תורשה וגורמים גנטיים של אריכות ימים. גן של אריכות ימים אנושית האם יש כללים מיוחדים לאריכות ימים

לאחרונה, בשיטת המחקר התאומים, מדענים חישבו שתוחלת החיים הממוצעת של אדם עלתה מכ-50 שנה ל-70-80 שנים.

רקע כללי

בתקופת האימפריה הרומית, נתון זה הגיע ל-23 שנים בלבד. אבל, למרות הכל, בכל התקופות היו אנשים שחיו לפחות 100 שנים. עוד צוין כי כ-25-26% מתוחלת החיים שייכים לעמוד השדרה הגנטי.

השערות ראשונות

פ' מדוואר הפך לגנטיקאי הראשון שהציג השערה רשמית. ההשערה שלו נקראת כעת "תיאוריית הצטברות המוטציות". הוא הציע שהאללים של אנשים ובעלי חיים שהגיעו לגיל מסוים מתחילים לעבור ברירה אבולוציונית חלשה. כתוצאה מכך, המוטציות המתקבלות מצטברות בגנום ומתבטאות באופן פנוטיפי כהזדקנות.

לאחר מדוואר, ד' וויליאמס הציג את התיאוריה שלו, אותה ניסח כך: הגנים הפליוטרופיים שמצא יכולים להועיל מאוד בתהליך הברירה הטבעית בגיל צעיר, ולהיפך, להזיק בגיל מבוגר, כאשר תפקידה של הברירה הטבעית מצטמצם. כיום תיאוריה זו ידועה בשם "פליוטרופיה אנטגוניסטית".

מ' קלאס, תוך שימוש בדוגמה של נמטודות, קבע שקבוצה מסוימת של גנים אחראית על משך החיים. אבל התיאוריה הזו נותרה לא מפותחת. החסיד הבא של תיאוריית הארכת החיים היה T. Johnson, אשר בודד את הגן age-1(hx546). לאחר מכן, גן זה זוהה כגרונטוגן הראשון, כלומר הגן שקובע את תהליך ההזדקנות. הוא זה שהפך לנקודת המוצא במחקר גנטיקה מודרניתאֲרִיכוּת יָמִים.

תיאוריות של סוף המאה ה-19 ותחילת המאה ה-20

לאחר מחקר של 20,000 זוגות תאומים בין 1870 ל-1910, נמצא כי אריכות ימים קשורה רק ל-25% מהנטייה הגנטית. עוד התברר שהגן לאריכות ימים לא כל כך חשוב עד גיל 60. אבל במעבר של מגבלת גיל זו, תפקידה הופך מאוד מאוד משמעותי. בתהליך לימוד מדענים גנטייםהם גם ציינו שלא רק הגן לאריכות ימים, אלא גם מחלות תורשתיות משפיעות על תוחלת החיים.

מחקר מודרני

לאחר שלמדו את ההיסטוריה של בני מאה, מדענים אמריקאים ויפנים הדגישו שיש להם בארסנל או קבוצה חסרת משמעות לחלוטין של מחלות, או שלא היו להם בכלל. אבל זה היה רק ​​על ההשפעה של מחלות גנטיות על אריכות ימים, אם כי בנוסף להן, תפקיד חשוב מוקצה גם לגורמים סביבתיים.

F. Miner בשנת 1994 הציע סיווג של גנים מועמדים. והגן אפוליפופרוטאין E הפך לגן האריכות ימים הראשון. במקביל, מדענים זיהו שלוש צורות של החלבון:

• ApoE2;
• ApoE3;
• ApoE4.

בשל העובדה ש-ApoE4 אחראי לעלייה בתכולת הכולסטרול בגוף, ריכוזו בחומר הגנטי של בני 100 נמוך פי שניים מריכוז ה-ApoE2. ושוב, לאחר שקיבלו נתונים כאלה, זה לא היה על גילוי הגן לאריכות ימים, אלא על הגילוי הבא של גן ה"מחלה".

אותו גורל השפיע על גנים אחרים, אלל P של הגן ApoAl ו-MTTP. למרות שהם השפיעו על תוחלת החיים מבחינה בריאותית, עדיין לא ניתן היה לקרוא להם "גנים לאריכות ימים".

אבל מוטציות באלל של הגן ApoC-III עומדות ביחס ישר לתוחלת החיים.

קבוצה נוספת שנחקרה של גנים לאריכות ימים כוללת גנים של מערכת הרנין-אנגיוטנסין. מאחר שתוצרים של גנים אלו אחראים לתמותה קרדיווסקולרית, ניתן לכנות אותם בצדק גנים המשפיעים על תוחלת החיים, אך לא יותר.

לסוג המזון יש תפקיד חשוב בתוחלת החיים. התברר כי תכולת הקלוריות המוגברת במזון משפיעה לרעה על גוף האדם, ובכך מפחיתה את שיעורי התמותה הקשורים לגיל. וחוץ מזה, לרמות אינסולין נמוכות בדם ולגורם גדילה דמוי אינסולין-1 (IGF-1) יש השפעה. בהתאם לכך, עם ירידה במדדים אלו, הדבר מוביל לעלייה בתוחלת החיים. אלל ספציפי של IGF1R מפחית (IGF-1), ובכך מגדיל את מחסום הגיל של תוחלת החיים, אשר צוין בקרב בני מאה.

ה"גן לאריכות ימים" הבא הוא הגן HFE. מוטציות בו מובילות להמוכרומטוזיס תורשתית.

בנוסף, התהליך הדלקתי הכרוני משפיע ישירות על תוחלת החיים. תהליך זה כפוף במידה רבה לאינטרלוקין-6.

בין הגורמים הגנטיים האחראים לאריכות ימים, שייכת גם המערכת הפוליגנית של קומפלקס ההיסטו-תאימות העיקרי (HLA).

מחקרים רבים בוצעו בחלקים שונים של העולם עם גזעים ולאומים שונים, אך אף ניסוי אחד לא נתן את התוצאה הראויה ולא אושר לאחר מכן.

העבודה נמשכת…

עוד בשנת 1930, נציגי העולם המדעי החלו לעבוד על החיפוש אחר גן לאריכות ימים. אבל מאז אותה תקופה, רק תפקידו של גן אחד בלבד הוכח רשמית - אפוליפופרוטאין, שאחראי על חילוף החומרים של ליפופרוטאינים. כאשר מנתחים את החומר הגנטי של פרטים שחצו את רף 100 השנים, התגלתה הדומיננטיות של אלל E2 על פני אלל E4 בתוך גן זה בבירור. קשר חזק של הגנוטיפ GG של אפוליפופרוטאין עם הגורם גנטיקה של אוכלוסיה. אז היפנים, הצרפתים והגרמנים היו הבעלים המאושרים של הגנוטיפ GG אפוליפופרוטאין.

למה עדיין לא מצאנו אמצעי להאריך חיים ל-100-150 שנים, למרות שאנחנו באמת רוצים? מהו סודם של בני המאה, והאם יש כזה בכלל?

"בשנת 1951, וסילי סרגייביץ' טישקין, חקלאי קולקטיבי מהארטל של אנדרייב ממחוז אלכסנדרובסקי בטריטוריית סטברופול, הגיע למנוחות במינרלניה וודי הקווקזית. זה לא היה מבקר ספא רגיל. ברשימת הנופשים בטור "שנת לידה" כנגד שם משפחתו היה "1806". החקלאי הקיבוצי הזה עבד 256 ימי עבודה ב-1950 בגיל 144".

"בריאות" מס' 3, 1955

למען האמת, קשה להאמין. יתרה מכך, מסמכים רשמיים לא אישרו שאדם כזה קיים. עד כה, השיא הרשמי הוא של ז'אן קלמנט, צרפתייה שמתה בגיל 122. מבין האנשים החיים כיום על פני כדור הארץ, אין אדם מעל 116 שנים מלאות.

מה ההבדל בין אלה שהצליחו להתגבר על אבן הדרך עתיקת היומין מבני תמותה בלבד? השאלה לא ברורה. ז'אן קלמנט, לדבריה, לא נקטה באמצעים מיוחדים להארכת חיים. למשל, היא לא הייתה זרה לאלכוהול ולסיגריות (היא נאלצה להפסיק לעשן רק בגיל 117 לאחר הניתוח). זה כמובן לא אומר שהרגלים רעים משפרים את הבריאות. עם זאת, המקרה עם קלמן מראה שלא הכל כל כך פשוט באריכות ימים.

"בריאות" מצאה כמה סיבות אפשריות לכך שחלק מהאנשים חיים 90 שנה או יותר. כמובן, אם אתה מוחצן, זה בהחלט לא אומר שאתה תחיה יותר מבני גילך הלא חברותיים. אבל לא ניתן להכחיש את העובדה שאריכות ימים קשורה למאפיינים מסוימים של גנטיקה, תנאים סביבתיים והתנהגות.

סוד אריכות ימים 1: פתיחות ואופטימיות

"האדם הוא יצור חברתי, ותנאי החיים של החברה האנושית קובעים את כל חייו. בעיית אריכות הימים היא בעיה ביולוגית וחברתית בו זמנית.

"בריאות" מס' 3, 1955

מחברי מחקר שפורסם בכתב העת Frontiers in Genetics ב-2013 יצאו מנקודת הנחה דומה. הם חקרו 583 משפחות אמריקאיות ודניות עם בני מאה. בנוסף למספר מחקרים גנטיים, הם ערכו סקר מפורט של שני בני המאה עצמם ושל בני זוגם. התברר שבקרב אנשים מעל גיל 90, שיעור המוחצנים גבוה. אלה שלא אהבו מפגשים חברתיים נטו פחות לחיות עד גיל זה.

נתונים דומים התקבלו ב-2006, כאשר הם בחנו את תכונות האופי של 285 בני מאה ממדינת ג'ורג'יה בני 98 שנים ומעלה. בנוסף לעובדה שבני המאה בעצמם ענו על שאלות השאלונים, 273 מהם סיפקו מידע נוסף על המשתתפים. כמעט לכל בני המאה היו רמות נמוכות יותר של נוירוטיות ועוינות בהשוואה לאנשים רגילים, אך לעתים קרובות יותר הם גילו ביטחון עצמי והיו מוחצנים, פתוחים לכל דבר חדש.

סוד אריכות ימים 2: גנטיקה טובה

"תיאוריות שמנסות למצוא את הגורמים לזקנה מוקדמת בשינויים באיבר או ברקמה אחת התבררו כבלתי נסבלות. גישה זו שגויה. אורגניזם חי הוא מערכת יחידה המגיבה בצורה מסוימת לשינויים בסביבה החיצונית.

"בריאות" מס' 3, 1955

גם אופי וגם מצב הגוף חשובים. כדי לתת הרבה מידע חשוב יכול לחקור את הגנום של בני מאה. אחת היצירות הללו מוקדשת ליפנים החיים באי אוקינאווה. המקום הזה מפורסם בריכוז הגבוה ביותר של בני מאה ובתוחלת החיים הממוצעת הגבוהה בעולם: 92 שנים לנשים ו-88 לגברים. מבחינה כלכלית, האי המבודד הזה רחוק מלהיות הכי נוח - ומעולם לא היה. וזה אומר שהגיל המקסימלי של בני האוקינאווה נקבע ברובו על ידי תורשה, ולא על ידי תנאים חיצוניים נוחים.

אם לשפוט לפי תוצאות המחקר, לתושבי אוקינאווה יש על מה לכבד את אבותיהם. רוב בני המאה של האי הם צאצאים מקבוצה קטנה מסוימת של יפנים, שבה נמצאו לרוב גרסאות "שימושיות" של גנים מסוימים. הגנים המדוברים מגבירים את תפיסת האותות מהורמון האינסולין, וגם מפחיתים את כמות האינטרלוקין 1 - "המולקולה הדלקתית". זה מאפשר לך לשמור על חילוף החומרים הנכון במשך זמן רב יותר ולא לחלות. מדענים חישבו כי עבור אח או אחות של בן מאה מאוקינאווה, ההסתברות לחיות יותר מ-90 שנים גדולה פי 3-5 מאשר עבור בני גילם ללא בני מאה במשפחה.

סוד אריכות ימים 3: התגובה הנכונה ללחץ

"כלבים שעברו פציעות עצביות ירדו באופן דרמטי במשקל, והגיעו לתשישות מוחלטת. לפעמים השיער נשר, הכלבים קירחים. הם פיתחו מחלות עור. חולשת שרירים התעוררה, החיות לא יכלו לטפס על שולחן הניסוי בעצמן, וטונוס השרירים ירד בחדות. הכלבים התחילו להתדרדר במהירות".

"בריאות" מס' 3, 1955

מי שדואג יותר מדי לא יחיה הרבה זמן. אבל גם מי שלא זהיר יתר על המידה חושף את עצמו לסכנה מוגברת ולכן מת במהירות. לכן, המפתח לחיים ארוכים ומאושרים הוא תגובה מתונה ללחץ, המאפשרת להימנע מהשפעות מסוכנות, אך לא להתייסר על זוטות. זה מאושש לא רק על ידי הניסויים במעבדה של פבלוב, שעליהם כתב כתב העת Zdorvoye ב-1955, אלא גם על ידי מחקרים עדכניים. התברר שבתולעים עגולות, ובזבובי פירות ובמכרסמים, התגובות של מערכת העצבים משפיעות על האופן שבו מופרשים בגופם אינסולין ועוד מספר הורמונים הקשורים לחילוף החומרים. זה, בתורו, קובע מה אנחנו סופגים מהאוכל וכמה טוב.

ישנן מספר דרכים לגרום ללחץ חמור שמזיק לבריאות: השפעות פסיכולוגיות בלבד, והרעלה, רעב ממושך, היפותרמיה והתחממות יתר... כדי להיות עמיד בפני כל ההשפעות הללו לאורך זמן, אתה צריך את ה"נכון" גנים. אנו רואים זאת גם בקרב בני מאה באוקינאווה.

סוד אריכות ימים 4: תנאים שליליים בינוניים

"זה הכרחי, במיוחד עבור אנשים זקנים, להיות מסוגל להגביל את עצמו, להימנע מכל הגזמות."

"בריאות" מס' 3, 1955

לחץ חריף, בו הגוף בקושי יכול להתמודד עם הקשיים שנפלו עליו, לא יוסיף אריכות ימים. אבל תנאים לא נוחים במידה בינונית, להיפך, יכולים להיות שימושיים. לדוגמה, מחקרים בבעלי חיים מראים שהיכולת לאכול את מלוא היכולת שלך לא רק מובילה לעודף משקל, אלא גם מגבירה את קצב הנשימה וקצב חילוף החומרים. אבל כאשר הדיאטה מוגבלת ב-10% מהתקן, להיפך, האינדיקטורים הללו יורדים. מסתבר שמחסור מתון במזון מאלץ את הגוף להוציא אנרגיה בצורה כלכלית יותר – ותכונה זו קשורה לאריכות ימים.

הורדת הטמפרטורה גם מאריכה חיים, לפחות עבור תולעים עגולות. כמובן, הם לא צריכים להיות בקור, אבל אם הטמפרטורה מסביב היא בעקביות מתחת לאופטימום ב-2-3 מעלות, התולעים חיות זמן רב יותר. חוקרים שגילו את ההשפעה הזו ב-2013 מייחסים אותה לקצב חילוף חומרים מופחת. מסתבר שככל שחילוף החומרים מתרחש מהר יותר, כך הוא (ועמו חיי החיה) ייעצר מוקדם יותר. גם ההיפך נכון.

תרופות לגיל מבוגר

עד כה, אין תרופות שיאריכו באופן מהימן את החיים של כולם וכולם. עם זאת, ישנן תרופות רבות הנלחמות בביטויים בודדים של זקנה - זיכרון או הידרדרות עצם, איבוד שרירים וכו'. תוספי מזון הם גם פופולריים - תוספי מזון פעילים ביולוגית המכילים ויטמינים, מינרלים וחומרים אחרים שלעתים קרובות חסרים בתזונה היומית (עם הבחירה הנכונה, הם באמת עוזרים להרגיש טוב יותר ולהזדקן לאט יותר).

כמובן, אני מאוד רוצה להמציא גלולה אוניברסלית לזיקנה, ועבודה כזו מתבצעת. אבל עד כה, בעיקר על האורגניזמים הפרימיטיביים ביותר. לדוגמה, לפני שנתיים ניסו מדענים להאריך את חיי השמרים. לשם כך הם השתמשו בשתי תרופות ידועות כבר. כל אחד מהם בנפרד מדכא את תגובות המערכת החיסונית ולעיתים מסייע לחולי השתלת איברים. התברר שאם מוסיפים למושבות שמרים נוזל עם תרופות מדוללות בפרופורציה מסוימת, אלו האחרונים חיים יותר, עמידים יותר ללחץ ונשארים צעירים יותר (למדענים יש דרכים משלהם להעריך את גיל השמרים). תרופות בודדות אינן גורמות להשפעה כזו. מוקדם מדי להכריז על תרופות מדכאות חיסוניות כתרופת פלא לזקנה, מכיוון שהמחקר בוצע על שמרים, שהם מאוד מאוד רחוקים מבני אדם במבנה שלהם. לא על יונקים, ואפילו לא על זבובים ותולעים, יעילות השיטה עדיין נבדקה.

לאורך התפתחות הציוויליזציה האנושית, תוחלת החיים עלתה בהתמדה. בתקופת האימפריה הרומית, תוחלת החיים הממוצעת הייתה רק 22 שנים. נכון להיום, על פי ארגון הבריאות העולמי, תוחלת החיים הממוצעת בעולם היא 67.2 שנים, היא מקסימלית בקרב תושבי יפן (82.8 שנים), מינימום בקרב אוכלוסיית ממלכת סווזילנד (31.8 שנים). ברוסיה, תוחלת החיים הממוצעת היא כיום 70.3 שנים. עם זאת, יש לציין כי בכל הזמנים היו בני מאה שגילם הגיע ל-100 שנים ומעלה.

על פי מחקר המאה של ניו אינגלנד (בית הספר לרפואה של הרווארד, בוסטון, MA, ארה"ב), מאז 1960, מספר האנשים מעל גיל 100 במדינות רבות גדל כמעט פי 10. זה מצביע על כך שבתיאוריה תוחלת החיים של האדם יכולה להיות גבוהה משמעותית מהממוצעים הנוכחיים.

בעיה בחיפוש גן אריכות ימיםוהאפשרות להשפיע על תוחלת החיים מעסיקה את מוחותיהם של מדענים ברחבי העולם במשך זמן רב. ההנחות הראשונות לגבי ההשפעה האפשרית של הגנוטיפ על תוחלת החיים נעשו כבר בשנת 1930. עם זאת, ההשערה הפורמלית הראשונה הוצעה על ידי פ. מדאואר רק ב-1952. כיום היא ידועה בשם "תיאוריית הצטברות המוטציות". Medawar מציין שבעלי חיים בטבע שורדים רק לעתים רחוקות עד זקנה. בהתבסס על תצפיותיו, הוא הציע תיאוריה לפיה אללים המתעוררים במהלך מוטציה של תאי נבט ומתבטאים בגיל מבוגר יותר נתונים לברירה אבולוציונית חלשה למדי.

בהקשר זה, מוטציות כאלה, לפי מדוואר, מצטברות בגנום במשך זמן רב, ואצל אותם פרטים שלא מתו לפני שהגיעו לבגרות, הם מתחילים להתבטא בצורה פנוטיפית בצורה של תהליך הזדקנות. הדבר נכון גם לגבי בעלי חיים החיים בשבי. מאוחר יותר, ד' וויליאמס הציע את קיומם של כמה גנים פליאוטרופיים שיכולים להיות שימושיים להישרדות בגיל צעיר, כאשר השפעת הברירה הטבעית חזקה, ומזיקה בגיל מבוגר יותר, כאשר תפקידה של הברירה הטבעית מצטמצם. תיאוריה זו ידועה כיום בשם "פליוטרופיה אנטגוניסטית" (אנגלית פלייאוטרופיה אנטגוניסטית).

אחד המדענים שהתעניינו ברצינות בחקר הגנטיקה של אריכות ימים היה מ. קלאס. הוא העריך את תוחלת החיים של נמטודות בהתאם לנוכחותן של מוטציות מסוימות והציע נוכחות של קבוצות גנים המשפיעות על תוחלת החיים. עם זאת, תיאוריה זו לא פותחה יותר. טי ג'ונסון המשיך לעבוד בכיוון זה. הוא בודד את הגן age-1(hx546), שעלול ככל הנראה להשפיע על תוחלת החיים של נמטודות. מאוחר יותר, במעבדה של S. Keyon, זוהה גן זה כ"גרונטוגן" הראשון - גן השולט על ההזדקנות ותוחלת החיים. גילוי זה הפך למעין "נקודת מוצא" בחקר הגנטיקה של אריכות ימים.

לאחר זיהוי הקשר של סמנים גנטיים עם תוחלת חיים בבעלי חיים, מדענים הציעו כי אריכות ימים בבני אדם עשויה לנבוע גם מגורמים גנטיים. במחקר שנערך בשיטת התאומים, הוכח שתוחלת החיים נובעת מהשפעת גורמים גנטיים ב-25% בלבד. . ניתוח של כ-20,000 זוגות תאומים במדינות הנורדיות בין 1870 ל-1910. אישר מידע זה. כמו כן, הוכח כי ההשפעה הגנטית על תוחלת החיים היא מינימלית עד גיל 60, ועולה משמעותית לאחר גיל זה.

נתונים אלו הפכו לבסיס לחקר הדטרמיניזם הגנטי של תוחלת החיים, במיוחד בקרב אנשים שהגיעו לגיל מבוגר. במהלך מחקרים נוספים, נמצא כי יכולה לעבור בתורשה נטייה להתפתחות מחלות המגבילות את תוחלת החיים כמו יתר לחץ דם עורקי, טרשת עורקים ועוד, במחקרים אחרים התקבלו נתונים המצביעים על נטייה תורשתית אפשרית ל אֲרִיכוּת יָמִים.

לפיכך, אחים של אנשים בני 100 ומעלה נמצאים בסיכון גבוה פי 4 לחיות מעל 85 שנים מאשר אחים של אלה שמתו לפני גיל 73. תוצאות דומות נמצאו במחקר המבוסס על מחקר קווי דם מורמונים. כאשר ערכו מחקר אוכלוסין באיסלנד, נמצא כי קרובי משפחה מהשורה הראשונה של פרובנדים ששרדו עד גיל 95 היו בעלי סיכוי גבוה פי 2 לשרוד לאותו גיל מאשר באוכלוסייה הכללית. לבסוף, Schoenmaker et al הראו ששיעור התמותה של קרובי משפחה מדרגה ראשונה של בני מאה בהולנד נמוך ב-30% בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. חוקרים מאמריקה ומיפן ציינו שבני מאה רבים הם בריאים למעשה או שיש להם מספר קטן של מחלות.

עם זאת, למרות העדויות המשכנעות, מחקרים מהסוג הזה רק מצביעים על נוכחות של השפעה גנטית על תוחלת החיים. אל תשכח שתוחלת החיים נקבעת לא רק על ידי גנטית, אלא גם במידה רבה על ידי גורמים סביבתיים. כאשר משתמשים בשיטות תאומות וגניאלוגיות, תוצאת המחקר, בנוסף לגורמים אחרים, יכולה להיות מושפעת ממאפייני אורח החיים במשפחה מסוימת.

לפיכך, למרות העבודות הרבות על חקר הגנטיקה של אריכות ימים, יש יותר שאלות מתשובות. מדוע לחלק מבני המאה יש בריאות טובה, בעוד שאחרים סובלים ממחלות רבות, אך עם זאת, חיים עד זקנה? מדוע אנשים אחרים אינם מצליחים להגיע ל"גיל מכובד" בכלל? בחיפוש אחר תשובות לשאלות אלו, מדענים ניסו לזהות גנים שיכולים לתבוע את תפקידם של "גנים לאריכות ימים".

בשנת 1994, פ. שכתר היה הראשון שהציע סיווג של גנים מועמדים המשפיעים על תוחלת החיים של האדם.

אחד הגנים המועמדים הראשונים שהשפעתם על תוחלת החיים של האדם הוכחה בצורה מהימנה הוא הגן אפוליפופרוטאין E (ApoE). ישנם שלושה איזופורמים של חלבון זה: ApoE2, ApoE3 ו-ApoE4, המקודדים על ידי הווריאציות הפולימורפיות המקבילות של הגן ApoE. האיזופורם ApoE2 נדיר יחסית באוכלוסיה וקשור לרמות נמוכות של כולסטרול בדם, בעוד שהאיזופורם ApoE4 קשור לכולסטרול גבוה ובהתאם לעלייה בסיכון למחלת לב כלילית. אצל אנשים מעל גיל 100, התגלתה דומיננטיות ברורה של אלל E2 של הגן ApoE על פני אלל E4. יחד עם זאת, לנשאים של אלל E4 יש סיכון מוגבר לפתח מחלת אלצהיימר1, יתר כולסטרולמיה ומחלת לב כלילית.

לאחר מחקר נוסף על השכיחות של סמנים פולימורפיים של הגן ApoE בקבוצות גיל שונות, נמצא כי תדירות האלל E4 משתנה בצעירים בהתאם לאוכלוסייה הנחקרת (25% בפינים, 17-20% בדנים ו 10% בקרב הצרפתים, האיטלקים והיפנים). עם זאת, ללא קשר לאוכלוסייה, שכיחותו בקרב בני מאה נמוכה פי 2 בערך. יחד עם זאת, בנשאי אלל E 2, הסיכון הממוצע המוערך למוות בבגרות נמוך ב-4-12% מאשר בנשאי אלל E 3, ובנשאי אלל E4 הוא 10-14% גבוה יותר מאשר באותם נשאים של אלל E 3. לפיכך, ניתן לראות בגן ApoE יותר כגן "תחלואה" המשפיע על תמותה הקשורה לגיל מאשר כגן "אריכות ימים" ש"מבטיח" חיים ארוכים. נתונים דומים התקבלו במחקר בן 5 שנים של קבוצה גדולה (1555 אנשים) בדנמרק. במהלך מחקר זה, הוכח שלגן ApoE יש השפעה קטנה אך מובהקת סטטיסטית על ההסתברות לשרוד עד 90 שנה, אך אינו משפיע על שימור התפקוד הקוגניטיבי.

גנים אחרים המשפיעים על חילוף החומרים של שומנים נשקלו גם הם. מחקר אחד הראה כי השכיחות של אלל P של הגן ApoAl גדלה באופן משמעותי בקרב בני מאה, אך באופן פרדוקסלי, אצל גברים בגיל העמידה, התדירות שלו מתואמת עם עלייה בתכולת השומנים בצפיפות נמוכה וכולסטרול. כאשר חקרו גן אחר המעורב בחילוף החומרים של שומנים, טרנספורטר טריגליצרידים מיקרוזומלי (MTTP), מחקר אחד מצא את השפעת האללים שלו על תוחלת החיים, בעוד שאחרים לא מצאו קשר של פולימורפיזם גן זה עם אריכות ימים.

כאשר ניתחו את התפלגות הגיל של תדרי האללים של הגן ApoC-III בקרב תושבי סנט פטרסבורג, שגילם נע בין 70 ל-106 שנים, ובקבוצת הביקורת של תלמידי בית ספר בגילאי 6-17 שנים, נמצא כי השכיחות התרחשות של מוטציה בגן ApoC-III בקורלציה חיובית עם תוחלת החיים. במחקר אחר שנערך ברוסיה, לא נמצאו הבדלי גיל משמעותיים בתדירות ההפצה של וריאנטים פולימורפיים של הגנים ApoE, PON1, AGT ו-LMYC1. עם זאת, יש לציין כי הייתה מגמה לעלייה בתדירות של אלל E3 של הגן ApoE עם הגיל והעלמת נשאים של הגנוטיפים E2 / E2, E4 / E4 ו-E2 / E4 מעל גיל. 60 שנה.

קבוצה נוספת של גנים הנחשבים כ"גנים לאריכות ימים" הם הגנים של מערכת הרנין-אנגיוטנסין. מאחר ולתוצרים של גנים פולימורפיים אלו תפקיד חשוב בהתפתחות מחלות לב וכלי דם, שהן אחד הגורמים העיקריים למוות אנושיים, ניתן להניח שהם משפיעים ישירות על תוחלת החיים. כאשר ערכו מחקר עוקבה בגרמניה, התגלה כי השכיחות של אלל D של הגן אנגיוטנזינוגן (ACE) וההומוזיגוטים לאלל זה בקרב אנשים מעל גיל 80 הייתה גבוהה ממה שחשבו במקור. הנתונים שהתקבלו על ידי מדענים גרמנים אושרו חלקית במחקר ארוך טווח שנערך בדנמרק בשיטת התאומים. הסיכון היחסי למוות גדל בנשאים של הגנוטיפ II של הגן ACE בהשוואה לנשאים של הגנוטיפים ID ו-DD. עם זאת, ממצאים אלה לא אושרו בשני מחקרים גדולים שכללו בני מאה בצרפת ובדנמרק.

כאשר חוקרים את התפלגות התדירות של אללים וגנוטיפים של הגן ACE בחולים בגילאי 35 עד 87 שנים עם מחלת לב כלילית ו-66 אנשים בריאים, עלייה משמעותית בתדירות של הגנוטיפ DD ואלל D בהשוואה לגנוטיפ II ואלל I ב נמצאו חולים עם מחלת לב כלילית. מכיוון שהגנוטיפ DD של הגן ACE הוא גורם סיכון להתפתחות אוטם שריר הלב, הוא יכול להיות מנבא למוות בטרם עת. המחקר של גנים פולימורפיים של מערכת רנין-אנגיוטנסין בקבוצות גיל שונות של תושבי סנט פטרסבורג גילה ירידה משמעותית בתדירות של אלל I וגנוטיפ II של הגן ACE בבני 75-89 בהשוואה לאנשים בני 69- בן 74.

לסוג המזון תפקיד חשוב בהתפתחות מחלות של מערכת הלב וכלי הדם, ובהתאם, בקביעת תוחלת החיים. נקבע כי הגבלת תכולת הקלוריות במזון מביאה לעלייה באורך החיים של עצמים ביולוגיים. יחד עם זאת, אחד הפרמטרים הביולוגיים הקובעים הוא רמה נמוכה של אינסולין וגורם גדילה דמוי אינסולין-1 (IGF-1). בהתאם לכך, שינויים ברמת הגנים המעורבים בוויסות ריכוז החומרים הללו יכולים להתבטא בצורה פנוטיפית בצורה של עלייה בתוחלת החיים.

הוכח שנוכחות של אלל ספציפי של IGF 1 R מובילה לירידה בתכולת IGF-1 בפלסמת הדם, וכן שגנוטיפ זה נפוץ יותר בקרב בני מאה. בהסתכלות על שתי קבוצות של אנשים מעל גיל 85, Van Heemst וחב' מצאו שהפעלה מופחתת גנטית של מערכת האינסולין-IGF-1 היא משמעותית להגעה לגיל מבוגר, אך רק בנשים.

גורם השעתוק של משפחת המזלג O3A (FOXO3A) משמש חוליה מרכזית בוויסות ההפעלה של המסלול הפתולוגי "אינסולין - IGF-1". נמצא קשר ברור בין תוחלת החיים לגנוטיפ GG של גן זה בנציגי האוכלוסייה היפנית, הגרמנית והצרפתית. עם זאת, השפעתם של הגנים FOXO1, FOXO4 ו-FOXO6 על תוחלת החיים באוכלוסייה הגרמנית לא אושרה.

מועמד נוסף לתפקיד של "גן אריכות ימים" הקשור לתהליכים מטבוליים הוא הגן HFE, מוטציה בה מובילה להתפתחות המוכרומטוזיס תורשתית. בצפון אירופה, 10-15% מהאוכלוסייה הם נשאים של מוטציה גנטית זו. במחקרים מוקדמים הוכח כי באוכלוסיות עם תדירות גבוהה של נשיאה של האלל המוטנטי של הגן HFE, ישנה ירידה תלוית גיל בתדירות הנשיאה של הטרוזיגוטים עבור הגרסה השכיחה ביותר של המוטציה בגן HFE. Cys282Tyr.

התוצאות שהתקבלו מצביעות על קשר של סמן פולימורפי זה עם תוחלת חיים קצרה יותר. עם זאת, במחקר מאוחר יותר, נמצא כי החדירה הקלינית עם התפתחות המוכרומטוזיס של וריאנט Cys282Tyr הייתה נמוכה מאוד - פחות מ-1%. בנוסף, מחקר שנערך בקרב 492 בני מאה בצרפת הראה שחולים עם המוכרומטוזיס יכולים לחיות עד גיל מבוגר.

עוד מהמנגנונים המשוערים המשפיעים על תוחלת החיים הוא תהליך דלקתי כרוני. לאינטרלוקין-6 חשיבות רבה בתהליך זה. מחקרים בשיטת התאומים הראו כי וריאציות בודדות בביטוי של אינטרלוקין-6 הן בעלות אופי גנטי. הפולימורפיזם -174G/C של הגן IL6 נחקר במספר רב של מחקרים. למרות שהנתונים שהתקבלו היו סותרים במקצת, עם זאת, נמצאה עלייה משמעותית עם הגיל בתדירות ההומוזיגוטים לאלל −174G של הגן IL6.

בין הגורמים הגנטיים של אריכות ימים, נקראת גם המערכת הפוליגנית של קומפלקס ההיסטו-תאימות העיקרי (HLA). בכבדים ארוכים של אירופה, אללים A, C ו-DR של הגן HLA שכיחים פי 2, עם זאת, התוצאות של מחקר זה היו שונות מאלו של בני מאה מסרדיניה ואוכלוסיות אחרות.

כמו כן נחקרו הגנים CYP2D ו-CYP2C19 ממשפחת הגנים ציטוכרום P 450, גן PARP, גן המפעיל של רקמת TPA פלזמהלוגן, הגן TPO פרוקסידאז של בלוטת התריס, אונקוגנים שונים, כולל הגן L-MYC TH וגנים המקודדים לגורמי קרישה. גנים מועמדים לאריכות חיים אנושית דם, גן PON1 paraoxonase, גנים של מערכת ניקוי רעלים וכו', עם זאת, התוצאות שהתקבלו היו סותרות, ושאלות רבות נותרו ללא מענה. האוכלוסייה והמאפיינים הגיאוגרפיים של הקשר של סמנים פולימורפיים שונים עם תוחלת חיים והזדקנות אינם ברורים. הסתירות שזוהו עשויות לנבוע מהקשיים של בחירה נאותה של אנשים למחקר, במיוחד קבוצת הביקורת, בנוסף לתוצאות העבודה, כך או אחרת, ההטרוגניות האתנית של הקבוצות הנחקרות משפיעה.

המחקר של פולימורפיזם גנים הקשור להתפתחות של כמה מחלות קשות כגנים מועמדים לאריכות ימים מוביל לעתים קרובות למסקנות פרדוקסליות, כמו במקרה של תדירות גבוהה של הגנוטיפ D/D ACE או 4G/4G PAI-1 באנשים מעל 100 שנים ישן. בהקשר זה, יש צורך לחפש ולחקור מפורט יותר של סמנים גנטיים ופנונוטיפיים הקובעים את תוחלת החיים. אחד מהסמנים הללו יכול להיות פנוטיפ ביניים שנקבע גנטית - קצב ההובלה הנגדית של Na+-Li+ (Na+-Li+-PT) בממברנת האריתרוציטים. עוד Yu.V. פוסטנוב בעבודתו המוקדמת הציע שלבני מאה יש שיעור נמוך יותר של Na+-Li+-PT בהשוואה לאוכלוסייה כולה.

בלימודי M.A. מקרוב ו-V.N. אוסלופוב של הקשר בין תמותה בחולים עם יתר לחץ דם עורקי (כולל אלו הקשורים לפתולוגיה אונקולוגית) לבין הערך של Na + -Li + - PT בממברנת האריתרוציטים, נטייה לעלייה שלו בשיעור גבוה של Na + - Li + - PT נחשף. אנו רואים רלוונטיות לחקור את היסודות הגנטיים של אריכות ימים בהקשר של הקשר עם הפרעות קרום. יש לציין כי חקר ה"קישור" של גנים מועמדים בקשר עם גורמי סיכון וקביעת שיעור ה-Na+-Li+-PT יכול לחשוף דפוסים המתיישרים במחקר של האוכלוסייה ההמונית, כלומר מבלי לקחת לקחת בחשבון את הרבעון שנקבע גנטית של החולים.

סִפְרוּת

1. אניסימוב V.N. מנגנונים מולקולריים ופיזיולוגיים של הזדקנות. - סנט פטרסבורג: נאוקה, 2003. - 468 עמ'.

2. Glotov O.S., Baranov V.S. פולימורפיזם גנטי, מחלות מולטי-פקטוריאליות ואריכות ימים // מד. גנטיקה. - 2007. - ו' 6, מס' 4. - ש' 17-30.

3. Makarov M.A., Oslopov V.N. התוצאות של ניטור ארוך טווח של הדינמיקה של שכיחות יתר לחץ דם ראשוני עורקי בקבוצה הגברית בהתאם למצב התפקודי של ממברנות התא // Prakt. דבש. - 2011. - מס' 4. - ס' 49-52.

4. Malygina N.A., Kostomarova I.V., Krivodubskaya T.Yu. וחב' ניתוח של פולימורפיזם גן של אנזים הממיר אנגיוטנסין בחולים עם מחלת לב כלילית ויתר לחץ דם // Kardiologiya. - 2000. - מס' 4. - ס' 19-22.

5. Postnov Yu.V., Orlov S.N. יתר לחץ דם ראשוני כפתולוגיה של ממברנות התא. - מ.: רפואה, 1987. - 192 עמ'.

6. Khavinson V.Kh., Anisimov S.V., Malinin V.V., Anisimov V.N. ויסות פפטידים של הגנום והזדקנות. - מ.: בית ההוצאה לאור של האקדמיה הרוסית למדעי הרפואה, 2005. - 208 עמ'.

7. אנדרסן-רנברג ק. בני מאה בריאים אינם קיימים, אבל בני מאה אוטונומיים קיימים: מחקר מבוסס אוכלוסייה על תחלואה בקרב בני מאה דנים // J. Am. גריאטר. soc. - 2001. - כרך. 49. - עמ' 900-908.

8. אניסימוב S.V., Volkova M.V., Lenskaya L.V. הצטברויות הקשורות לגיל של הגן Apolipoprotein C-III T-455C polymorphism C אלל באוכלוסייה רוסית // J. Gerontol. א ביול. מדע Med. מדע - 2001. - כרך. 56. - עמ' 27-32.

9. באתום ל. אין עדות לקשר בין אורך חיים קיצוני לפולימורפיזמים של חלבון בהעברה מיקרוזומלית במחקר אורך של 1651 ילדים שאינם שנתיים // Eur. ג'יי המם. ג'נט. - 2005. - כרך. 13. - עמ' 1154-1158.

10. באתום ל. קשר של מוטציות בגן המוכרומטוזיס עם תוחלת חיים קצרה יותר // Arch. מתמחה. Med. - 2001. - כרך. 16. - עמ' 2441-2444.

11. באתום ל. גנוטיפים של אפוליפופרוטאין E: קשר לתפקוד קוגניטיבי, ירידה קוגניטיבית והישרדות אצל אנשים שאינם מבוגרים // J. Am. גריאטר. soc. - 2006. - כרך. 54.-עמ' 654-658.

12. ברצלנוביץ א.מ. האם בני מאה מתים בריאים? מחקר נתיחה // J. Gerontol. א' - 2005. - כרך. 60.-עמ' 862-865.

13. ביוטלר אי. חדירה של מוטציית המוכרומטוזיס תורשתית 845G>A (C282Y) HFE בארה"ב // Lancet. - 2002. - כרך. 359. - עמ' 211-218.

14. Blanche H., Cabanne L., Sahbatou M., Thomas G. מחקר על בני מאה צרפתים: האם ACE ו-APOE קשורים לאריכות ימים? // CR Acad. מדע III. - 2001. - כרך. 324. - עמ' 129-135.

15. בונפה מ. וריאנטים פולימורפיים של קולטן לגורם גדילה דמוי אינסולין I (IGF-I) וגנים של phosphoinositide 3-kinase משפיעים על רמות הפלזמה של IGF-I ועל אריכות ימים אנושית: רמזים למנגנון משומר אבולוציוני של בקרת תוחלת חיים // J. Clin. אנדוקרינול. Metab. - 2003. - כרך. 88. - עמ' 3299-3304.

16. כריסטיאנסן ל. השלכה צנועה של פולימורפיזמים של מקדם interleukin-6 באורך חיים // Mech. הְזדַקְנוּת. - 2004. - כרך. 125. - עמ' 391-395.

17. קופין ה. אריכות ימים ונושאת המוטציה C282Y להמוכרומטוזיס על הגן HFE: מחקר מקרים של 492 בני מאה צרפתים // BMJ. - 2003. - כרך. 327. - עמ' 132-133.

18. דמעת מ.פ. השפעה גנטית על משתני דלקת בקשישים // Arterioscler. טרומב. Vasc. ביול. - 2004. - כרך. 24. - עמ' 2168-2173.

19. De Craen A.J. הערכות תורשתיות של חסינות מולדת: מחקר תאומים מורחב // Genes Immun. - 2005. - כרך. 6. - עמ' 167-170.

20. Finch C.E., רובכון ג. גנטיקה של הזדקנות // Annu. לְהַאִיץ. גנומיקה. זִמזוּם. ג'נט. - 2001. - כרך. 2. - עמ' 435-462.

21. Finch C.E., Crimmins E.M. חשיפה דלקתית ושינויים היסטוריים בתקופת חיים של בני אדם // מדע. - 2004. - כרך. 305. - עמ' 1736-1739.

22. פרנצ'שי סי. מדליק. פרספקטיבה אבולוציונית על חיסוניות // אן. NY Acad. מדע - 2000. - כרך. 908.-עמ' 244-254.

23. פלאכסברט פ. קשר של וריאציה של FOXO3A עם אריכות ימים אנושית אושר אצל בני מאה גרמנים // פרוק. נאטל. Acad. מדע ארה"ב. - 2009. - כרך. 106, מס' 8. - עמ' 2700-2705.

24. פרדריקסן ה. פולימורפיזם של גן ACE (Angiotensin I-converting enzyme) ביחס לביצועים פיזיים, קוגניציה והישרדות - מחקר מעקב של תאומים דנים קשישים // אן. אפידמיול. - 2003. - כרך. 13. - עמ' 57-65.

25. Garasto S., Rose G., Derango F. et al. המחקר של שונות APOA1, APOC3 ו-APOA4 אצל אנשים מזדקנים בריאים חושף פרדוקס נוסף בנבדקים הוותיקים ביותר // אן. אנושי מין. - 2003. - כרך. 67. - עמ' 54-62.

26. גיזמן ב.ג. זיהוי מבוסס הפלוטיפ של סמן חלבון העברה מיקרוזומלי הקשור לתוחלת החיים האנושית // פרוק. נאטל. Acad. מדע ארה"ב. - 2003. - כרך. 100. - עמ' 14115-14120.

27. Gerdes L.U. הערכת סיכוני תמותה יחסית ספציפיים לגנוטיפ לאפוליפופרוטאין E מהתפלגות הגנוטיפים בקרב בני מאה וגברים בגיל העמידה: הגן לאפוליפופרוטאין E הוא "גן שברירי", לא "גן לאריכות ימים" // Genet. אפידמיול. - 2000. - כרך. 19. - עמ' 202-210.

28. Gudmundsson G. ירושה של אריכות ימים אנושית באיסלנד // Eur. ג'יי המם. ג'נט. - 2000. - כרך. 8. - עמ' 743-749.

29. Hjelmborg J.V. השפעה גנטית על תוחלת החיים ואריכות החיים של האדם // גנט אנושי. - 2006. - כרך. 119. - עמ' 312-321.

30. Humphries S.E., Luong L.A., Ogg M.S. et al. הפולימורפיזם של מקדם interleukin-6 −174G/C קשור לסיכון למחלת לב כלילית ולחץ דם סיסטולי בגברים בריאים // Eur. לב J. - 2001. - כרך. 22. - עמ' 2243-2252.

31. Hurme M., Lehtimaki T., Jylha M. et al. Interleukin-6 −174G/C פולימורפיזם ואריכות ימים: מחקר המשך // Mech. הְזדַקְנוּת. - 2005. - כרך. 26. - עמ' 417-418.

32. ג'ונסון T.E. תוחלת חיים מוגברת של מוטנטים בגיל 1 ב- Caenorhabditis elegans ושיעור ההזדקנות של Gompertz נמוך יותר // מדע. - 1990. - כרך. 249, מס' 4971. - עמ' 908-912.

33. קניון ג', דורמן ג'יי ב', אלבינדר ב', שרייר טי. הגנים גיל-1 ו-daf-2 פועלים במסלול משותף לשלוט על תוחלת החיים של Caenorhabditis elegans // Genetics. - 1995. - כרך. 4. - עמ' 1399-1406.

34. קרבר ר.א. אריכות ימים עודפת משפחתית באילן יוחסין של יוטה // J. Gerontol. א' - 2001. - כרך. 56.-עמ' 130-139.

35. קלאס מ.ר. שיטה לבידוד של מוטנטים ארוכים בנמטודה Caenorhabditis elegans ותוצאות ראשוניות // Mech. הְזדַקְנוּת. - 1983. - כרך. 22. - עמ' 279-286.

36. Kleindorp R., Flachsbart F., Puca A.A. et al. מחקר גנים מועמד של FOXO1, FOXO4 ו-FOXO6 לא מגלה שום קשר עם אריכות ימים אנושית בגרמנים // Aging Cell. - 2011. - כרך. 4. - עמ' 622-628.

37. LioD. דלקת, גנטיקה ואריכות ימים: מחקרים נוספים על השפעות ההגנה על גברים של IL-10 -1082 פרומטור SNP והאינטראקציה שלו עם TNF-α -308 פרוסטר SNP // J. Med. ג'נט. - 2003. - כרך. 40. - עמ' 296-299.

38. לופט פ.צ. גנים רעים, אנשים טובים, אסוציאציה, קישור, אריכות ימים ומניעת מחלות לב וכלי דם // קלינ. Exp. פרמקול. פיזיול. - 1999. - כרך. 26. - עמ' 576-579.

39. Medawar P.B., Lewis H.K. בעיה בלתי פתורה של ביולוגיה. בתוך: Uniqueness of the Individual // New York Basic books, 1952. - 284 עמ'.

40. נאאק מ. הפולימורפיזם של מקדם האינטרלוקין-6 G(−174)C בקבוצת LURIC: אין קשר עם אינטרלוקין-6 בפלזמה, מחלת עורקים כליליים ואוטם שריר הלב // J. Mol. Med. - 2002. - כרך. 80.-עמ' 507-513.

41. נבל א. אין קשר בין הפלוטיפ של חלבון העברת טריגליצרידים מיקרוזומלי (MTP) לבין אריכות ימים בבני אדם // Proc. נאטל. Acad. מדע ארה"ב. - 2005. - כרך. 102. - עמ' 7906-7909.

42. פרלס ט., קונקל ל.מ., פוקה א.א. הגנטיקה של אריכות ימים אנושית יוצאת דופן // J. of Molec. נויר. - 2002. - כרך. 19. - עמ' 233-238.

43 שכטר פ. אסוציאציות גנטיות עם אריכות ימים אנושית במוקדי APOE ו-ACE // Nat. ג'נט. - 1994. - כרך. 6. - עמ' 29-32.

44. שונמייקר מ. עדויות להעשרה גנטית להישרדות יוצאת דופן באמצעות גישה משפחתית: מחקר אריכות ימים של ליידן // Eur. ג'יי המם. ג'נט. - 2005. - כרך. 14. - עמ' 79-84.

45. Silve M.H., Jilinskaia E., Perls T.T. מצב תפקודי קוגניטיבי של בני מאה מאושרים במחקר מבוסס אוכלוסייה // J. Gerontol. B. Psychol. מדע soc. מדע - 2001. - נ 56. - עמ' 134-140.

46. ​​Skythe A. מחקרי אריכות ימים בתאום האיחוד האירופי Genom // Twin Res. - 2003. - כרך. 6. - עמ' 448-454.

47. ואן הימסט ד. הפחתת איתות אינסולין/IGF-1 ואריכות ימים אנושית // תא מזדקן. - 2005. - כרך. 4. - עמ' 79-85.

48. ווילקוקס ב.ג'יי. גנוטיפ FOXO3A קשור מאוד לאריכות ימים אנושית // Proc. נאטל. Acad. מדע ארה"ב. - 2008. - כרך. 105, מס' 37. - עמ' 13 987-13 992.

49. וויליאמס ג.סי. פליאוטרופיה, ברירה טבעית ואבולוציה של הזדקנות // אבולוציה. - 1957. - כרך. 11. - עמ' 398-411.

50. Weindruch R., Walford R.L. פיגור של הזדקנות ומחלות על ידי הגבלה תזונתית על פרופיל התעתיק של שרירי השלד מקופי רזוס // פרוק. נאט. Acad. מדע - 2001. - כרך. 98.-עמ' 5093-5098.

51. סטטיסטיקת בריאות עולמית, 2010. ארגון הבריאות העולמי. - ז'נבה, 2010. - 177 עמ'.

1 הערה ed. בספרות בשפה הרוסית התקבע האיות "אלצהיימר", אבל אנחנו מדברים על הרופא הגרמני אלצהיימר (אלואיז אלצהיימר, 1864-1915).

דיאנה ניילבנה צ'וגונובה, ולדימיר ניקולאביץ' אוסלופוב

האוניברסיטה לרפואה של מדינת קאזאן

4115 0

נקודות מפתח

הסימנים, שחקר הבסיס התורשתי שלהם נמצא בסמכות הגנטיקה הגרונטולוגית, הם:

1) תוחלת חיים (LS)(או גיל מוות),
2) ביטויים תפקודיים, מטבוליים ומורפולוגיים של הזדקנות וזקנה,
3) מחלות בגילאים מבוגרים יותר.

הנתונים הזמינים בספרות מתייחסים כמעט אך ורק לנקודות 1 ו-3. לניתוח גנטי של השינויים המבניים והתפקודיים הנלווים להזדקנות אין מסורות חזקות.

השיטות העיקריות של גנטיקה גרונטולוגית אנושית הן:

א) שיטה גנאלוגית,
ב) שיטת תאומים,
ג) שיטת סמנים גנטיים.

השיטה הגנאלוגית מורכבת מהשוואת תהליכי ההזדקנות ותוחלת החיים בקרב אנשים הקשורים בדם. לפיכך, ככל שהמתאם בין הגיל אליו חיים קרובי דם גדול יותר, כך גדלה ההשפעה הגנטית על תוחלת החיים.

יש לזכור שגורמים סביבתיים משפחתיים (תנאי חיים, הרגלי בית, בחירת מקצוע ועוד) יכולים לדמות השפעות תורשתיות ולהוביל להערכת יתר של האחרונים. שיטת התאומים מורכבת מהשוואת אינדיקטורים בודדים להזדקנות בתאומים מונוזיגוטים (זהים) ותאומים דוזיגוטים.

הבדלים בין תאומים מזוג מונוזיגוטי נובעים מהשפעת הסביבה, בעוד הבדלים תוך-זוגיים בתאומים דו-זיגוטיים מושפעים מגורמים תורשתיים וסביבתיים כאחד. השיטה של ​​סמנים גנטיים היא לימוד תדירות של תכונות תורשתיות בודדות (מרקרים) בקבוצות אנשים הנבדלות בגיל, נוכחות או היעדר מחלה כלשהי וכו'. קבוצות דם משמשות לרוב כסמנים גנטיים.

מחקרים גנאלוגיים ותאומים מאפשרים להעריך את ההשפעה על ההזדקנות ותוחלת החיים של מכלול הגורמים הגנטיים. שיטת הסמן הגנטי מעריכה את תפקידו של גן אחד או יותר. אף אחת מהשיטות לא יכולה להיחשב "מאסטר"; כל אחד מהם משלים לאחרות.

תורשה ותוחלת חיים

ניתן לציין שתי נסיבות המקשות על הערכת השפעות תורשתיות עלאורך חיים, משך חיים.

ת. לפי הערכות מודרניות, מ-50 אלף עד 100 אלף גנים משפיעים על תוחלת החיים של האדם.

לא ניתן להשתמש בקביעות מנדליאניות פשוטות, למרות שהן עומדות בבסיס הירושה של מרכיבים בודדים של כדאיות, בניתוח של מכלול ההשפעות הגנטיות.

בהקשר זה, יש להיעזר בשיטות המורכבות ביותר של ניתוח גנטי שנועדו לחקור תכונות כמותיות. יש נתונים בספרות על ניסיונות לחקור השפעות תורשתיות לא על תוחלת החיים, אלא על אריכות ימים (הגעה לגיל מותנה, גבוה למדי).

בפרט, על חומר אילן היוחסין של קהילת וירטמברג (עד 10 דורות במקרים מסוימים), הוצגה תורשה אוטוזומלית דומיננטית לכאורה של אריכות ימים (Buxel, 1942). לאור הנתונים העדכניים, גישה כזו אינה יכולה להיחשב מוצדקת.

מצד שני, אין סיבה לשלול תפקיד משמעותי של גן "גדול" אחד במקרים בודדים. אז, hypobetalipoproteinemia תורשתית מונוגנית מלווה בעלייה בתוחלת החיים בממוצע של 9-12 שנים; הסיבה לעלייה כה משמעותית היא הירידה בשכיחות של מחלות לב וכלי דם (Glueck et al., 1976). היפר-ליפופרוטאין תורשתית מונוגנית משפיעה ישירות על הפתולוגיה הקרדיווסקולרית ועל תוחלת החיים.

עם זאת, גם היפר-ליפופרוטאין וגם מחלות לב וכלי דם אצל אנשים מבוגרים יכולים להתרחש גם בהיעדר פגם מטבולי מונוגני, כלומר, על בסיס פוליגני. גורמים סביבתיים לא חיוביים משחקים תפקיד משמעותי במקרים כאלה.

ב. גורמים סביבתיים (תנאי חיים במובן הרחב) משנים השפעות תורשתיות על תוחלת החיים, לעתים קרובות מסתירים או מדמים השפעות גנטיות.

אף על פי כן, כל אורגניזם קשור באופן כה בלתי נפרד עם הסביבה, עד שיש להתייחס להשפעתו על תוחלת החיים לא כ"מכשול" מתודולוגי, אלא כאחד ההיבטים העיקריים של הביולוגיה של ההזדקנות. בהקשר זה, הגישה המתודולוגית הנכונה היחידה היא להעלות את שאלת התפקיד היחסי של גורמים גנטיים ולא גנטיים.

על השפעות תורשתיות על תוחלת החיים פורסמו סקירות נרחבות של הספרות (כהן, 1964; Henschel, 1973), ונתמקד בנושאים מרכזיים. על פי הנתונים הזמינים, גיל המוות של אנשים עם ובלי בני מאה בקרב הקרובים ביותר שונה ב-5-20 שנים (בממוצע); האמיתיים ביותר הם ההבדלים בתוך 7-10 שנים.

עם העלייה בגיל, שכיחות הפרובנדים עם כבדים ארוכים באילן היוחסין עולה, מה שמשקף את ההישרדות השלטת עד לזקנה של אנשים עם היסטוריה משפחתית חיובית. ניתוח של חומרים הקשורים לתושבי אוקראינה הראה כי מגיל 80-89 ועד לגיל 105 שנים ומעלה, תדירות אריכות החיים המשפחתית עולה בכמעט פי 1.5 (52 ו-71%, בהתאמה) (Voitenko et. al., 1977).

תוחלת החיים הממוצעת הגבוהה ביותר צוינה באנשים ששני הוריהם היו בני מאה. צאצאיהם של אנשים קצרי מועד מאופיינים בתמותה מוגברת בכל הגילאים, לא קשורה לאף סיבת מוות עיקרית אחת.

היבט חיוני של הגנטיקה של אריכות ימים הוא הערכה השוואתית של השפעות תורשתיות בנוסח האב והאם. נתוני ספרות בנושא זה סותרים (Jalavisto, 1951). חומרי המעבדה לגנטיקה של מכון המחקר לגרונטולוגיה של האקדמיה למדעי הרפואה מצביעים על כך שאצל גברים ארוכי טווח, אב לטווח ארוך שכיח יותר, ובנשים ארוכות טווח תדירות הורים ארוכי טווח. אותו הדבר. ייתכן שהגנים המשפיעים על תוחלת החיים שונים בחלקם אצל אנשים ממינים שונים.

מהי התרומה הכוללת של גורמים תורשתיים להבדלים אינדיבידואלייםאורך חיים, משך חיים?

כאשר דנים בסוגיה זו, יש לזכור כי תרומה זו אינה ערך קבוע, שכן מידת ההבדלים הסביבתיים בין-אישיים ובין-אוכלוסיים אינה יכולה להיחשב קבועה. לפיכך, תדירות אריכות החיים הזוגית בקרב ארוכים באבחזיה נמוכה יותר מאשר בקרב ארוכים באוקראינה (Voitenko, 1973).

מאחר שהתדירות הגבוהה של אריכות ימים באבחזיה נובעת בעיקר מגורמים אקלימיים וגיאוגרפיים נוחים (הרים גבוהים, קרבה לים), על מנת להשיג אריכות ימים, תושבי אזור זה זקוקים לדרגה פחותה של "הספקה תורשתית" מאשר התושבים. של אוקראינה. בהקשר זה, התוצאות מדגימות מאוד; מחקרי תאומים, לפיהם תורשת החיים של תושבים עירוניים גדולה יותר מאשר לתושבים כפריים (Hauge et al., 1964).

לדברי אותם מחברים, התרומה היחסית של התורשה לשונות הבין-אישית של תוחלת החיים שונה באופן משמעותי עבור תאומים שמתו בגילאי 6-29, 30-59 ו-60 שנים ומעלה: הדרגה הגבוהה ביותר של קביעה גנטית של הגיל. של מוות מתרחש בקבוצה שבה זקנה ופתולוגיה הקשורה לגיל היו הגורם לה.

יש לציין כי מחברים בודדים שונים באופן משמעותי בהערכת התרומה היחסית של גורמים תורשתיים להבדלים אינדיבידואליים בתוחלת החיים. אם חלקם מחשיבים את המרכיב הגנטי של אריכות ימים כמשמעותי מאוד (Abbott et al., 1978), אחרים מכחישים לחלוטין את קיומו (Philippe, 1976).

ככל הנראה, נתונים על הערכה כמותית קפדנית של תפקידם של גורמים תורשתיים הם בעלי העניין הגדול ביותר. חומר גנאלוגי נרחב, הכולל יותר מ-20,000 תצפיות, אפשר לווישק (1978) לייחס 20-40% מהתנודות הפרטניות בגיל המוות לגורמים גנטיים ובהתאם, 80-60% מהתנודות הפרטניות לגורמים סביבתיים.

אילו תכונות תורשתיות בדיוק קובעות את הנטייה לאריכות ימים או למוות מוקדם?

מחקרים שבוצעו בשיטה של ​​סמנים גנטיים, מקרבים אותנו במידה מסוימת לתשובה לשאלה זו. כך, למשל, ידועה הנטייה הלא שוויונית של אנשים עם קבוצות דם שונות לפי מערכת ABO למחלות זיהומיות כמו מגפה, אבעבועות שחורות, דלקת סימפונות פנאומוקוקלית וקדחת טיפוס.

זה מבוסס על דמיון גדול או קטן יותר בין הקובעים האנטיגנים של הפתוגן המקביל לבין האיזואנטיגנים של ABO. המנגנונים המקשרים בין מערכת ABO לכמה מחלות שאינן מדבקות (כיב פפטי וסרטן קיבה, מחלת לב כלילית, סוכרת, סכיזופרניה) אינם כה ברורים.

ביחס לרובם, נקבעה שכיחות מוגברת של אנשים עם סוג דם A בהשוואה לאנשים עם סוג דם O, מה שמאפשר לנו לדבר על הכדאיות הגדולה יותר של האחרונים בתנאי הציוויליזציה המודרנית.

התקבלו נתונים על הקשר בין תוחלת חיים וקבוצות דם לפי מערכות MN ו-P (Sturgeon et al., 1969; Kolodchenko, 1977). כפי שאתה יודע, אנטיגנים רבים הקובעים קבוצות דם ממוקמים על פני כל תאי הגוף. ברור שהשתתפות ביישום פונקציות ממברנות ואינטראקציות בין-תאיות היא הבסיס להשפעתם על הלבלב. לפיכך, לירידה הקשורה לגיל בפעילות של ממברנה אדנוזין טריפוספטאז (ATPase) של אריתרוציטים יש חומרה שונה אצל אנשים עם סוגי דם A ו-O (Piatt, Norwig, 1979).

תוחלת החיים של הפרט היא פונקציה של רמת הכדאיות הראשונית (טווח הסתגלות) וקצב הירידה שלו (קצב ההזדקנות). במקרה שהכדאיות הראשונית תלויה בגורמים תורשתיים (וזה מעל לכל ספק), תלות תוחלת החיים בהשפעות תורשתיות תתקיים גם בהיעדר ויסות גנטי של קצב ההזדקנות.

במילים אחרות, השפעות תורשתיות על תוחלת החיים אינן מעידות כשלעצמן על קביעה גנטית של הזדקנות. המחקר של האחרון דורש ניתוח נתונים הקשורים לביטויים המורפולוגיים והתפקודיים של הזדקנות וזקנה.

נ.א. Arinchin, I.A. ארשבסקי, ג.ד. ברדישב, נ.ש. Verkhratsky, V.M. דילמן, א.י. זוטין, נ.ב. מנקובסקי, V.N. Nikitin, B.V. Pugach, V.V. פרולקיס, ד.פ. צ'בוטרב, נ.מ. עמנואל

האם אריכות ימים עוברת בתורשה?

אפילו נוכחות של בריאות טובה אצל אדם אחד לא מבטיחה לו תוחלת חיים גדולה יותר מאדם עם בריאות ירודה יותר.

מדענים רבים עורכים מחקר על מנת לזהות גורמים התורמים לאריכות ימים. מאז ימי קדם, החל מהמיתוס של מעיין הנעורים, בריאות ואריכות ימים היו שני נושאים מרכזיים ועדיין בלתי מובנים למחקר רפואי.

הרפואה המודרנית נכנסה לעידן המולקולרי. תאים ו-46 הכרומוזומים המדהימים המרכיבים את הגנום האנושי הפכו למושא המחקר העיקרי בחקר המחלות ובנושא אריכות הימים. הסיבה לכך היא שבמשך זמן רב נחשב הגנום לגורם מכריע בכל ההיבטים: נטייה למחלות, אופי, העדפות ואפילו אריכות ימים.

בינתיים, מספר הולך וגדל של מחקרים מצביעים על כך שלמרות שהגנום קובע את יצירתו של אדם, התפתחותו מושפעת מהסביבה. האינטראקציה של גנים וסביבה הפכה כעת לתחום מלא למחקר מדעי על מנת לקבוע את הקשר בין תכונות מולדות לתכונות נרכשות.

אז איזו השפעה יש לגנום על אורך החיים? מאמר בניו יורק טיימס ב-31 באוגוסט 2006 משקף את הקשיים בניבוי תוחלת החיים במונחים של גנטיקה: "ג'וזפין טיסארו בת ה-86 חיה בפרבר פיטסבורג, פנסילבניה. למרות גילה, היא במצב בריאותי טוב, פוגשת את חבריה, הולכת לכנסייה ועדיין נוהגת. אחותה התאומה, לעומת זאת, סובלת מבריחת שתן, עיוורת ועברה ניתוח מפרק. דוגמה זו הדהימה אפילו מומחים לגריאטריה. ואכן, לשתי הנשים הללו יש את אותו מבנה גנטי, הן מאותה משפחה, חיות באותו מקום, אבל המצב הבריאותי שלהן הפוך".

לאחר תקופה של הגמוניה של תיאוריית "הכל מונח על ידי הגנטיקה", לפיה אנשים מסוימים, בשל הגנטיקה שלהם, יכולים לאכול מה שהם רוצים, לשתות, לעשן ולחיות זמן רב כמו אחרים, המושג של פעם הוא חלקית חוזר, מנקודת מבטו אורך החיים נקבע על ידי הסביבה, תזונה, פעילות גופנית וטיפול בריאותי.

עם זאת, עדיין קיימת נטייה מולדת לאריכות ימים - בני משפחות בודדות נבדלים באריכות חיים מרשימה, אך זהו חלק קטן. ג'יימס וופל, בכיר במכון מקס פלנק בגרמניה, אומר גם הוא: "התורשה קובעת את מבנה האדם, אך לא את תוחלת חייו".

נתקלנו בתופעה. אפילו נוכחות של בריאות טובה אצל אדם אחד לא מבטיחה לו תוחלת חיים גדולה יותר מאדם עם בריאות ירודה יותר.

פרופסור Kaare Christensen מדנמרק חקר העברת מחלות. לדעתו ניתן לקבוע שהשמנה ועישון מקצרים את חייו של אדם, אך אי אפשר לחזות את אורך חייו. שינויים גנטיים מסוימים מגבירים את הסיכון לסרטן או מחלת אלצהיימר, אך הגורם הגנטי היחיד שעשוי להיות קשור לתוחלת החיים הוא אורך הטלומרים, קצוות הכרומוזומים המתקצרים עם כל עלייה במספר התאים.

Kaare Christensen ועמיתיה חקרו את הגנום של 20,000 תאומים שנולדו בין 1966 ל-2006. בפינלנד, נורבגיה ושוודיה. הנתונים הסטטיסטיים של מחקריהם הראו שלגנום יש השפעה פחותה עוד יותר ממה שהאמינו בעבר, ואינו גורם מכריע באורך חיים.

מחקר אחר על רגישות לסרטן בדק 4,500 תאומים במדינות סקנדינביה. כתוצאה מכך התברר שרק סרטן השד, הערמונית וסרטן המעי הגס הם תורשתי.

רוברט הובר מהמכון הלאומי לחקר הסרטן בארצות הברית כתב: "לפני מחקרים אלו, מדענים צדקו לחשוב שהגנום משפיע על מחלות, אך כעת יש להטיל ספק בתיאוריה הזו".

יש עוד דרך ארוכה לעבור כדי להבין את הגורמים שקובעים את תוחלת החיים. גנטיקה, סביבה... בסין העתיקה האמינו שאנשים בעלי סגולה יכולים לתת חיים ארוכים לילדיהם, וחכמים חיים ארוכים. זה לא יכול לספק שום מומחה מודרני, לפחות זה עולה בקנה אחד עם נתונים אפידמיולוגיים על הקשר בין לחץ וסרטן. השאר עדיין לא התגלה.