטן לאנגיוטנסין II.

פריחות והפרעות בטעם, נדירות ברוב מעכבי ACE, מופיעות לעיתים קרובות עם קפטופריל ומיוחסות לחלקיקי הסולפהדריל שלו. זו הסיבה לירידה בתדירות השימוש בקפטופריל בסביבה הקלינית, למרות שהתרופה עדיין נמצאת בשימוש בסינטיגרפיה כלייתית.

אחת מתופעות הלוואי המסוכנות ביותרמהפעולה של כל מעכבי ה-ACE היא אי ספיקת כליות, שסיבתה אינה ידועה במלואה כיום. חלק מהחוקרים מאמינים כי הדבר נובע מהשפעתם על תפקודים הומאוסטטיים עקיפים של אנגיוטנסין II, כגון זרימת דם כלייתית.

זרימת הדם הכלייתית עלולה להיפגע על ידי פעולת אנגיוטנסין II, שכן אנזים זה מכווץ את העורקים הבולטים של הגלומרולי של הכליות, ובכך מגביר את קצב הסינון הגלומרולרי (GFR). לפיכך, על ידי הורדת רמת האנגיוטנסין II מעכבי ACE יכולים להפחית את GFR, שהוא מעין אינדיקטור לתפקוד הכליות.

ליתר דיוק, מעכבי ACE עלולים לגרום או להחמיר אי ספיקת כליות בחולים עם היצרות בעורק הכליה. בעיה זו נחשבת למשמעותית במיוחד כאשר החולה נוטל במקביל NSAIDs (תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות) ומשתנים. אחרי הכל, השימוש המקביל בשלוש התרופות הללו מעלה משמעותית את הסיכון לפתח אי ספיקת כליות.

בנוסף, ראוי לציין כי מעכבי ACE עלולים להוביל להיפרקלמיה. דיכוי פעולת האנגיוטנסין II מביא לירידה ברמת האלדוסטרון, אשר בתורו אחראי להגברת הפרשת האשלגן, ולכן מעכבי ACE עלולים לגרום בסופו של דבר לאצירת אשלגן בגוף.

אם השפעה זו היא מתונה, אז זה יכול להיות מועיל לגוף, עם זאת, היפרקלמיה חמורה יכולה לגרום להפרעות קצב והולכה של הלב, כמו גם סיבוכים חמורים אחרים.

תגובה אלרגית קשה לתרופות, שעלולה להתרחש לעיתים רחוקות מאוד, פוגעת בדופן המעי ובהתאם לכך עלולה לגרום לכאבי בטן.

כמו כן, בחלק מהחולים, אנגיואדמה מתרחשת עקב עלייה ברמת הברדיקינין. עם זאת, מאמינים שתגובה שלילית כזו נגרמת על ידי נטייה גנטית של המטופל, וזו הסיבה שברדיקינין מתפרק לאט יותר ממה שצריך.

אם נשים בהריון נוטלות מעכבי ACE במהלך השליש הראשון של ההריון, זה יכול לגרום למומים מולדים חמורים, לידה מת ומוות ילודים.

הפרעות עובריות נפוצות כוללות:

יתר לחץ דם

דיספלזיה בכליות,

אנוריה (אוליגוריה),

מים נמוכים,

פיגור בגדילה תוך רחמית,

היפופלזיה ריאתית,

ductus arteriosus פתוח,

התאבנות לא מלאה של הגולגולת.

התוויות נגד ואמצעי זהירות

אין התווית נגד מעכבי ACE בחולים עם:

התרחשות בעבר של בצקת Quincke, הקשורה לשימוש במעכבי ACE;

היצרות עורק הכליה (דו-צדדית או חד-צדדית);

רגישות יתר למעכבי ACE;

יש להשתמש במעכבי ACE בזהירות בחולים עם:

תפקוד כליות לקוי;

היצרות שסתום אבי העורקים או הפרעה ביציאת הלב;

היפובולמיה או התייבשות;

המודיאליזה באמצעות ממברנות פוליאקרילוניטריל בזרימה גבוהה.

מעכבי ACE הם תרופות מקטגוריה D, כלומר, יש להימנע משימוש בהם על ידי נשים המתכננות להיכנס להריון בעתיד הקרוב.

בנוסף, ההוראות לתרופות אלו מצביעות על כך שהן מעלות משמעותית את הסיכון למומים מולדים אם נלקחות בשליש השני או השלישי של ההריון.

השימוש בהם בשליש הראשון קשור גם לסיכון למומים מולדים חמורים, במיוחד להפרעות במערכת הלב וכלי הדם ובמערכת העצבים המרכזית.

יש להשתמש בתכשירי אשלגן בזהירות רבה ובפיקוח רופא, בשל האפשרות לפתח היפרקלמיה עקב שימוש במעכבי ACE.

מִיוּן.

ניתן לחלק את מעכבי ACE לשלוש קבוצות בהתאם למבנה המולקולרי שלהם:

קפטופריל (סימן מסחרי Capoten),מעכב ה-ACE הראשון;

זופנופריל.

אנלפריל (vasoket/renitek);

ramipril (Altace / Tritace / Ramace / Ramiwin);

Quinapril (Accupril);

perindopril (Prestarium / Coversyl / Aceon);

ליסינופריל (ליסטריל / לופריל / נובאטק / פריניוויל / זסטריל);

benazepril (לוטנסין);

imidapril (Tanatril);

zofenopril (Zofecard);

החבר היחיד בקבוצה זו הוא פוסינופריל (מונופריל).

מקור טבעי

קזקינינים (קסוקינינים) ולקטוקינינים (לקטוקינינים) הם תוצרי פירוק של קזאין ומי גבינה. בתנאים טבעיים (בגוף האדם), הם נוצרים לאחר צריכת מוצרי חלב, מי גבינה, כלומר, היווצרותם מתרחשת בטבע לאחר צריכת מוצרי חלב, בעיקר חלב מותסס. השפעתם על לחץ הדם טרם נקבעה במלואה.

לקטוטריפפטידים Val-Pro-Pro ו-Ile-Pro-Pro, הנוצרים על ידי הפרוביוטיקה Lactobacillus helveticus או מתקבלים מקזאין, מובילים גם הם לעיכוב ACE ויש להם תפקודים להורדת לחץ דם.

מקבילות ל-ACE.

למעכבי ACE יש חוזק שונה ובהתאם, מינוני התחלה שונים. יש להתאים את מינון התרופה בהתאם לתגובת הגוף לפעולת התרופה, המתבטאת בחמישה עד עשרה הימים הראשונים מתחילת הטיפול.

מינונים של מעכבי ACE ביתר לחץ דם עורקי.

מינונים של מעכבי ACE ליתר לחץ דם עורקי
שֵׁם	מינון יומי שווה ערך	מינון
שֵׁם	מינון יומי שווה ערך	הַתחָלָה	שימוש יומיומי	מינון מקסימלי
בנזפריל
קפטופריל	50 מ"ג (25 מ"ג פעמיים ביום)	12.5-25 מ"ג (פעמיים או שלוש ביום)	25-50 מ"ג (פעמיים עד שלוש ביום)
אנלפריל
פוסינופריל
ליסינופריל
מוקסיפריל
פרינדופריל
קווינפריל
רמיפריל
טרנדולפריל