איזו מהתרופות הבאות היא פפטיד רגולטורי. מהם פפטידים ומווסתים ביולוגיים. תהליכי הזדקנות העור ועקרונות תיקונם באמצעות פפטידים

ההכנות של TD Peptid Bio LLC נמצאות בשוק הרוסי כבר יותר מ-10 שנים. כל הזמן הזה הם זמינים לרכישה בבתי מרקחת וניתן להמליץ עליהם לשימוש בטיפול מונע ומורכב למגוון רחב של צרכנים. הביו-רגולטורים הפפטידים שלנו הם תכשירים המבוססים על הדור האחרון של פפטידי חווינסון. הם מיועדים לשימוש בעל פה, מתאימים היטב לשימוש באשפוז ובחוץ, ארוזים בנוחות ובמחיר סביר.

מווסת פפטיד ללב וכלי דם

מווסתים ביולוגיים של פפטידים - למה הם נחוצים

פפטידים - צורות מולקולריות יציבות בגודל קטן. בשל גודלם הקטן, הם מסוגלים לחדור לתא ולעורר בו תהליכים מסוימים. לא כל החומרים הללו הינם מווסתים ביולוגיים פפטידים, אשר נוצרו במיוחד במטרה להשפיע על איברים ורקמות מסוימים כדי לעורר בהם תהליכי התחדשות. תפקידם העיקרי של מווסתים ביולוגיים של פפטידים הוא להצמד למקטעי העוגן החופשיים של שרשרת החלבון הפגועה, ובכך לשקם אותה ולשמור על שלמותה.

מאחר שתאי חלבון מותקפים ללא הרף על ידי הסביבה החיצונית, במהלך חייהם הם נאלצים שוב ושוב להתאושש או למות. תאים פגומים שאין להם מספיק חומרים כדי לעורר את חידושם מתים. בעיית ההתחדשות בגוף האדם מתחת לגיל 40 אינה חריפה במיוחד - מכיוון שכל הפונקציות מאוזנות ופועלות במצב האופטימלי שנקבע על ידי הטבע. קרוב יותר ל"גיל הביניים" מתרחש שבר. זה מתבטא בירידה בייצור הורמוני גדילה, עיכוב של תפקודי התחדשות וירידה הדרגתית בחסינות. למנוע הזדקנות מוקדמתהביו-רגולטורים הפפטידים של חווינסון עוזרים.

ולדימיר חווינסון - מנהיג מדעי של הקבוצה
על יצירת מווסתים ביולוגיים של פפטידים

תכשירים על בסיס פפטידים - נגד הזדקנות

מדענים עדיין לא יצרו מודלים של תנאים אידיאליים כאלה שבהם ניתן יהיה להאריך את חייו של כל יצור פי שניים או שלוש או לעצור לחלוטין את תהליך ההזדקנות. מווסתים ביולוגיים של פפטידים הם רק הצעד הראשון, שנחקר על ידי מדענים, בהבנת תהליך התכנות מחדש של גוף האדם לחיים ארוכים יותר.

עבור פעילות החיים שלו, כל יצור על פני כדור הארץ צורך:

אוויר;
מים;
חלבונים;
שומנים;
פחמימות;
ויטמינים - לזרז תגובות כימיות לעיבוד של כל החומרים הללו לאנרגיית החיים.

היעילות של כל אורגניזם חי תלויה באיכות החומרים שהוא צורך.- הטוהר שלהם, כמות זיהומים זרים ו-% סיגים. ככל שאיכות החומרים גרועה יותר, כך הבדים הפועלים נשחקים מהר יותר.

בהתקרבות למגבלת גיל מסוימת, אדם מתחיל להיות מדושן במהירות ולאחר זמן מה מת. אך ניתן לעכב את הופעת הזיקנה על ידי שימוש בתכשירים המבוססים על פפטידים – ביו-רגולטורים פפטידים. הם חלקים מתאי חלבון, ולכן הם מסוגלים להחליף את האזורים הפגועים שלהם, ובכך לשחזר את האפשרויות להתאוששות וחלוקה נוספת.

על ידי הצטרפות למקטעי העוגן של שרשרת החלבון, מווסתים ביולוגיים של פפטידים משחזרים קשרים שבורים ומסייעים להתחדשות התאים.

פפטידים למתן דרך הפה

לכל אחת ממערכות הגוף יש סטים משלה של מווסתים ביולוגיים של פפטידים. חשוב להבין זאת כאשר מתכננים להשתמש בתרופות מבוססות פפטידים למטרות מניעה או בקורסים של טיפול מורכב במחלות.

מערכות הגוף:

מערכת העיכול.
מערכת הנשימה.
לב וכלי דם.
שריר-שלד.
מערכת העצבים המרכזית.
מערכת עצבים היקפית.
אנדוקרינית.
חֲסִין.
שֶׁל הַרְבִיָה.
הפרשה.

כל איבר מתחדש באמצעות ביולוגי-רגולטורים פפטידים משלו. אין טעם להשתמש בחומרים אלו ללא תוכנית ויעדים ברורים. הרי יצירתם מבוססת על פונקציה מאוד ספציפית - "רגולציה". על מנת שההשפעה של הצריכה תהיה מורגשת, יש צורך להשתמש רק בביורוגולטורים פפטידים - השמות של האיברים שעבורם הם נוצרו במניעה ובטיפול מורכב.

תחיו זמן רב והיו בריאים!

פפטידים רגולטוריים- חומרים פעילים ביולוגית המסונתזים על ידי תאי הגוף ממוצא שונה ומעורבים בוויסות של פונקציות שונות. ביניהם מבודדים נוירופפטידים, המופרשים על ידי תאי עצב ומעורבים במימוש תפקודי מערכת העצבים. בנוסף, הם נמצאים גם מחוץ למערכת העצבים המרכזית במספר בלוטות אנדוקריניות, וכן באיברים ורקמות אחרות.

באונטוגניה, פפטידים מווסתים הופיעו הרבה יותר מוקדם מהורמונים "קלאסיים"; לבידוד של בלוטות אנדוקריניות מיוחדות. זה מאפשר לנו לשקול שהיווצרות נפרדת של קבוצות חומרים אלה מתוכנתת בגנום, ולכן הם עצמאיים.

המקורות של פפטידים מווסתים הם תאים יחידים המייצרים הורמונים, לפעמים יוצרים אשכולות קטנים. תאים אלה נחשבים לצורה הראשונית של תצורות אנדוקריניות. אלה כוללים תאים נוירו-הפרשים של ההיפותלמוס, תאים נוירואנדוקריניים (כרומאפין) של בלוטות יותרת הכליה ו-paraganglia, תאים של הקרום הרירי של מערכת העיכול, pinealocytes של האפיפיזה. הוכח כי תאים אלו מסוגלים לבצע דה-קרבוקסילציה של מבשרי חומצה ארומטית של נוירואמינים, מה שאפשר לשלבם למערכת אחת (Pearse, 1976), המכונה מבשרי אמינים "APUD-system". מספר רב של פפטידים (פפטיד vasoactive intestinal - VIP, cholecystokinin, gastrin, glucagon) נמצאו בתחילה באלמנטים המפרישים של מערכת העיכול. אחרים (חומר P, neurotensin, enkephalins, somatostatin) נמצאו במקור ברקמת עצבים. יש לציין כי במערכת העיכול ישנם פפטידים מסוימים (גסטרין, cholecystokinin, VIP ואחרים) גם בעצבים וכן בתאים אנדוקריניים.

קיומה של מערכת אנדוקרינית נוירו-דיפוזיבית זו מוסבר על ידי נדידת תאים ממקור יחיד - הציצה העצבית; הם נכללים ב-CNS וברקמות של איברים שונים, שם הם מומרים לתאים דמויי CNS המפרישים נוירואמינים (נוירוטרנסמיטורים) והורמונים פפטידים. זה מסביר את נוכחותם של נוירופפטידים במעיים ובלבלב, תאי Kulchitsky בסימפונות, וגם מבהיר את התרחשותם של גידולים פעילים הורמונלית של הריאות, המעיים והלבלב. אפודוציטים נמצאים גם בכליות, בלב, בבלוטות הלימפה, במח העצם, בבלוטת האצטרובל, בשליה.

קבוצות עיקריות של פפטידים מווסתים (על פי קריגר)

הנפוץ ביותר הוא סיווג הפפטידים הרגולטוריים, הכולל את הקבוצות הבאות:

הורמונים משחררים היפותלמוס;

הורמונים neurohypophyseal;

פפטידים של יותרת המוח (ACTH, MSH, הורמון גדילה, TSH, פרולקטין, LH, FSH, (3-אנדורפין, ליפוטרופינים);

פפטידים במערכת העיכול;

פפטידים אחרים (אנגיוטנסין, קלציטונין, נוירופפטיד V).

עבור מספר פפטידים, נקבעה לוקליזציה של תאים המכילים והפצה של סיבים. תוארו מספר מערכות פפטידרגיות של המוח, המחולקות לשני סוגים עיקריים.

מערכות הקרנה ארוכות, סיבים המגיעים לאזורים מרוחקים במוח. לדוגמה, גופי הנוירונים ממשפחת הפרואופיומלנוקורטין ממוקמים בגרעין הקשתי של ההיפותלמוס, והסיבים שלהם מגיעים לאמיגדלה ולחומר האפור הפריאקוודוקטלי של המוח האמצעי.

מערכות הקרנה קצרות: גופים של נוירונים ממוקמים לעתים קרובות באזורים רבים של המוח ויש להם הפצה מקומית של תהליכים (חומר P, אנקפלינים, cholecystokinin, somatostatin).

פפטידים רבים נמצאים בעצבים היקפיים. לדוגמה, חומר P, VIP, אנקפלינים, cholecystokinin, somatostatin נמצאים בעצבי הוואגוס, הצליאק והסכיאטיים. מדולה של יותרת הכליה מכילה כמויות גדולות של פרפרואנקפאלין A (מטנקפאלין).

הוכח קיומם של נוירופפטידים ונוירוטרנסמיטורים באותו נוירון: סרוטונין נמצא בנוירונים של המדולה אובלונגטה יחד עם החומר P, דופמין יחד עם כולציסטוקינין - בנוירונים של המוח האמצעי, אצטילכולין ו-VIP - בגנגלים האוטונומיים. הגורמים הבאים מאפשרים לשפוט את המשמעות התפקודית של דו-קיום זה. בהשפעת VIP בריכוזים פיזיולוגיים, יש עלייה בולטת ברגישות לאצטילכולין של קולטנים מוסקריניים בבלוטת התת-לסת של חתולים, ואנטי-סרום ל-VIP חוסם חלקית את הרחבת כלי הדם הנגרמת על ידי גירוי של עצבים פאראסימפתטיים.

סינתזה של פפטידים רגולטוריים

תכונה אופיינית של סינתזה של פפטידים היא היווצרותם על ידי פיצול של מולקולת מבשר גדולה, כלומר. כתוצאה ממה שנקרא מחשוף פרוטאוליטי פוסט-תרגום - עיבוד. סינתזה של המבשר מתרחשת בריבוזומים, אשר מאושרת על ידי נוכחות של RNA שליח המקודד לפפטיד, ושינויים באנזים לאחר תרגום עם שחרור פפטידים פעילים מתרחשים במנגנון גולגי. פפטידים אלה מגיעים לקצות העצבים באמצעות הובלה אקסונלית.

פפטידים פעילים המופקים ממבשר בודד יוצרים את משפחתו. המשפחות הבאות של פפטידים תוארו.

משפחת פרואופיומלנוקורטין (POMC).גופי הנוירונים שבהם נמצא חלבון גדול זה (286 שיירי חומצות אמינו) ממוקמים בגרעין הקשתי של ההיפותלמוס. בהתאם למערך האנזימים, POMC נוצר מ: בבלוטת יותרת המוח הקדמית - בעיקר ACTH, (3-ליפוטרופין, ר-אנדורפין, ביניים - cx-מלנוסטימולציה הורמון ו ר- אנדורפין. לפיכך, מערך האנזימים קובע את ההתמחות של ייצור פפטידים מוגדרים בקפדנות על ידי תאים. אלו הם האנזימים cathepsin B, trypsin, carboxypeptidase, aminopeptidase, אתרי ההתקפה שלהם הם שיירי חומצות אמינו מזווגים.

משפחת cerulein:גסטרין, כולציסטוקינין.

משפחת VIP:סודין, גלוקגון.

משפחת ארגינין-וזופרסין:וזופרסין, אוקסיטוצין.

בנוסף, נמצאו ל-met-enkephalin ול-leu-enkephalin מבשרי בצורת preproenkephalin A ו-preproenkephalin B, בהתאמה. פרוטאוליזה במקרה זה איננה אי-אקטיבציה, אלא טרנספורמציה של פעילות.

מנגנון הפעולה של נוירופפטידים

תכונה אופיינית של פפטידים מווסתים היא פוליפונקציונליות (לפי מנגנון ואופי ההשפעות) ויצירת שרשראות מווסתות (מפלים). באופן כללי, ניתן לחלק את מנגנוני הפעולה של פפטידים לשתי קבוצות: סינפטית ואקסטרה-סינפטית.

1. מנגנוני פעולה סינפטיים של פפטידיםיכול להתבטא במוליך עצבי או בתפקוד נוירומודולטורי.

נוירוטרנסמיטר (פירוטרנסמיטר) - חומר המשתחרר מהטרמינל הפרה-סינפטי ופועל על הממברנה הפוסט-סינפטית, כלומר. מבצע פונקציית העברה. הוכח שחלק מהפפטידים מבצעים פונקציה זו באמצעות קולטנים פפטידרגיים הנמצאים על נוירונים (גופם או קצהו). לפיכך, הורמון שחרור ההיפותלמוס luteinizing (luliberin) בגרעיני הסינפטי של הצפרדע משתחרר עם גירוי עצבי בתהליך תלוי סידן וגורם לפוטנציאל פוסט-סינפטי מעורר איטי מאוחר.

בניגוד לנוירוטרנסמיטורים "קלאסיים" (נוראפינפרין, דופמין, סרוטונין, אצטילכולין), פפטידים המבצעים את פונקציית ההעברה מאופיינים בזיקה גבוהה לקולטן (שיכולה לספק אפקט רחוק יותר) ובפעולה ממושכת (עשרות שניות) עקב ההיעדר. של מערכות אנזימטיות של אינאקטיבציה והפקדה חזרה.

נוירומודולטור, בניגוד לנוירוטרנסמיטר, הוא אינו גורם להשפעה פיזיולוגית עצמאית בממברנה הפוסט-סינפטית, אלא משנה את תגובת התא לנוירוטרנסמיטר. לפיכך, נוירומודולציה אינה שידור אלא פונקציה רגולטורית הניתנת לביצוע הן ברמה הפוסט-סינפטית והן ברמה הפרה-סינפטית.

סוגי נוירומודולציה:

שליטה בשחרור נוירוטרנסמיטר מהטרמינלים;

ויסות של מחזור הנוירוטרנסמיטר;

שינוי ההשפעה של הנוירוטרנסמיטר "הקלאסי".

2. פעולה חוץ-סינפטית של פפטידיםמיושם במספר דרכים.

א פעולה פרקרינית (paracrinia) - מתבצע באזורי המגע הבין-תאי. לדוגמה, סומטוסטטין, המופרש על ידי תאי A של רקמת האיים של הלבלב, מבצע פונקציה פראקרינית בשליטה על הפרשת אינסולין וגלוקגון (על ידי 3 ו-oc-תאים, בהתאמה), וקלציטונין - בשליטה על הפרשת הורמונים המכילים יוד על ידי בלוטת התריס.

ב.פעולה נוירואנדוקרינית - מתבצע באמצעות שחרור הפפטיד לזרם הדם והשפעתו על תא האפקטור. דוגמאות לכך הן סומטוסטטין וגורמי היפותלמוס אחרים המשתחררים מדיאלית מכמה מסופים לתוך מחזור הדם הפורטלי ושולטים על הפרשת הורמוני יותרת המוח.

ב.פעולה אנדוקרינית. במקרה זה, הפפטידים משתחררים למחזור הדם הכללי ופועלים כמווסתים מרוחקים. מנגנון זה כולל רכיבים הנדרשים לתפקודים אנדוקריניים "קלאסיים" - חלבוני הובלה וקולטני תאי מטרה. הוכח כי השימושים הבאים משמשים כנשאים-מייצבים: נוירופיזינים - עבור וזופרסין ואוקסיטוצין, חלק מהאלבמינים וגלובולינים בפלזמה - עבור כולציסטוקינין וגסטרין. באשר לקבלה, נקבע קיומם של קולטנים מבודדים לפפטידים אופיואידים, וזופרסין ו-VIL. כשליחים שניים, נוקלאוטידים מחזוריים, תוצרי הידרוליזה של פוספואינוזיטידים, סידן וקלמודולין יכולים לשמש, ולאחר מכן הפעלה של חלבון קינאז ובקרה על זרחון של מווסתי חלבון של תרגום ותעתוק. בנוסף מתואר מנגנון ההפנמה, כאשר הפפטיד הרגולטורי יחד עם הקולטן חודר לתא דרך מנגנון קרוב לפינוציטוזיס, והאות מועבר לגנום הנוירון.

פפטידים רגולטוריים מאופיינים ביצירת שרשראות מורכבות או אשדים כתוצאה מהעובדה שהמטבוליטים הנוצרים מהפפטיד הראשי פעילים גם הם מבחינה תפקודית. זה מסביר את משך ההשפעות של פפטידים קצרי מועד.

פונקציות של פפטידים רגולטוריים

1. כאב.מספר פפטידים משפיעים על היווצרות הכאב כמצב פסיכו-פיזיולוגי מורכב של הגוף, כולל תחושת הכאב עצמה, וכן מרכיבים רגשיים, רצוניים, מוטוריים וצמחיים. הפפטידים כלולים הן במערכת הנוציספטיבית והן במערכת האנטי-נוציספטיבית. לפיכך, חומר P, סומטוסטטין, VIP, cholecystokinin ואנגיוטנסין נמצאים בנוירונים תחושתיים ראשוניים, וחומר P הוא נוירוטרנסמיטר המופרש על ידי מחלקות מסוימות של נוירונים אפרנטיים. במקביל, אנקפלינים, וזופרסין, אנגיוטנסין ופפטידים אופיואידים קשורים נמצאים בדרכי העל-שדרתי היורדות המובילות לקרניים הגביות של חוט השדרה ומשפיעות על המסלולים הנוציספטיביים (אפקט משכך כאבים).

2. זיכרון, למידה, התנהגות.התקבלו נתונים לפיהם שברי ACTH (ACTH 4-7 ו-ACTH 4-10), נטולי השפעות הורמונליות, והורמון cc-melanostimulating משפרים את הזיכרון לטווח קצר, ו-vasopressin מעורב ביצירת זיכרון לטווח ארוך. החדרת נוגדנים לווזופרסין לחדרי המוח תוך שעה לאחר האימון גורמת לשכחה. בנוסף, ACTH 4-10 משפר את הקשב.

הוכחה ההשפעה של מספר פפטידים על התנהגות האכילה. דוגמאות לכך הן העלייה במוטיבציה למזון בפעולת פפטידים אופיואידים והיחלשות - תחת פעולת כולציסטוקינין, קלציטונין וקורטיקוליברין.

לפפטידים אופיואידים יש השפעה משמעותית על תגובות רגשיות, בהיותם אופוריגן אנדוגני.

ל-VIP יש אפקט היפנוטי, לחץ דם גבוה ומרחיב סימפונות. תיראוליברין נותן אפקט פסיכוטוני. לוליברין, בנוסף לביצוע פונקציה פיקודית (גירוי הגונדוטרופים הקדמיים של יותרת המוח), מסדיר את ההתנהגות המינית וההורית.

3. פונקציות וגטטיביות.מספר פפטידים מעורבים בשליטה על רמות לחץ הדם. זוהי מערכת הרנין-אנגיוטנסין, שכל מרכיביה נמצאים במוח, פפטידים אופיואידים, VIP, קלציטונין, אטריופפטיד, בעלי השפעה נטריאורטית חזקה.

מתוארים שינויים ב-thermregulation תחת הפעולה של כמה פפטידים. אז, מתן תוך-מרכזי של תיראוליברין ו ר-אנדורפין גורם להיפרתרמיה, בעוד שהכנסת ACTH ו-OS-MSH - היפותרמיה.

4. לחץ.ראוי לציין שמספר נוירופפטידים (פפטידים אופיואידים, פרולקטין, פפטידים של בלוטת האצטרובל) מסווגים כמערכות אנטי-סטרס, מכיוון שהם מגבילים את התפתחות תגובות הדחק. לפיכך, ניסויים עם מודלים שונים הראו שפפטידים אופיואידים מגבילים את ההפעלה של מערכת העצבים הסימפתטית וכל חלקי מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל, ומונעים את דלדול המערכות הללו, כמו גם את ההשלכות הלא רצויות של עודף של גלוקוקורטיקואידים ( דיכוי התגובה הדלקתית ומערכת התימית-לימפה, הופעת כיבים של מערכת העיכול וכו') - גורמים אנטי-היפותלמיים של בלוטת האצטרובל מעכבים את היווצרות הליברינים והפרשת ההורמונים של בלוטת יותרת המוח הקדמית. ירידה בהפעלה של ההיפותלמוס מגבילה את הפרשת היתר של וזופרסין, שיש לו השפעה מזיקה על שריר הלב.

5. השפעה על מערכת החיסון.הוקמו קשרים דו-צדדיים בין מערכת הפפטידים הרגולטוריים למערכת החיסון. מצד אחד, יכולתם של פפטידים רבים לווסת תגובות חיסוניות נחקרה מספיק. דיכוי ידוע של סינתזה של אימונוגלובולינים בפעולה של (3-אנדורפין, אנקפלינים, ACTH וקורטיזול; עיכוב הפרשת אינטרלויקין -1 (IL -1) והתפתחות חום בהשפעת הורמון מגרה א-מלנוציטים. הוכח כי פפטיד מעי vasoactive (VIL) מעכב את כל הפונקציות של לימפוציטים ואת יציאתם מבלוטות הלימפה, הנחשבת כצורה חדשה של אימונומודולציה. במקביל, למספר פפטידים השפעה ממריצה על מערכת החיסון, הגורמים לעלייה בסינתזה של אימונוגלובולינים ו-y-אינטרפרון (|3-אנדורפין, הורמון מגרה בלוטת התריס), עליה בפעילות של רוצח טבעי. תאים (ר-אנדורפינים, אנקפלינים), ריבוי מוגבר של לימפוציטים ושחרור לימפוקינים (חומר P, פרולקטין, הורמון גדילה), ייצור מוגבר של אניונים סופראוקסיד (הורמון גדילה). תוארו קולטנים לימפוציטים למספר הורמונים.

מצד שני, אימונומדיאטורים משפיעים על חילוף החומרים והשחרור של נוירוטרנסמיטורים היפותלמוס ושחרור הורמונים. לפיכך, לוקופפטיד הרגולטורי IL -1 מסוגל לחדור לתוך המוח דרך אזורים בעלי חדירות מוגברת של מחסום הדם-מוח ולעורר הפרשת הורמון משחרר קורטיקוטרופין (בנוכחות פרוסטגלנדין) עם גירוי שלאחר מכן לשחרור ACTH וקורטיזול, המעכבים היווצרות של IL -1 ותגובה חיסונית.

במקביל, באמצעות שחרור סומטוסטטין, IL -1 מעכב את הפרשת ה-TSH והורמון הגדילה. לפיכך, האימונופפטיד ממלא תפקיד של טריגר, אשר על ידי סגירת מנגנון המשוב, מונע את יתירות התגובה החיסונית.

על פי תפיסות מודרניות, המעגל הרגולטורי השלם בין מנגנונים נוירואנדוקריניים ומנגנונים חיסוניים כולל גם פפטידים המשותפים לשתי המערכות. בפרט, הוכחה יכולתם של נוירונים היפותלמוס להפריש IL-1. בודד הגן האחראי לייצורו, שביטויו מושרה על ידי אנטיגנים חיידקיים וקורטיקוטרופין. מתוארים מסלולים עצביים להיפותלמוס המדיובזאלי של בני אדם וחולדות המכילים IL-1 ו-IL-6, כמו גם תאי יותרת המוח המפרישים פפטידים אלה.

לפיכך, אימונומדיאטורים יכולים לווסת את הפונקציות של בלוטת יותרת המוח הקדמית באמצעות:

מנגנון אנדוקריני (לימפוקינים של לימפוציטים פעילים במחזור הדם);

השפעות נוירואנדוקריניות המומשות על ידי אינטרלוקינים של ההיפותלמוס דרך מערכת הפורטל tuberoinfundibular;

שליטה פראקרינית בהיפופיזה עצמה.

מצד שני, תוצאות מחקרים אימונוכימיים ומולקולריים הראו שתאים בעלי יכולת חיסונית מפרישים פפטידים והורמונים רבים הקשורים לפעילות אנדוקרינית ונוירונית: לימפוציטים ומקרופאגים מסנתזים ACTH; לימפוציטים - הורמון גדילה, פרולקטין, TSH, אנקפלינים; לימפוציטים חד-גרעיניים ותאי פיטום - VIP, סומטוסטטין; תאי תימוס - ארגינין, וזופרסין, אוקסיטוצין, נוירופיזין. במקביל, הורמוני יותרת המוח המופרשים על ידי לימפוציטים מוסדרים על ידי אותם גורמים כמו בלוטת יותרת המוח. לדוגמה, הפרשת ACTH על ידי לימפוציטים מעוכבת על ידי גלוקוקורטיקואידים ומעוררת על ידי הורמון משחרר קורטיקוטרופין. הוצעה תפיסה, לפיה הפרשת הורמונים אלו על ידי לימפוציטים מספקת ויסות אוטוקריני ופאראקריני של התגובה החיסונית המקומית.

כך, הפונקציות של שלוש מערכות הוויסות העיקריות - העצבים, האנדוקריניות והחיסוניות - משולבות במעגלי וויסות מורכבים הפועלים על פי עקרון המשוב. יחד עם זאת, על פי הרעיון של D. Blalock (Blalock, 1989), לימפוציטים היקפיים מספקים מנגנון רגיש שבאמצעותו מזהים גירויים לא קוגניטיביים (חומרים זרים) ומגוייסות תגובות אדפטיביות נוירואנדוקריניות.

השתתפות של פפטידים רגולטוריים בפיתוח הפתולוגיה

מכיוון שהורמונים פפטידים מהווים מערכת רב תכליתית המעורבת בוויסות של תפקודים רבים בגוף, סביר להניח שהם מעורבים בפתוגנזה של מחלות שונות. לפיכך, נמצאה הפרה של ריכוזי הפפטידים במוח במחלות נוירולוגיות ניווניות בעלות אטיולוגיה לא ידועה: מחלת אלצהיימר (ירידה בריכוז הסומטוסטטין בקליפת המוח) ומחלת הנטינגטון (ירידה בריכוז הכולציסטוקינין, החומר P ו אנקפלינים, עלייה בתכולת הסומטוסטטין בגרעיני הבסיס, כמו גם ירידה במספר הקולטנים, קושרת כולציסטוקינין במבנים אלה ובקליפת המוח). אם השינויים הללו הם ראשוניים או מופיעים כתוצאה מהתפתחות מחלות נותר לראות.

גילוי הפפטידים האופיואידים והפצת הקולטנים שלהם במבני מוח שונים, בפרט במערכת הלימבית, משך את תשומת הלב להערכת חשיבותם בפתוגנזה של הפרעות נפשיות. מוצעת השערה לקיומו של מחסור באופיואידים בחולים עם סכיזופרניה, בפרט, חוסר אפשרות היווצרות y-אנדורפין, בעל השפעה אנטי פסיכוטית. נקבעה עלייה בריכוז האטריופפטיד בזמן גודש במערכת הדם, שעשוי להוות מנגנון לפיצוי על הפרעות במטבוליזם של נתרן (השהיה שלו).

חקר הורמוני אוליגופפטיד כמערכת רגולטורית הוביל לזיהוי של קבוצה מיוחדת של מחלות הנגרמות על ידי הפתולוגיה שלה - אפודופתיה.

אפודופתיה- מחלות הקשורות להפרה של המבנה והתפקוד של אפודוציטים ומתבטאות בתסמונות קליניות מסוימות. יש אפודופתיה ראשונית, הנגרמת על ידי הפתולוגיה של האפודוציטים עצמם, ומשנית, הנובעת כתגובה של אפודוציטים להפרה של ההומאוסטזיס של הגוף הנגרמת על ידי מחלה שפתוגנזה שלה אינה קשורה בעיקר לפתולוגיה של מערכת APUD ( עם מחלות זיהומיות, גידול גידולים, מחלות של מערכת העצבים וכו').

אפודופתיה ראשונית יכולה להתבטא בתפקוד יתר, תת-תפקוד, תפקוד לקוי, בהיווצרות אפודומה - גידולים מתאי מערכת ה-APUD. דוגמאות הן האפודומות הבאות.

גסטרינומה- אפודומה מתאי המייצרים גסטרין, הידוע כממריץ הפרשת כמויות גדולות של מיץ קיבה בעל חומציות גבוהה וכוח עיכול. לכן, גסטרינומה מתבטאת קלינית בהתפתחות התסמונת הכיבית של זולינגר אליסון.

קורטיקוטרופינומה- אפודומה, המתפתחת מ-apudoblasts של מערכת העיכול ומתבטאת בייצור יתר חוץ רחמי של ACTH והתפתחות תסמונת Itsenko-Cushing.

ויפומה- גידול מתאי המפריש פפטיד מעי וסואטיבי. ממוקם בתריסריון או בלבלב. מתבטא בהתפתחות של שלשול מימי והתייבשות, כמו גם הפרעה בחילוף החומרים של אלקטרוליטים.

סומטוסטטינומה- גידול מתאי המעי או רקמת האיים של הלבלב המייצרים סומטוסטטין. סומטוסטטינומה מתפתחת בדרך כלל כגידול של תאי D בלבלב המפרישים סומטוסטטין. היא מאופיינת בתסמונת קלינית הכוללת סוכרת, מחלת אבני מרה, היפוכלורידריה, סטאטוריה ואנמיה. זה מאובחן על ידי עלייה בריכוז של סומטוסטטין בפלסמת הדם.

יישום של פפטידים רגולטוריים ברפואה

מספר תרופות נוצרו על בסיס פפטידים רגולטוריים. לפיכך, אוליגופפטידים (פפטידים קצרים) של המקטע ה-N-טרמינלי של ACTH ו- MSH משמשים לתיקון קשב ושינון, וזופרסין משמש לשיפור הזיכרון באמנזיה טראומטית ואחרת. התרופה המקומית dalargin (אנלוג של leuenkephalin) נמצאת בשימוש נרחב בפרקטיקה הרפואית. הושק הייצור המסחרי של סורפגון (אנלוגי ללוליברין), המיועד לתיקון הפרעות במערכת הרבייה.

תיאור קצר:

ויסות הפפטידים בגוף מתבצע בעזרת פפטידים רגולטורים (RP), המורכבים מ-2-70 שאריות חומצות אמינו בלבד, בניגוד לשרשראות חלבון ארוכות יותר. ישנה דיסציפלינה מדעית מיוחדת - פפטידומיקה - החוקרת את מאגר הפפטידים ברקמות.

ויסות הפפטידים בגוף מתבצע בעזרת פפטידים רגולטורים (RP), המורכבים מ-2-70 שאריות חומצות אמינו בלבד, בניגוד לשרשראות חלבון ארוכות יותר.

ה"רקע" של הפפטיד, הקיים בכל הרקמות, נתפס בעבר באופן מסורתי כפשוט "פסולת" של חלבונים פונקציונליים, אך התברר שהוא מבצע תפקיד רגולטורי חשוב בגוף. פפטידי "צל" יוצרים מערכת גלובלית של ויסות ביולוגי (בצורה של כימו-ויסות) והומיאוסטזיס, אולי עתיקה יותר מהמערכת האנדוקרינית והעצבית.

בפרט, ההשפעות שמפעיל "רקע" הפפטיד יכולות כבר להתבטא ברמת תא בודד, בעוד שאי אפשר לדמיין את עבודתה של מערכת העצבים או האנדוקרינית באורגניזם חד-תאי.

הגדרת מושג

פפטידים - אלו הם הטרופולימרים, שהמונומר שלהם הם שיירי חומצות אמינו המחוברים ביניהם בקשר פפטיד.

פפטידים יכולים להיקרא באופן פיגורטיבי "האחים הצעירים" של חלבונים, כי הם מורכבים מאותם מונומרים כמו חלבונים - חומצות אמינו. אבל אם מולקולת פולימר כזו מורכבת מיותר מ-50 שיירי חומצות אמינו, אז זהו חלבון, ואם פחות, אז פפטיד.

רוב הפפטידים הביולוגיים הידועים (ואין רבים מהם) הם נוירו-הורמונים ומווסתים עצביים. הפפטידים העיקריים בעלי תפקיד ידוע בגוף האדם הם פפטידים של טצ'יקינין, פפטידים וזואאקטיבים במעי, פפטידים לבלב, אופיואידים אנדוגניים, קלציטונין וכמה נוירו-הורמונים אחרים. בנוסף, פפטידים אנטי-מיקרוביאליים המופרשים על ידי בעלי חיים וצמחים כאחד (הם נמצאים, למשל, בזרעים או בריר צפרדעים), וכן אנטיביוטיקה פפטידים, ממלאים תפקיד ביולוגי חשוב.

אבל התברר שבנוסף לפפטידים האלה, שיש להם תפקידים ברורים למדי, רקמות של אורגניזמים חיים מכילות "רקע" פפטיד חזק למדי, המורכב בעיקר משברים של חלבונים פונקציונליים גדולים יותר הקיימים בגוף. במשך זמן רב, לכן, האמינו שפפטידים כאלה הם רק "שברים" של מולקולות עובדות שהגוף עדיין לא הספיק "לנקות". עם זאת, לאחרונה התברר ש"רקע" זה ממלא תפקיד חשוב בשמירה על הומאוסטזיס (איזון ביוכימי של רקמות) וויסות תהליכים חיוניים רבים בעלי האופי הכללי ביותר, כגון גדילת תאים, התמיינות ותיקון. ייתכן אפילו שמערכת הוויסות הביולוגית מבוססת הפפטידים היא "קודמת" אבולוציונית של מערכות אנדוקריניות ועצביות מודרניות יותר.

דיסציפלינה מדעית מיוחדת החלה לחקור את תפקידן של "בריכות" פפטידים - פפטידומיקה .

בריכות מולקולריות של ביומולקולות מסתדרות בסדר קבוע.

בריכות מולקולריות של ביומולקולות

גנום (סט של גנים) →

Transcriptome (סט של תמלילים שמקורם בגנים על ידי שעתוק) →

פרוטאום (סט של חלבונים-חלבונים המתקבלים על בסיס תמלילים בתרגום) →

פפטידום (סט של פפטידים המתקבל על בסיס עיכול חלבון).

לפיכך, פפטידים נמצאים ממש בסוף השרשרת המולקולרית של ביו-מולקולות המחוברות זו לזו.

אחד הפפטידים הפעילים הראשונים הושג מחלב מכורבל בולגרי, שפעם היה מוערך מאוד על ידי I.I. מכניקוב. מרכיב דופן התא של חיידקי חלב חמוץ - glucosaminyl-muramyl-דיפפטיד (GMDP) - בעל השפעה מעוררת חיסון ואנטי גידולים על גוף האדם. הוא התגלה במהלך חקר חיידקי חומצת החלב Lactobacillus bulgaricus (מקל בולגרי). למעשה, אלמנט זה של החיידק מייצג עבור מערכת החיסון, כביכול, "תדמית של האויב", אשר משגר מיידית מפל של חיפוש והסרה של הפתוגן מהגוף. אגב, תגובה מהירה היא תכונה אינהרנטית של חסינות מולדת, בניגוד לתגובה אדפטיבית שלוקח עד מספר שבועות "להסתובב" לחלוטין. על בסיס ה-GMDP נוצרה התרופה ליקופיד, המשמשת כיום למגוון רחב של אינדיקציות, הקשורות בעיקר לליקויים חיסוניים וזיהומים זיהומיים - אלח דם, דלקת הצפק, סינוסיטיס, אנדומטריטיס, שחפת וכן סוגים שונים של הקרנות וכימותרפיה. .

בתחילת שנות ה-80 התברר שתפקידם של הפפטידים בביולוגיה אינו מוערך במידה רבה – תפקידם רחב בהרבה מאלה של נוירו-הורמונים ידועים. קודם כל, נמצא שיש הרבה יותר פפטידים בציטופלזמה, בנוזל הבין-תאי ובתמציות הרקמה ממה שחשבו עד כה - הן מבחינת המסה והן מבחינת מספר הזנים. יתרה מכך, ההרכב של "בריכה" (או "רקע") הפפטיד ברקמות ואיברים שונים שונה באופן משמעותי, והבדלים אלו נמשכים אצל אנשים שונים. מספר הפפטידים ה"טריים שנמצאו" ברקמות אנושיות ובעלי חיים היה גדול עשרות מונים ממספר הפפטידים ה"קלאסיים" בעלי תפקידים שנחקרו היטב. לפיכך, המגוון של פפטידים אנדוגניים עולה באופן משמעותי על הסט המסורתי הידוע בעבר של הורמונים פפטידים, נוירומודולטורים ואנטיביוטיקה.

קשה לקבוע את ההרכב המדויק של בריכות הפפטידים, בעיקר בגלל שמספר ה"משתתפים" יהיה תלוי באופן משמעותי בריכוז, הנחשב משמעותי. כשעובדים ברמה של יחידות ועשיריות של ננומול (10-9 M), מדובר בכמה מאות פפטידים, אולם עם עלייה ברגישות השיטות לפיקומול (10-12 M), המספר יורד מהסקאלה עבור רבבות. האם להתייחס לרכיבים "מינוריים" כאלה כ"שחקנים" עצמאיים, או לקבל שאין להם תפקיד ביולוגי משלהם והם מייצגים רק "רעש" ביוכימי היא שאלה פתוחה.

מאגר הפפטידים של אריתרוציטים נחקר היטב. הוכח שבתוך האריתרוציטים, שרשראות α ו- β של המוגלובין "נחתכות" לסדרה של שברים גדולים (סך הכל בודדו 37 שברי פפטידים של α-גלובין ו-15 - β-גלובין) וב בנוסף, אריתרוציטים משחררים פפטידים קצרים רבים יותר לסביבה. בריכות פפטידים נוצרות גם על ידי תרביות תאים אחרות (מיאלומונוציטים שעברו טרנספורמציה, תאי אריתרולוקמיה אנושיים וכו'); ייצור פפטידים על ידי תרביות תאים הוא תופעה נרחבת. ברוב הרקמות, 30-90% מכל הפפטידים המזוהים נמצאים שברי המוגלובין עם זאת, זוהו גם חלבונים אחרים היוצרים "מפלים" של פפטידים אנדוגניים - אלבומין, מיאלין, אימונוגלובולינים וכו'. עדיין לא נמצאו מבשרים לחלק מפפטידי ה"צל".

תכונות הפפטידום

1. רקמות, נוזלים ואיברים ביולוגיים מכילים מספר רב של פפטידים היוצרים "בריכות פפטידים". בריכות אלו נוצרות הן מחלבונים מקדימים מיוחדים והן מחלבונים בעלי תפקידים אחרים משלהם (אנזימים, חלבונים מבניים ותחבורה וכו').

2. הרכב בריכות הפפטידים משוכפל ביציבות בתנאים רגילים ואינו חושף הבדלים אינדיבידואליים. משמעות הדבר היא שבפרטים שונים הפפטיטומים של המוח, הלב, הריאות, הטחול ואיברים אחרים יהיו בקנה אחד בערך, אך מאגרים אלו יהיו שונים באופן משמעותי זה מזה. במינים שונים (לפחות בקרב יונקים), גם הרכבן של בריכות דומות דומה מאוד.

3. עם התפתחות תהליכים פתולוגיים, כמו גם כתוצאה מסטרס (כולל חוסר שינה ממושך) או שימוש בתכשירים תרופתיים, הרכב בריכות הפפטידים משתנה, ולעיתים די חזק. זה יכול לשמש כדי לאבחן מצבים פתולוגיים שונים, בפרט, נתונים כאלה זמינים עבור מחלות הודג'קין ואלצהיימר.

פונקציות של פפטידומה

1. רכיבי פפטידום מעורבים בוויסות מערכות העצבים, החיסון, האנדוקריניות ואחרות בגוף, וניתן לראות את פעולתם כמורכבת, כלומר מבוצעת מיד על ידי כל אנסמבל הפפטידים.

לפיכך, בריכות פפטידים מבצעות ויסות ביולוגי כללי בשיתוף עם מערכות אחרות ברמת האורגניזם כולו.

2. מאגר הפפטידים בכללותו מווסת תהליכים ארוכי טווח ("ארוך" לביוכימיה הוא שעות, ימים ושבועות), אחראי על שמירה על הומאוסטזיס ומווסת את השגשוג, המוות וההתמיינות של התאים המרכיבים את הרקמה.

3. מאגר הפפטידים יוצר "חיץ ביוכימי" רב-תכליתי ורב-ספציפי של רקמות, אשר מרכך תנודות מטבוליות, מה שמאפשר לנו לדבר על מערכת ויסות מבוססת פפטידים חדשה, שלא הייתה ידועה עד כה. מנגנון זה משלים את מערכות הוויסות העצבים והאנדוקריניות המוכרות זה מכבר, שומר על מעין "הומאוסטזיס רקמות" בגוף ומקים איזון בין גדילה, התמיינות, שיקום ומוות תאי.

לפיכך, בריכות פפטידים מבצעות ויסות רקמות מקומי ברמה של רקמה בודדת.

מנגנון הפעולה של פפטידים רקמות

אחד ממנגנוני הפעולה העיקריים של פפטידים ביולוגיים קצרים הוא באמצעות הקולטנים של נוירו-הורמונים פפטידים ידועים כבר. הזיקה של פפטידים רקמת "צל" לקולטנים הללו נמוכה מאוד - נמוכה בעשרות או אפילו אלפי מונים מזו של הביוליגנים הספציפיים "הבסיסיים". אבל יש לקחת בחשבון את העובדה שריכוז הפפטידים "צללים" גבוה בערך באותו מספר פעמים. כתוצאה מכך, השפעתם עשויה להיות באותו גודל כמו עבור הורמוני פפטידים, ובהתחשב ב"ספקטרום הביולוגי" הרחב של מאגר הפפטידים, ניתן להסיק שהם חשובים בתהליכי רגולציה.

כדוגמה לפעולה באמצעות קולטנים "לא משלו", אפשר להביא ההמורפינים- שברי המוגלובין הפועלים על קולטני אופיואידים, בדומה ל"אופיאטים אנדוגניים" - אנקפלין ואנדורפין. זה הוכח בדרך סטנדרטית לביוכימיה: תוספת של נלוקסון, אנטגוניסט לקולטן לאופיואידים המשמש כתרופה נגד מנת יתר של מורפיום, הרואין או משככי כאבים נרקוטיים אחרים. נלוקסון חוסם את פעולת ההמורפינים, מה שמאשר את האינטראקציה שלהם עם קולטני אופיואידים.
יחד עם זאת, יעדי הפעולה של רוב הפפטידים "צללים" אינם ידועים. על פי נתונים ראשוניים, חלקם יכולים להשפיע על תפקודם של מפלי קולטנים ואף להשתתף ב"מוות תאי מבוקר" - אפופטוזיס.

הרעיון של ויסות פפטידים מניח את השתתפותם של פפטידים אנדוגניים כמווסתים ביולוגיים בשמירה על ההומאוסטזיס המבני והתפקודי של אוכלוסיות תאים שמכילות ומייצרות גורמים אלו בעצמם.

פונקציות של פפטידים רגולטוריים

ויסות ביטוי גנים.
ויסות סינתזת חלבון.
שמירה על עמידות בפני גורמים מערערים של הסביבה החיצונית והפנימית.
התנגדות לשינויים פתולוגיים.
מניעת הזדקנות.

לפפטידים קצרים המבודדים מאיברים ורקמות שונות, כמו גם לאנלוגים המסונתזים שלהם (די-, טרי-, טטרפאפטידים) יש פעילות ספציפית לרקמות בולטת בתרבית רקמה אורגנוטיפית. ההשפעה של פפטידים הביאה לגירוי ספציפי לרקמות של סינתזת חלבון בתאים של אותם איברים שמהם בודדו פפטידים אלה.

מָקוֹר:
Khavinson V.Kh., Ryzhak G.A. ויסות פפטידים של הפונקציות העיקריות של הגוף // עלון Roszdravnadzor, מס' 6, 2010. עמ' 58-62.

פפטידים רגולטוריים הם שרשראות קצרות המכילות בין 2 ל-50-70 שאריות חומצות אמינו, בעוד שמולקולות פפטידים גדולות יותר מכונות בדרך כלל חלבונים רגולטוריים. RP מסונתזים בכל איברי ורקמות הגוף, אך כמעט כולם משפיעים על פעילות מערכת העצבים המרכזית בצורה כזו או אחרת. RPs רבים מיוצרים הן על ידי נוירונים והן על ידי תאים של רקמות היקפיות. עד כה התגלו ותוארו לפחות ארבעים משפחות RP, שכל אחת מהן כוללת בין שניים לעשרה נציגי פפטידים.
לא ניתן לייחס RP אך ורק להורמונים. חלקם מתווכים או מתקיימים במקביל בסופים סינפטיים עם מתווכים קלאסיים שאינם פפטידיים, ומשוחררים גם יחד וגם בנפרד. RPs אחרים פועלים על קבוצות של תאים הממוקמות ליד אתר ההפרשה, כלומר, הם מאפננים. ה-RP השלישי מתפשט למרחקים ארוכים, מסדיר את תפקודי מערכות הגוף השונות - אלו הורמונים קלאסיים. דוגמאות להורמונים כאלה יכולות להיות אוקסיטוצין, וזופרסין, ACTH, ליברינים וסטטינים של ההיפותלמוס, אך RP מתאפיין בהשפעה לא על איבר מטרה אחד, אלא בו זמנית על מערכות גוף רבות. זכור כי אוקסיטוצין ממריץ השריר החלק הוא גם חוסם זיכרון, והווסת של תפקוד קליפת יותרת הכליה, ACTH, משפר את הקשב, ממריץ למידה, מדכא צריכת מזון ו
התנהגות מינית. התכונה של RP להשפיע בו זמנית על מספר תהליכים פיזיולוגיים נקראת פולימודאליות. לכל ה-RPs במידה מסוימת יש השפעות פולימודליות. יש משמעות עמוקה לעובדה שלנוירופפטידים יש השפעות מרובות על הגוף. בכל מצב חיים הדורש תגובה מורכבת של הגוף, RP הפועל על כל המערכות מאפשר להגיב בצורה מיטבית להשפעה. לדוגמה, tuftsin RP קטן מיוצר כל הזמן בזרם הדם. טופטסין הוא ממריץ חיסוני רב עוצמה, אך במקביל הוא פועל גם על מספר מבני מוח, ומספק אפקט פסיכוסטימולטיבי. כך, במצב מסוכן, ייצור מוגבר של טפאין מוביל לשיפור בתפקוד המוח ולעלייה בחסינות. החשיפה הראשונה ל-tuftsin תאפשר לך להגיב טוב יותר לסכנה ולנסות להימנע ממנה או להתנגד לה בהצלחה, וחסינות מוגברת נחוצה על מנת להפחית את ההשפעות של פציעות המתקבלות במגע עם האויב או הקורבן.
תפקידו של RP בתגובת הגוף לתופעות שליליות הוא גדול. מידע על הפפטידים של ההיפותלמוס ובלוטת יותרת המוח ומשמעותם ביצירת תגובה לתופעות מלחיצות כבר הוצג לעיל. בנוסף, אופיואידים פפטידים אנדוגניים, הכוללים פפטידים ממספר קבוצות: אנדורפינים, אנקפלינים, דינורפינים וכו', הם בעלי השפעה מגנה בזמן לחץ.
אופיואידים פפטידים הם כאלה שהם יכולים לקיים אינטראקציה עם קולטני אויד ממעמדות שונים הממוקמים על הממברנה החיצונית של התאים של כמעט כל האיברים, כולל קולטנים עצביים. פפטידים אלו תורמים ליצירת רגשות חיוביים, אם כי במינונים גבוהים הם יכולים לדכא פעילות מוטורית והתנהגות חקרנית.
על ידי קשירה לקולטנים לאופיאטים, פפטידים אופיואידים מובילים לירידה בכאב, שהיא חשובה מאוד כאשר הם נחשפים לגורמים שליליים.
עם זאת, ניתן לתת דוגמאות לפפטידים רגולטוריים אחרים המתווכים העברת מידע מקולטני כאב למוח. ייצור מוגבר של פפטידים כאלה בגוף או הכנסתם לגוף מבחוץ מביאים לכאב מוגבר.
נמצא כי מספר RPs פועלים כגורמים המווסתים את מחזור השינה-ערות, כאשר חלק מהפפטידים מקדמים הירדמות ומגדילים את משך השינה, בעוד שאחרים, להיפך, שומרים על פעילות המוח.
גם עלייה וגם ירידה בשחרור של פפטידים מווסתים יכולים לעמוד בבסיס מספר מצבים פתולוגיים, כולל אלו הקשורים לתפקוד מוח לקוי. כבר נאמר לעיל כי תיראוליברין הוא נוגד דיכאון יעיל, אך בכמויות גדולות הוא יכול להוביל למצבים מאניים. מלטונין, להיפך, הוא גורם התורם להתרחשות
דִכָּאוֹן.
אין ספק שהפרה בחילופי RP כלשהו עומדת בבסיס מחלת הסכיזופרניה. לפיכך, בחולים בדם, רמתם של כמה פפטידים אופיואידים מוגברת באופן ניכר, ולפפטידים מקבוצות אחרות (כולציסטוקינין, דטירוסיל-גמא-אנדורפין) יש השפעה אנטי-פסיכוטית ברורה.
ישנן עדויות לכך שעודף של חלק מה-RPs יכול לעורר מצבי עווית, בעוד של-RPs אחרים יש השפעות נוגדות פרכוסים.
תפקידם של RP והקולטנים שלהם ביצירת מצבים פתולוגיים כה נפוצים בתקופתנו כמו אלכוהוליזם והתמכרות לסמים חשוב מאוד. אחרי הכל, מורפיום ונגזרותיו המוכנסות לגוף על ידי מכורים לסמים מתקשרים בדיוק עם אותם קולטנים שאדם בריא צריך לתפקוד תקין של מערכת האופיואידים הפפטידים האנדוגניים. לכן, לטיפול במכורים לסמים, במיוחד, משתמשים בחוסמי קולטנים לאופיאטים.
חשוב להבין שכל תפקודי המוח נמצאים בשליטה מתמדת של מערכת הוויסות הפפטידים, שאת המורכבות המלאה שלה אנחנו רק מתחילים להבין.

פפטידים ואמינים, המיוצרים על ידי התאים האנדוקריניים של מערכת העיכול עצמה, לוקחים חלק בניהול תפקודי העיכול. תאים אלו מפוזרים ברירית ובבלוטות העיכול ומהווים ביחד את המערכת האנדוקרינית המפוזרת. תוצרי פעילותם נקראים הורמונים במערכת העיכול, אנטרינים ופפטידים מווסתים של מערכת העיכול. אלה לא רק פפטידים, אלא גם אמינים. חלקם מיוצרים גם על ידי תאי עצב. במקרה הראשון, חומרים פעילים ביולוגית אלה פועלים כהורמונים (נמסרים לאיברי המטרה על ידי זרימת דם כללית ואזורית) ופרה-הורמונים (המתפזרים דרך הרקמה הבין-סטילית לתא קרוב או קרוב). במקרה השני, חומרים אלה ממלאים את התפקיד של נוירוטרנסמיטורים.
יותר מ-30 פפטידים מווסתים של מערכת העיכול התגלו, חלקם קיימים במספר איזופורמים, שונים במספר קבוצות האמינו ובפעילות הפיזיולוגית. זוהו תאים המייצרים פפטידים ואמינים אלו (טבלה 9.1), וכן תאים שבהם לא נוצרים פפטידים אחד אלא מספר פפטידים. הוכח שאותו פפטיד יכול להיווצר בתאים שונים.
להורמונים במערכת העיכול קשת רחבה של פעילות פיזיולוגית, המשפיעים על תפקודי העיכול וגורמים להשפעות כלליות. במערכת העיכול, פפטידים ואמינים מעוררים, מעכבים, מווסתים הפרשה, תנועתיות, ספיגה, בעלי השפעות טרופיות, כולל השפעה על תהליכי שגשוג, למשל, משנים את מספר העטרה.

דולוקיות ברירית הקיבה והלבלב, הפחתה או הגדלת המסה שלהם. כל אחד מהפפטידים הרגולטוריים גורם למספר השפעות, כאשר אחת מהן היא לרוב העיקרית (טבלה 9.2). מספר פפטידים פועלים כגורמים משחררים לפפטידים אחרים הגורמים לשינויים בתפקודי העיכול במפל רגולטורי כזה. ההשפעות של פפטידים מווסתים תלויות במינון שלהם, המנגנונים שבאמצעותם גירוי התפקוד.
ההשפעות המשולבות של מספר פפטידים מווסתים, כמו גם פפטידים עם השפעות של מערכת העצבים האוטונומית (וגטטיבית), מורכבות.
פפטידים רגולטוריים הם בין החומרים ה"קצרים" (זמן מחצית חיים של מספר דקות), ההשפעות שהם גורמים לרוב ארוכות הרבה יותר. ריכוז
טבלה 9.1. סוגים ולוקליזציה של תאים אנדוקריניים של מערכת העיכול והמוצרים שהם יוצרים

סוגים	נוצר		מיקום התא
תאים	מוצרים	פודז'ה-	בֶּטֶן		קְרָבַיִם
		נאיה	כֵּיף-	נְמָלָה-	רזה	מְעִי	עבה
			רָחוֹק- נאיה חֵלֶק	נאיה חֵלֶק	פרוקסי קָטָן מַחלָקָה	דיס לְהַנִיף מַחלָקָה
אירופה	סרוטונין, חומר P, אנקפלין	מְעַטִים	+	+	+	+	+
ד	סומטוסטטין	+	+	+	+	מְעַטִים	מְעַטִים
בְּ RR	אִינסוּלִין לבלב	+	-		-	-	-
	פפטיד (PP)	+	-	-	-	-	-
אבל	גלוקגון	+	-	-	-	-	-
איקס	לא ידוע	-	+	-	-	-	-
ECL	לא ידוע (סרוטונין? היסטמין?)	-	+	-	-	-	-
G	גסטרין	-	-	+	+	-	-
SSK	כולציסטוקינין (CCC)	-	-	-	+	מְעַטִים	-
ס gip	סיקטין מעכבי קיבה		-	-	+	מְעַטִים	-
	פפטיד (GIP)	-	-	-	+	מְעַטִים	-
M	מוטילין	-	-	-	+	מְעַטִים	-
נ	נוירוטנסין	-	-	-	מְעַטִים	+	לעתים רחוקות
ל	פפטיד דומה מבחינה אימונולוגית לגלוקגון, גליקנטין				מְעַטִים	+	+
GRP VIP	פפטיד משחרר G astrin פפטיד מעי ואזואקטיבי (VIP)		מְעַטִים	+	+

טבלה 9.2. ההשפעות העיקריות של הורמוני מערכת העיכול על תפקודי העיכול

הורמונים	אפקטים (הבולטים ביותר מודגשים)
גסטרין	הפרשה מוגברת של הקיבה (חומצת הידרוכלורית ופפסינוגן) והלבלב, היפרטרופיה של רירית הקיבה, תנועתיות מוגברת של הקיבה, המעי הדק והגס וכיס המרה
סיקטין	הפרשה מוגברת של ביקרבונטים על ידי הלבלב, הגברת פעולת הכולציסטוקינין (CCK) על הלבלב, עיכוב הפרשת חומצה הידרוכלורית בקיבה ותנועתיותה, היווצרות מרה מוגברת, הפרשת המעי הדק.
כולציסטוקינין (CCK)	תנועתיות מוגברת של כיס המרה והפרשת אנזימים על ידי הלבלב, עיכוב של
פפטיד מעכב קיבה (קיבה, מעכב). (GIP, או GIP) מוטילין	הפוגה של חומצה הידרוכלורית בקיבה ותנועתיותה, הפרשה מוגברת של פפסינוגן בה, תנועתיות של המעי הדק והגס, הרפיה של הסוגר הכבד-לבלב (אמפולות של אודי). דיכוי תיאבון, היפרטרופיה של הלבלב עלייה תלויה בגלוקוז בשחרור אינסולין מהלבלב, עיכוב הפרשת קיבה ותנועתיות על ידי הפחתת שחרור גסטרין, הפרשה מוגברת במעיים ועיכוב ספיגת אלקטרוליטים במעי הדק תנועתיות מוגברת של הקיבה והמעי הדק, הפרשת פפסינוגן בקיבה, הפרשת המעי הדק
נוירוטנסין	עיכוב הפרשת חומצה הידרוכלורית בקיבה, הפרשה מוגברת של הלבלב, הגברת ההשפעות של סיקטין ו-CCK
פפטיד לבלב (PP)	אנטגוניסט של CCK. עיכוב הפרשת אנזימים וביקרבונטים על ידי הלבלב, התפשטות מוגברת של הקרום הרירי של המעי הדק, הלבלב והכבד, הרפיה של המרה
אנטרולוקגון	שלפוחית השתן, תנועתיות מוגברת של הקיבה והמעי הדק גיוס פחמימות, עיכוב הפרשת הקיבה והלבלב, תנועתיות של הקיבה והמעיים, שגשוג של הקרום הרירי של המעי הדק (אינדוקציה של גליקוגנוליזה, ליפוליזה, גלוקונאוגנזה וקטוגנזה)
פפטיד UU	עיכוב הפרשת הקיבה, הלבלב
פפטיד מעי ואזואקטיבי (VIP)	בלוטות (הבדל בהשפעות בהתאם למינון ומושא המחקר) הרפיה של שרירים חלקים של כלי דם, כיס מרה, סוגרים, עיכוב הפרשת קיבה, הפרשה מוגברת של ביקרבונטים
גורם משחרר G astrin	בלוטת קיבה, הפרשת מעיים השפעות של גסטרין ושחרור מוגבר של CCK (והשפעותיו)
הימודנין	גירוי של הפרשת כימוטריפסינוגן על ידי הלבלב
חומר ר	תנועתיות מוגברת של המעי, ריור, הפרשת לבלב, עיכוב ספיגה
אנקפלין	נתרן עיכוב הפרשת אנזימים על ידי הלבלב והקיבה

פפטידים בדם על קיבה ריקה נעים בגבולות קטנים, צריכת מזון גורמת לעלייה בריכוז של מספר פפטידים בזמנים שונים. הקביעות היחסית של תכולת הפפטידים בדם מובטחת על ידי איזון כניסת הפפטידים לזרם הדם עם הפירוק האנזימטי שלהם, כמות קטנה מהם מופרשת מהדם כחלק מהסודות והפרשות, ונקשרת בחלבוני הדם. . הפירוק של פוליפפטידים מוביל ליצירת אוליגופפטידים פשוטים יותר, בעלי פעילות גדולה יותר או פחותה, לעיתים משתנה מבחינה איכותית. הידרוליזה נוספת של פפטידים מובילה לאובדן פעילותם. בעיקרון, הפירוק של פפטידים מתרחש בכליות ובכבד. פפטידים רגולטוריים של מערכת העיכול, יחד עם מנגנונים מרכזיים והיקפיים, מספקים אופי אדפטיבי ושילוב של תפקודי עיכול.

במשך שנים רבות נשקלת תופעת ההזדקנות במסגרת סוגיות אתיות וחברתיות. רק במאה האחרונה, החברה הבינה שצריך ללמוד את תהליך ההזדקנות בהיבט אחר: כמנגנון פיזיולוגי מיוחד של הגוף, שיש לו משמעות אבולוציונית מסוימת.

הזדקנות היא הבעיה המורכבת ביותר ברפואה ובביולוגיה. תהליך ההזדקנות הוא אינבולוציה הדרגתית של רקמות והפרה של תפקודי הגוף. תסמיני הזקנה מופיעים כבר בתום תקופת הרבייה ומתעצמים עם הזדקנות נוספת.

בסוף המאה ה-19, I.I. Mechnikov הראה כי עלייה בחסינות התאית תורמת לעלייה בתוחלת החיים. הוא פיתח את התיאוריה הפאגוציטית של חסינות והאמין שגוף האדם עצמו מכיל הזדמנויות להילחם בהצלחה בזקנה פתולוגית. בשנת 1908 הוענק לו פרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה יחד עם פ' ארליך. ורק מאה שנה לאחר מכן, פ' דוהרטי ור' זינקרגל ביצעו מחקרים מפורטים על הספציפיות של חסינות תאית בזיהום ויראלי (פרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה ב-1996).

ד' ווטסון ופ' קריק יחד עם מ' ווילקינסון קיבלו את פרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה בשנת 1962 "על גילוי המבנה המולקולרי של חומצות גרעין וחשיבותו בהעברת מידע בחומר חי".

בשנת 1961 הציעו פ.ג'ייקוב וג'יי מונוד מודל לוויסות גנטי של סינתזת חלבונים בהשתתפות ליגנד בעל משקל מולקולרי נמוך העוקר את המדכא וגורם למעבר קונפורמטיבי אלוסטרי במבנה ה-DNA בתא חיידקי. הם קיבלו את פרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה בשנת 1965 יחד עם א. לבוב.

כתוצאה מעבודה רבת שנים, מ' נירנברג וג'י קוראן פענחו את הקוד הגנטי והצליחו לקבוע את הקודונים (שלישיות נוקלאוטידים) לכל אחת מעשרים חומצות האמינו (פרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה ב-1968, ביחד). עם ר' הולי).

מחקרים בסיסיים על הביוכימיה של חומצות גרעין וקביעת רצף הבסיסים ב-RNA ו-DNA בוצעו בשנות ה-60-70 של המאה העשרים על ידי פ. ברג, וו. גילברט ופ. סנגר (פרס נובל לכימיה ב-1980 ).

מחקרים ניסויים וקליניים בגרונטולוגיה הראו שההגנה החיסונית של הגוף היא התפקוד המערכתי הראשון שנפגע עם ההזדקנות. תמציות פפטיד תימוס ופפטידים שבודדו מתמציות אלו היו התרופות הראשונות שהוצעו לתיקון מצב של כשל חיסוני.

מקורו של מאגר הפפטידים הרגולטוריים הקצרים בגוף התברר לאחר הגילוי של A. Chikhanover, A. Hershko ו-I. Rose של פירוק חלבון בתיווך יוביקוויטין בפרוטאזומים (פרס נובל לכימיה בשנת 2004). עבודתם הראתה שפפטידים קצרים ממלאים תפקיד חשוב בהעברת מידע ביולוגי, כגון הורמונים אוטוקריניים ונוירופפטידים. חלבון אחד במשקל מולקולרי גבוה יכול לעבור הידרוליזה בדרכים שונות, וכתוצאה מכך מספר פפטידים קצרים. מנגנון זה יכול לייצר פפטידים בעלי פונקציות ביולוגיות שונות לחלוטין בהשוואה למקרומולקולה המקורית. בעבודותיו של המתמטיקאי האמריקאי S. Carlin, הוכח כי במקרומולקולות חלבון ישנם מספר סוגים של בלוקים חוזרים של שאריות חומצות אמינו עם קבוצות צד טעונות. המספר הגדול ביותר של בלוקים כאלה נמצא בחלבונים גרעיניים: גורמי שעתוק, חלבוני צנטרומר וקבוצה של חלבונים בעלי ניידות גבוהה. הידרוליזה של פרוטאוזומים של חלבונים אלה בגרעין יכולה לספק סט מספיק של פפטידים עם קבוצות צד טעונות.

לפני עבודת הצוות של המכון שלנו, לא נשקל התפקיד הרגולטורי של פפטידים קצרים בתיאוריות של בקרת גנים של סינתזת חלבון באורגניזמים גבוהים יותר.

עם ההזדקנות, בנוסף לירידה בחסינות, מתרחשים שינויים אחרים ברמה התאית. בפרט, גם המבנה הפנימי של גרעין התא משתנה במהלך ההזדקנות. קומפלקס ה-DNA-חלבון של גרעין התא (כרומטין) מתארגן בעצמו לכרומוזומים רק במהלך חלוקת התא. במצב נייח, הכרומטין קיים בשני סוגים: אאוכרומטין והטרוכרומטין. הטרוכרומטין ממוקם בדרך כלל בפריפריה של הגרעין ומכיל חלק לא פעיל בדרך כלל מהגנום: גנים שנחסמו על ידי מדכאים. היחס בין אאוכרומטין / הטרוכרומטין משתנה עם ההזדקנות עקב ירידה בתכולת האאוכרומטין הפעיל, הקובעת את הירידה בסינתזת החלבון בתא.

לפיכך, להזדקנות הגוף יש רמות רבות של חוסר תפקוד וניתן לסווג אותה כתסמונת מערכתית. תוצאות מבטיחות של תיקון ליקויים חיסוניים בעזרת פפטידים מווסתים אנדוגניים הצביעו על הצורך בהרחבה נוספת של המחקר.

גילוי של ויסות פפטיד של הזדקנות

ידוע כי מגבלת המינים של תוחלת החיים של בעלי חיים ובני אדם גבוהה בכ-30-40% מתוחלת החיים הממוצעת. זאת בשל ההשפעה על הגוף של גורמים שליליים שונים המובילים לשינוי בביטוי ובמבנה של גנים, המלווה בהפרה של סינתזת חלבון וירידה בתפקודי הגוף (איור 1).

אורז. 1. תוחלת חיים ספציפית של אדם והעתודה הביולוגית שלו.

המצב הרפואי והדמוגרפי הנוכחי ברוסיה מאופיין בתמותה מוקדמת גבוהה, ירידה בשיעור הילודה וירידה בתוחלת החיים הממוצעת, אשר בשילוב עם עלייה במספר הקשישים והסנילים, מביאה להתרוקנות אוכלוסיית מחסור בפוטנציאל כוח אדם.

בעשור האחרון, התקדמות בגרונטולוגיה תיאורטית ויישומית אפשרה לבצע ויסות מכוון של שינויים הקשורים לגיל. בהתבסס על כך, אחת המשימות העדיפות של הגרונטולוגיה המודרנית היא מניעת הזדקנות מואצת ופתולוגיה הקשורה לגיל, שמטרתה להגדיל את תוחלת החיים הממוצעת, לשמור על אריכות ימים פעילה ולהגיע לגבול המין של חיי אדם.

יישום הישגי המדע היסודי ברפואה הוביל להבנה כי התקדמות הרפואה הקלינית תלויה במידה רבה ברפואה מולקולרית, כלומר. מחקר שנערך ברמת הגנים ומולקולות פעילות ביולוגית. הרפואה המולקולרית גם עושה שימוש נרחב בהישגים של גנטיקה, ביולוגיה מולקולרית ותאית כדי לעצב תרופות וטכנולוגיות חדשות.

אחד התחומים האקטואליים של הרפואה המולקולרית הוא חקר המנגנונים הגנטיים של ההזדקנות. כיום נקבע כי ישנם גנים המווסתים את מנגנוני התפתחות הפרט והתרחשותן של מחלות רבות.

עם ירידה הקשורה לגיל בתהליכי התפשטות והתמיינות התאים, ניתן לתקן הפרעות אלו על ידי השפעה על ביטוי גנים. חקר המנגנונים הגנטיים של ההזדקנות והתפתחות פתולוגיה הקשורה לגיל מהווים את הבסיס לטיפול הרגולטורי – שימוש במאפננים שעתוק בולמים ומשחזרים שינויים גנטיים המתרחשים עם הגיל. זה דורש ידע על הגנום, הפרעות מתעוררות ושימוש בחומרים המשפיעים באופן סלקטיבי על ביטוי גנים. יצירת מווסתים ביולוגיים יעילים התורמים להשגת מגבלת תוחלת החיים של המינים ולשימור תפקודים פיזיולוגיים בסיסיים היא אחת הבעיות הדחופות ביותר של הביוגרונטולוגיה המודרנית. במחקרים המוקדשים לבעיה זו מוקדשת תשומת לב רבה לתפקידם של פפטידים במניעת הזדקנות מואצת.

ויסות פפטידים של הומאוסטזיס תופס מקום חשוב בשרשרת המורכבת של תהליכים פיזיולוגיים המובילים להזדקנות של תאים, רקמות, איברים והגוף בכללותו. המקבילה המורפו-פונקציונלית להזדקנות היא אינבולוציה של איברים ורקמות, ומעל לכל אלו השייכות למערכות הרגולטוריות העיקריות - העצבים, האנדוקריניים והחיסוניות. ישנן עדויות להיפופלזיה הקשורה לגיל, ובמקרים מסוימים, ניוון של בלוטת האצטרובל (בלוטת האצטרובל), תימוס, נוירונים של קליפת המוח ומבנים תת-קורטיקליים, רשתית, דופן כלי הדם, איברי המין.

בתחילת שנות ה-70 חקרנו את המנגנון של דיכוי חיסוני בניסוי ובקליניקה. נמצא שעם ההזדקנות, האיבר המרכזי של מערכת החיסון, התימוס (איור 2, 3), והמערכת הנוירואנדוקרינית, בלוטת האצטרובל, מתערבלים. כמו כן נמצאה ירידה משמעותית בסינתזת חלבון בתאים של רקמות שונות בגוף (איור 4).

אזור תת-קפסולי של הקורטקס (ילד בן שנתיים)
C - הארה של פוליפפטידים של תימוס בגופים ותהליכים היוצרים תאי קלארק, וכן בצורת גרגירים על ממברנות תימוציטים בתוך התאים.

אזור תת-קפסולי של הקורטקס (גבר, בן 46)
A - צביעה עם המטוקסילין ואאוזין;
B - זוהר של פוליפפטיד תימוס בגופים ותהליכים של תאי אפיתל, יוצרים קבוצות של 2-5 תאים.

אורז. 2. התפתחות גיל של התימוס (שיטת אימונופלורסנט עקיפה עם נוגדנים לפוליפפטידים של התימוס, x600).

מיקרוסקופיה קונפוקלית של לייזר אימונופלואורסצנטי, x400 (זוהר אדום - Rodamin G, זוהר ירוק - FITC).

אורז. 3. סינתזה של חלבוני תעתיק (PAX 1) בתאי אפיתל thymic אנושיים (מחקר שנערך בשיתוף עם המרכז למחקר ביו-רפואי של הנסיך פיליפ, ולנסיה, ספרד).

אורז. 4. סינתזת חלבון בהפטוציטים של חולדות בגילאים שונים.

כדי לשחזר את תפקודי התימוס, בלוטת האצטרובל, מח העצם ואיברים נוספים, פיתחנו שיטה מיוחדת לבידוד ושבירה של פפטידים במשקל מולקולרי נמוך מתמציות של איברים אלו.

ברמת האורגניזם כולובבעלי חיים שונים, הודגם מגוון משמעותי בפעילות הביולוגית של פפטידים קצרים ובמיוחד הכנת הפפטידים של התימוס (תרופה "טימלין") והכנת בלוטת האצטרובל (תרופה "אפיתלמין"). תכשירי פפטידים אלו בניסויים רבים תרמו לעלייה משמעותית בתוחלת החיים הממוצעת של בעלי חיים עד 25-30% בהשוואה לביקורת. ברוב הניסויים נרשמה גם עלייה קלה בתוחלת החיים המקסימלית. ההשפעה המשמעותית ביותר של הגדלת תוחלת החיים המקסימלית נצפתה בעכברי CBA כאשר הוזרק להם הפפטיד Ala-Glu-Asp-Gly והסתכמה ב-42.3%. ראוי לציין במיוחד את המתאם הברור בין העלייה בתוחלת החיים הממוצעת לבין האינדיקטור העיקרי לחסינות התאית - התגובה של טרנספורמציה של פיצוץ של לימפוציטים עם phytohemagglutinin (RBTL עם PHA), המאפיינת את תפקודם של לימפוציטים מסוג T, כאשר התימוס והאפיפיזה. תכשירים ניתנים לבעלי חיים (איור 5).

אורז. 5. השפעת תכשירי פפטידים על תוחלת החיים הממוצעת ו-RBTL עם PHA בעכברים.

עלייה משמעותית בתוחלת החיים הממוצעת של בעלי חיים נבעה בוודאי מהעובדה שלפפטידים במשקל מולקולרי נמוך שבודדו מבלוטת האצטרובל והתימוס הייתה פעילות אנטי-גידולית משמעותית, שהתבטאה בירידה חדה בתדירות ההופעה של ספונטנית ומושרה כאחד. על ידי קרינה או חומרים מסרטנים פי 1.4-7. גידולים ממאירים בבעלי חיים (איור 6). יש להדגיש כי רמה חסרת תקדים זו של הפחתה במספר הגידולים צוינה ברוב המוחלט של הניסויים (יותר מ-30). לתוצאות המחקרים הללו, בהתחשב במנגנון הכללי של קרצינוגנזה בכל היונקים, יש חשיבות מעשית רבה למניעת גידולים בבני אדם.

אורז. 6. השפעת הכנת הפפטידים של בלוטת האצטרובל על שכיחות גידולים בבעלי חיים.

בניסויים מיוחדים, נמצא כי לפפטידים קצרים המבודדים מאיברים ורקמות שונות, כמו גם לאנלוגים המסונתזים שלהם (די-, טרי-, טטרפאפטידים) יש פעילות ספציפית לרקמות בולטת הן בתרבית תאים והן במודלים ניסיוניים בקרב צעירים ו חיות ישנות (איור 7).

השפעת הפפטידים הביאה לגירוי ספציפי לרקמות של סינתזת חלבון בתאים של אותם איברים שמהם בודדו פפטידים אלו. ההשפעה של הגברת סינתזת החלבון עם החדרת פפטידים נמצאה בבעלי חיים צעירים ומבוגרים (איור 8).

אורז. 7. ויסות ספציפי לרקמת פפטיד של גדילת יציאות רקמות בתרביות תאים אורגנוטיפיות.

אורז. 8. השפעת פפטידים על סינתזת חלבון בהפטוציטים של חולדות בגילאים שונים.

משמעותית במיוחד הייתה העובדה של שיקום מערכת הרבייה בחולדות נקבות ישנות לאחר הכנסת תכשיר פפטיד של בלוטת האצטרובל. לפיכך, שלב הייחום בבעלי חיים, בדומה לגיל המעבר אצל נשים, ירד מהמצב הראשוני של 95% לאחר מתן התרופה ל-52%, ושאר שלבי המחזור, האופייניים לנורמה, עלו מה-5 הראשוניים. % עד 48%. יש להדגיש כי בניסוי אחר אף אחת מהחולדות הוותיקות לא נכנסה להריון לאחר הזדווגות עם זכרים צעירים. לאחר הכנסת התכשיר של בלוטת האצטרובל במהלך הזדווגות חוזרת, 4 מתוך 16 חולדות נכנסו להריון, ונולדו בהן 5-9 חולדות בריאות.

לפיכך, נקבעו היתרונות העיקריים של פפטידים במשקל מולקולרי נמוך בהשוואה לרגולטורי חלבון במשקל מולקולרי גבוה: יש להם פעילות ביולוגית גבוהה, מפגינים סגוליות רקמה, חסרים להם סגוליות מין ואימונוגניות. מאפיינים אלה מקרבים את הפפטידים הרגולטוריים להורמוני הפפטידים.

במשך שנים רבות, בוצע מחקר מפורט של המשקלים המולקולריים, התכונות הכימיות, הרכב חומצות האמינו ורצף חומצות האמינו של פפטידים במשקל מולקולרי נמוך מהתימוס, בלוטת האצטרובל ואיברים אחרים. המידע שהתקבל שימש לביצוע סינתזה כימית של כמה פפטידים קצרים. ההשוואה הראתה שהפעילות הביולוגית של תכשירים טבעיים וסינטטיים זהה בעצם. לדוגמה, התימוס דיפפטיד Glu-Trp עורר חסינות, הפחית את קצב ההזדקנות ודיכא את התרחשותם של גידולים ספונטניים בבעלי חיים. הפעילות הביולוגית של פפטידים טבעיים וסינתטיים הייתה דומה בתרבית רקמה סטנדרטית ובניסויים בבעלי חיים. תוצאות אלו הצביעו על הסיכויים של שימוש בפפטידים כתרופות מגנות גרופית. בהתחשב ברלוונטיות של החיפוש אחר תרופות חדשות - מגנים גרופרוטקטים, בוצעו מחקרים פרה-קליניים של תרופות פפטידים ברמות שונות.

ברמת המבנים התאיים, נמצא כי פפטידים קצרים מפעילים את הטרוכרומטין בגרעיני התא של אנשים סניליים ותורמים ל"שחרור" של גנים מדוכאים כתוצאה מהטרוכרומטיניזציה של אזורי אאוכרומטין בכרומוזומים, המתרחשת במהלך ההזדקנות (טבלה 1). ).

עיבוי מבני של כרומטין נמצא בקורלציה הדוקה עם הטרוגניות תפקודית. הוכח שעם ההזדקנות, ההטרוכרומטיניזציה מתעצמת, מה שמתואם עם השבתת גנים פעילים בעבר. אזורים הטרוכרומטיים דחוסים בצפיפות של כרומוזומים מושבתים גנטית ומשתכפלים מאוחר. אזורים מעובה (אאוכרומטי) של כרומוזומים פועלים באופן פעיל. ידוע שתנאי הכרחי לפעילות שעתוק של גנים הוא כרומטין פעיל. כפי שהוזכר לעיל, ישנם שני סוגים של כרומטין בגרעין התא: אאוכרומטין קל והטרוכרומטין צפוף הממוקם ליד הממברנה הגרעינית. שעתוק גנים מתרחש בשלב האור - באאוכרומטין. עם ההזדקנות, נפח ההטרוכרומטין בגרעין גדל בממוצע מ-63% ל-80%. פפטידים רגולטוריים מגבירים את תכולת האאוכרומטין בגרעין. משמעות הדבר היא שיותר גנים זמינים עבור גורמי שעתוק, והתעתוק אינטנסיבי יותר, וסינתזת החלבון מוגברת. במילים אחרות, ככל שתכולת האאוכרומטין בגרעין גבוהה יותר, כך סינתזת החלבון בתא אינטנסיבית יותר. תוצאות הניסוי הזה הובילו למסקנה החשובה ביותר שהטרוכרומטיניזציה של כרומטין היא תהליך הפיך, וזה מאשש את האפשרות לשחזר את סינתזת החלבון, וכתוצאה מכך, את תפקודי הגוף.

העובדה הניסיונית החשובה ביותר הייתה גילוי יכולתם של פפטידים לגרום להתמיינות של תאים פלוריפוטנטיים (איור 9). לפיכך, הוספה של פפטידים ברשתית לתאי אקטודרם פלוריפוטנטיים של הקסטרולה המוקדמת של הצפרדע Xenopus laevis הובילה להופעת תאי רשתית ואפיתל פיגמנט. תוצאה יוצאת דופן זו מסבירה במידה רבה את ההשפעה הקלינית החיובית לאחר השימוש בתכשיר הרשתית בבני אדם עם מחלות רשתית ניווניות ובבעלי חיים עם רטיניטיס פיגמנטוזה שנקבעה גנטית.

אורז. 9. השפעת אינדוקציה של פפטידים ברשתית על תאי אקטודרם פלוריפוטנטיים של הקסטרולה המוקדמת של Xenopus laevis.

הוספה של פפטידים קצרים אחרים לתאי אקטודרם פלוריפוטנטיים באותו מודל ניסוי הובילה להופעת רקמות שונות. ניסויים אלו הראו שפפטידים מסוגלים לגרום להתמיינות תאים בהתאם למבנה החומר המוסף. ניתוח תוצאות מחקרים אלו נותן בסיס להסקת מסקנה יסודית לגבי האפשרות של אינדוקציה ממוקדת של התמיינות של תאים פלוריפוטנטיים ושימוש ברזרבה התאית הביולוגית של איברים ורקמות שונות בגוף, המהווה את הבסיס להגדלת החיים. תוחלת עד גבול המינים.

ידוע שמספר הסטיות בכרומוזומים משמש כסמן לפגיעה ב-DNA באורגניזם מזדקן. מוטציות סומטיות יכולות להיווצר מהצטברות של סטיות מתמשכות ועומדות בבסיס הפתולוגיה הקשורה לגיל, כולל גידולים ממאירים. פעילות אנטי-מוטגני ותיקון אמינה של תימוס ופפטידים אפיפיזיים אושרה על ידי ירידה במספר סטיות כרומוזומים בתאי מח עצם ואפיתל הקרנית של בעלי חיים עם הזדקנות מואצת.

ברמת ויסות פעילות הגניםנמצא כי הפפטידים Lys-Glu ו-Ala-Glu-Asp-Gly, כשהם מוכנסים לגוף של עכברים מהונדסים, מדכאים את הביטוי של הגן HER-2/neu (סרטן שד אנושי פי 2-3.6 בהשוואה לגן לִשְׁלוֹט). דיכוי זה של ביטוי גנים מלווה בירידה משמעותית בקוטר הגידול (איור 10).

אורז. איור 10. השפעת הפפטידים על התפתחות אדנוקרצינומות של החלב וביטוי האונקוגן HER-2/neu בעכברים מהונדסים (המחקר בוצע בשיתוף המרכז הלאומי להזדקנות, אנקונה, איטליה).

נמצא כי הוספת הפפטיד Ala-Glu-Asp-Gly לתרבית של פיברובלסטים בריאותיים אנושיים והדגירה שלהם ב-30ºC למשך 30 דקות גורמת לביטוי של הגן טלומראז, פעילות טלומראז ומעודדת התארכות הטלומרים פי 2.4. הפעלת ביטוי הגנים מלווה בעלייה במספר חלוקת התאים ב-42.5%, מה שמוכיח שהתגברה על מגבלת חלוקת התא של הייפליק (איור 11). תוצאה מכרעת זו תואמת באופן מלא עם העלייה המקסימלית שדווחה בעבר באורך החיים בבעלי חיים (42.3%) לאחר מתן פפטיד זה.

השפעת הפפטידים Lys-Glu, Glu-Trp, Ala-Glu-Asp-Gly, Ala-Glu-Asp-Pro על הביטוי של 15247 גנים של לב ומוח של עכברים נחקרה באמצעות טכנולוגיית מיקרו-מערכי DNA. שיבוטים הכלולים בספריית ה-cDNA של המכון הלאומי האמריקאי להזדקנות שימשו בניסויים. בניסויים אלו התקבלו נתונים ייחודיים על שינויים בביטוי של גנים שונים בהשפעת פפטידים (איור 12). מסקנה חשובה הייתה שכל פפטיד מווסת באופן ספציפי גנים ספציפיים. תוצאות הניסוי מצביעות על המנגנון הקיים של ויסות פפטיד של פעילות גנטית. בניסוי נמצא גם שהדיפפטיד Lys-Glu, בעל פעילות אימונומודולטורית, מווסת את הביטוי של הגן אינטרלויקין-2 בלימפוציטים בדם.

אורז. 11. התגברות על מגבלת החלוקה של תאים סומטיים אנושיים על ידי הוספת פפטיד Ala-Glu-Asp-Gly לתרבית פיברובלסטים בריאות.

אורז. 12. השפעת פפטידים על ביטוי גנים בלב העכבר (מחקר שנערך במשותף עם המכון הלאומי להזדקנות, בולטימור, ארה"ב).

ברמה המולקולריתניכר פער בין העדויות הרבות להשפעות ספציפיות המושרות על ידי פפטידים מווסתים בהפעלת שעתוק גנים לבין קווי המתאר המוגבלים של התהליך העומד בבסיס הקישור הסלקטיבי של גורמי שעתוק לאתרי DNA ספציפיים. במקביל, הוכחה הקישור הלא ספציפי של חלבונים לסליל הכפול של ה-DNA בשיטות פיזיקוכימיות. ככלל, נדרשים עשרות מפעילים מקרו-מולקולריים וגורמי שעתוק כדי להפעיל שעתוק גנים בתאים של אורגניזמים גבוהים יותר.

הצענו מודל מולקולרי של האינטראקציה בין פפטידים רגולטורים לבין הסליל הכפול של ה-DNA באזור הפרומטור של הגן (איור 13, 14, 15, 16).

אורז. 13. קונפורמציה לא מקופלת של הפפטיד Ala-Glu-Asp-Gly (הקרנה מישורית). מוצגות קבוצות תפקודיות צדדיות המסוגלות לאינטראקציות משלימות עם DNA.

-NH 3, -OH - קבוצות תורמי פרוטונים;
=O - קבוצות מקבלי פרוטון;
הקו העבה מציין את שרשרת הפפטידים הראשית.

אורז. 14. סידור מטרי של קבוצות פונקציונליות על פני החריץ הראשי כאשר כל זוג נוקלאוטידים מוחדר לסליל הכפול של ה-DNA.
הקו המקווקו מייצג את המישור הניצב שבו נמצאים המבנים הארומטיים של בסיסי הגרעין.

-NH 2 - קבוצות תורמי פרוטונים;
= 7 N - קבוצות מקבלי פרוטון;
-CH 3 - קבוצה הידרופוביה (מתיל).

אורז. 15. רצף זוגות הנוקלאוטידים בסליל הכפול של ה-DNA, שהקבוצות הפונקציונליות שלו משלימות לקבוצות הפונקציונליות של הפפטיד Ala-Glu-Asp-Gly.
רצף זה של זוגות נוקלאוטידים חוזר על עצמו פעמים רבות באזור הפרומוטור של הגן טלומראז.

אורז. 16. מודל של האינטראקציה המשלימה של הפפטיד Ala-Glu-Asp-Gly עם הסליל הכפול של ה-DNA (קומפלקס DNA-פפטיד באזור הפרומוטור של הגן טלומראז).

ההשלמה הגיאומטרית והכימית של רצף חומצות האמינו של הפפטיד ורצף זוגות הנוקלאוטידים של DNA נלקחו כבסיס למודל המולקולרי. פפטיד רגולטורי מזהה אתר ספציפי בסליל הכפול של ה-DNA אם רצף חומצות האמינו שלו משלים לאורך מספיק של רצף הנוקלאוטידים של ה-DNA; במילים אחרות, האינטראקציה שלהם היא ספציפית עקב התאמת רצף.

כל רצף של זוגות נוקלאוטידים בסליל הכפול של ה-DNA יוצר תבנית ייחודית של קבוצות פונקציונליות על פני החריץ הראשי של הסליל הכפול של ה-DNA. פפטיד בקונפורמציה β לא מקופלת יכול להיות ממוקם באופן משלים בחריץ גדול של DNA לאורך ציר הסליל הכפול. נתוני ספרות על הגיאומטריה המולקולרית של הסליל הכפול של ה-DNA ושל גדיל ה-β הפפטיד שימשו כדי למצוא את רצף זוגות הנוקלאוטידים לקשירה ספציפית של ה-DNA והפפטיד Ala-Glu-Asp-Gly. ההקרנה הראתה שניתן למקם את הטטרפפטיד הזה בחריץ הראשי של ה-DNA עם רצף הנוקלאוטידים על הגדיל המוביל ATTTG (או ATTTC) בהתאם להשלמה של הקבוצות הפונקציונליות שלהם.

לצורך אימות ניסיוני של המודל המולקולרי, נעשה שימוש בתכשירים סינתטיים: DNA [poly(dA-dT):poly(dA-dT)] (סליל כפול) והפפטיד Ala-Glu-Asp-Gly. באמצעות כרומטוגרפיה ג'ל, הוכח שהפפטיד Ala-Glu-Asp-Gly יוצר קומפלקס אינטרמולקולרי יציב עם הסליל הכפול של ה-DNA (איור 17).

אורז. 17. כרומטוגרפיה של ג'ל פפטיד ו-DNA על Sephadex G-25 בתמיסת מלח בטמפרטורת החדר.

קישור משלים של הפפטיד לרצף הנוקלאוטידים בשרשרת המובילה של הסליל הכפול TATATA יכול להתבצע באמצעות שישה קשרי מימן וקשרים הידרופוביים אחד בין הקבוצות הפונקציונליות של שני המשתתפים.

בתנאים פיזיולוגיים רגילים, ה-DNA קיים בצורה של סליל כפול, ששני הגדילים הפולימריים שלו מוחזקים יחד בקשרי מימן בין זוגות בסיסים בכל גדיל. רוב התהליכים הביולוגיים הכרוכים ב-DNA (שעתוק, שכפול) דורשים מהסליל הכפול להיפרד לגדילים נפרדים. בפרט, ידוע שהפרדה מקומית של שרשראות הסליל הכפול מקדימה את שעתוק הגנים על ידי RNA פולימראז. על מנת שהתעתוק (סינתזת RNA מטריקס) יתחיל, יש לשחרר את הסליל הכפול של ה-DNA מהיסטונים, ובנקודה בה מתחילה סינתזה של ה-RNA שליח, יש להפריד את שרשראות הסליל הכפול (איור 18).

אורז. 18. סכימה של הפרדת שרשרת מקומית [poly(dA-dT):poly(dA-dT)] הנובעת מקשירה של הפפטיד Ala-Glu-Asp-Gly בחריץ הראשי של הסליל הכפול של ה-DNA.

באמצעות ספקטרופוטומטריה באזור האולטרה סגול של תמיסות של ה-DNA הכפול סליל ופפטיד Ala Glu Asp Gly, נמצאה אפקט היפרכרומי תלוי ריכוז (עלייה בצפיפות האופטית של התמיסה באורך גל של 260 ננומטר) בתערובת של פפטיד ו-DNA דו-גדילי. האפקט ההיפרכרומי מצביע על הרס חלקי של קשרי מימן בין זוגות הנוקלאוטידים של הסליל הכפול וההפרדה המקומית של שרשראות הסליל הכפול (שינוי קונפורמציה אלוסטרית).

בניסוי מיוחד, נמצא כי הפרדת שרשראות (התכה) של DNA סינתטי חופשי מתרחשת בטמפרטורה של +69.50 C. במערכת ה-DNA עם פפטיד, הסליל נמס ב-+280 C והתאפיין ב- ירידה באנטרופיה ובאנטלפיה של התהליך בערך פי 2. עובדה חשובה זו מצביעה על האפשרות המעשית של דרך קלה מבחינה תרמודינמית להפרדת גדילי DNA תחת משטר טמפרטורה האופייני לתגובות הביוכימיות של רוב האורגניזמים החיים. זה גם מצביע על כך שהפרדה של גדילי DNA בטמפרטורה פיזיולוגית אינה דנטורציה והיא אופיינית לתחילת תהליך סינתזת החלבון. ניסויים במבחנה מראים כי פפטיד קצר בעל מבנה מסוים ורצף חומצות אמינו יכול להיות מעורב בהפעלה של שעתוק גנים בשלב של הפרדת שרשרת סליל כפול של DNA. ההיבט הביוכימי של עובדה זו הוא הדמיון של המבנה ורצף חומצות האמינו של הפפטיד הרגולטורי והאזור הספציפי של שרשרת הפפטידים של גורם השעתוק המקרומולקולרי.

יש להסיק מסקנותשמחקר הפעילות הביולוגית של פפטידים ברמות מבניות שונות וחקר התהליכים הפיזיקו-כימיים של האינטראקציה ביניהם הראו את הפעילות הפיזיולוגית הגבוהה ללא ספק של מווסתי פפטידים ואת הסיכויים לשימוש נוסף בהם. המסקנה העיקרית הייתה שלפפטידים יש יכולת לווסת את ביטוי הגנים. הפעילות הביולוגית הגבוהה והבטיחות של הפפטידים המסונתזים הוכחו במחקרים פרה-קליניים. לפיכך, החדרת הפפטידים Lys-Glu, Ala-Glu-Asp-Gly לבעלי חיים תרמה לירידה בשכיחות הגידולים ולעלייה בתוחלת החיים. פפטיד Ala-Glu-Asp-Pro עורר התחדשות עצבים, פפטיד Lys-Glu-Asp-Trp הפחית את רמות הגלוקוז בדם בבעלי חיים עם סוכרת ניסיונית, פפטיד Ala-Glu-Asp הגביר את צפיפות העצם, הפפטיד Ala-Glu-Asp-Leu תרם לשיקום הפונקציות של תאי אפיתל הסימפונות, הפפטיד Ala-Glu-Asp-Arg החזיר את הפעילות התפקודית של תאי שריר הלב.

נכון לעכשיו, המחקר של תכשירי פפטידים המבודדים מסחוס, אשכים, כבד, כלי דם, שלפוחית השתן, בלוטת התריס, כמו גם פפטידים מסונתזים המווסתים את תפקוד המוח, הרשתית, מערכת החיסון, שגשוג והתמיינות של תאים פלוריפוטנטיים. לחומרים הפעילים הפיזיולוגית הללו, ככלל, יש פעילות משמעותית ספציפית לרקמות והם בהחלט מבטיחים ליצירת תרופות חדשות המבוססות עליהם לטיפול ביורוגולטורי.

השימוש בבוגורים ביולוגיים של פפטידים בקופים.בהתחשב בפעילות הביולוגית המשמעותית המשמעותית של פפטידים, הצעד המתאים הבא היה מחקר מווסתים של פפטידים בקופים (קופי רזוס, Macaca mulatta). הישג חשוב היה תוצאה של שיקום מלא של רמת הפרשת המלטונין לנורמה בבעלי חיים צעירים (בני 6-8) בקופים זקנים (בני 20-26) לאחר הכנסת הפפטיד של בלוטת האצטרובל (איור 1). 19).

אורז. 19. השפעת פפטיד בלוטת האצטרובל על ייצור מלטונין בקופים בגילאים שונים.

באותם קופים זקנים, לאחר הכנסת הפפטיד, הוחזר קצב ההפרשה היומי של ההורמון העיקרי של בלוטות יותרת הכליה, קורטיזול, לקדמותו (איור 20). מתן תכשיר פפטיד או בלוטת האצטרובל לבעלי חיים ישנים הוביל גם לשיקום סבילות הגלוקוז, שנפגעה במהלך ההזדקנות. ההשפעה המשקמת של פפטידים של בלוטת האצטרובל על תפקוד מנגנון אי הלבלב וחילוף החומרים של הגלוקוז קשורה ככל הנראה לשיקום הרגישות של תאי בטא לרמות הגלוקוז בדם והן של רקמות היקפיות לאינסולין. בהקשר לקורלציה המלאה של מנגנוני ההזדקנות בפרימטים ובני אדם, הגיוני להשתמש בפפטידים של בלוטת האצטרובל כדי לתקן את תפקוד בלוטת האצטרובל המייצרת מלטונין, מנגנון האי של הלבלב והיפותלמוס-יותרת המוח. -מערכת יותרת הכליה אצל אנשים מקבוצות גיל מבוגרות.

אורז. 20. השפעת הפפטיד של בלוטת האצטרובל על ייצור קורטיזול בקופים בגילאים שונים (בשעות שונות של היום).

השימוש בבוגורים ביולוגיים של פפטידים בבני אדם.בהתחשב בנתונים לעיל, המצביעים על פעילות גרופטית גבוהה הן של תרופות פפטידים טבעיות וספציפיות לרקמות, בשנים האחרונות, ניתנה תשומת לב מיוחדת לחקר היעילות של תרופות פפטידים ופפטידים בקרב קשישים וסניליים. לפיכך, השימוש השנתי בתכשירי תימוס ("תימאלין") ובלוטת האצטרובל ("אפיתלמין") הוביל לירידה משמעותית בתמותת החולים במהלך התקופה הנצפית (6-12 שנים) (טבלה 2), אשר הייתה קשורה ל- שיפור בתפקודים של מערכת החיסון, האנדוקרינית, הלב וכלי הדם, המוח, צפיפות עצם מוגברת (איור 21, 22). יש לציין כי השימוש בתכשיר התימוס הוביל לירידה פי 2 בתדירות של מחלות נשימה חריפות (איור 23).

משמעותית במיוחד הייתה העובדה שרמת הפרשת המלטונין שוחזרה בחולים לאחר מתן תכשיר פפטיד או בלוטת האצטרובל (איור 24).

השימוש בתכשיר בלוטת האצטרובל בחולים הוביל לעלייה משמעותית בפעילות נוגדת החמצון, עמידות הגוף לסטרס והייתה לו השפעה מנרמלת על חילוף החומרים של הפחמימות. ההשפעה ההיפוגליקמית של תכשיר בלוטת האצטרובל נבעה מעלייה בהפרשת האינסולין, אשר שולבה עם עלייה ברגישות הרקמות ההיקפיות לאינסולין. השפעת הפפטידים של בלוטת האצטרובל על רמת הגליקמיה הייתה בעלת אופי מווסת ופחתה ככל שהושג הפיצוי של המחלה. לאחר טיפול בתרופה זו בחולים עם סוכרת שאינה תלויה באינסולין עם יתר לחץ דם, הם ציינו ירידה בלחץ הדם ושיקום התפקוד הדיאסטולי של שריר הלב. אפקט טיפולי משמעותי לאחר השימוש בתכשיר לבלוטת האצטרובל צוין בנשים חולות עם ניוון שריר הלב בגיל המעבר, אשר נמצא בקורלציה עם נורמליזציה של המערכת החיסונית והאנדוקרינית שלהן. יעילות ההכנה של בלוטת האצטרובל נמצאה בטיפול בחולי אסתמה של אספירין, בהם התגלתה תכולה נמוכה של מלטונין בתחילה, וכן בחולים עם מצב אסתני.

אורז. 21. השפעת תכשיר התימוס על פרמטרים מטבוליים בחולים מבוגרים (60-74 שנים).

איור 22. דינמיקה של RBTL עם PHA בחולים קשישים 3 שנים לאחר הצגת 6 קורסים של ביו-רגולטורים פפטידים.

אורז. 23. שכיחות מחלות דרכי נשימה חריפות בחולים מבוגרים בעת שימוש בתכשיר התימוס.

אורז. 24. השפעת תכשיר בלוטת האצטרובל על רמת המלטונין בדם של קשישים.

השימוש בתכשיר התימוס היה יעיל ביותר בחולים לאחר כריתת התימוס לגידולי התימוס. לאחר 6-18 חודשים. לאחר הניתוח, הם פיתחו מצב של כשל חיסוני חמור, שהתבטא בעלייה חדה בתדירות של זיהומים ויראליים בדרכי הנשימה, התרחשות של דלקת ריאות חוזרת, הופעת פורונקולוזיס, ירידה ביכולת התחדשות הרקמות, הופעת סימנים. של הזדקנות מוקדמת (היחלשות של טורגור העור, האפירת שיער, עלייה במסת רקמת השומן, פגיעה בתפקודים של המערכת האנדוקרינית וכו'). חולים אלו קיבלו רק את תכשיר התימוס ללא תרופות אחרות. לאחר מהלך הטיפול צוינו שחזור אינדיקטורים של חסינות תאית, היעלמות של furunculosis וטונוס שרירים מוגבר. לאחר מכן, נרשמה ירידה משמעותית בתדירות של מחלות ויראליות ודלקת ריאות. קורסים חוזרים של התרופה בוצעו לאחר 6-8 חודשים. חולים אלו קיבלו פפטידי תימוס ממקור טבעי (תרופת טימלין) וגם סינתטי (תרופת טימוג) במשך 15-20 שנה. יש להדגיש כי השימוש בפפטידי תימוס בחולים אלו היה שיטת טיפול חיונית. ערך מיוחד למחקר זה היה העובדה שנמצא מתאם מלא עם תוצאות חיוביות כאשר פפטידי תימוס ניתנו לבעלי חיים לאחר הסרת התימוס שלהם.

השימוש בתכשירי פפטיד תימוס (תרופות "טימלין", "טימוגן", "ווילון") הוכח כיעיל במחלות ומצבים רבים הקשורים לירידה בחסינות התאית ופגוציטוזיס: בטיפולי הקרנות וכימותרפיה בחולי סרטן, בחולי סרטן. ומחלות זיהומיות כרוניות. מחלות דלקתיות, שימוש במינונים מסיביים של אנטיביוטיקה, עם עיכוב תהליכי התחדשות בתקופה הפוסט-טראומטית והפוסט-ניתוחית במקרים של סיבוכים שונים, עם מחלות מחסלות של עורקי הגפיים, עם מחלות כרוניות של הגפיים. כבד, בלוטת הערמונית, בטיפול מורכב בצורות מסוימות של שחפת, צרעת.

לתכשיר הפפטיד Cortexin, המבודד מקליפת המוח, יש השפעה נוירו-פרוקטיבית משמעותית. תרופה זו משפרת תהליכי זיכרון, מגרה תהליכי תיקון במוח, מאיצה את ההתאוששות של תפקודיה לאחר תופעות מלחיצות. התרופה משמשת ביעילות לפגיעות מוחיות טראומטיות, הפרעות בזרימת הדם המוחית, דלקות עצביות ויראליות וחיידקיות, אנצפלופתיות ממקורות שונים, דלקת מוח חריפה וכרונית ואנצפלומיאליטיס. יעילות גבוהה במיוחד של תכשיר הפפטיד במוח צוינה בחולים מבוגרים וסניליים.

לתרופה הפפטידית "רטינאמין" המבודדת מרשתית העין של החיה יש יעילות קלינית בולטת. תרופה ייחודית זו נוצרה על ידינו לראשונה בפרקטיקה הרפואית והשתמשו בה בחולים עם מחלות ניווניות שונות של הרשתית, לרבות רטינופתיה סוכרתית, ניוון אינבולוציוני, ניוון פיגמנטרי ברשתית ופתולוגיות נוספות. חשובה במיוחד הייתה היכולת של התרופה לשחזר את הפעילות החשמלית של הרשתית, אשר, ככלל, מתאם עם שיפור בתפקוד הראייה.

השפעה מובהקת בחולים נצפתה לאחר השימוש בתכשיר הפפטיד "פרוסטטילן" ("סמפרוסט"), שבודד מבלוטת הערמונית של בעלי חיים. התרופה הוכחה כיעילה בדלקת ערמונית כרונית, אדנומה, סיבוכים לאחר ניתוח ערמונית, וכן בהפרעות שונות הקשורות לגיל בתפקוד הערמונית.

מחקר ארוך טווח ושימוש בתכשירי פפטידים של האפיפיזה, התימוס, המוח, הרשתית, הערמונית הראו את היעילות הגבוהה שלהם בחולים מקבוצות גיל שונות, אך יעילות מיוחדת צוינה באנשים מבוגרים (מעל גיל 60). היתרון המוחלט של קבוצה זו של מווסתים ביולוגיים של פפטידים-פרו-פרוטקטורים הוא היעדר תגובות לוואי כלשהן. יש להדגיש כי יותר מ-15 מיליון אנשים עם פתולוגיות שונות קיבלו תרופות במהלך 26 שנים. יעילות היישום הייתה בממוצע 75-85%.

התוצאות המוצגות של מחקרים קליניים בהחלט פותחות סיכויים מסוימים לפתרון כמה בעיות דמוגרפיות.

סיכום

חקר מנגנוני ההזדקנות הראה שתהליך זה מבוסס על אינבולוציה של האיברים והרקמות העיקריים של הגוף, המלווה בירידה בסינתזת החלבון בתאים. הפפטידים המבודדים מאיברים של בעלי חיים צעירים, כשהם מוכנסים לגוף, מסוגלים לגרום לסינתזת חלבון, המלווה בשיקום של תפקודים חיוניים בסיסיים. הוכח ששימוש ארוך טווח בבעלי חיים (בדרך כלל מהמחצית השנייה של החיים) בפפטידים, הן מבודדים מאיברים והן אנלוגים מסונתזים, מוביל לעלייה משמעותית בתוחלת החיים הממוצעת עד 25-30% ולהשגת מגבלת המינים.

נמצא כי פפטידים קצרים (די-, תלת-וטטרפפטידים) מסוגלים לקיים אינטראקציה משלימה באזור המקדם של גנים עם אתרי קשירה ספציפיים ל-DNA, ולגרום להפרדה של שרשראות הסליל הכפול ולהפעלה של RNA פולימראז. גילוי תופעת הפעלת הפפטידים של שעתוק גנים מעיד על מנגנון טבעי לשמירה על התפקודים הפיזיולוגיים של הגוף, המבוסס על אינטראקציה משלימה של DNA ופפטידים מווסתים. תהליך זה הוא הבסיס להתפתחות ולתפקוד של חומר חי (איור 25, 26). זה מאושר על ידי הנתונים הניסויים שלנו. נקבע כי הדגירה של הפפטיד ב-DNA מובילה להפרדת השרשראות שלו ב-28 מעלות צלזיוס ומלווה בחצי מהאנטלפיה והאנטרופיה של התהליך. הפעלת ביטוי הגנים טלומראז התקבלה על ידי דגירה עם אותו פפטיד ב-30 מעלות צלזיוס, אשר לוותה בעלייה במספר חלוקות הפיברובלסט ב-42.5%. מתן פפטיד זה לבעלי חיים איפשר להגיע לעלייה מקסימלית בתוחלת החיים ב-42.3%, מה שמתאם עם תופעת העלייה בחלוקות הפיברובלסטים.

שימוש מניעתי בתרופות פפטידים בבני אדם הוביל להתאוששות משמעותית של תפקודים פיזיולוגיים בסיסיים ולהפחתה משמעותית בתמותה בקבוצות גיל שונות במהלך תקופת מעקב של 6-12 שנים.

אורז. 25. תפקידם של פפטידים במחזור הביוסינתזה של DNA, RNA, חלבונים.

אורז. 26. מנגנון ויסות פפטיד של תהליכים ביוכימיים ופיזיולוגיים.

יש להדגיש כי גישה זו למניעת הזדקנות מבוססת לא רק על נתונים ניסויים וקליניים, אלא גם על פיתוחים טכנולוגיים שהם חדשניים בעולם.

לפיכך, אנו יכולים להסיק שהזדקנות היא תהליך ביולוגי שנקבע אבולוציונית של שינויים הקשורים לגיל במבנה של כרומטין וביטוי גנים, אשר מביאים להפרה של הסינתזה של פפטידים ספציפיים לרקמות רגולטוריות באיברים ורקמות שונות. בהקשר זה, מחקר נוסף של מנגנוני הפעולה הגירו-פרוטקטיבית של פפטידים פותח נקודות מבט חדשות בפיתוח הרעיון של ויסות פפטידים של הזדקנות, במניעת הזדקנות מואצת, פתולוגיה הקשורה לגיל ועלייה בתקופת הפעילות הפעילה. אריכות ימים אנושית.

המחבר וצוותו מעזים לקוות שכל המכלול של 35 שנות מחקר ניסויי וקליני יכול להוות תרומה חשובה לפיתוח המורשת המדעית של המדען הרוסי המצטיין I.I. Mechnikov בתחום הגרונטולוגיה ולהיות תועלת רבה לאנשים, במיוחד בגיל המבוגר והסנילי.

הכרת תודה

המחבר מביע את תודתו הכנה לאקדמאים של האקדמיה הרוסית למדעים והאקדמיה הרוסית למדעי הרפואה A.I. גריגורייב, M.A. פלצב, R.V. פטרוב, אקדמאים של האקדמיה הרוסית למדעים V.T. איבנוב, ש.ג. אינגה-וכטומוב, א.ד. נוזדרצ'ב, אקדמיה של האקדמיה הרוסית למדעי הרפואה V.G. ארטמונובה, אי.פי. אשמרין, נ.פ. בוצ'קוב, F.I. קומרוב, א.א. קורנבוי, B.A. לפין, ג.א. Sofronov, K.V. סודקוב, ב.י. Tkachenko, V.A. Tutelyan, אקדמאים של האקדמיה למדעי הרפואה של אוקראינה, חברים מקבילים באקדמיה הרוסית למדעי הרפואה O.V. קורקושקו וג.מ. Butenko, חבר מקביל באקדמיה הרוסית למדעים D.P. דבורצקי, חבר מקביל באקדמיה הרוסית למדעי הרפואה G.M. יעקבלב, פרופסורים V.N. אניסימוב, A.V. Harutyunyan, B.I. קוזניק, ל.ק. Shataeva, עובדי המכון לסנט פטרבורג לביו-רגולציה וגרונטולוגיה של הסניף הצפון-מערבי של האקדמיה הרוסית למדעי הרפואה, פרופסורים I.M. Kvetnoy, V.V. מלינין, ו.ג. מורוזוב, ג.א. Ryzhak, דוקטור מכובד של הפדרציה הרוסית L.V. קוזלוב, דר. דבש. Sciences S.V. טרופימובה, Ph.D. chem. Sciences E.I. גריגורייב, Ph.D. דבש. Sciences S.V. אניסימוב, I.E. Bondarev, S.V. גריי, Ph.D. ביול. מדעים O.N. מיכאילובה, א.א. צ'רנובה ועמיתיו הזרים פרופסורים T.A. Lezhave (ג'ורג'יה), A.I. יאשין (ארה"ב), J. Atzpodien (גרמניה), K.R. בוהלר (ארה"ב), C. Franceschi (איטליה), E. Lakatta (ארה"ב), J. Martinez (צרפת), M. Passeri (איטליה) עבור שנים רבות של עזרה בעבודה זו.

בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה

אניסימוב V.N. מנגנונים מולקולריים ופיזיולוגיים של הזדקנות // סנט פטרבורג: נאוקה. - 2003. - 468 עמ'.
אניסימוב V.N., Loktionov A.S., Morozov V.G., Khavinson V.Kh. תוחלת חיים מוגברת והפחתת שכיחות גידולים בעכברים עם הכנסת גורמי פוליפפטיד של התימוס והאצטרובל, החלו בגילאים שונים // דוקל. האקדמיה למדעים של ברית המועצות. - 1988. - ת' 302, מס' 2. - ש' 473-476.
אניסימוב V.N., Morozov V.G., Khavinson V.Kh. עלייה בתוחלת החיים וירידה בשכיחות הגידולים בעכברי C3H/Sn בהשפעת גורמי תימוס ופוליפפטיד אצטרובל דוקל. האקדמיה למדעים של ברית המועצות. - 1982. - ת' 263, מס' 3. - ש' 742-745.
אניסימוב V.N., Khavinson V.Kh. השפעת תכשיר פוליפפטיד של בלוטת האצטרובל על תוחלת החיים ושכיחות גידולים ספונטניים בחולדות נקבות זקנות. דוקל. האקדמיה למדעים של ברית המועצות. - 1991. - ת' 319, מס' 1. - ש' 250-253.
אניסימוב V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. תפקידם של פפטידים של בלוטת האצטרובל בוויסות הומאוסטזיס: עשרים שנות ניסיון במחקר // Uspekhi sovrem. ביול. - 1993. - ת' 113, גיליון 6. - ש' 752-762.
אניסימוב V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G., Dilman V.M. הפחתת סף הרגישות של מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח לפעולת אסטרוגנים בהשפעת תמצית בלוטת האצטרובל בחולדות נקבות זקנות // דוחות האקדמיה למדעים של ברית המועצות. - 1973. - T.213, מס' 2. - ש' 483-485.
בוצ'קוב נ.פ. גנטיקה - רפואה של המאה ה-XXI // Vestnik Ros. רפואי צבאי acad. - 1999. - מס' 1. - ס' 44-47.
Bochkov N.P., Solovieva D.V., Strekalov D.L., Khavinson V.Kh. תפקידה של אבחון גנטי מולקולרי בניבוי ומניעה של פתולוגיה הקשורה לגיל. קליני. הרפואה. - 2002. - מס' 2. - ס' 4-8.
Vinogradova I.A., Bukalev A.V., Zabezhinsky M.A., Semencheko A.V., Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. בתנאי תאורה שונים // Bul. מוּמחֶה ביול. - 2008. - ת' 145, מס' 4. - ש' 455-460.
Vozianov A.F., Gorpinchenko I.I., Boyko N.I., Drannik G.N., Khavinson V.Kh. השימוש בפרוסטטילן בטיפול בחולים עם מחלות הערמונית // אורולוגיה ונפרולוגיה. - 1991. - מס' 6. - ס' 43-46.
Goncharova N.D., Khavinson V.Kh., Lapin B.A. בלוטת האצטרובל ופתולוגיה הקשורה לגיל (מנגנונים ותיקון) // - סנט פטרסבורג: נאוקה. -2007. - 168 עמ'.
Davydov M.I., Zaridze D.G., Lazarev A.F., Maksimovich D.M., Igitov V.I., Boroda A.M., Khvastyuk M.G. ניתוח הסיבות לתמותה באוכלוסיית רוסיה // עלון האקדמיה הרוסית למדעי הרפואה. - 2007. - מס' 7. - ש' 17-27.
Korkushko O.V., Lapin B.A., Goncharova N.D., Khavinson V.Kh., Shatilo V.B., Vengerin A.A., Antonyuk-Shcheglova I.A., Magdich L.V. השפעה מנרמלת של פפטידים של בלוטת האצטרובל על הקצב היומי של מלטונין בקופים זקנים וקשישים // התקדמות בגרונטולוגיה. - 2007. - ת' 20., מס' 1. - ש' 74-85.
Korkushko O.V., Khavinson VH., Butenko G.M., Shatilo V.B. תכשירי פפטידים של התימוס והאפיפיזה במניעת הזדקנות מואצת. // סנט פטרסבורג: מדע. - 2002. - 202 עמ'.
Korkushko O.V., Khavinson V.Kh., Shatilo V.B., Antonyuk-Shcheglova I.A. אפקט גנרי של תכשיר פפטיד בלוטת האצטרובל האפיתלמין אצל קשישים עם הזדקנות מואצת // Bul. מוּמחֶה ביול. - 2006. - ת' 142, מס' 9. - ש' 328-332.
Korneva E.A., Shkhinek E.K. הורמונים ומערכת החיסון. // ל.: מדע. - 1988. - 248 עמ'.
Kuznik B.I., Morozov V.G., Khavinson V.Kh. ציטומדינס: 25 שנות ניסיון במחקרים ניסויים וקליניים // סנט פטרסבורג: נאוקה. - 1998. - 310 עמ'.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh. בידוד ממח העצם, לימפוציטים ותימוס של פוליפפטידים המווסתים את תהליכי שיתוף הפעולה הבין-תאי במערכת החיסון // דוקל. האקדמיה למדעים של ברית המועצות. - 1981. - T.261, מס' 1. - ש' 235-239.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh. תפקוד אימונולוגי של התימוס // Uspekhi sovr. ביול. - 1984. - ת.97, גיליון 1. - ש' 36-49.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh. תפקידם של מתווכים תאיים (ציטומדינים) בוויסות הפעילות הגנטית // Izv. האקדמיה למדעים של ברית המועצות. Ser.biol. - 1985. - מס' 4. - ש' 581-587.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh. מווסתים ביולוגיים של פפטידים (25 שנות מחקר ניסיוני וקליני) // סנט פטרסבורג: נאוקה. - 1996. - 74 עמ'.
חתן פרס נובל I.I. מכניקוב. ת.1. חווינסון V.Kh. פיתוח של I.I. Mechnikova בעבודות על ויסות פפטיד של הזדקנות // סנט פטרסבורג: הומניסטיות. - 2008. - 592 עמ'.
Nozdrachev A.D., Maryanovich A.T., Polyakov E.L., Sibarov D.A., Khavinson V.Kh. פרסי נובל בפיזיולוגיה או רפואה במשך 100 שנה // סנט פטרבורג: הומניסט. - 2002. - 688 עמ'.
אצבעות M.A. רפואה מולקולרית והתקדמות מדעי היסוד // עלון האקדמיה הרוסית למדעים. - 2002. - ת' 72, מס' 1. - ש' 13-21.
פטרוב ר.ו., חייטוב ר.מ. תגובה חיסונית והזדקנות // הצלחות של מודרני. ביול. - 1975. - ת' 79, גיליון 1. - ש' 111-127.
Povoroznyuk V.V., Khavinson V.Kh., Makogonchuk A.V., Ryzhak G.A., Ereslov E.A., Gopkalova I.V. מחקר על ההשפעה של מווסתי פפטידים על המצב המבני והתפקודי של רקמת העצם של חולדות במהלך ההזדקנות // Uspekhi gerontologii. - 2007. - ת' 20., מס' 2. - ש' 134-137.
Trofimova S.V., Khavinson V.Kh. רשתית והזדקנות // התקדמות בגרונטולוגיה. - 2002. - גיליון. 9. - ש' 79-82.
Tutelyan V.A., Khavinson V.Kh., Malinin V.V. תפקיד פיזיולוגי של פפטידים קצרים בתזונה // Bul. מוּמחֶה ביול. - 2003. - ת' 135, מס' 1. - ש' 4-10.
Frolkis V.V., Muradyan H.K. הזדקנות, אבולוציה והארכת חיים // קייב: נאוק. דומקה. - 1992. - 336 עמ'.
חווינסון V.Kh. פעולה ספציפית לרקמות של פפטידים // Bul. מוּמחֶה ביול. - 2001. - ת' 132, מס' 8. - ש' 228-229.
חווינסון V.Kh. ויסות פפטידים של הזדקנות // עלון האקדמיה הרוסית למדעי הרפואה - 2001. - מס' 12. - עמ' 16-20.
חווינסון V.Kh. השפעת טטרפפטיד על ביוסינתזה של אינסולין בחולדות עם סוכרת אלוקסן // Bul. מוּמחֶה ביול. - 2005. - ת' 140, מס' 10. - ש' 453-456.
Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. וילון דיפפטיד סינתטי (L-Lys-L-Glu) מגדיל את תוחלת החיים ומעכב התפתחות גידולים ספונטניים בעכברים // דוקל. AN. - 2000. - ת' 372, מס' 3. - ש' 421-423.
Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. פפטיד סינטטי של בלוטת האצטרובל מגדיל את תוחלת החיים ומעכב התפתחות גידולים בעכברים // דוקל. AN. - 2000. - ת' 373, מס' 4. - ש' 567-569.
Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. מווסתים ביולוגיים של פפטידים והזדקנות // סנט פטרסבורג: נאוקה. - 2003. - 223 עמ'.
Khavinson V.Kh., Anisimov S.V., Malinin V.V., Anisimov V.N. ויסות פפטיד של הגנום והזדקנות // M.: RAMS - 2005. - 208 p.
חווינסון V.Kh., ז'וקוב V.V. פפטידי תימוס ומנגנוני אימונומודולציה // Uspekhi sovrem. ביול. - 1992. - T.112, גיליון 4. - ש' 554-570.
Khavinson V.Kh., Zemchikhina V.N., Trofimova S.V., Malinin V.V. השפעת פפטידים על פעילות שגשוג של תאי רשתית ואפיתל פיגמנט // Bul. מוּמחֶה ביול. - 2003. - ת' 135, מס' 6. - ש' 700-702.
Khavinson V.Kh., Kvetnoy I.M., Ashmarin I.P. ויסות פפטידרגי של הומאוסטזיס // Uspekhi sovrem. ביול. - 2002. - ת' 122, מס' 2. - ש' 190-203.
חווינסון V.Kh., Malinin V.V. מנגנונים של פעולת הגירו-פרוטקטיבית של פפטידים // Bul. מוּמחֶה ביול. - 2002. - ת' 133, מס' 1. - ש' 4-10.
Khavinson V.Kh., Morozov V.G. השימוש בפפטידים של התימוס כחומרי הגנה גרוניים // Probl. ישן וחוב. - 1991. - V.1, מס' 2. - S. 123-128.
Khavinson V.Kh., Morozov V.G., Anisimov V.N. השפעת האפיתלמין על תהליכי רדיקלים חופשיים בבני אדם ובעלי חיים // התקדמות בגרונטולוגיה - 1999. - גיליון. 3. - ש' 133-142.
Khavinson V.Kh., Grey S.V., Malinin V.V. תיקון הפרעות קרינה של אימונו והמטופואזה עם פפטידים של תימוס ומח עצם // Radiobiol. - 1991. - T.31, גיליון 4. - ס' 501-505.
Khavinson V.Kh., Solovyov A.Yu., Shataeva L.K. התכה של הסליל הכפול של ה-DNA עם קישור לטטרפפטיד גרו-פרוטקטיבי // Bul. מוּמחֶה ביול. - 2008. - ת' 146, מס' 11. - ש' 560-562.
Khavinson V.Kh., Shataeva L.K. מודל של אינטראקציה משלימה של אוליגופפטידים עם DNA double helix// Med. acad. מגזין - 2005. - ו' 5, מס' 1. - ש' 15-23.
Khavinson V.Kh., Shataeva L.K., Bondarev I.E. מודל של אינטראקציה של פפטידים רגולטוריים עם DNA double helix // Uspekhi sovrem. ביול. - 2003. - ת' 123, מס' 5. - ש' 467-474.
Shataeva L.K., Ryadnova I.Yu., Khavinson V.Kh. חקר הערך האינפורמטיבי של בלוקים אוליגופפטידים בפפטידים רגולטוריים וחלבונים.Uspechi sovrem. ביול. - 2002. - ת' 122, מס' 3. - ש' 282-289.
Yakovlev G.M., Khavinson V.Kh., Morozov V.G., Novikov V.S. סיכויים לטיפול ביו-רגולטורי // קליני. דבש. - 1991. - ת' 69, מס' 5. - ס' 19-23.
Alexandrov V.A., Bespalov V.G., Morozov V.G., Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. מחקר של ההשפעות שלאחר הלידה של חומרים מונעים כימיים על קרצינוגנזה טרנס-שליית הנגרמת על ידי אתילניטרוזוריאה בחולדות. II. השפעת גורמי פוליפפטיד בעלי משקל מולקולרי נמוך מהתימוס, בלוטות האצטרובל, מח העצם, ההיפותלמוס הקדמי, קליפת המוח וחומר לבן במוח // קרצינוגנזה. - 1996. - כרך 17, מס' 8. - עמ' 1931-1934.
אניסימוב V.N., Arutjunyan A.V., Khavinson V.Kh. השפעות של הכנת פפטיד אצטרובל Epithalamin על תהליכים של רדיקלים חופשיים בבני אדם ובעלי חיים // Neuroendocrinology Lett. - 2001. - כרך. 22. - עמ' 9-18.
Anisimov S.V., Boheler K.R., Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. הבהרת ההשפעה של קורטקס טטרפפטיד במוח על ביטוי גנים בלב עכבר על ידי מיקרו-מערך // Neuroendocrinology Lett. - 2004. - V. 25. מס' 1/2. - עמ' 87-93.
Anisimov V.N., Bondarenko L.A., Khavinson V.Kh. השפעת הכנת פפטיד אצטרובל (epithalamine) על תוחלת החיים ורמת מלטונין אצטרובל וסרום בחולדות ישנות // אן. נ.י. Acad. מדע - 1992. - V. 673. - P 53-57.
אניסימוב V.N., Khavinson V.Kh. אפנון קטן הקשור לפפטיד של הזדקנות ואריכות ימים. // מווסת הזדקנות ואריכות ימים. - Kluwer Academic Publishers (נדפס בבריטניה) - S.I.S.Rattan (עורך). - 2003. - עמ' 279-301.
ולדימיר נ. אניסימוב, ולדימיר ח. חווינסון. פפטידים אצטרובל כמאפננים של הזדקנות // התערבויות וטיפולים בהזדקנות - World Scientific. - Suresh I. S. Ratan (עורך). - 2005. - עמ' 127-146.
אניסימוב V.N., Khavinson V.Kh., Mikhalski A.I., Yashin A.I. השפעת פפטידים סינתטיים של תימוס ואצטרובל על סמנים ביולוגיים של הזדקנות, הישרדות ושכיחות גידולים ספונטניים בעכברי CBA נקבות // Mech. Dev. - 2001. - ו' 122, מס' 1. - עמ' 41-68.
Anisimov V.N., Khavinson V. Kh., Morozov V. G. Carcinogenesis והזדקנות. IV. השפעת גורמים בעלי משקל מולקולרי נמוך של תימוס, בלוטת האצטרובל וההיפותלמוס הקדמי על חסינות, שכיחות הגידול ואורך החיים של עכברי C3H/Sn // Mech.Ageing Dev. - 1982. - כרך. 19. - עמ' 245-258.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V. G. עשרים שנות מחקר על השפעת הכנת פפטיד אצטרובל: epithalamin in experimental gerontology and oncology // Ann. נ.י. Acad. מדע - 1994. - כרך 719. - עמ' 483-493.
אניסימוב V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. השפעת דיפפטיד סינתטי Thymogen Ò (Glu-Trp) על תוחלת חיים ושכיחות גידולים ספונטניים בחולדות // הגרונטולוג. - 1998. - כרך. 38. - עמ' 7-8.
אניסימוב V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. פפטיד אימונומודולטורי L-Glu-L-Trp מאט את ההזדקנות ומעכב סרטן ספונטני בחולדות // Biogerontology. - 2000. - V. 1. - עמ' 55-59.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Popovich I.G., Zabezhinski M.A. השפעה מעכבת של הפפטיד Epitalon על קרצינוגנזה של המעי הגס המושרה על ידי 1,2-dimethylhydrazine בחולדות // Cancer Lett. - 2002. - V. 183. - עמ' 1-8.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Alimova I.N., Rosenfeld S.V., Zavarzina N.Yu., Semenchenko A.V., Yashin A.I. השפעת אפיטלון על סמנים ביולוגיים של הזדקנות, תוחלת חיים ושכיחות גידולים ספונטניים בעכברי SHR שמקורם בשוויץ // Biogerontology. - 2003. - מס' 4. - עמ' 193-202.
Anisimov V.N., Khavinson K.Kh., Provinciali M., Alimova I.N., Baturin D.A., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Imyanitov E.N., Mancini R., Franceschi C. השפעה מעכבת של אפיטלון הפפטיד על התפתחות גידולים ספונטניים של החלב. -2/NEU עכברים מהונדסים // Int. ג'יי סרטן. - 2002. - ו' 101. - עמ' 7-10.
Anisimov V.N., Loktionov A.S., Khavinson V. Kh., Morozov V. G. השפעת גורמים בעלי משקל מולקולרי נמוך של תימוס ובלוטת האצטרובל על תוחלת החיים והתפתחות גידול ספונטני בעכברים נקבות בגילאים שונים // Mech. Dev. - 1989. - כרך. 49. - עמ' 245-257.
אניסימוב V.N., Mylnikov S.V., Khavinson V.Kh. הכנת פפטיד אצטרובל אפיתלמין מגדיל את תוחלת החיים של זבובי פירות, עכברים וחולדות // Mech. Dev. - 1998. - כרך. 103. - עמ' 123-132.
אניסימוב V.N., Mylnikov S.V., Oparina T.I., Khavinson V.Kh. השפעת הכנת מלטונין ופפטידים אצטרובל על תוחלת החיים וחמצון רדיקלים חופשיים ב-Drosophila melanogaster // Mech.Ageing Dev. - 1997. - כרך. 97. - עמ' 81-91.
ArkingR. ביולוגיה של הזדקנות. תצפיות ועקרונות // סנדרלנד: סינאואר. - 1998. - 486 עמ'.
Audhya T., Scheid M. P., Goldstein G. פעילויות ביולוגיות מנוגדות של thymopoietin ו-splenin, שני תוצרים פוליפפטידיים הקשורים cloously של תימוס וטחול // Proc. נאטל. Acad. מדע ארה"ב. - 1984. - V. 81, לא. 9. - עמ' 2847-2849.
Bellamy D. התימוס ביחס לבעיות של גדילה והזדקנות תאית // Gerontologia. - 1973. - V.19. - עמ' 162-184.
Dilman V.M., Anisimov V.N., Ostroumova M.N., Khavinson V. Kh., Morozov V. G. עלייה בתוחלת החיים של חולדות בעקבות טיפול בתמצית אצטרובל פוליפפטיד // Exp. פאתול. - 1979. - Bd. 17, מס' 9. - עמ' 539-545.
Dilman V.M., Anisimov V.N., Ostroumova M.N., Morozov V.G., Khavinson V.Kh., Azarova M.A. מחקר על ההשפעה האנטי-גידולית של תמצית אצטרובל פוליפפטיד // אונקולוגיה.- 1979. - כרך. 36, מס' 6. - עמ' 274-280.
Djeridane Y, Khavinson V.Kh., Anisimov V.N., Touitou Y. השפעת טטרפפטיד אצטרובל סינתטי (Ala-Glu-Asp-Gly) על הפרשת מלטונין על ידי בלוטת האצטרובל של חולדות צעירות ומבוגרות // J.Endocrinol.Invest. - 2003. - כרך. 26, מס' 3. - עמ' 211-215.
Finch C. אריכות ימים, הזדקנות והגנום // Chicago: Univ. של הוצאת שיקגו. - 1990. - 922 עמ'.
פרולקיס V.V. על המנגנון הרגולטורי של שינויים מולקולריים-גנטיים במהלך ההזדקנות // Exp. ז'רונט. - 1970. - כרך. 5. - עמ' 37-47.
Goldstein G., Scheid M., Hammerling U. et al. בידוד של פוליפפטיד בעל תכונות מבדילות לימפוציטים והוא כנראה מיוצג באופן אוניברסלי בתאים חיים // Proc. נאטל. Acad. מדע ארה"ב. - 1975. - V. 72, No. 1. - P.11-15.
Goncharova N.D., Vengerin A.A., Khavinson V.Kh., Lapin B.A. פפטידים אצטרובל משחזרים את ההפרעות הקשורות לגיל בתפקודים הורמונליים של בלוטת האצטרובל והלבלב // גרונטולוגיה ניסויית. - 2005. - V.40. - עמ' 51-57.
Hannappel E., Davoust S., Horecker B.L. Thymosin β8 ו- β9: שני פפטידים חדשים מבודדים מתימוס עגל הומולוגי ל-thymosin β4 // Proc. נאטל. Acad. מדע ארה"ב. - 1982. - ו' 82. - עמ' 1708-1711.
הייפליק ל. עתיד ההזדקנות // הטבע. - 2000. - כרך. 408, מס' 6809. - עמ' 267-269.
Hirokawa K. התימוס והזדקנות // אימונולוגיה והזדקנות. ניו יורק; לונדון, - 1977. - עמ' 51-72.
Ivanov V.T., Karelin A.A., Philippova M.M. et al. המוגלובין כמקור לפפטידים ביו-אקטיביים אנדוגניים: הרעיון של מאגר פפטידים ספציפי לרקמות // Biopolymers.- 1997. - V. 43, N 2. - P. 171-188.
Jacob F., Monod J. מנגנוני ויסות גנטיים בסינתזה של חלבונים // J. Mol. ביול. - 1961. - V.3. - עמ' 318-356.
Karlin S., Altschul S.F., שיטה להערכת המובהקות הסטטיסטית של תכונות רצף מולקולרי על ידי שימוש בסכימות ניקוד כלליות. //פרוק. נאטל. Acad. מדע ארה"ב, - 1990, - V. 87, N 6, - P. 2264-2268.
חווינסון. V. Kh. פפטידים והזדקנות // מכתבי נוירואנדוקרינולוגיה. - גיליון מיוחד - 2002. - 144 עמ'.
חווינסון V.Kh.; פטנט אמריקאי מס' 6,727,227 B1 "Tetrapeptide חושף אפקט גירו-פרוטקטיבי, חומר תרופתי על בסיסו ושיטת היישום שלו"; 27/04/2004.
חווינסון V.Kh.; פטנט אמריקאי מס' 7,101,854 B2 "טטרפפטיד הממריץ את הפעילות התפקודית של הפטוציטים, חומר פרמקולוגי על בסיסו ושיטת היישום שלו"; 09/05/2006.
Khavinson V.Kh., Goncharova N., Lapin B. Synthetic tetrapeptide epitalon משחזר ויסות נוירואנדוקריני מופרע בקופים מזדקנים // Neuroendocrinology Lett. - 2001. - ו' 22. - עמ' 251-254.
Khavinson V.Kh., Izmailov D.M., Obukhova L.K., Malinin V.V. השפעת אפיטלון על עליית תוחלת החיים ב- Drosophila melanogaster // Mech. AgingDev. - 2000. - ו' 120. - עמ' 141-149.
Khavinson V.Kh., Korneva E.A., Malinin V.V., Rybakina E.G., Pivanovich I.Yu., Shanin S.N. השפעת epitalon על העברת אותות interleukin-1ß והתגובה של טרנספורמציה של תימוציטים בלסט תחת לחץ // Neuroendocrinology Lett. - 2002. - ו' 23. מס' 5/6. - עמ' 411-416.
Khavinson V.Kh, Lezhava T.A., Monaselidze J.R., Jokhadze T.A., Dvalis N.A., Bablishvili N.K., Trofimova S.V. Peptide Epitalon מפעיל כרומטין בגיל מבוגר // Neuroendocrinology Lett. - 2003. - ו' 24. מס' 5 - עמ' 329-333.
חווינסון V.Kh., Malinin V.V. היבטים גרונטולוגיים של ויסות פפטיד גנום // באזל (שוויץ): Karger AG. - 2005. - 104 עמ'.
Khavinson V.Kh., Mikhailova O.N. בריאות והזדקנות ברוסיה // בריאות גלובלית והזדקנות גלובלית / (עורכת מרי רובינסון וחב'); הקדמה מאת רוברט באטלר. - L st ed. - 2007. - עמ' 226-237.
Khavinson V., Morozov V. Peptides של בלוטת האצטרובל והתימוס מאריכים את חיי האדם // Neuroendocrinology Lett. - 2003. - V. 24. לא. 3/4. - עמ' 233-240.
Khavinson V.Kh., Morozov V.G., Anisimov V.N. מחקרים ניסיוניים של תכשיר בלוטת האצטרובל Epithalamin. - בלוטת האצטרובל וסרטן. - Bartsch C., Bartsch H., Blask D.E., Cardinali D.P., Hrushesky W.J.M., Mecke D. (Eds.) - Springer-Verlag Berlin Heidelberg. - 2001. - עמ' 294-306.
Khavinson V.Kh, Morozov V.G., Malinin V.V., Grigoriev E.I.; פטנט אמריקאי מס' 7,189,701 B1 "טטרפפטיד הממריץ את הפעילות התפקודית של נוירונים, חומר תרופתי המבוסס עליו ושיטת השימוש בו"; 13/03/2007.
Khavinson V., Razumovsky M., Trofimova S., Grigorian R., Razumovskaya A. Tetrapeptide epitalon מווסת אצטרובל משפר את מצב רשתית העין ברטיניטיס פיגמנטוזה // Neuroendocrinology Lett. - 2002. - ו' 23. - עמ' 365-368.
Khavinson V., Shataeva L., Chernova A. DNA double helix קושר פפטידים רגולטוריים בדומה לגורמי שעתוק // Neuroendocrinology Lett. - 2005. - V. 26. לא. 3. - עמ' 237-241.
Khavinson V.Kh., Solovieva D.V. גישה חדשה למניעת וטיפול בפתולוגיה הקשורה לגיל // J. הרומני לגרונטולוגיה וגריאטריה. - 1998. - כרך. 20, מס' 1. - עמ' 28-34.
Khavinson V.Kh., Ryzhak G.A., Grigoriev E.I., Ryadnova I.Yu.; EP פטנט מס' 1 758 922 B1 "חומר פפטיד משחזר את התפקוד של איברי הנשימה"; 13/02/2008.
Khavinson V.Kh., Ryzhak G.A., Grigoriev E.I., Ryadnova I.Yu.; EP פטנט מס' 1 758 923 B1 "חומר פפטיד משחזר את תפקוד שריר הלב"; 13/02/2008.
קירקווד ט.ב. גנים המעצבים את מהלך ההזדקנות // טרנדים אנדוקרינול. Metab. - 2003. - כרך. 14, מס' 8. - עמ' 345-347.
Kossoy G., Zandbank J., Tendler E., Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Zusman I., Ben-Hur H. Epitalon and colon carcinogenesis בחולדות: פעילות שגשוגית ואפופטוזיס בגידולי המעי הגס. ורירית // Int. י.מול. Med. - 2003. - V.12, לא. 4. - עמ' 473-477.
Kozina L.S., Arutjunyan A.V., Khavinson V.Kh. תכונות נוגדות חמצון של פפטידים גירו-פרוטקטיביים של בלוטת האצטרובל // קשת. גרונטול. גריאטר. Suppl. 1. - 2007. - עמ' 213-216.
Kvetnoy I.M., Reiter R.J., Khavinson V.Kh. קלוד ברנרד צדק: הורמונים עשויים להיות מיוצרים על ידי תאים "לא אנדוקריניים" // Neuroendocrinology Lett. - 2000. - כרך. 21.- עמ' 173-174.
Lezhava T. Heterochromatization כגורם מפתח בהזדקנות // Mech. Dev. - 1984. - V.28. נ 2-3, - עמ' 279-288.
Lezhava T. כרומוזומים אנושיים והזדקנות. מ-80 עד 114 שנים.// Nova Biomedical.- 2006. - ניו יורק. - 177 עמ'
Mechnikov I. Etudes sur la nature humaine: essai de philosophie optimiste // פריז: מאסון. - 1903. - 399 עמ'.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh.; פטנט אמריקאי מס' 5,070,076 "הכנה של בלוטת התימוס ושיטה לייצור אותו"; 03.12.1991.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh.; פטנט אמריקאי מס' 5,538,951 "תכשיר תרופתי לטיפול במצבי חוסר חיסוני"; 23/07/1996.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh. פפטידים תימיים טבעיים וסינתטיים כתרופות לטיפול בתפקוד לקוי של מערכת החיסון // Int.J. אימונופרמקולוגיה. - 1997. - כרך. 19, מס' 9/10. - עמ' 501-505.
Pisarev O.A., Morozov V.G., Khavinson V.Kh., Shataeva L.K., Samsonov G.V. בידוד, מאפיינים פיסיקליים-כימיים וביולוגיים של הביו-רגולטור של פוליפפטיד חסינות מהתימוס // כימיה של פפטידים וחלבונים. - ברלין, ניו יורק. - 1982. - כרך. 1. - עמ' 137-142.
Sibarov D.A., Kovalenko R.I., Malinin V.V., Khavinson V.Kh. Epitalon משפיע על הפרשת אצטרובל בחולדות החשופות ללחץ בשעות היום // Neuroendocrinology Lett. - 2002. - ו' 23. - עמ' 452-454.
Tucer J.D. ציטוגנטיקה של קרינה מכרומוזומים לנוקלאוטידים בודדים ומתאי מטאפאזה לרקמות. // גרורות סרטן. Rev., 2004, V.23, P. 341-349.