קבוצת ההמצאות הנטענת מתייחסת לרפואה, כלומר לאונקולוגיה, וניתן להשתמש בה לטיפול בסרטן שד שלילי לשלושה קולטנים, וכן לייצור שילוב לטיפול בו. לשם כך ניתנת תכשיר ליפוזומלי קטיוני המכיל לפחות שומנים קטיוניים אחד, חומר אנטימיטוטי ולפחות שומנים נייטרלי ו/או אניוני אחד במחזור אחד או יותר בכמות כוללת יעילה לטיפול בנבדק. בעת שימוש בהמצאות אלו, טיפול יעיל יותר בסרטן מושג הודות להשפעה הסינרגטית כאשר פקליטקסל ניתנת בצורות ליפוזומליות ולא ליפוזומות. 2 נ. ו-16 ז.פ., 1 איל., 3 פר.
אמנות קודמת
ההמצאה הנוכחית מתייחסת לשימוש בתכשיר ליפוזומלי לייצור תכשיר תרופתי ולשימוש בתכשיר כזה לטיפול בסרטן שד שלילי לקולטן משולש.
נכון להיום, טיפול מערכתי בסרטן השד מציע שלוש אפשרויות טיפוליות שונות עיקריות, והאפשרות להשתמש באפשרויות טיפול שונות אלו תלויה בעיקרה במצב הקולטן של המטופלת (Bernard-Marty et al., 2004). טיפולים אנדוקריניים וביולוגיים דורשים נוכחות של קולטנים מתאימים על תאים סרטניים, בעוד שכימותרפיה ציטוטוקסית אינה תלויה בקולטנים הספציפיים הללו.
בחולות עם סרטן שד חיובי לקולטנים להורמונים, טיפול אנדוקריני או שילוב שלו הוא בדרך כלל הטיפול המועדף (Bernard-Marty et al., 2004; Grandishar, 2004). בנוכחות קולטני אסטרוגן (ER) ו/או קולטני פרוגסטרון (PgR), שיעור התגובה לטיפול היה מעל 80%. באופן כללי, לחולים לאחר גיל המעבר יש ביטוי מוגבר של ER ו-PgR בהשוואה לחולים לפני גיל המעבר.
תקן הזהב של הטיפול האנדוקריני הוא מונן ER סלקטיבי טמוקסיפן. הוא מעכב את הקישור של האסטרוגן לקולטן לאסטרוגן, ובכך משבש סדרה של מנגנונים תאיים המווסתים את השכפול התא. למרות סבילות טובה ברוב המקרים, טמוקסיפן גורם למספר תגובות שליליות. למרות שלתרופה זו יש שיעור תגובה גבוה בסך הכל, חולים רבים מפתחים הישנות המחלה ומתפתחת עמידות לתרופה. התנגדות עשויה להיות קשורה לשינוי באינטראקציה בין טמוקסיפן לקולטן לאסטרוגן.
כדי להילחם בעמידות לתרופות, פותחו טיפולים אנדוקריניים אלטרנטיביים המעמידים בספק את תפקידו של טמוקסיפן (Bernard-Marty et al., 2004; Grandishar, 2004). מעכבי ארומטאז מפריעים ישירות לביו-סינתזה של אסטרוגן על ידי עיכוב האנזים ארומטאז, אשר הופך את אנדרוסטנדיון לאסטרדיול. הדור האחרון של מעכבים אלה כולל תרופות לא סטרואידיות כגון לטרוזול, אנסטרוזול ווסטרוזול ותרופות סטרואידיות כגון אקסמסטן. שיעורי הבטיחות והתגובה המעולים של סוג זה של תרופות הפכו את מעכבי ארומטאז לטיפול האנדוקריני הסטנדרטי לטיפול בסרטן שד גרורתי בנשים לאחר גיל המעבר.
פולווסטרנט עם פעילות אנטי-אסטרוגנית מונע את בעיות היציבות המצוינות עם טמוקסיפן עקב מנגנון פעולה שונה. זה קושר ER על ידי עיכוב קישור DNA ומפחית את ריכוז ER על ידי קידום הרס שלו.
בנשים לפני גיל המעבר חיוביות ל-ER ו-PgR, טיפולים אנדוקריניים מלבד טמוקסיפן כוללים אבלציה כירורגית של השחלות או טיפול בהקרנות וטיפול באנלוגים של הורמון משחרר הורמונים luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) (Bernard-Marty et al., 2004). בחולים אלו, השחלות הן המקור העיקרי לסינתזת האסטרוגן, וכריתת שחלות הייתה הטיפול הראשוני בסרטן השד. כדי למנוע תגובות שליליות במהלך אבלציה של השחלות על ידי ניתוח או הקרנות, ניתן לדכא את תפקוד השחלות עם אנלוגים של LHRH. אנלוגים של LHRH כמו גוסרלין, לאופרוליד וטריפטורלין מדכאים את ייצור האסטרוגן השחלתי על ידי עיכוב שחרור יותרת המוח של גונדוטרופינים דרך ההשפעות האנטגוניסטיות של קולטן GnRH (גונדוטרופין) שלהם (Prowell and Davidson, 2004).
עם ההבנה הגוברת והמחקר האינטנסיבי בתחום הביולוגיה של סרטן השד בשנים האחרונות, צצו מספר יעדים חדשים לטיפול אנטי סרטני. ביניהם, HER-2/neu זוהה כמטרה העיקרית. קולטן לגורם גדילה אנדותל מסוג 2 (HER-2) מוגבר ו/או מתבטא יתר על המידה בכ-30% מגידולי השד (Slamon et al., 1987) וממוקד על ידי הנוגדן המעכב trastuzumab. מכיוון ש-trastuzumab הוא אחד ממספר חומרים המשפרים את ההישרדות הכוללת בסרטן שד גרורתי, הערכת מצב HER-2 הפכה חיונית לטיפול יעיל בצורה מיטבית (Bernard-Marty et al., 2004).
Trastuzumab מוכרת כתרופה קו שני לסרטן שד גרורתי בחולות עם HER-2 שקיבלו משטר כימותרפי אחד או יותר, או כתרופה קו ראשון בשילוב עם פקליטקסל. Trastuzumab משמש בדרך כלל עד להתקדמות המחלה. זה בדרך כלל נסבל היטב, אבל תופעת הלוואי המשמעותית ביותר היא אי ספיקת לב. השימוש ב-trastuzumab מוערך כל הזמן בטיפולים מונו-ומשולבים שונים באוכלוסיות חולים ומשטרי טיפול שונים.
ניתן לקבוע את מצב הקולטן של ER, PgR ו-HER-2 על ידי מבחני אימונוהיסטוכימיים סטנדרטיים (IHC) או אנזימים (Chebil et al., 2003; Yamashita et al., 2006; Schaller et al., 2001). ניתן להעריך מצב HER-2 גם על ידי הגברה של גנים על ידי היברידית פלואורסצנטי באתרו (FISH) (Kallioniemi et al., 1992).
באופן כללי, טיפולים התלויים במצב הקולטן של המטופלות הוכחו כיעילים מאוד בטיפול בסרטן השד.
לרוע המזל, כ-15% ממקרי סרטן השד הם ER, PgR ו-HER-2 שליליים. במקרים אלו, הפרוגנוזה גרועה ביותר עם שיעור הישנות של 80% והישרדות חציונית של 6 חודשים בלבד.
עבור חולים שליליים עבור ER, PgR ו-HER-2, כמו גם עבור חולים עם מחלה עמידה לטיפול אנדוקריני, כימותרפיה היא אפשרות הטיפול היחידה. התרופות הכימותרפיות הנפוצות בשימוש בסרטן השד הן קבוצת האנתרציקלינים, קבוצת הטקסנים ובמידה פחותה, נוגדי מטבוליטים כגון קפסיטבין, ג'מציטבין, חומרי אלקילציה ואלקלואידים וינקה. תרופות אלו משמשות בהתאם לשני משטרי טיפול עיקריים. ניתן להשתמש בתרופות אלו בפני עצמן באופן רציף או שניתן להשתמש בהן בטיפול משולב. כמובן שניתן לשלב את שתי אפשרויות הטיפול הללו במידה מסוימת.
אנתרציקלינים, ובפרט דוקסורוביצין ואפירוביצין, הוכחו כגורמים פעילים בטיפול בסרטן השד, ומשטרי שילוב אנתרציקלינים הם טיפולי קו ראשון בחולים שלא קיבלו אנתרציקלינים בטיפול משלים. טיפול משולב פשוט מורכב, למשל, מדוקסורוביצין/אפירוביצין בתוספת ציקלופוספמיד, דוקסורוביצין/אפירוביצין בתוספת ציקלופוספמיד ו-5-פלואוראורציל, או שילוב של אנתרציקלינים וקפציטאבין או גמציטאבין (O'Shaughnessy, 2005).
עם זאת, עם השימוש השגרתי באנתרציקלינים בשלבים המוקדמים של הטיפול בסרטן השד, הסבירות לפתח עמידות לאנתרציקלינים בסרטן השד עולה (Bernard-Marty et al., 2004).
מתן הטקסאנים paclitaxel ו- docetaxel במהלך הטיפול סיפק הזדמנות נוספת לשלוט במחלות קו ראשון ושני. ל-Paclitaxel יש מנגנון פעולה ייחודי וספקטרום רחב של פעילות אנטי-פרוליפרטיבית שכן הוא נקשר למיקרוטובוליות, מקדם פילמור טובולין ומייצב מיקרוטובולים מורכבים. כתוצאה מכך, paclitaxel חוסם את מחזור התא בפרופאזה, מה שמוביל להצטברות של תאים בשלב G2/M.
לרוע המזל, לפקליטקסל מסיסות מים נמוכה במיוחד, מה שמקשה על קבלת צורת מינון מתאימה. Paclitaxel מנוסח כיום וניתן בכלי רכב הכוללים Cremophor EL (שמן קיק פוליאתוקסילציה) ואתנול ביחס של 50:50 (v/v). תמיסה זו מדוללת ל-1:10 במי מלח לפני מתן לחולה. עם זאת, דווחו תגובות לוואי קשות שונות של הרכב Cremophor EL, כגון, למשל, רגישות יתר ורגישות יתר, רעילות נפרוטוקסית ונוירוטוקסיות.
פטנטים אמריקאיים 5,648,090, 5,424,073 ו-6,146,659 (Rahman et al.) מתארים פקליטקסל מכוסה בליפוזום לשיטה לטיפול בסרטן ביונקים. פטנטים אלה חושפים שיטה למתן למארח כמות יעילה טיפולית של הרכב תרופתי של ליפוזומים, הכוללת חומר יוצר ליפוזומים, קרדיוליפין, וחומר כגון פקליטקסל או נגזרת אנטי-נאופלסטית של פקליטקסל, או תערובת שלהם, עם חומר עזר מקובל מבחינה פרמצבטית.
ידוע מפטנט אמריקאי מס' 5,837,283 כי ליפוזומים קטיוניים ממוקדים באופן מועדף לתאי אנדותל אנגיוגניים בגידולים מוצקים. מהתיאור של WO 2005/0309533 (Teifel et al.) ידוע שטיפול בפקליטקסל המובלע בליפוזומים קטיוניים יכול להיות יעיל בסוגים שונים של סרטן. מסמך זה מתאר את השימוש בהרכבי ליפוזום קטיוניים של פקליטקסל בחולים הסובלים ממלנומה, סרטן הערמונית, הלבלב, מערכת העיכול, המעי הגס והרקטום ובלוטות החלב. מתואר גם השימוש בהרכבי ליפוזום קטיוניים של paclitaxel במודלים ניסיוניים שונים של סרטן הלבלב, סרקומה של הרחם, קרצינומה של המעי הגס וקרצינומה של תאי קשקש בראש ובצוואר.
ידועות גם קומפוזיציות ליפוזומליות לתכשירי אנתרצילין. Doxorubicin הוכנס בליפוזומים פגילטים או לא פגילים לא טעונים לטיפול בסרטן השד. תרכובות אלו שימשו בשיטה הראשונה (Chan et al., 2004) ובקו השני (Keller et al., 2004) משטרי טיפול בסרטן השד.
לסיכום, ניתן לומר שרוב אפשרויות הטיפול בסרטן השד תלויות במצב הקולטן של המטופלות. בפרט, סוגים אנדוקריניים של טיפול בחולים עם תת-קבוצה שלילית לשלושה קולטנים אינם יעילים. אפשרויות הכימותרפיה מוגבלות ולעתים קרובות מציינת עמידות למשטרי דמויי אנתרצילין קיימים. לכן, קיים צורך בלתי מסופק בתחום הרפואי לפתח טיפולים חדשים להתוויה זו.
לפיכך, המטרה העיקרית של ההמצאה הנוכחית היא לשפר את הטיפול בסרטן השד, שלילי לשלושה קולטנים, בפרט בחולים עם עמידות לטיפול באנתרציקלינים.
תיאור ההמצאה
בעיה זו נפתרת על ידי הרכב תרופתי חדש לטיפול בסרטן שד שלילי לקולטן משולש. ניתן להשתמש בהרכב במשטרים שונים או כטיפול חד או משולב.
ההיבט הראשון של ההמצאה הנוכחית מתייחס לשימוש בתכשיר ליפוזומלי קטיוני המכיל לפחות שומנים קטיוניים אחד, חומר אנטימיטוטי ולחלופין לפחות ליפיד נייטרלי ו/או אניוני אחד, להכנת תכשיר תרופתי לטיפול בטריפל סרטן שד שלילי קולטן באדם או בחיה.
בהתגלמות מועדפת, התכשיר הליפוזומלי הקטיוני מכיל לפחות שומנים קטיוניים אחד בכמות של כ-30 מול% עד כ-99.9 מול%, חומר אנטימיטוטי בכמות של לפחות כ-0.1 מול%, ואופציונלי לפחות נייטרלי אחד. ו/או ליפיד אניוני בכמות של כ-0 מול% עד כ-70 מול%.
הסוכן האנטימיטוטי הוא עדיף paclitaxel או נגזרת שלו כגון docetaxel. חומרים אנטימיטוטיים מתאימים נוספים הם אנתרציקלינים, רצוי דוקסורוביצין או אפירוביצין, תלידומיד, אלקלואידים וינקה כמו וינוראלבין או וינקריסטין, חומרים אחרים בעלי אינטראקציה עם מיקרוטובוליות כגון דיסקודרמוליד, לאולימאליד, איזולולימליד, אלטרובין, סרקודיקטטין A ו-B.
התכשיר הליפוזומלי הקטיוני יכול לשמש כמונותרפיה או כחלק מטיפול משולב, למשל בטיפול משולב עם מינון יעיל טיפולי של לפחות חומר פעיל אחד נוסף, הניתן למתן כתכשיר שאינו תכשיר ליפוזומלי קטיוני, עבור לדוגמה, אינו תכשיר ליפוזומלי. הסוכן הפעיל הנוסף עשוי להיות חומר כימותרפי כגון אנתרצילין ו/או בנוסף טקסאן כגון פקליטקסל.
לטיפול בסרטן שד שלילי לרירצפטורים, המבקשים חושבים שהשימוש בחומר אנטי-גידולי, כגון טקסאן המשולב בקטיון ליפוזום, מספק איזון משופר בין תגובה קלינית ותופעות לוואי בהשוואה לשימוש בחומר אנטי-מיטוטי. ניסוח לא ליפוזומלי. לא ניתן היה לחזות את ההשפעה הזו על סמך הטכנולוגיה הקודמת מכיוון שליפוזומים קטיוניים מכוונים את התרופה לתאי אנדותל של הגידול, המהווים רק חלק קטן מהגידול.
בנוסף, סבורים המבקשים כי לטיפול משולב עם חומר אנטימיטוטי בניסוח ליפוזומלי וחומר נוסף, כגון חומר אנטימיטוטי בניסוח אחר מלבד הניסוח הליפוזומי שלו, יש יחס משופר בין תגובה קלינית ותופעות לוואי, בהשוואה לשימוש ב- ניסוח לא ליפוזומלי בלבד, כאשר נעשה בו שימוש במינונים מצטברים דומים. לא ניתן היה לחזות אפקט סינרגטי כזה על סמך האמנות הקודמת. כפי שצוין לעיל, הרכבים שונים מכוונים תרופות לאתרים שונים בתוך הגידול. לא ניתן היה לחזות שתרופות בעלות אותו סוג של פעולה, כמו תרופות אנטימיטוטיות, יראו השפעה סינרגטית כאשר הן פועלות על תאים שונים בתוך הגידול.
דוגמאות מועדפות לשימוש בהרכב פרמצבטי המכיל פקליטקסל בליפוזומים קטיוניים לטיפול בגידולים שונים בבני אדם מתוארות ב-WO 2005/0309533 (Teifel et al.).
יתרון מיוחד של ההמצאה הנוכחית הוא שיטה חדשה לטיפול בתת-סוג של סרטן השד שעבורו היו אפשרויות טיפול מוגבלות בשל תכונותיו הביולוגיות. עם זאת, יש לציין כי הטיפול המשולב הנ"ל יכול לשמש גם להתוויות רפואיות אחרות, למשל לטיפול בהפרעות היפר פרוליפרטיביות, כגון הפרעות אנגיוגניות ו/או כלי דם, או סרטן בכלל.
יתרון מיוחד של טיפול משולב הוא הפחתת תופעות הלוואי של החומרים הפעילים. לכן, יתרון גדול להגדיל את מגוון התרופות הכימותרפיות בשימוש על ידי מתן שילוב של תרופות בצורות ליפוזומליות ולא ליפוזומליות ללא הגברת תופעות הלוואי בהשוואה לשיטה המסורתית לטיפול בחולים עם סרטן שלילי תלת-רצפטור או הפרעות אחרות, טיפול משולב מגביר את יעילות הטיפול ומפחית תופעות לוואי.השפעות.
א) תכשיר ליפוזום קטיוני הכולל לפחות שומנים קטיוניים אחד, חומר אנטי-מיטוטי, ולחלופין לפחות שומן ניטרלי ו/או אניוני אחד, וכן
ב) ניסוח לא ליפוזומלי המכיל חומר אנטימיטוטי למתן סימולטני, נפרד ו/או רציף לאדם או לבעל חיים.
היבט נוסף של ההמצאה מתייחס לשילוב
א) תכשיר ליפוזומלי קטיוני כמתואר לעיל, שרצוי מכיל לפחות ליפיד קטיוני אחד בכמות של כ-30 מול% עד כ-99.9 מול%, חומר אנטימיטוטי, כגון טקסאן, בכמות של לפחות כ-0.1 מול% ו, לחלופין, לפחות ליפיד נייטרלי ו/או אניוני אחד בכמות של בערך 0 מול% עד כ-70 מול%, וכן
ב) ניסוח לא ליפוזומלי המכיל חומר אנטימיטוטי,
למתן סימולטני, נפרד ו/או רציף לגוף האדם או החיה. עדיף טיפול בסרטן.
היבט נוסף של ההמצאה מתייחס לשיטה לטיפול בסרטן שד שלילי קולטן משולש הכוללת מתן תכשיר ליפוזום קטיוני הכולל לפחות שומנים קטיוניים אחד, חומר אנטימיטוטי, ולחלופין לפחות שומנים ניטרליים ו/או אניוניים אחד, ורצוי המכיל ליפיד קטיוני אחד לפחות בכמות של כ-30 מול% עד כ-99.9 מול%, חומר אנטימיטוטי, כגון טקסאן, בכמות של לפחות כ-0.1 מול%, ולחלופין לפחות אחד ניטרלי ו/או אניוני שומנים בכמות של כ-0 מול% עד כ-70 מול%, במינון יעיל מבחינה טיפולית לאדם.
היבט נוסף של ההמצאה מתייחס לשיטה לטיפול בהפרעה היפר-פרוליפרטיבית הכוללת מתן השילוב המתואר לעיל במינון יעיל מבחינה טיפולית לאדם.
התגלמויות מועדפות במיוחד של ההמצאה המתייחסות לניסוחים ליפוזומים קטיוניים, שילובים של ניסוח ליפוזומלי קטיוני וניסוח לא ליפוזומלי לטיפול בסרטן שד שלילי תלת-רצפטורי מתוארים באופן ספציפי יותר בתיאור ובדוגמאות הבאות.
"בערך" בהקשר של ערכי כמות מתייחס לסטייה ממוצעת של לכל היותר ±20%, רצוי ±10% מהערך המצוין. לדוגמה, כמות של שומנים קטיוניים של כ-30 מול% מתייחסת ל-30 מול%±3 מול% ביחס למולריות הכוללת של השומנים/אמפיפיל.
"סוכן פעיל" מתייחס לסוכן שהוא יעיל מבחינה טיפולית.
"נשא" מתייחס למדלל, אדג'ובנט, חומר עזר או חומר עזר המתאימים למתן חומר אבחנתי או טיפולי. המונח מתייחס גם לרכיבים מקובלים מבחינה פרמצבטית המכילים, יוצר קומפלקסים עם, או קשור בדרך אחרת לסוכן כדי להקל על ההובלה של חומר כזה לאתר היעד המיועד שלו. נשאים כוללים את אלו המוכרים בתחום כגון ליפוזומים, פולימרים, קומפלקסים של שומנים, אלבומין בסרום, נוגדנים, ציקלודקסטרינים ודקסטרנים או מכלולים על-מולקולריים אחרים.
"שילוב" או "מתן משותף" מתייחסים למשטר מתן שהוא סינכרוני, סדרתי, חופף, מתחלף, במקביל, או כל משטר טיפול אחר שבו ניתנות תרופות או חומרים טיפוליים שונים כחלק מאותו משטר טיפול, כמובן, או אינדיקציה, או שבה פרקי הזמן שבהם התרופות או התכשירים הטיפוליים השונים הניתנים חופפים בדרך אחרת.
המונח "נגזרת" מתייחס לתרכובת שמקורה בתרכובת אחרת תוך שמירה על תכונותיה המבניות הכלליות. ניתן להשיג נגזרות, למשל, על ידי פונקציונליזציה כימית או נגזרת.
המונחים "ליפוזום" ו"תכשיר ליפוזום" משמשים שם נרדף לאורך מפרט זה. "ליפוזום" מתייחס לשלפוחית כדורית מיקרוסקופית הקשורה לממברנה (קוטר של כ-50-2000 ננומטר). המונח "ליפוזום" מקיף כל תא המוקף בשכבה דו-שומנית. ליפוזומים נקראים גם שלפוחית שומנים. כדי ליצור ליפוזום, מולקולות ליפידים כוללות חלקים לא קוטביים (הידרופוביים) מוארכים וחלקים קוטביים (הידרופיליים). החלקים ההידרופוביים וההידרופיליים של המולקולה ממוקמים רצוי בשני הקצוות של המבנה המולקולרי המוארך. כאשר שומנים כאלה מתפזרים במים, הם יוצרים באופן ספונטני ממברנות דו-שכבתיות הנקראות למלות. הלמינות מורכבות משתי יריעות חד-שכבתיות של מולקולות ליפידים כאשר המשטחים הלא קוטביים (הידרופוביים) שלהן פונים זה לזה והמשטחים הקוטביים (הידרופיליים) שלהם פונים לסביבה המימית. הממברנות הנוצרות על ידי שומנים עוטפות חלק מהפאזה המימית באופן דומה לממברנת תא העוטפת את תכולת התא.
לפיכך, לדו-שכבת הליפוזום יש קווי דמיון לממברנת תא ללא רכיבי החלבון המצויים בקרום התא. המונח "ליפוזום" כפי שמשתמשים בו כאן כולל ליפוזומים רב-שכבתיים שקוטרם בדרך כלל בטווח של כ-1 עד 10 מיקרון ומורכב מכ-200 מבנים דו-שכבתיים קונצנטריים של שומנים המשובצים בשכבות פאזה מימית, וכולל גם שלפוחיות חד-שכבתיות המורכבות מ. שכבת שומנים בודדת ובדרך כלל בעלות קוטר שנע בין כ-20 לכ-400 ננומטר (ננומטר), מכ-50 עד כ-300 ננומטר, מכ-300 עד כ-400 ננומטר, בין כ-100 עד כ-200 ננומטר, וניתן להשיג בועות. על ידי חשיפת ליפוזומים רב-למלריים לאולטרסאונד, שחול בלחץ דרך ממברנות בעלות נקבוביות בגודל מסוים, או הומוגניות בלחץ גבוה. הליפוזומים המועדפים יהיו שלפוחיות חד-למלריות בעלות שכבת שומנים אחת וקוטר בטווח של כ-25-400 ננומטר.
המונח "טקסאן" כפי שנעשה בו שימוש כאן מתייחס לקבוצה של חומרים אנטי-נאופלסטיים בעלי מנגנון פעולה מיקרוטובולי ובעלי מבנה הכולל מבנה טבעת טקסאן יוצא דופן ושרשרת צד סטריאוסקופית הנדרשת לפעילות ציטוסטטית. המונח "טקסאן" כולל גם מגוון של נגזרות מוכרות, כולל נגזרות הידרופיליות ונגזרות הידרופוביות. נגזרות טקסאן כוללות, ללא הגבלה, את נגזרות הגלקטוז והמנוז המתוארות בבקשת פטנט בינלאומי מס' WO 99/18113; piperazino ונגזרות אחרות המתוארות ב-WO 99/14209; נגזרות הטקסאן המתוארות ב-WO 99/09021, WO 98/22451 ובפטנט אמריקאי מס' 5,869,680; נגזרות 6-תיו כמתואר ב-WO 98/28288; נגזרות סולפנמיד כמתואר בפטנט אמריקאי מס' 5,821,263; ונגזרות הטקסול המתוארות בפטנט אמריקאי מס' 5,415,869. גם הסוכן הפעיל paclitaxel וגם docetaxel נמצאים במחלקת הטקסאן.
"פקליטקסל" (אשר יש להבין כאן כולל אנלוגים, ניסוחים ונגזרות כגון, למשל, דוצטקסל, טקסוטר (ניסוח דוצטקסל), 10-דאצטיל אנלוגים של פקליטקסל, ו-3"N-desbenzoyl-3"N-tert- ניתן להכין בקלות אנלוגים של בוטוקסיקרבוניל של פקליטקסל באמצעות טכניקות המוכרות לבעלי מקצוע (ראה גם WO 94/07882, WO 94/07881, WO 94/07880, WO 94/07876, WO 93/23555/23555/WO 7069 ; פטנט אמריקאי לואיס, מו. (T7402 מ-Taxus brevifolia; או T-1912 מ-Taxus yannanensis). יש להבין ש-paclitaxel מתייחס לא רק לצורה הרגילה הזמינה מבחינה כימית של paclitaxel, אלא גם לאנלוגים (למשל, טקסוטר כאמור) ולמצומדים של paclitaxel (למשל, paclitaxel-PEG, paclitaxeldextran, או paclitaxel-xylose).
"מינון יעיל מבחינה טיפולית" הוא מינון של החומר הפעיל או ההרכב התרופתי המספיק להשגת התוצאה הטיפולית הרצויה באדם המקבל טיפול.
המונח "פוטנציאל זיטה" מתייחס לפוטנציאל החשמלי הנמדד של חלקיק, כגון ליפוזום, כפי שנמדד על ידי מכשיר כגון Zetasizer 3000 באמצעות מיקרו-אלקטרופורזה של דופלר לייזר בתנאים מסוימים. פוטנציאל הזטה מתאר את הפוטנציאל בגבול בין נפח התמיסה לאזור הגזירה ההידרודינמית או השכבה המפוזרת. מונח זה הוא שם נרדף ל"פוטנציאל אלקטרו-קינטי" מכיוון שהוא הפוטנציאל של החלקיקים שפועל מבחוץ ואחראי להתנהגות האלקטרו-קינטית של החלקיק.
בכל המקרים, היחידה מ"ג / מ"ר 2 ב.ט. או פשוט מ"ג/מ"ר מתייחס למ"ג מהחומר הפעיל, למשל paclitaxel, לכל מ"ר משטח גוף האדם (b.p.).
שומנים קטיוניים מועדפים של הניסוח הליפוזומלי הם מלחי N--N,N,N-trimethylammonium, למשל מתיל סולפט (DOTAP). שומנים שימושיים אחרים להמצאה הנוכחית עשויים לכלול: DDAB, dimethyldioctadecylammonium bromide; 1,2-diacyloxy-3-trimethylammonium propanes (כולל ללא הגבלה: dioleoyl, dimyristoyl, dilauroyl, dipalmitoyl, distearoyl; כמו כן 2 שרשראות אציל שונות עשויות להיות מחוברות לעמוד השדרה של גליצרול); N--N,N-trimethylamine (DODAP); 1,2-diacyloxy-3-dimethylammonium propanes (כולל ללא הגבלה: dioleoyl, dimyristoyl, dilauroyl, dipalmitoyl, distearoyl; כמו כן 2 שרשראות אציל שונות עשויות להיות מחוברות לעמוד השדרה של גליצרול); N--N,N,N-trimethylammonium chloride (DOTMA); 1,2-dialkyloxy-3-dimethylammonium propanes (כולל ללא הגבלה: dioleyl, dimyristyl, dilauryl, dipalmityl, distearyl; גם 2 שרשראות אלקיל שונות עשויות להיות מחוברות לעמוד השדרה של גליצרול); דיאוקטדצילמידוגליקילספרמין (DOGS); 3β-כולסטרול (DC-Chol); 2,3-dioleoyloxy-N-(2-(sperminecarboxamido)ethyl)-N,N-dimethyl-1-propanaminium trifluoroacetate DOSPA); β-אלניל כולסטרול; cetyltrimethylammonium bromide (CTAB); diC14-amidine; N-tert-butyl-N"-tetradecyl-3-tetradecylaminopropionamidine; 14Dea2; N-(alpha-trimethylammonioacetyl)didodecyl-D-glutamate chloride (TMAG); O,O"-ditradecanoyl-N-(trimethylammonioacetyl)diethanolamine chloride; 1,3-dioleoyloxy-2-(6-carboxyspermyl)propylamide (DOSPER); N,N,N",N"-tetramethyl-N,N"-bis(2-hydroxylethyl)-2,3-dioleoyloxy-1,4-butandiammonium jodide; 1-2-alkyl(alkenyl)-3-(2) -hydroxyethyl)imidazolinium chloride כפי שתואר על ידי Solodin et al (Solodin et al., 1995), כגון 1--2-(8(Z)-heptadecenyl-3-(2-hydroxyethyl)imidazolinium chloride (DOTIM), 1- -2-Pentadecyl-3-(2-hydroxyethyl)imidazolinium chloride (DPTIM), נגזרות אמוניום רבעוניות של 2,3-dialkyloxypropyl המכילות חלק הידרוקסיאלקיל על אמין רבעוני כפי שתואר, למשל, על ידי Felgner et al., 1994) , כגון: 1,2-dioleoyl-3-dimethylhydroxyethylammonium bromide (DORI), 1,2-dioleyloxypropyl-3-dimethylhydroxyethylammonium bromide (DORIE), 1,2-dioleyloxypropyl-3-dimethylhydroxypropylammonium bromide (DORIE-HP ), 1, 2-דיולילוקסיפרופיל-3-דימתיל-הידרוקסי-בוטיל-אמוניום ברומיד (DORIE-HB), 1,2-דיולילוקסיפרופיל-3-דימתיל-הידרוקסי-פניל-אמוניום ברומיד (DORIE-Hpe), 1,2-דימיריסטילוקסיפרופיל-3-דימתיל-הידרוקסי-אתיל-אמוניום-ברומיד (DMRIE), 1, 2-דיפלמיטיל-פרופילי. 3 דימתי lhydroxyethylammonium bromide (DPRIE), 1,2-disteryloxypropyl-3-dimethylhydroxyethylammonium bromide (DSRIE), אסטרים קטיוניים של אצילקרניטין לפי Santaniello et al. [פטנט מס' 5498633 בארה"ב]; טריסטרים קטיוניים של פוספטידילכולין, כלומר. 1,2-diacyl-sn-glycerol-3-ethylphosphocholines, שבו שרשראות הפחמימנים עשויות להיות רוויות או בלתי רוויות ומסועפות או בלתי מסועפות, עם אורך שרשרת של C 12 עד C 24, כאשר שתי שרשראות האציל זהות באופן אופציונלי.
בהתגלמות מועדפת, ניסוח הליפוזום כולל אופציונלי לפחות שומנים ניטרליים ו/או אניוניים אחד. ליפידים ניטרליים הם ליפידים בעלי מטען נטו ניטרלי. ליפידים אניונים או אמפיפילים הם מולקולות בעלות מטען נטו שלילי. הם עשויים להיבחר מסטרולים או ליפידים כגון כולסטרול, פוספוליפידים, ליסוליפידים, ליזופוספוליפידים, ספינגוליפידים או שומנים פגיליים עם מטען נטו ניטרלי או שלילי. לכן, ליפידים ניטרליים ואניונים שימושיים כוללים: פוספטידילסרין, פוספטידילגליצרול, פוספטידילינוזיטול (לא מוגבל לסוכר ספציפי), חומצות שומן, סטרולים המכילים קבוצת חומצה קרבוקסילית, כגון כולסטרול, 1,2-דיאציל-סנ-גליצרו-3-פוספוטנולמין. , כולל ללא הגבלות DOPE, 1,2-diacylglycero-3-phosphocholines, וספינגומילין. חומצות השומן הקשורות לעמוד השדרה של גליצרול אינן מוגבלות לאורך או למספר מסוים של קשרים כפולים. לפוספוליפידים יכולות להיות גם שתי חומצות שומן שונות. עדיף, שומנים אחרים אלו נמצאים במצב גבישי נוזלי בטמפרטורת החדר, והם ניתנים לערבב (כלומר, ניתן ליצור פאזה הומוגנית ולא מתרחשת הפרדת פאזה או היווצרות תחום) עם השומנים הקטיוניים בשימוש, ביחס שבו הם נמצאים בשימוש. בהתגלמות מועדפת, הליפיד הנייטרלי הוא DOPC.
בהתגלמות מועדפת אחרת, תכשיר הליפוזום כולל אופציונלי שומנים ניטרליים ו/או אניונים, רצוי DOPC, בכמות של כ-30 מול% עד כ-70 מול%, רצוי מכ-40 מול% עד כ-60 מול%, ועדיף יותר , מכ-45 מול% עד כ-55 מול%.
מטרה נוספת של ההמצאה הנוכחית היא להיות מסוגל לייבש את התכשיר הליפוזומלי הקטיוני של ההמצאה הנוכחית, כמו גם לאחסן לפרקי זמן ממושכים במצב מיובש ולאחר מכן לייבש מחדש לפני השימוש, מבלי לאבד חלק משמעותי מההמצאה. תוכן במהלך תהליכי ההתייבשות, האחסון וההתייבשות. כדי להשיג מטרה זו, חומר מגן אחד או יותר, כגון מגני קריו, עשויים להיות נוכחים. לפיכך, תכשיר הליפוזום הקטיוני של ההמצאה כולל רצוי חומר מגן קריו שנבחר מסוכרים או אלכוהולים, או שילובים שלהם. רצוי, ה-cryoprotectant נבחר מתוך טרהלוז, מלטוז, סוכרוז, גלוקוז, לקטוז, דקסטרן, מניטול, סורביטול, או שילובים שלהם. בהתגלמות מועדפת, התכשיר הליפוזומלי כולל טרהלוז בטווח שבין כ-5% (w/v) לכ-15% (w/v) ביחס לנפח הכולל של התכשיר.
בהתגלמות מועדפת של ההמצאה הנוכחית, הטקסאן הוא פקליטקסל או נגזרת שלו. התכשיר הליפוזומלי הקטיוני עשוי לכלול פקליטקסל בכמות של לפחות כ-2 מול% עד כ-8 מול%, רצוי לפחות כ-2.5 מול% עד כ-3.5 מול%.
בהתגלמות מועדפת במיוחד, הניסוח הליפוזומלי הקטיוני הוא DOTAP, DOPC ו-paclitaxel ביחס של כ-50:47:3. ניסוח זה מכונה גם MBT-0206 או Endo TAG-1. ל-Endo TAG-1 תכולת שומנים של 10 מ"מ בתמיסה של 10% משקל/מסה. טרהלוז דיהידראט. ההכנה של ניסוח כזה מתוארת ב-WO 2004/002468, המשולב בזאת על ידי הפניה בשלמותו.
רצוי, לתכשיר הליפוזום יש פוטנציאל זיטה בטווח של כ-0 mV עד כ-100 mV, רצוי בטווח של כ-20 mV עד כ-100 mV, בתמיסת KCl של כ-0.05 mM ב- pH 7.5 בערך.
הליפוזומים שנחשפו משמשים להכנת הרכב תרופתי לטיפול בסרטן השד, טיפול אנדוקריני וטיפול הקשור ל-HER-2, שאינו יעיל. רצוי שהטיפול מכוון לסרטן שד שלילי בקולטנים משולשים. האינדיקציה לסרטן שד שלילי לקולטן משולש כוללת סרטן שד עם מצב שלילי לאסטרוגן (ER), קולטן פרוגסטרון (PgR) וקולטן HER-2 (Her-2). קביעת מצב הקולטן היא הליך אבחון מקובל של סרטן השד הידוע בתחום. ניתן לקבוע את מצב ER, PgR ו- HER-2 על ידי מבחני אימונוהיסטוכימיים או מבוססי אנזים (IHC) סטנדרטיים (Chebil et al., 2003; Yamashita et al., 2006), (Schaller et al., 2001). ניתן להעריך מצב HER-2 גם על ידי הגברה של גנים על ידי היברידית פלואורסצנטי באתרו (FISH) (Kallioniemi et al., 1992).
ניתן להשתמש בהרכב הפרמצבטי כתרופה קו ראשון, שני ושלישי. ייתכן שמטופלים המקבלים טיפול עברו בעבר ניתוח לכריתת גידול, טיפול בקרינה ו/או כימותרפיה. הכימותרפיה המשמשת לסרטן השד היא משטר משולב המבוסס על אנתראציקלין. בדרך כלל, משטרי שילוב אלה כוללים תרופה אנתרציקלין כגון דוקסורוביצין או אפירוביצין. טיפול קו ראשון עשוי לכלול טיפול משולב עם אנתרציקלין וטקסאן. המטופלים עשויים להיות לפני או לאחר גיל המעבר. הסרטן המיועד לטיפול עשוי להיות בשלבים קליניים שונים מבחינת גודל, תפוצה ודרגת גרורות.
ניתן לתת את ההרכב הפרמצבטי לחולה במינון יעיל מבחינה טיפולית. לפחות פעם בשבוע, אך ניתן גם מספר פעמים בשבוע. בהתגלמות מועדפת, ההרכב הפרמצבטי מנוהל פעם או פעמיים בשבוע. ניתן גם לתת את התכשיר מספר משתנה של פעמים בשבוע במהלך תקופת הטיפול.
במהלך הטיפול, ניתן לדלג על יישום ההרכב למשך שבוע לפחות. בהתאם למשך הטיפול ותופעות הלוואי שנצפו, ניתן לדלג על המריחה מספר פעמים במהלך תקופת הטיפול.
עדיף, תכשיר הליפוזום מנוהל במינונים בודדים של כ-1 מ"ג/מ"ר עד כ-50 מ"ג/מ"ר לכל מתן. בהתגלמות מועדפת, התרופה ניתנת במינון של בין כ-20 מ"ג/מ"ר לכ-50 מ"ג/מ"ר לכל מתן. בהתגלמות מועדפת במיוחד, התרופה ניתנת במינון של בין כ-22 מ"ג/מ"ר לכ-44 מ"ג/מ"ר לכל מתן. בהתגלמות נוספת מועדפת במיוחד, התרופה ניתנת פעמיים בשבוע במינון של כ-44 מ"ג/מ"ר. בהתגלמות המועדפת ביותר של ההמצאה, התכשיר הליפוזומלי ניתן בימים 1, 5, 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29, 32, 36 ו-39 של מחזור הטיפול ולאחריו 14 יום. מרווח ללא טיפול, או ב-1, 4, 6, 11, 15 ו-18 ימים של מחזור הטיפול ולאחריו מרווח של 10 ימים ללא טיפול. אם תרצה, ניתן לחזור על מחזורי הטיפול מספר פעמים, למשל לפחות 2, 3 או 4 פעמים.
היבט חשוב נוסף של ההמצאה הנוכחית הוא האפשרות להשתמש בניסוח ליפוזומלי קטיוני בטיפול משולב סימולטני, נפרד או רציף. הטיפול המשולב כולל בנוסף מתן מינון יעיל מבחינה טיפולית של לפחות חומר פעיל אחד אחר. בהתגלמות אחת, חומר פעיל אחר הוא ניסוח לא ליפוזומלי. טיפול משולב עשוי לכלול מתן סימולטני, נפרד ו/או רציף לאדם או לבעל חיים. בטיפול משולב במקביל, התכשיר הליפוזומלי וחומר פעיל נוסף ניתנים באותו היום.
התכשיר הליפוזומלי והחומר הפעיל האחר עשויים להינתן בנקודות זמן שונות באותו יום או בימים שונים. בהתגלמות מועדפת, התכשיר הליפוזומלי מנוהל לפני חומר פעיל אחר, רצוי יותר משעה אחת, אך לא יותר מ-12 שעות לפני היישום של חומר פעיל אחר.
ניתן לבחור חומר פעיל אחר מתוך חומרים ציטוטוקסיים או ציטוסטטיים, כגון חומר בעל פעילות או פעילות נוגדת גידולים כנגד תאי אנדותל, תרכובת המפחיתה או מבטלת תגובות רגישות יתר, או חומר כימי, או שילובים שלהם.
בהתגלמות מועדפת, הסוכן הפעיל הנוסף נבחר מחומר אנטי-נאופלסטי, במיוחד חומר אנטי-מיטוטי כמו טקסאן, אנתרצילין, רצוי דוקסורוביצין או אפירוביצין, סטטין, דפספפטיד, תלידומיד, חומרים אחרים בעלי אינטראקציה בין מיקרו-צינוריות כגון דיסקודרמוליד, לאולימליד, איזולטרוביצין, , sarcodictin A ו-B, חומרים אלקילטיביים, בפרט תרכובות הכוללות פלטינה כמו cisplatin, carboplatin, חומרים מעכבי DNA topoisomerase כמו camptothecin, RNA/DNA antimetabolites, בפרט 5-fluorouracil, gemcitabine או capecitabine. בהתגלמות המועדפת ביותר, הוא נבחר מתוך paclitaxel, docetaxel, campotecin, או כל נגזרת שלהם.
ניתן לבחור תרכובת המפחיתה או מבטלת תגובות רגישות יתר מהקבוצה המורכבת מסטרואידים, אנטיהיסטמינים, אנטגוניסטים לקולטן H2 ושילובים שלהם בכמות המספיקה למניעת תגובות אנפילקטיות קטלניות. התרכובת האמורה יכולה להיבחר גם מהקבוצה המורכבת מרניטידין, דקסמתזון, דיפנהידרמין, פמוטידין, הידרוקורטיזון, קלמאסטין, סימטידין, פרדניזולון, כלורפנירמין, כלורפנמין, דימתנדין מאלאט ופרומתזין.
ניתן לבחור את חומר הרגישות לכימותרפיה מהקבוצה המורכבת ממאפננים של מחזור התא, חומרים המבטלים עמידות לתרופות כמו ורפאמיל, חומרים כלי דם כמו תרופות להורדת לחץ דם, וחומרים המשנים אינטראקציות של ליפוזומים קטיוניים עם רכיבי דם כמו פרוטמין.
התגלמות מועדפת של ההמצאה היא השימוש בניסוח ליפוזומלי בטיפול משולב עם טקסאן לא ליפוזומלי כגון פקליטקסל או נגזרת שלו. עדיף, פקליטקסל מנוסח ב-Cremophor EL או בצמוד אלבומין. בהתגלמות המועדפת ביותר, ניסוח ליפוזומלי המכיל DOTAP, DOPC ופקליטקסל משמש בטיפול משולב עם טקסאן לא ליפוזומלי כגון פקליטקסל או נגזרת שלו.
בהיבט נוסף, ההמצאה הנוכחית מתייחסת לטיפול משולב, ניתן להשתמש בטקסאן הלא ליפוזומלי במינון שבועי נמוך יותר בהשוואה למונותרפיה סטנדרטית. בהתגלמות מועדפת, הפורמולה הליפוזומלית ניתנת במינון שבועי של כ-20 מ"ג/מ"ר עד 50 מ"ג/מ"ר והניסוח הלא ליפוזומלי של טקסאן מנוהל במינון שבועי של 25 מ"ג/מ"ר עד 100 מ"ג/ מ 2 .
בהתגלמות מועדפת, התכשיר הליפוזומלי והטקסאן הלא ליפוזומלי ניתנים פעם בשבוע.
במשטר הטיפול הנוכחי, 80 עד 150 מ"ג/מ"ר של פקליטקסל שאינו ליפוזומלי ניתנים פעם בשבוע. Docetaxel ניתן במינון של 35 מ"ג/מ"ר עד 40 מ"ג/מ"ר או כ-70 מ"ג/מ"ר בלוח זמנים של פעם שבועית (Eniu et al., 2005).
בהתגלמות מועדפת, התכשיר הליפוזומלי ניתן פעם בשבוע בשילוב עם כ-60 מ"ג/מ"ר של פקליטקסל הלא ליפוזומלי. בהתגלמות מועדפת אחרת של ההמצאה, התכשיר הליפוזומלי ניתן פעם בשבוע בשילוב עם כ-25-35 מ"ג/מ"ר של הדוסטקסל הלא ליפוזומלי.
בהתגלמות המועדפת ביותר, התכשיר הליפוזומלי ניתן פעם בשבוע במינון של כ-22 מ"ג/מ"ר והפקליטקסל הלא-ליפוזומלי או הנגזרת ניתנת פעם בשבוע במינון של כ-60 מ"ג/מ"ר או כ-70 מ"ג/מ"ר, רצוי באותו יום.
בהתגלמות המועדפת ביותר, נעשה שימוש בהרכב יחד עם ניסוח לא ליפוזומלי בימים 1, 8, 15, 22, 29, 36 של מחזור טיפול ואחריו מרווח של 14 יום ללא טיפול, או בימים 1, 8, 15 של מחזור טיפול ואחריו 13- מרווח יומי ללא טיפול. אם תרצה, ניתן לחזור על מחזורי הטיפול מספר פעמים, למשל לפחות 2, 3 או 4 פעמים.
ניתן לתת תכשיר ליפוזומלי באופן מערכתי, רצוי תוך ורידי. התכשיר הליפוזומלי יכול להינתן יחד עם נשאים מקובלים מבחינה פיזיולוגית כגון חוצץ.
בדרך כלל, ההרכב הפרמצבטי מסופק בצורה מיובשת. לפני השימוש, יש להרטיב את התכשיר במים בדרגת תרופות או מי מלח או נוזל מתאים אחר, רצוי לכלול נשא מקובל מבחינה פיזיולוגית כגון חוצץ.
תיאור ציור
תאנה. אחד
ניסוי קליני EndoTAG® בסרטן שד שלילי של קולטן משולש.
תרשים סכמטי של משטר המשווה מתן Taxol® עם מתן EndoTAG®-1 לבד או בשילוב עם Taxol® בנשים עם סרטן שד שלילי בשלושה קולטנים שקיבלו טיפול משלים עד לפחות 6 חודשים קודם לכן אנתרצילין. קבוצה 1: Taxol® (70 מ"ג/מ"ר) בשילוב עם EndoTAG®-1 (22 מ"ג/מ"ר פקליטקסל ליפוזומלי) ניתנת בימים 1, 8, 15 של כל מחזור. קבוצה 2: EndoTAG®-1 (44 מ"ג/מ"ר פקליטקסל ליפוזומלי) ניתנת בימים 1, 4, 8, 11, 15, 18 של כל מחזור. קבוצה 3: Taxol® (90 מ"ג/מ"ר) ניתנת בימים 1, 8, 15 של כל מחזור (קבוצת ביקורת).
דוגמאות
דוגמה 1 פרוטוקול כללי לטיפול בבני אדם
דוגמה זו מתייחסת לפרוטוקולים לטיפול בסרטן שד שלילי תלת-רצפטורי בבני אדם.
תכשיר הליפוזום הקטיוני יכול להינתן כמונותרפיה או בשילוב עם חומר פעיל אחר. הגורם הפעיל של תכשיר הליפוזום והחומר הפעיל האחר עשויים להיות זהים או שונים. הקרנות נבחרות לפי מספר גורמים. גורמים אלו קשורים למצב הפיזיולוגי המדויק של המטופלים, לטיפול שהמטופלים קיבלו בעבר, עמידות לתרופות או תופעות לוואי של כל חומר פעיל.
המרכיבים השונים של ביצוע ניסוי קליני, לרבות טיפול וניטור של חולים, יהיו ידועים לבעלי המקצוע לאור החשיפה הנוכחית.
לחולים שנבחרו לבדיקה יש מחלה שנקבעה באופן אובייקטיבי על ידי בדיקה גופנית, בדיקות מעבדה או הליכי רנטגן. לחולים כאלה רצוי גם ללא היסטוריה של מחלות לב או כליות רלוונטיות מבחינה קלינית, ויש להפסיק כל טיפול כימותרפי לפחות שבועיים לפני ההרשמה למחקר.
ניתן לתת את התכשירים שנחשפו במשך זמן עירוי קצר עד בינוני. העירוי הניתנת בכל רמת מינון צריכה להיות תלויה ברעילות שהושגה לאחר כל עירוי. לפיכך, אם מושגת רעילות בדרגה II לאחר עירוי בודד או לאחר פרק זמן מסוים עבור עירוי בקצב קבוע, יש לעצור מנות נוספות או להפסיק את עירוי הקצב הקבוע עד שהרעילות תירגע. יש לתת מינונים גדלים לקבוצות של חולים עד שכ-60% מהחולים יראו רעילות בדרגה III או IV בלתי מקובלת בכל קטגוריה. יש להגדיר מינונים שהם 2/3 מערך זה כמנה בטוחה.
כמובן שיש לבצע בדיקה גופנית, מדידות גידול ובדיקות מעבדה לפני הטיפול ובמרווחים של כ-3-4 שבועות. בדיקות מעבדה צריכות לכלול ספירת דם מלאה, קריאטינין בסרום, קריאטין קינאז, אלקטרוליטים, אוריאה, חנקן, SGOT (סרום glutamamate oxaloacetate aminotransferase), בילירובין, אלבומין וחלבון בסרום הכולל.
תגובות קליניות יכולות להיקבע על ידי מדד מקובל או שינוי בערכי מעבדה, כגון סמני גידול. לדוגמה, תגובה מלאה יכולה להיות מוגדרת כהעלמת כל סימני המחלה הניתנים לזיהוי למשך חודש לפחות, בעוד תגובה חלקית יכולה להיות מוגדרת כהפחתה של 50% ומעלה.
וריאציה מסוימת במינון בהחלט תתרחש, בהתאם למצבו של האדם המטופל. האחראי למתן יקבע בכל מקרה את המינון המתאים לנבדק הבודד. בנוסף, עבור מתן לבני אדם, התכשירים חייבים לעמוד בסטנדרטים של סטריליות, אי פירוגניות, בטיחות כללית וטוהר כנדרש על ידי משרד התקנים הביולוגיים של ה-FDA (Food and Drug Administration).
לפני השימוש, ניתן להרכיב את הפורמולה על ידי המסה בתמיסה מימית במקרה שהפורמולה עברה ליופיליזציה. כפי שהודגש לעיל, כמות המריחה הנדרשת מחושבת ממשקל הגוף של המטופל ומשטר המינון. דרך המתן רצוי שתכלול מתן תוך-צפקי או פרנטרלי. בדרך כלל ההחדרה מתבצעת בדרך תוך ורידי.
לשימוש בהמצאה הנוכחית, "המינון היעיל מבחינה טיפולית" של התכשיר או החומר הפעיל הניתנים לנבדק ישתנה, בהתאם למגוון רחב של גורמים. הכמות תהיה תלויה בגודל, גיל, מין, משקל ומצב המטופל, כמו גם בפעילות החומר הניתן. לאחר שציינו כי קיימת שונות ניכרת במונחים של מינון, המבקשים מאמינים כי מיומנים בתחום יכולים, באמצעות הגילוי הנוכחי, לקבוע בקלות את המינון המתאים על ידי מתן תחילה כמויות קטנות במיוחד, והגדלה הדרגתית של המינון עד לקבלת התוצאה הרצויה. .
דוגמה 2 ניסוי שלב II הערכת היעילות של EndoTAG®-1 בחולות סרטן שד שלילי בשלושה קולטנים
2.1. תיאור המחקר
ישנן כיום מעט אפשרויות טיפול לנשים עם סרטן שד "שלילי לשלושה קולטנים" עבור קולטני אסטרוגן (ER), קולטני פרוגסטרון (PgR) ו- HER-2/neu (HER-2). מצב גידול משולש-שלילי קשור לפרוגנוזה גרועה בחולות עם סרטן שד בשלב מוקדם. המונח "גידול משולש שלילי" משמש כיום כתחליף קליני לסרטן שד "דמוי בסיס": 80% ממקרי הסרטן השליליים לטרירצפטורים הם "דמויי בסיס". סרטן "דמוי בסיס" הם תת-סוג ספציפי של סרטן שד המוגדר על ידי פרופיל ביטוי גנים (Brenton et al., 2005; Sotiriou et al., 2003; Sorlie et al., 2001).
2.2. מבנה הלימוד
סך של 135 מטופלות עם סרטן שד שלילי לקולטן משולש שעמדו בקריטריונים לזכאות חולקו אקראית לאחת מקבוצות הטיפול הבאות:
קבוצה 1: Taxol® (70 mg/m 2 ) בשילוב עם Endo TAG®-1 (22 mg/m 2 liposomal paclitaxel) בימים 1, 8, 15 של כל מחזור ולאחר מכן מרווח של 13 יום ללא טיפול.
קבוצה 2: מונותרפיה של Endo TAG®-1 (44 מ"ג/מ"ר פקליטקסל ליפוזומלי) בימים 1, 4, 8, 11, 15, 18 של כל מחזור ולאחר מכן מרווח של 10 ימים ללא טיפול.
קבוצה 3: מונותרפיה מסוג Taxol® (70 מ"ג/מ"ר) בימים 1, 8, 15 של כל מחזור ולאחר מכן מרווח של 13 ימים ללא טיפול (קבוצת ביקורת).
מבוצעת אקראית להשגת יחס של 2:2:1 בין קבוצות הטיפול ומרובדת על ידי טיפול אדג'ובנטי עם אנתרציקלין בלבד או אנתרציקלין + טקסול®.
כל מחזור טיפול כולל 3 שבועות של טיפול ולאחר מכן שבוע מנוחה, כלומר. רק 4 שבועות.
המטופלים יקבלו תחילה טיפול למשך מינימום של 4 מחזורים. לאחר הערכת התגובה, לגידולים המגיבים בבטחה לטיפול (כלומר, CR, PR ו-SD) יש אפשרות להמשיך בטיפול עד להופעת PD או רעילות בלתי מקובלת.
כל החולים מטופלים עד להתקדמות המחלה או לרעילות ומנוטרים כדי לקבוע הישרדות.
2.3. מטרות
מטרה ראשית: להעריך את היעילות של Endo TAG®-1 + Taxol® (טיפול משולב) ו-Endo TAG®-1 (מונותרפיה) כטיפול חירום בחולים עם אנתרציקלין שלילי עם קולטן משולש ± סרטן שד עמיד לטיפול Taxol®.
מטרה משנית: כדי להעריך את הבטיחות והסבילות של Endo TAG®-1 + Taxol® (טיפול משולב) ו-Endo TAG®-1 (מונותרפיה) באוכלוסיית חולים זו.
2.4. תוצאות
תוצאות יעילות ראשוניות:
שיעור ההישרדות ללא 4 חודשי הישרדות (PFS) מחושב לפי השיעור בחולים אקראיים שאינם מראים התקדמות המחלה וחיים 16 שבועות לאחר העירוי הראשון של תרופת המחקר.
תוצאות משניות של יעילות:
זמן PFS חציוני.
תגובת הגידול (CR/PR/SD/PD) בשבועות 8, 16 ו-24
מספר החולים המגיבים לטיפול, כלומר. תגובה אובייקטיבית (OR = תגובה כוללת (CR) + תגובה חלקית (PR)).
מספר חולים עם מחלה יציבה (SD).
משך חציון של תגובה אובייקטיבית ומחלה יציבה.
שיעור הישרדות של 4 חודשים מחושב ממטופלים אקראיים שחיים 16 שבועות לאחר העירוי הראשון של תרופת המחקר.
זמן הישרדות חציוני(מערכת הפעלה)
ציון כאב (VAS)
אחוז המטופלים עם שיפור של לפחות 10 מ"מ מקו הבסיס בזמן טיפול תרופתי במחקר.
אחוז המטופלים שהידרדרו לפחות ב-10 מ"מ מקו הבסיס במהלך טיפול תרופתי במחקר.
הערכת תועלת קלינית בסולם איכות חיים (QoL).(שאלון EORTC-QoL-C30)
שינוי ממוצע בשבוע מקו הבסיס בסיום טיפול תרופתי במחקר.
אחוז המטופלים עם שיפור של לפחות 10 נקודות מהבסיס בזמן טיפול תרופתי במחקר.
אחוז המטופלים שהחמירו ב-10 נקודות לפחות מהבסיס בזמן טיפול תרופתי במחקר.
תוצאות אבטחה:
תופעות לוואי:תדירות ואחוז החולים עם תופעות לוואי הנובעות מהטיפול.
ערכי מעבדה:מספר ערכי המעבדה המשמעותיים מבחינה קלינית.
שינוי מינון:אחוז המטופלים עם הפחתת מינון גבוה, עיכוב או הפסקה של מתן תרופות המחקר.
2.5. מספר נבדקים/מטופלים
135 נשים עם הישנות מקומית ו/או גרורתי, שטופלו בעבר ב-Anthracycline ± Taxol® כימותרפיה לסרטן שד שלילי לקולטן משולש חולקות אקראית ביחס של 2:2:1 (54 חולות עם טיפול משולב Endo TAG®-1 + Taxol®, 54 מטופלים עם מונותרפיה של Endo TAG®-1 ו-27 מטופלים במונותרפיה ב-Taxol®).
2.6. קריטריוני הכללה
1. הוכח היסטולוגית על ידי סרטן שד ביופסית גידול, שלילי לשלושה קולטנים.
2. מצב הורמונלי שלילי לאסטרוגן (ER), פרוגסטרון (PR) ו-HER2.
3. גיל ≥18 שנים.
4. נגעים בגידול, לפי קריטריונים של RCIT.
5. חוסר הנקה או הריון בחולים.
6. מצב ביצוע 0-2 ECOG.
7. לפחות 6 חודשים לאחר כימותרפיה מערכתית קודמת אנתרציקלין במשטר אדג'ובנטי בלבד או בשילוב עם כימותרפיה.
8. תפקוד לב תקין (ציון LVEF MUGA בסריקה או אקו לב מעל הגבול התחתון לנורמה של המוסד).
9. תפקוד איברים נאות (לפי קביעת נויטרופילים ≥1.5×10 9 /l, טסיות דם ≥100×10 9 /l, המוגלובין ≥10 g/dl, סך בילירובין ≤1.5 UNL, ASAT (SGOT) ו-ALAT (SGOT) ) ≤2.5 UNL, פוספטאז אלקליין ≤2.5 UNL, קריאטינין ≤150 מיקרומול/ליטר (1.5 מ"ג/ד"ל).
10. היעדר המחלה החמורה או המצב הרפואי הבא: א) אי ספיקת לב בצקת או אנגינה פקטוריס לא יציבה, היסטוריה קודמת של אוטם שריר הלב בתוך שנה אחת מכניסה למחקר, יתר לחץ דם בלתי מבוקר או סיכון גבוה להפרעות קצב בלתי מבוקרות; ב) היסטוריה של הפרעה נוירולוגית פעילה או משמעותית ו/או הפרעה פסיכיאטרית שתפריע להבנה ומתן הסכמה מדעת, כמו גם להפריע להערכה קלינית ורדיולוגית של מערכת העצבים המרכזית במהלך הניסוי; ג) זיהום פעיל בלתי מבוקר; ד) כיב פפטי פעיל, סוכרת לא יציבה.
11. היעדר היסטוריה קודמת או נוכחית של ניאופלזמה אחרת, למעט ריפוי: א) סרטן עור של תאי בסיס, ב) קרצינומה של צוואר הרחם באתרו.
12. חוסר טיפול במקביל בתרופות ניסיוניות אחרות. השתתפות בניסוי קליני נוסף עם כל תרופה מחקרית מחוץ לתווית תוך 30 יום מההרשמה למחקר.
13. הסכמה מדעת בכתב.
2.7. הכנסת התרופה
יש לתת את Endo TAG®-1 + Taxol תוך ורידי.
יש לתת את Endo TAG®-1 בתחילה במינון של 0.5 מ"ל לדקה. לאחר 15 דקות קצב העירוי אמור לעלות ל-1.0 מ"ל לדקה ולאחר 15 דקות נוספות קצב העירוי יוגדר ל-1.5 מ"ל לדקה.
2.8. תוצאת יעילות ראשונית
התוצאה העיקרית היא שיעור PFS לאחר 16 שבועות בזרוע הטיפול המשולב Endo TAG®-1 + Taxol®.
השערה H 0 : p ≤30% לעומת H 1 : p ≥ 50% נבדקה בזרוע הטיפול המשולב תוך שימוש בתכנון חד-שלבי ברמת מובהקות של α=0.05.
אם תגובת הגידול בפועל היא 50% בטיפול ב-Taxol® + Endo TAG®-1, אזי המבחן יקבל ציון של 1-β=0.90.
אותה השערה תיבדק עבור מונותרפיה של Endo TAG®-1.
דוגמה 3 שימוש ב-Endo TAG-1 בשילוב עם Taxotere®
3.1. נימוק לטיפול
נשים הסובלות מסרטן שד שלילי תלת קולטנים, חוזר מקומי ו/או גרורתי שטופלו בעבר ב-Anthracycline ± Taxotere® כימותרפיה מטופלות בטיפול משולב שבועי של Endo TAG-1 בשילוב עם Taxotere®. Taxotere® כולל את התרופה docetaxel כמרכיב פרמצבטי פעיל.
3.2. קריטריונים המגדירים את דרישות המינימום להכללה במחקר
סרטן שד מוכח היסטולוגית על ידי ביופסיית גידול.
מצב הורמונלי של אסטרוגן (ER), פרוגסטרון (PR) ו- HER2 כפי שמוצג על ידי IHC, ניתוח אנזימים או FISH.
היעדר חולים מניקים או בהריון.
לפחות 6 חודשים לאחר כימותרפיה סיסטמית אדג'ובנטית קודמת אנתרציקלין.
תפקוד לב תקין (ציון LVEF MUGA בסריקה או אקו לב מעל הגבול התחתון לנורמה של המוסד).
תפקוד איברים נאות (לפי קביעת נויטרופילים 1.5×10 9 /l, טסיות דם 100×10 9 /l, המוגלובין 10 g/dl, סך בילירובין ≤1.5 UNL, ASAT (SGOT) ו-ALAT (SGPT) 2, 5 UNL , פוספטאז אלקליין 2.5 UNL, קריאטינין 150 מיקרומול/ליטר (1.5 מ"ג/ד"ל).
3.3. משטר טיפול
Endo TAG®-1 ניתנת במינון של 22 מ"ג/מ"ר פקליטקסל ליפוזומלי בימים 1, 8, 15, 22, 29, 36 של כל מחזור, ולאחר מכן מרווח של 14 יום ללא טיפול.
Taxotere® ניתנת במינון של 30 מ"ג/מ"ר דוצטקסל בימים 1, 8, 15, 22, 29, 36 של כל מחזור ולאחר מכן מרווח של 14 יום ללא טיפול.
שתי התרופות ניתנות תוך ורידי.
חולים מטופלים עד להתקדמות המחלה או להתפתח רעילות.
ניתן ליצור ולבצע את כל ההרכבים והשיטות הנחשפים ונתבעים כאן ללא ניסויים מיותרים לאור החשיפה הנוכחית. למרות שההרכבים והשיטות של ההמצאה הנוכחית תוארו במונחים של התגלמויות מועדפות, יהיה ברור לבעלי המקצוע שניתן לבצע שינויים בהרכבים, בשיטות ובשלבים או ברצף השלבים של השיטה המתוארת כאן ללא יוצאים מהרעיון, הרוח והיקפה של ההמצאה. ליתר דיוק, יהיה ברור שסוכנים מסוימים הקשורים הן כימית והן פיזיולוגית יכולים להיות תחליפים באלו המתוארים כאן, אם כי ניתן להשיג תוצאות זהות או דומות. כל ההחלפות והשינויים הדומים הללו ברורים לאלו המיומנים באומנות נועדו להיות ברוח, היקף ותפיסה של ההמצאה כפי שהוגדרו בתביעות המצורפות.
Bernard-Marty, C., Cardoso, F., ו-Piccart, M.J. (2004). עובדות ומחלוקות בטיפול מערכתי בסרטן שד גרורתי. אונקולוג 9, 617-632.
Brenton, J.D., Carey, L.A., Ahmed, A.A., and Caldas, C. (2005). סיווג מולקולרי וחיזוי מולקולרי של סרטן השד: מוכן ליישום קליני? J Clin Oncol 23, 7350-7360.
Chan, S., Davidson, N., Juozaityte, E., Erdkamp, F., Pluzanska, A., Azarnia, N., and Lee, L.W. (2004). ניסוי שלב III של דוקסורוביצין ליפוזומלי וציקלופוספמיד בהשוואה לאפירוביצין וציקלופוספמיד כקו טיפול ראשון בסרטן שד גרורתי. אן אונקול 15, 1527-1534.
Chebil, G., Bendahl, P.O., Idvall, I., and Ferno, M. (2003). השוואה בין בדיקה אימונוהיסטוכימית וביוכימית של קולטני סטרואידים בקשרים ראשוניים של סרטן שד-קליני וסיבות לאי-התאמות. Acta Oncol 42, 719-725.
Eniu, A., Palmieri. F.M., ו-Perez, E.A. (2005). מתן שבועי של docetaxel ו-paclitaxel בסרטן שד גרורתי או מתקדם. אונקולוג 10, 665-685.
Felgner, J.H., Kumar, R., Sridhar, C.N, Wheeler, C.J., Tsai, Y.J., Border, R., Ramsey, P., Martin, M., and Felgner, P.L. (1994). מחקר משופר של מסירת גנים ומנגנון עם סדרה חדשה של ניסוחים של שומנים קטיוניים. J Biol Chem 269, 2550-2561.
גראדישר, W.J. (2004). טמוקסיפן - מה הלאה? אונקולוג 9, 378-384.
Kallioniemi, O.P., Kallioniemi, A., Kurisu, W., Thor, A., Chen, L.C., Smith, H.S., Waldman, F.M., Pinkel, D., and Gray, J.W. (1992). הגברה של ERBB2 בסרטן השד מנותחת על ידי הכלאה של פלואורסצנטי באתרו. Proc Natl Acad Sci USA 89, 5321-5325.
Keller, A.M., Mennel, R.G., Georgoulias, V.A., Nabholtz, J.M., Erazo, A., Lluch, A., Vogel, C.L., Kaufmann, M., von Minckwitz, G., Henderson, I.C., et al. (2004). ניסוי שלב III אקראי של דוקסורוביצין ליפוזומלי פגילי לעומת וינוראלבין או מיטומיצין C בתוספת וינבלסטין בנשים עם סרטן שד מתקדם עמיד בפני טקסאן. J Clin Oncol 22, 3893-3901.
O "Shaughnessy, J. (2005). הארכת הישרדות עם כימותרפיה בסרטן שד גרורתי. אונקולוג 10 Suppl 3, 20-29.
Prowell, T.M., and Davidson, N.E. (2004). מה תפקידה של אבלציה שחלתית בטיפול בסרטן שד ראשוני וגרורתי כיום? אונקולוג 9, 507-517.
Schaller, G., Evers, K., Papadopoulos, S., Ebert, A., and Buhler, H. (2001). שימוש נוכחי בבדיקות HER2. Ann Oncol 12 Suppl 1, S97-100.
Slamon, D.J., Clark, G.M., Wong, S.G., Levin, W.J., Ullrich, A., ומקגווייר, W.L. (1987). סרטן שד אנושי: מתאם של הישנות והישרדות עם הגברה של האונקוגן HER-2/neu. מדע 235, 177-182.
Solodin, I., Brown, C.S., Bruno, M.S., Chow, C.Y., Jang, E.H., Debs, R.J., and Heath, T.D. (1995). סדרה חדשה של תרכובות אימידאזוליניום אמפיפיליות להעברת גנים חוץ גופית ו-in vivo. ביוכימיה 34, 13537-13544.
Sorlie, T., Perou, C.M., Tibhirani, R., Aas, T., Geisler, S., Johnsen, H., Hastie, T., Eisen, M.B., Van de Rijn, M., Jeffrey, S.S., et אל. (2001). דפוסי ביטוי גנים של קרצינומות שד מבדילים בין תת-קבוצות של גידולים עם השלכות קליניות. Proc Natl Acad Sci USA 98, 10869-10874.
Sotiriou, C., Neo, S.Y., McShane, L.M., Korn, E.L., Long, P.M., Jazaeri, A., Martiat, P., Fox, S.B., Harris, A.L., and Liu, E.T. (2003). סיווג ופרוגנוזה של סרטן השד על סמך פרופילי ביטוי גנים ממחקר מבוסס אוכלוסיה. Proc Natl Acad Sci USA 100, 10393-10398.
Yamashita, H., Yando, Y., Nishio, M., Zhang, Z., Hamaguchi, M., Mita, K., Kobayashi, S., Fujii, Y., and Iwase, H. (2006). הערכה אימונוהיסטוכימית של מצב קולטן הורמונים לניבוי תגובה לטיפול אנדוקריני בסרטן שד גרורתי. סרטן השד 73, 74-83.
1. השימוש בתכשיר ליפוזומלי קטיוני המכיל לפחות ליפיד קטיוני אחד, חומר אנטימיטוטי, ולפי האופציה לפחות ליפיד נייטרלי ו/או אניוני אחד, להכנת תכשיר תרופתי לטיפול בשד שלילי לקולטן אסטרוגן (ER) סרטן), קולטן לפרוגסטרון (PgR) וקולטן לגורם גדילה אנדותל מסוג 2 (HER-2) בבני אדם או בבעלי חיים.
2. שימוש לפי טענה 1, כאשר התכשיר הליפוזומלי הקטיוני שצוין מכיל לפחות שומנים קטיוניים אחד בכמות של כ-30 מול.% עד כ-99.9 מול.%, חומר אנטימיטוטי בכמות של לפחות כ-0.1 מול. % ובאופן אופציונלי, לפחות ליפיד ניטרלי ו/או אניוני אחד בכמות של כ-0 מול.% עד כ-70 מול.%.
3. שימוש לפי טענה 1, שבו הסוכן האנטימיטוטי האמור הוא טקסאן, רצוי פקליטקסל או נגזרת שלו.
4. שימוש לפי טענה 1 או 2, שבו תכשיר הליפוזום הקטיוני האמור מכיל DOTAP (מלחי N-N,N,N-טרימתיל אמוניום, למשל מתיל סולפט), DOPC (1,2-דיולואיל-פוספטידילכולין או 1,2-דיולאויל - sp-glycero-3-phosphatidylcholine) ופקליטקסל.
5. שימוש לפי תביעה 1 למתן מינון יעיל מבחינה טיפולית לפחות פעם בשבוע.
6. שימוש לפי תביעה 1 למתן מינון יעיל מבחינה טיפולית פעם או פעמיים בשבוע.
7. שימוש לפי תביעה 1 למתן מנה בודדת של 1 מ"ג/מ"ר עד 50 מ"ג/מ"ר לכל מנה.
8. שימוש לפי תביעה 1 למתן מנה בודדת של 20 מ"ג/מ"ר עד 50 מ"ג/מ"ר לכל מנה, רצוי 22 מ"ג/מ"ר או 44 מ"ג/מ"ר.
9. שימוש לפי תביעה 1 למתן מנה בודדת של 44 מ"ג/מ"ר פעמיים בשבוע.
10. השימוש לפי טענה 1, כאשר התכשיר מיועד לטיפול משולב בו-זמני, נפרד או רציף עם מינון יעיל של לפחות חומר פעיל אחד נוסף ו/או חום ו/או קרינה.
11. שימוש לפי תביעה 10, שבו המרכיב הפעיל האחר נכלל בהרכב כניסוח לא ליפוזומלי.
12. שימוש לפי תביעה 11, שבו הסוכן הפעיל הנוסף האמור הוא חומר ציטוטוקסי או ציטוסטטי, כגון חומר בעל פעילות או פעילות אנטי-גידולית כנגד תאי אנדותל, חומר כימותרפי, חומר פעיל אימונולוגית, תרכובת המפחיתה או מבטלת תגובות רגישות יתר. , או חומר כימי.
13. שימוש לפי תביעה 11, שבו הסוכן הפעיל הנוסף נבחר מתוכנים אנטי-נאופלסטיים, בפרט חומרים אנטי-מיטוטיים דמויי טקסאן כגון פקליטקסל או נגזרותיו, חומרי אלקילציה, בפרט תרכובות המכילות פלטינה כמו cisplatin או carboplatin, סוכני DNA topoisomerase מעכבים כמו camptothecin, anthracyclines כמו doxorubicin, RNA/DNA antimetabolites, בפרט 5-fluorouracil, gemcitabine או capecitabine.
14. שימוש לפי תביעה 10 למתן התכשיר במינון שבועי של 20 מ"ג/מ"ר עד 50 מ"ג/מ"ר ולמתן טקסאן לא ליפוזומלי במינון שבועי של 20 מ"ג/מ"ר עד 100 מ"ג/מ"ר. 2 .
15. שימוש לפי תביעה 10 למתן התכשיר ועוד חומר נוסף פעם בשבוע.
16. שימוש לפי תביעה 10 למתן התכשיר פעם בשבוע במינון של כ-22 מ"ג/מ"ר ולמתן פקליטקסל לא ליפוזומלי או נגזרת שלו פעם בשבוע במינון של כ-70 מ"ג/מ"ר.
17. שילוב
(א) תכשיר ליפוזומלי קטיוני הכולל לפחות ליפיד קטיוני אחד בכמות של כ-30 מול% עד כ-99.9 מול%, טקסאן בכמות של לפחות כ-0.1 מול%, ולפחות נייטרלי אחד ו/או אחד לפחות. ליפיד אניוני בכמות של כ-0 מול.% עד כ-70 מול.%, ו
(ב) ניסוח לא ליפוזומלי המכיל חומר אנטימיטוטי למתן סימולטני, נפרד ו/או רציף לאדם או לבעל חיים לטיפול בסרטן.
ההמצאה מתייחסת לתרכובות המיוצגות בנוסחה הכללית (I): ולמלחים המקובלים שלהן מבחינה פרמצבטית, כאשר Ar היא קבוצת פניל המוחלפת בפיפרזין או בנזו[ד]תיאזול, עם חלק פניל המחובר ל-B, יתר על כן, פיפרזין או בנזו. [ד] התיאזול עשוי להיות לא מוחלף או מוחלף בתחליפים שנבחרו מאלקיל או אצטיל; B הוא -O-; R1 הוא מימן; R2 הוא S(O)2 R4 או C(O)(CH2)n-C(O)OR 5; R3 הוא הילה; R4 הוא aryl שעשוי להיות לא מוחלף או מוחלף בתחליפים שנבחרו מהקבוצה המורכבת מהלו, אלקיל, פלואוראלקיל, אלקוקסי וטריפלואורומתוקסי; R5 הוא מימן; n הוא מספר שלם מ-1 עד 3.
ההמצאה מתייחסת לתרופות ונוגעת לשילוב שנועד לעכב את צמיחת תאי הגידול, לרבות תרכובת ציטוטוקסית שנבחרה מתרכובות קמפטוטצין; אנטי-מטבוליטים; אלקלואידים וינקה; טקסנים; תרכובות פלטינה; מעכבי טופואיזומראז 2; ושילובים של שתיים או יותר מהמעמדות הללו, או מעכב העברת אותות שנבחר מנוגדנים המכוונים לקולטן EGPR; מעכבי טירוזין קינאז EGFR; נוגדנים המכוונים למערכת קולטני VEGF/VEGF; מעכבי PDGFR; מעכבי רף ומעכבי העברה RKB, בכמות יעילה, ותרכובת בנוסחה (IV).
טיפול בסרטן שד שלילי של קולטן משולש
חובה לקבוע את המצב של קולטני אסטרוגן ופרוגסטרון, השיטה האופטימלית היא אימונוהיסטוכימיה.
במקביל, מתבצעת קביעה אימונוהיסטוכימית של הביטוי של קולטני HER2 לבחירת טיפול נוסף.
מחקר זה נתמך על ידי הנציגות של חברת התרופות "הופמן-לה רוש" בארמניה.
אם בדיקה זו נותנת תוצאה (++), יש צורך לקבוע את ההגברה של הגן HER2 על ידי פלואורסצנטי (FISH) או שיטות הכלאה כרומוגניות במקום (CISH).
מהם קולטני אסטרוגן ופרוגסטרון?
קולטנים לאסטרוגן ופרוגסטרון הם מולקולות חלבון הממוקמות על פני הגידול. אסטרוגנים ופרוגסטרון, המיוצרים בגוף האדם, נקשרים לקולטנים הללו. כתוצאה מכך, צמיחת הגידול מעוררת.
כיצד לקבוע את נוכחותם של קולטני אסטרוגן ופרוגסטרון?
החומר למחקר הוא גידול (שמתקבל לאחר ניתוח) או חלק ממנו (לאחר ביופסיה).
שיטה: צביעה אימונוהיסטוכימית (IHC).
למה להגדיר ER ו-PR?
קביעת קולטני אסטרוגן ופרוגסטרון היא אחד מאמצעי האבחון החשובים ביותר לקביעת רגישות הגידול לטיפול הורמונלי. מצב הקולטן הוא גורם קריטי בקביעת הסיכון להישנות סרטן השד.
איפה אתה יכול להגדיר ER ו-PR?
במרכז לגנטיקה רפואית ורפואה ראשונית נקבע מצב הקולטן. נכון לעכשיו, יש רק מעבדה אחת בירוואן, שעורכת מחקר על תכולת הקולטנים לאסטרוגן ופרוגסטרון. אם אתה צריך לקבוע את הקולטנים, אתה יכול לפנות אלינו.
בעת ביצוע צביעה אימונוהיסטוכימית, אנו משתמשים בריאגנטים מבית DAKO (דנמרק), שהיא מובילה מוכרת בתחום זה ברחבי העולם.
עד כמה שכיחים קולטני הורמונים על פני השטח של תאי סרטן השד?
- כ-75% מכלל מקרי סרטן השד הם חיוביים להורמונים עבור קולטני אסטרוגן (חיובי ER).
- לכ-65% מהגידולים החיוביים להורמונים הללו יש גם קולטני פרוגסטרון (P-positive) על פני השטח.
- כ-25% מכלל מקרי סרטן השד הם שליליים מבחינה הורמונלית במונחים של אסטרוגן ופרוגסטרון כאחד.
- כ-10% מכלל סוגי סרטן השד הם חיוביים להורמונים עבור קולטני אסטרוגן ושליליים עבור קולטני פרוגסטרון.
- כ-5% מכלל מקרי סרטן השד הם שליליים להורמונים לקולטני אסטרוגן וחיוביים לקולטני פרוגסטרון.
סרטן השד הוא אחת המחלות הקטלניות הנפוצות ביותר בקרב אוכלוסיית הנשים ברחבי העולם. הם מובילים בקרב סוגי הסרטן, ומהווים כ-11% מסך הניאופלסמות האונקולוגיות המאובחנות.
למרבה המזל, רמת הפיתוח הנוכחית של הרפואה הפחיתה את שיעור התמותה של נשים הסובלות מסרטן השד, עקב גילוי תרופות חדישות לכימותרפיה, ושיפור הסקר עם אפשרות לאבחון מוקדם יותר.
לפני ביצוע אבחנה מדויקת והתחלת הטיפול הדרוש בסרטן השד, עליך לברר את הדיוקן הביולוגי של הגידול. תיאור זה צריך לכלול:
- שלב הגידול;
- נוכחות של גרורות;
- מדד פעילות שגשוג ki-67;
- מצב HER2.
HER 2 הוא גן, (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) - הקולטן האנושי לגורם גדילה אפידרמיס 2. זהו חלבון טרנסממברני בעל תפקיד עצום בתהליכי התנועה של אותות גדילה ברמה התאית. HER2 שייך למשפחת חלבוני HER, המורכבת מ-4 סוגים של קולטנים לגורמי גדילה: HER1, HER2, HER3, HER4.
בפיזיולוגיה רגילה, HER2 מקדם איתות המווסת את חלוקת התא ואת מחזור החיים, אך ביטוי יתר שלו יכול לגרום למוטציה ממאירה. הקשר בין ביטוי יתר של HER2 וקרצינוגנזה נחקר היטב במקרה של סרטן השד בנשים (כ-30% מהנשים עם סרטן השד הן בעלות סוג HER2 חיובי), וסוג זה של תהליך אונקולוגי הוא אחד הסמנים העיקריים של סרטן מערכת העיכול (כ-15-20% מהמקרים של נזק לקיבה). או הוושט הם חיוביים ל-HER2).
אבחון הסרטן כיום כולל בהכרח קביעת מצב HER2, בהתבסס על תוצאות האבחון המתקבלות, הרופאים עושים פרוגנוזה להמשך טיפול והישרדות החולה. סימן ההיכר של סרטן שד חיובי ל-HER2 הוא האגרסיביות המוגברת שלו (הוא גדל ומתפשט הרבה יותר מהר מהסוג שלילי HER2). אך למרות זאת, סרטן חיובי ל-HER2 מראה שיעורי הצלחה מצוינים בטיפול בתרופות ספציפיות הרצפטין ולפטיניב, אשר לא יסייעו באבחון של סרטן שד שלילי ל-HER2.
אבחון
השיטה הטובה ביותר לחקר סוג סרטן HER2 נחשבת למחקר פתואנטומי, המתבצע בשתי דרכים (אימונוהיסטוכימיה והכלאה במקום). טכניקות אלו עוזרות לראות את התמונה השלמה ביותר של התהליך הפתולוגי, לחשב את המאפיינים המורפולוגיים ולפרש את הביטוי הכמותי של HER2.
אימונוהיסטוכימיה- היא שיטה לבדיקה מיקרוסקופית באמצעות שדה בהיר, שבה מתבצעת קביעה מקבילה של מצב HER2, ומוערכת מורפולוגיה של רקמות. IHC היא שיטה פשוטה למדי, היא מתבצעת במהירות ואינה דורשת עלויות כספיות גדולות (המשמשת במעבדות פתואנטומיות רבות).
אבל הסתמכות על תוצאות השיטה לבדה היא בלתי סבירה, שכן הקריטריונים להערכת IHC הם במידה רבה סובייקטיביים וכמותיים למחצה, מה שמוביל במקרים מסוימים לתוצאות שגויות.
חומר שהוערך כחיובי ל-IHC-2 צריך להיבדק מחדש באמצעות שיטת ההכלאה באתרו כדי לקבל תוצאה אמינה יותר.
הכלאה במקום (FISH)) היא טכניקת בדיקה מיקרוסקופית, אך כבר בשדה חשוך, עבורה משתמשים בבדיקות DNA הקשורות לתווית פלואורסצנטית כדי לכמת את רמת ההגברה של הגן HER2. הטכניקה כוללת קשירה של ה-HER2 לנקודת הגן של HER2 בכרומוזום 17, בעוד שה-CEP17 נקשר לאזור הצנטרומרי של כרומוזום 17.
תגובת המחקר המתקבלת נאמדת כיחס בין מספר העותקים של הגן HER2 למספר העותקים של כרומוזום 17. דגימה נחשבת ל-FISH חיובית אם היחס HER2:CEP17 גדול או שווה ל-2.0.
ברוב המקרים, נעשה שימוש באתרו כדי לאשר תוצאות IHC בלתי מוגדרות, אך ניתן להשתמש בה כשיטה ראשונית ועיקרית.
אותם מטופלים שהשתמשו בשיטת ההכלאה כשיטת האבחון העיקרית, והדגימות שלהם מוערכות כחיוביות, מופנים מיד לטיפול אנטי-HER2. אם נעשה שימוש ב-IHC כשיטה העיקרית, יש לבצע הכלאה באתרו על כל תוצאות IHC 2+ כדי לאשר את מצב HER2 ולכמת הגברה של גן HER2. טיפול ממוקד בגידול יעיל למטופלות עם ביטוי יתר של HER2 (כלומר סוג סרטן חיובי HER2).
הוסקו מסקנות לגבי מטופלים עם תוצאות IHC3+ עם מצב HER2 חיובי, אך IHC 0/1+ היה שלילי. במקרה זה, דגימות IHC2+ נחשבות בלתי מוגדרות והן כפופות לבדיקה חוזרת על ידי הכלאה באתרו. דגימת IHC 2+/ISH חיובית, נחשבת ל-HER2 חיובית.
אם לרופא יש ספקות לגבי תוצאת IHC3+, הוא מחליט לקבוע מחדש את מצב HER2, אך בשיטה אחרת.
יַחַס
פעילות מוגברת של הקולטן HER2 נצפית בכ-1/3 מכלל החולים שאובחנו עם סרטן השד, מה שקשור לתחזית שלילית לגבי מהלך התהליך והתגובה של הניאופלזמה לכימותרפיה ולטיפול הורמונלי. ביטוי יתר של קולטנים אלה הופך את הסרטן לאגרסיבי יותר. זה מאפשר לחזות את התקדמות התהליך, וניתן לקבוע יעדים למיקוד תאי סרטן המכילים קולטן זה.
הגן HER2 משפיע על ייצור החלבון HER2, שייך לפרוטו-אונקוגנים, כלומר, למרות העובדה שלחלבון יש בדרך כלל תפקיד רגולטורי, כל סטייה בגנים של HER2 יכולה להפוך לגורם נטייה להופעת סרטן, אשר לכן מדד המצב חשוב באבחון סרטן HER2.
לכ-30% מחולות סרטן השד יש כמות מוגברת של חלבון HER2. אם נשווה מטופלים כאלה לנשים בעלות סוג HER2 שלילי, נוכל לגלות שהקבוצה הראשונה מתאימה למהלך מורכב יותר של התהליך האונקולוגי ולהתפתחות מהירה, וטיפולים מסוג כימותרפיה יכולים רק להחמיר את מצבם.
תכונות של סרטן HER2+:
- יש אחוז גבוה שזה חוזר על עצמו לאחר הטיפול.
- תרגול מראה שסרטן HER2+ מגיב בצורה גרועה לטיפול בתרופות אנטי סרטניות, שהן הטיפול הסטנדרטי לסרטן השד. כמו כן, הוכחו ההשפעות השליליות של שימוש בשיטות כימותרפיות סטנדרטיות לטיפול בסרטן מסוג זה, הן מתבטאות בצורת עלייה בייצור חלבון, ועלייה בקצב צמיחת הגידול.
התחלת טיפול ממוקד מוקדם עם Herceptin עוזרת למנוע התקדמות מוקדמת של החינוך על ידי חסימת קולטני HER2. מומחים מודרניים בתחום האונקולוגיה משתמשים בשיטות טיפול מתקדמות המראות תוצאות מצוינות בשל ההשפעה הישירה על תאי המטרה שהשתנו. הוסקו מסקנות לגבי השימוש בתרופה הרצפטין (למטופלים שהחלו טיפול בתרופה זו בשלבים המוקדמים יש פרוגנוזה נמוכה ב-50% להישנות מאשר בחולים שלא טופלו בתרופה זו).
במהלך השימוש בהרצפטין במקביל לכימותרפיה, מחצית מהחולים רואים היעלמות מוחלטת של הגידול. אם נותרו חלקיקים קטנים, המנתחים יכולים להסיר אותם בקלות. ההישרדות לאחר מהלך טיפול כזה עולה באופן משמעותי, וגרורות אינן מתגלות במשך שנים רבות.
Herceptin נקבע לחולים עם סוג גידול חיובי HER2, אשר ניתן לקבוע באמצעות השיטות המתוארות לעיל, הם צריכים להתבצע במעבדות של תרופות אונקולוגיות. התרופה נרשמה עבור IHC3+, במקרה של 1+ או 2+, יש צורך להשתמש בשיטה אחרת - FISH.
הטיפול בהרצפטין מתאים רק למטופלים חיוביים ל-HER-2.
תַחֲזִית
הנוכחות של סרטן חיובי ל-HER2 שייכת לקבוצה עם פרוגנוזה לא חיובית, וצורה זו פחות מתאימה לכימותרפיה וטיפול הורמונלי. אך השימוש בשיטת טיפול ממוקדת ושילובה עם המסורתיות, המתאפשר רק בסוג זה, העלה משמעותית את סיכויי ההישרדות ואת הפרוגנוזה לטיפול מוצלח במחלה זו ב-10 השנים האחרונות.
סרטונים קשורים
לפני שתמשיך בטיפול התרופתי בסרטן השד, יש צורך לשרטט את מה שנקרא "דיוקן ביולוגי של הגידול". קומפלקס זה כולל קביעת מצב הקולטן של הגידול, מדד הפעילות הפרוליפרטיבית ki-67 ומצב HER 2.
HER 2 הוא גן שהקיצור שלו מגיע מ-"Human Epidermal Growth Factor Receptor 2" (קולטן לגורם גדילה של האפידרמיס האנושי 2). יש לו עוד כמה שמות: Neu, כמו גם ErbB-2, aka CD340 או p185. כשזה התגלה לראשונה (כפי שחשבו), כל חוקר קרא לזה בדרכו שלו. ואז התברר שאלו לא גנים שונים בכלל, אלא אותו אחד, אז מצאו לו שם רשמי מאוחד: הגן HER 2.
HER 2 מאלץ את הקולטנים על פני תא הגידול לבטא יתר - פעילות גבוהה כדי "ללכוד" את גורם הגדילה והעברת אותות לתא לחלוקה לא מבוקרת ומהירה מאוד, אפילו בהשוואה לתאים סרטניים. ישנו מונח מדעי נוסף המאפיין את מצב הגן הזה - הגברה, כלומר, היווצרות בחוט ה-DNA של הכרומוזום של לא עותק אחד של הגן, אלא רבים, כאילו הכפתור של מכונת הצילום של הגנים במכונת הצילום נתקע. . גידולים שיש להם HER 2 הופכים אגרסיביים מאוד ומפתחים עמידות לתרופות במהירות הבזק.
קביעת מצב הגידול HER 2 ובדיקת FISH
HER-2 נקבע בשתי דרכים, תקציבית ויקרה, אך מדויקת יותר. ראשית, חתיכה מגידול טרי או קפוא, שנלקחה במהלך ביופסיה או ניתוח, נשלחת לניתוח אימונוהיסטוכימי - זוהי מיקרוסקופיה של החלק הדק ביותר של רקמת הגידול, שנצבע בעבר בצורה מיוחדת. כתוצאה מכך, ניתן ניתוח לנוכחות של גן "פגום" בנקודות:
- ציונים מ-0 עד 1+ - אין גן HER2 בגידול;
- מ-2+ ל-3+ - יש גן;
- ציונים בין 1+ - 2+ אינם תוצאה אמינה.
לאחר מכן, ניתוח של הגידול לצורך הגברה של גנים. היא נקראת השיטה של הכלאה תוך-תאית או קיצור FISH מהאנגלית fluorescence in situ hybridization. בדיקת ה-FISH בוחנת את ה-DNA עצמו בגרעין תא הגידול, שבו התוויות הפלורסנטיות מקושרות לגן HER2. תוויות זוהרות נמצאות במגע עם כל העותקים של הגן; מיקרוסקופ פלואורסצנטי מראה שיש יותר עותקים של הגן מהנדרש. מבחן FISH נותן את אפשרויות התשובה הבאות:
- הגברה או עודף עותקים של גן קיים או לא,
- סרטן HER2 חיובי או HER2 שלילי.
פלט גילוי גנים מעשי - הרצפטין
בשנת 1998, ה-FDA אישר את התרופה trastuzumab (Herceptin™) כתרופה ממוקדת בשנת 1998. Trastuzumab הוא נוגדן חד שבטי (MAB), ובאנגלית "נוגדן חד שבטי" (MAB), זה מסומן על ידי הסיום המסורתי "mab". כל ה-MCA מיוצרים על ידי תאי חיסון כדי לקשור חלבונים טבעיים שונים. Trastuzumab, כפי שנוגדן אמור לקשור, קושר אנטיגן מוגדר בהחלט. אולי זה חוסם את קולטן פני השטח עצמו, ייתכן שהוא נקשר לגורם הגדילה שמסתובב בנוזל החוץ תאי.
המנגנון שבו פועל טרסטוזומאב אינו מובן במלואו. זה אמור להפעיל לימפוציטים T, לכן, עם מספר רב של לימפוציטים T בגידול, טרסטוזומאב אינו פועל. מספר רב של לימפוציטים מסוג T התאספו סביב תאי הגידול, כאילו מאותתים לו: "המקום כבר תפוס, המאבק בגידול בעיצומו, אין כאן מה לעשות יותר". אבל כאשר לימפוציטים T אינם מאכלסים את הגידול, טרסטוזומאב שימושי.
בסופו של דבר, טרסטוזומאב מפסיק איכשהו את האינטראקציה של הקולטן עם גורם הגדילה, כך שתא הגידול אינו מקבל אות להתחלק, והרגישות לתרופות הורמונליות ולציטוסטטטיקה עולה.
MCA נגד הגן HER 2 הוכנס לראשונה לטיפול בסרטן גרורתי, התוצאות היו מעודדות, והטיפול הורחב לטיפול מניעתי בסרטן השד. אבל בטיפול בגרורות ניתן היה לראות את ההשפעה מהצד של הפחתת בלוטות הגידול, ובטיפול מונע הגידול עצמו כבר לא שם, היעילות היא רק הנחה, אם כי במחקרים קליניים הזמן הממוצע עד להופעה של הישנות למעשה גדל.
Trastuzumab מלווה טיפול ציטוסטטי והורמונלי, השפעת השימוש בה כתרופה היחידה נגד סרטן השד צנועה ביותר.
ההמלצות מחייבות שימוש ב-trastuzumab בנוכחות הגן HER2 בכל טיפול אנטי סרטני למשך שנה בלבד עד כה, אך חקר התוצאות של טיפול בן 6 חודשים נמשך. התרופה מייקרת משמעותית את עלות הטיפול - 17 זריקות במהלך השנה הן יקרות מאוד, ולכן החוקרים מנסים למצוא את היחס האופטימלי בין משך הטיפול ויעילותו.
הרספטין קרדיוטוקסיות
לתרופה הרצפטין השפעה רעילה על שריר הלב, הגורמת לאי ספיקת לב כרונית ולהתרחבות פתולוגית של חדרי הלב אצל יותר משליש מהחולים. עבור נשים עם פתולוגיה לבבית ראשונית, הטיפול מתבצע תחת שליטה של ECHO-ECG ובאופן מקוצר.
אנטיביוטיקה וטקסנים של אנתרציקלין משמשים בדרך כלל לטיפול מונע. הם גם משפיעים לרעה על הלב, והרעילות הלבבית מצטברת. לכן יש לבצע בדיקות לב כל 3 חודשים, גם בחולים בריאים וצעירים בתחילה. יש עוד דבר אחד - הטיפול בסרטן השד תמיד מלווה בדיכוי ייצור הורמוני המין שלו עצמו - אסטרוגן, ש"מגנים" על שריר הלב. במהלך טיפול מניעתי, שלישיית תרופות "נערמת" על הלב חסר ההגנה, שלא ניתן להוציא ממנה אף תרופה ללא אובדן היתרונות האנטי-גידוליים.
בגדול, לכל אישה המקבלת כימותרפיה עם טרסטוזומאב צריכה להיות לא רק כימותרפיסט אישי, אלא גם קרדיולוג אישי, המכוון בתנופת ההשפעה של תרופות אנטי סרטניות על מערכת הלב וכלי הדם.
באופן פרדוקסלי, אין קרדיולוגים במדינות של מוסדות אונקולוגיים ממלכתיים, קרדיולוגים רגילים של מרפאות ומרפאות קרדיולוגיות בקיאים היטב במחלות לב, אבל הם לא יודעים איזו תרופה נגד גידולים גורמת לאיזו פתולוגיה של מערכת הלב וכלי הדם.
הקרדיולוגים של בית החולים יוסופוב הם לא רק אוריינטציה, הם מתמחים בבעיות של נזק רעיל שריר הלב המתרחש במהלך כימותרפיה. הם תמיד מוכנים לספק סיוע מוסמך ומכוונים למניעת פתולוגיית לב.
בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה
- ICD-10 (סיווג בינלאומי של מחלות)
- בית חולים יוסופוב
- Cherenkov V. G. אונקולוגיה קלינית. - מהדורה שלישית. - מ.: ספר רפואי, 2010. - 434 עמ'. - ISBN 978-5-91894-002-0.
- Shirokorad V. I., Makhson A. N., Yadykov O. A. מצב הטיפול האונקורולוגי במוסקבה // אונקורולוגיה. - 2013. - מס' 4. - ש' 10-13.
- Volosyanko M. I. שיטות מסורתיות וטבעיות למניעה וטיפול בסרטן, אקווריום, 1994
- ג'ון נידרהובר, ג'יימס ארמיטאג', ג'יימס דורושואו, מייקל קסטן, האונקולוגיה הקלינית של ג'ואל טפר אבלוף - מהדורה 5, ספרים רפואיים, 2013
המומחים שלנו
מחירי אבחון וטיפול בסרטן השד HER 2
| שם השירות | מחיר |
|---|---|
| התייעצות עם אונקולוג (ראשוני) | מחיר 3 600 רובל. |
| התייעצות עם אונקולוג (חוזרת) | מחיר 2 900 רובל. |
| מתן כימותרפיה תוך-תיקלית |
מחיר 15 450 רובל. |
| כימותרפיה |
מחיר מ 50,000 רובל. |
| תכנית אונקולוגית מערכת העיכול |
מחיר מ 33 990 רובל. |
| תוכנית לסרטן ריאות |
מחיר מ 10 250 רובל. |
| תוכנית האבחון האונקודי של מערכת השתן |
מחיר מ 17,050 רובל. |
| תוכנית לאבחון סרטן "בריאות האישה" |
מחיר מ 16 610 רובל. |
| תוכנית לאבחון סרטן "בריאות הגבר" |
מחיר מ 11 165 רובל. |
| טיפול מקיף בסרטן ותוכנית HOSPICE |
מחיר מ 10 659 רובל. ליום |
*המידע באתר הינו למטרות מידע בלבד. כל החומרים והמחירים המפורסמים באתר אינם הצעה פומבית, הנקבעת על פי הוראות האמנות. 437 של הקוד האזרחי של הפדרציה הרוסית. למידע מדויק נא לפנות לצוות המרפאה או לבקר במרפאתנו.
אבחון אימונוהיסטוכימי של מצב הקולטן של סרטן השד (PR, ER, ki67, Her2 neu) הוא מחקר של ביופסיית רקמות המסומנת בנוגדנים תחת מיקרוסקופ. הבדיקה מתבצעת כדי לקבוע את מצב הקולטן של סרטן השד.
מחקרי IHC מבוצעים לאחר ביצוע בדיקה היסטולוגית.
מחקרים אימונוהיסטוכימיים
מחקרים אימונוהיסטוכימיים הם סוג של מחקר מורפולוגי של רקמות המתקבלות במהלך ביופסיה ומסומנות בנוגדנים ספציפיים. השיטה מבוססת על עקרון האינטראקציה של אנטיגן-נוגדנים. הרקמה שבה מתרחש התהליך הפתולוגי מבטאת אנטיגנים. כאשר מורחים נוגדנים על דגימת רקמה, נוצר קומפלקס אנטיגן-נוגדנים. הודות לתוויות, הוא הופך זמין להדמיה. פתולוג בוחן את מספר התאים שנצבעו בסמן. הוא קובע את הלוקליזציה של תאים, הורמונים והקולטנים שלהם, אנזימים, אימונוגלובולינים, רכיבי תאים וגנים בודדים ברקמה הנחקרת.
מחקר אימונוהיסטוכימי קובע את אופי ההפרעות האימונולוגיות. הניתוח מזהה חולים עם דלקת אוטואימונית ותגובה אוטואימונית באנדומטריום, הקובעת את טקטיקת הטיפול בהם.
סרטן השד (BC)- גידול ממאיר של רקמת הבלוטה של השד. RZhM תופסת את המקום הראשון מבין כל המחלות הממאירות בנשים.
בהתאם להימצאות סמנים ביולוגיים של הגידול - ביטוי של קולטני הורמונים (אסטרוגן ו/או פרוגסטרון), מבודד ביטוי של HER2 - סרטן שד חיובי להורמונים, חיובי HER2 ושלילי משולש.
- סוגי סרטן השד מסוג HER2/neu-positive (HER2+) מאופיינים בביטוי גבוה של חלבון HER2/neu;
- סוגי סרטן השד מסוג HER2/neu-negative (HER2-) מאופיינים בביטוי נמוך או היעדר חלבון HER2/neu/
HER2- קולטן לגורם גדילה אנושי אפידרמיס מסוג 2, הקיים ברקמות ובדרך כלל, משתתף בוויסות חלוקת התא והתמיינות. העודף שלו על פני השטח של תאי הגידול (היפר-ביטוי) קובע את הצמיחה המהירה הבלתי מבוקרת של הניאופלזמה, סיכון גבוה לגרורות ואת היעילות הנמוכה של סוגים מסוימים של טיפול. סרטן שד חיובי ל-HER2 הוא צורה אגרסיבית במיוחד של המחלה, ולכן קביעה מדויקת של מצב HER2 היא המפתח לבחירת טקטיקות הטיפול.
קולטני אסטרוגן (ER) וקולטני פרוגסטרון (PR)
אסטרוגן ופרוגסטרון הם הורמוני המין הנשיים העיקריים. הם מיוצרים על ידי השחלות והם הרגולטורים העיקריים של מערכת הרבייה הנשית.
הקולטנים נמצאים ברקמות שונות, כולל בלוטות החלב והרחם.
קולטני אסטרוגן (ER) וקולטני פרוגסטרון (PR) הם חומרים בעלי אופי חלבוני הממוקמים על פני תא הגידול. בהשפעת הורמוני המין הנשיים, הקולטנים יוצרים קומפלקס הממריץ הופעת תאי גידול חדשים. הרס המנגנון הזה עומד בבסיס הטיפול ההורמונלי.
קביעה אימונוהיסטוכימית של ER ו-PR מסוגלת לבצע אבחנה מבדלת של אופי הגידול, כדי לחשוף את רגישות הגידול להורמונים. הניתוח מאפשר להתאים ולחדד את הטיפול, כמו גם להעריך את היעילות.
גידולים בעלי תכולה גבוהה של קולטני אסטרוגן ופרוגסטרון מובחנים מאוד. יש להם פעילות ריבוי נמוכה והם מאופיינים במהלך לא אגרסיבי. גידולים עם פרמטרים כאלה מגיבים היטב לטיפול הורמונלי ויש להם פרוגנוזה טובה. היעילות של טיפול הורמונלי היא כ-50% עבור גידולים המבטאים קולטני אסטרוגן ו-75% עבור גידולים המבטאים קולטנים עבור שני ההורמונים.
אם לתאי הגידול יש מספר נמוך של קולטני אסטרוגן, טיפול הורמונלי בדרך כלל אינו יעיל. היוצא מן הכלל הוא כאשר תאי הגידול מבטאים קולטנים לפרוגסטרון בלבד. עם אפשרות זו, טיפול הורמונלי יעיל ב-10% מהחולים הללו.
Ki-67
Ki -67 הוא סמן של פעילות שגשוג. האנטיגן מתבטא רק במהלך חלוקת התא; במהלך התקופה הרדומה שלו, הסמן נעדר.
המחוון מאפשר לך להבין אם המחלה נמצאת בשלב הפעיל או הפוגה.
אינדיקציות למחקר IHC
- סרטן החלב;
ההכנה נקבעת על ידי הרופא המטפל.
מומלץ לבצע ריפוי אבחנתי של רירית הרחם בשלב האמצעי והמאוחר של הריבוי - ביום ה-7-10 של המחזור החודשי.
החומר למחקר הוא בלוק פרפין ושקופיות זכוכית. אם החומר הוא דגימת רקמה בתמיסת פורמלין, יש לבצע שירות ייצור זכוכית נוסף.
בעת ביצוע בדיקה היסטולוגית במעבדת צד ג', יש צורך במתן פרוטוקול לבדיקה היסטולוגית.
פרשנות של תוצאות
התשובה ניתנת בצורה של תיאור המיקרו-תכשיר, הצבעים בהם נעשה שימוש והמסקנה. המסקנה יכולה להתפרש רק על ידי הרופא ששלח את המחקר.