יונים נחוצים לתהליך קרישת הדם. קרישת דם. גורמים המעורבים בקרישת דם. מאפיינים ופונקציות

המהות והמשמעות של קרישת דם.

אם הדם המשתחרר מכלי הדם נשאר לזמן מה, אז מהנוזל הוא הופך תחילה לג'לי, ולאחר מכן מאורגן בדם קריש צפוף פחות או יותר, אשר, מתכווץ, סוחט החוצה את הנוזל הנקרא סרום דם. זוהי פלזמה נטולת פיברין. תהליך זה נקרא קרישת דם. (המוקרישה). המהות שלו טמונה בעובדה שחלבון הפיברינוגן המומס בפלזמה בתנאים מסוימים הופך לבלתי מסיס ומשקע בצורה של גדילי פיברין ארוכים. בתאים של חוטים אלה, כמו ברשת, תאים נתקעים ומצב הקולואיד של הדם בכללותו משתנה. המשמעות של תהליך זה טמונה בעובדה שדם קרוש אינו זורם מהכלי הפצוע, ומונע את מותו של הגוף מאיבוד דם.

מערכת קרישת דם. תיאוריה אנזימטית של קרישה.

התיאוריה הראשונה המסבירה את תהליך קרישת הדם על ידי עבודה של אנזימים מיוחדים פותחה בשנת 1902 על ידי המדען הרוסי שמידט. הוא האמין שהקרישה מתרחשת בשני שלבים. ראשון אחד מחלבוני הפלזמה פרוטרומביןבהשפעת אנזימים המשתחררים מתאי דם שנהרסו במהלך טראומה, במיוחד טסיות דם ( טרומבוקינאז) ו יוני Caנכנס לאנזים תרומבין. בשלב השני, בהשפעת האנזים תרומבין, הפיברינוגן המומס בדם הופך לבלתי מסיס. לִיפִיןמה שגורם לקרישת הדם. בשנים האחרונות לחייו, שמידט החל להבחין ב-3 שלבים בתהליך ההמוקרישה: 1 - היווצרות טרומבוקינאז, 2 - היווצרות תרומבין. 3- היווצרות פיברין.

מחקר נוסף של מנגנוני הקרישה הראה כי ייצוג זה הוא סכמטי מאוד ואינו משקף במלואו את התהליך כולו. העיקר שאין טרומבוקינאז פעיל בגוף, כלומר. אנזים המסוגל להפוך פרוטרומבין לתרומבין (על פי מינוח האנזים החדש, יש לקרוא לזה פרוטרומבינאז). התברר כי תהליך היווצרות של prothrombinase הוא מורכב מאוד, זה כרוך במספר מה שנקרא. חלבוני אנזים תרומבוגניים, או גורמים תרומבוגניים, אשר, באינטראקציה בתהליך מפל, כולם נחוצים להתרחשות קרישת דם תקינה. בנוסף, נמצא שתהליך הקרישה אינו מסתיים ביצירת פיברין, כי במקביל מתחיל הרס שלו. לפיכך, התוכנית המודרנית של קרישת דם היא הרבה יותר מסובכת מזו של שמידט.

התוכנית המודרנית של קרישת דם כוללת 5 שלבים, המחליפים זה את זה ברציפות. השלבים האלה הם כדלקמן:

1. היווצרות פרוטרומבינאז.

2. היווצרות תרומבין.

3. היווצרות פיברין.

4. פילמור פיברין וארגון קרישים.

5. פיברינוליזה.

במהלך 50 השנים האחרונות התגלו חומרים רבים הלוקחים חלק בקרישת הדם, חלבונים שהיעדרם בגוף מוביל להמופיליה (לא קרישת דם). לאחר ששקלנו את כל החומרים הללו, הוועידה הבינלאומית של המוקואגולולוגים החליטה לייעד את כל גורמי קרישת הפלזמה בספרות רומיות, תאים - בערבית. זה נעשה על מנת למנוע בלבול בשמות. ועכשיו בכל מדינה, אחרי שם הגורם המקובל בה (יכולים להיות שונים), יש לציין את מספר הגורם הזה לפי המינוח הבינלאומי. על מנת שנוכל לשקול עוד יותר את דפוס הקרישה, בואו נתן תחילה תיאור קצר של גורמים אלה.

אבל. גורמי קרישת פלזמה .

אני. פיברין ופיברינוגן . פיברין הוא התוצר הסופי של תגובת קרישת הדם. קרישת פיברינוגן, שהיא התכונה הביולוגית שלו, מתרחשת לא רק בהשפעת אנזים ספציפי - טרומבין, אלא יכולה להיגרם על ידי ארס של כמה נחשים, פפאין וכימיקלים אחרים. הפלזמה מכילה 2-4 גרם לליטר. מקום ההיווצרות הוא מערכת הרשתית, הכבד, מח העצם.

אניאני. תרומבין ופותרומבין . רק עקבות של תרומבין נמצאים בדרך כלל בדם במחזור הדם. המשקל המולקולרי שלו הוא מחצית מהמשקל המולקולרי של פרוטרומבין ושווה ל-30 אלף. המבשר הבלתי פעיל של טרומבין - פרוטרומבין - קיים תמיד בדם במחזור. זהו גליקופרוטאין המכיל 18 חומצות אמינו. חלק מהחוקרים מאמינים כי פרותרומבין הוא תרכובת מורכבת של תרומבין והפרין. דם מלא מכיל 15-20 מ"ג% של פרוטרומבין. תוכן עודף זה מספיק כדי להמיר את כל הפיברינוגן בדם לפיברין.

רמת הפרותרומבין בדם היא ערך קבוע יחסית. מבין הרגעים הגורמים לתנודות ברמה זו, יש לציין מחזור (עלייה), חמצת (ירידה). נטילת 40% אלכוהול מעלה את תכולת הפרותרומבין ב-65-175% לאחר 0.5-1 שעה, מה שמסביר את הנטייה לפקקת אצל אנשים שצורכים אלכוהול באופן שיטתי.

בגוף, פרוטרומבין נמצא בשימוש מתמיד ובו זמנית מסונתז. תפקיד חשוב בהיווצרותו בכבד ממלא ויטמין K אנטי-המוררגי. הוא ממריץ את פעילותם של תאי כבד המסנתזים פרוטרומבין.

III. טרומבופלסטין . אין צורה פעילה של גורם זה בדם. זה נוצר כאשר תאי דם ורקמות ניזוקים והוא יכול להיות בהתאמה דם, רקמה, אריתרוציטים, טסיות דם. במבנה שלו, זהו פוספוליפיד הדומה לפוספוליפידים של ממברנות התא. מבחינת פעילות תרומבופלסטית, הרקמות של איברים שונים מסודרות בסדר יורד בסדר הבא: ריאות, שרירים, לב, כליות, טחול, מוח, כבד. מקורות הטרומבופלסטין הם גם חלב אם ומי שפיר. Thromboplastin מעורב כמרכיב חובה בשלב הראשון של קרישת הדם.

IV. סידן מיונן, Ca++. תפקיד הסידן בתהליך קרישת הדם כבר היה ידוע לשמידט. או אז הציעו לו נתרן ציטראט כחומר משמר דם - תמיסה שקושרת יוני Ca++ בדם ומנעה את קרישתו. סידן נחוץ לא רק להמרה של פרותרומבין לתרומבין, אלא לשלבי ביניים אחרים של דימום דם, בכל שלבי הקרישה. תכולת יוני הסידן בדם היא 9-12 מ"ג%.

V ו-VI. פרואקסלרין ואקסלרין (AC-globulin ). נוצר בכבד. משתתף בשלב הראשון והשני של הקרישה, בעוד שכמות הפרואקסלרין יורדת, והאקסלרין עולה. בעיקרו של דבר, V הוא המבשר של פקטור VI. מופעל על ידי תרומבין ו- Ca++. זהו מאיץ (מאיץ) של תגובות קרישה אנזימטיות רבות.

VII. Proconvertin ו-Convertin . גורם זה הוא חלבון המהווה חלק משבריר הבטא גלובולין של פלזמה או סרום רגילים. מפעיל פרוטרומבינאז רקמות. ויטמין K נחוץ לסינתזה של פרוקונברטין בכבד, האנזים עצמו הופך פעיל במגע עם רקמות פגועות.

ח. גלובולין A אנטי-המופילי (AGG-A). משתתף ביצירת פרוטרומבינאז בדם. מסוגל לספק קרישה של דם שלא היה במגע עם רקמות. היעדר חלבון זה בדם הוא הגורם להתפתחות המופיליה שנקבעה גנטית. מתקבל כעת בצורה יבשה ומשמש במרפאה לטיפול בו.

ט. גלובולין B אנטי-המופילי (AGG-B, גורם חג המולד , מרכיב הפלזמה של טרומבופלסטין). הוא משתתף בתהליך הקרישה כזרז, והוא גם חלק מתסביך הטרומבופלסטי בדם. מקדם את ההפעלה של פקטור X.

איקס. גורם קולר, גורם דייל-פרוואר . התפקיד הביולוגי מצטמצם להשתתפות ביצירת פרוטרומבינאז, מכיוון שהוא המרכיב העיקרי שלו. כאשר מצטמצמים, הוא נפטר. זה נקרא (כמו כל שאר הגורמים) בשמות של חולים שאובחנו לראשונה עם צורה של המופיליה הקשורה בהיעדר גורם זה בדמם.

XI. פקטור רוזנטל, קדם תרומבפלסטין בפלזמה (PPT) ). משתתף כמאיץ ביצירת פרוטרומבינאז פעיל. מתייחס לבטא גלובולינים בדם. מגיב בשלבים הראשונים של שלב 1. נוצר בכבד בהשתתפות ויטמין K.

XII. גורם מגע, גורם הגמן . הוא ממלא את התפקיד של טריגר בקרישת דם. המגע של גלובולין זה עם משטח זר (חספוס של דופן כלי הדם, תאים פגומים וכו') מביא להפעלת הגורם ומתניע את כל שרשרת תהליכי הקרישה. הגורם עצמו נספג על פני השטח הפגוע ואינו חודר לזרם הדם, ובכך מונע הכללה של תהליך הקרישה. בהשפעת האדרנלין (תחת לחץ), הוא מסוגל חלקית להפעיל ישירות בזרם הדם.

XIII. מייצב פיברין לאקי-לורנדה . הכרחי ליצירת פיברין בלתי מסיס לבסוף. זהו טרנספפטידאז שמקשר גדילי פיברין בודדים עם קשרי פפטיד, מה שתורם לפילמור שלו. מופעל על ידי תרומבין ו- Ca++. בנוסף לפלזמה, הוא נמצא ביסודות וברקמות אחידים.

13 הגורמים המתוארים מוכרים בדרך כלל כמרכיבים העיקריים הנחוצים לתהליך תקין של קרישת דם. צורות הדימום השונות הנגרמות עקב היעדרם קשורות לסוגים שונים של המופיליה.

ב. גורמי קרישה תאית.

יחד עם גורמי פלזמה, גם גורמים תאיים המופרשים מתאי הדם ממלאים תפקיד עיקרי בקרישות הדם. רובם נמצאים בטסיות דם, אך הם נמצאים גם בתאים אחרים. רק שבמהלך ההמוקרישה, טסיות הדם נהרסות במספרים גדולים יותר מאשר, למשל, אריתרוציטים או לויקוציטים, כך שגורמי הטסיות הם בעלי החשיבות הגדולה ביותר בקרישיות. אלו כוללים:

1ו. טסיות AS-גלובולין . בדומה לגורמי דם V-VI, מבצע את אותן פונקציות, ומאיץ את היווצרות פרוטרומבינאז.

2ו. מאיץ תרומבין . מאיץ את פעולת הטרומבין.

3ו. גורם טרומבופלסטי או פוספוליפיד . הוא נמצא בגרגירים במצב לא פעיל, וניתן להשתמש בו רק לאחר הרס של טסיות דם. זה מופעל במגע עם דם, זה הכרחי ליצירת prothrombinase.

4ו. גורם אנטי-הפרין . נקשר להפרין ומעכב את השפעתו נוגדת הקרישה.

5f. פיברינוגן טסיות דם . הכרחי להצטברות טסיות הדם, המטמורפוזה הצמיגה שלהן ואיחוד תקע הטסיות. הוא ממוקם בתוך ומחוץ לטסיות הדם. תורם לחיבור שלהם.

6ו. Retractozyme . מספק אטימה של הפקקת. מספר חומרים נקבעים בהרכבו, למשל, thrombostenin + ATP + גלוקוז.

7ו. אנטי פיבינוזילין . מעכב פיברינוליזה.

8f. סרוטונין . מכווץ כלי דם. גורם אקסוגני, 90% מסונתזים ברירית מערכת העיכול, 10% הנותרים - בטסיות הדם ובמערכת העצבים המרכזית. זה משתחרר מהתאים במהלך הרס שלהם, מקדם עווית של כלי דם קטנים, ובכך עוזר למנוע דימום.

בסך הכל מצויים בטסיות עד 14 גורמים כמו אנטיטרומבופלסטין, פיברינאז, מפעיל פלסמינוגן, מייצב AC-globulin, פקטור צבירה של טסיות וכו'.

בתאי דם אחרים גורמים אלו ממוקמים בעיקר, אך הם אינם ממלאים תפקיד משמעותי בהמוקרישה בנורמה.

מ. גורמי קרישת רקמות

השתתף בכל השלבים. אלה כוללים גורמים טרומבופלסטיים פעילים כמו גורמי פלזמה III, VII, IX, XII, XIII. ברקמות יש מפעילים של גורמי V ו-VI. הרבה הפרין, במיוחד בריאות, בלוטת הערמונית, כליות. ישנם גם חומרים אנטי-הפרין. במחלות דלקתיות וסרטניות פעילותם עולה. ישנם מפעילים רבים (קינינים) ומעכבי פיברינוליזה ברקמות. חשובים במיוחד החומרים הכלולים בדופן כלי הדם. כל התרכובות הללו מגיעות כל הזמן מדפנות כלי הדם לדם ומבצעות את ויסות הקרישה. הרקמות מספקות גם הסרה של תוצרי קרישה מהכלים.

תכנית מודרנית של דימום דם.

הבה ננסה כעת לשלב את כל גורמי הקרישה למערכת אחת משותפת ולנתח את הסכימה המודרנית של הדימום.

תגובת שרשרת של קרישת דם מתחילה מרגע שהדם בא במגע עם המשטח המחוספס של הכלי או הרקמה הפצועים. זה גורם להפעלה של גורמים טרומבופלסטיים בפלזמה ואז יש היווצרות הדרגתית של שתי פרוטרומבינאזות שונות באופן מובהק בתכונותיהם - דם ורקמה.

עם זאת, לפני תגובת השרשרת של היווצרות פרוטרומבינאז מסתיימת, תהליכים הקשורים להשתתפות של טסיות דם (מה שנקרא טסיות דם) מתרחשים במקום הנזק לכלי. דימום כלי דם-טסיות דם). טסיות דם, בשל יכולתן להיצמד, נצמדות לאזור הפגוע של כלי הדם, נדבקות זו לזו, נצמדות יחד עם פיברינוגן טסיות. כל זה מוביל להיווצרות של מה שנקרא. פקקת lamellar ("מסמר דימום טסיות דם של Gayem"). הידבקות טסיות הדם מתרחשת עקב ADP המשתחרר מהאנדותל ומהאריתרוציטים. תהליך זה מופעל על ידי קולגן קיר, סרוטונין, פקטור XIII ומוצרי הפעלת מגע. ראשית (תוך 1-2 דקות), הדם עדיין עובר דרך הפקק הרופף הזה, אבל אז מה שנקרא. ניוון ויסקוזה של פקקת, הוא מתעבה והדימום נפסק. ברור שסיום כזה לאירועים אפשרי רק כאשר נפגעים כלי דם קטנים, שבהם לחץ הדם אינו מסוגל לסחוט את ה"מסמר" הזה.

שלב קרישה אחד . במהלך השלב הראשון של הקרישה, שלב החינוך פרוטרומבינאז, להבחין בין שני תהליכים שמתקדמים בקצב שונה ובעלי משמעויות שונות. זהו תהליך היווצרות פרוטרומבינאז בדם, ותהליך היווצרות פרוטרומבינאז רקמות. משך שלב 1 הוא 3-4 דקות. עם זאת, רק 3-6 שניות מושקעות ביצירת פרוטרומבינאז רקמות. כמות הפרותרומבינז של הרקמה קטנה מאוד, אין די בהעברת פרוטרומבין לתרומבין, עם זאת, פרוטרומבינאז רקמות פועל כמפעיל של מספר גורמים הדרושים להיווצרות מהירה של פרוטרומבינאז בדם. בפרט, רקמות פרוטרומבינאז מוביל להיווצרות כמות קטנה של תרומבין, הממיר את הגורמים V ו-VIII של הקישור הפנימי של קרישה למצב פעיל. מפל של תגובות המסתיים ביצירת פרוטרומבינאז רקמות ( מנגנון חיצוני של המוקרישה), כדלהלן:

1. מגע של רקמות הרוסות עם דם והפעלה של פקטור III - טרומבופלסטין.

2. גורם IIIמתרגם VII עד VIIa(פרוקונברטין להמרטין).

3. נוצר קומפלקס (Ca++ + III + VIIIa)

4. קומפלקס זה מפעיל כמות קטנה של פקטור X - X הולך לה.

5. (Xa + III + Va + Ca) יוצרים קומפלקס שיש לו את כל התכונות של רקמת פרוטרומבינאז. הנוכחות של Va (VI) נובעת מהעובדה שתמיד יש עקבות של תרומבין בדם, המפעיל גורם V.

6. הכמות הקטנה המתקבלת של רקמת פרוטרומבינאז הופכת כמות קטנה של פרוטרומבין לתרומבין.

7. תרומבין מפעיל כמות מספקת של גורמים V ו-VIII הנחוצים ליצירת פרוטרומבינאז בדם.

אם מפל זה כבוי (לדוגמה, אם, עם כל אמצעי הזהירות, באמצעות מחטים בשעווה, לוקחים דם מווריד, מונעים מגע שלו עם רקמות ועם משטח מחוספס, ומניחים אותו במבחנה עם שעווה), הדם נקרש לאט מאוד, תוך 20-25 דקות או יותר.

ובכן, בדרך כלל, במקביל לתהליך שתואר כבר, יוצא לדרך מפל נוסף של תגובות הקשורות לפעולת גורמי פלזמה, ומגיעים לשיאו ביצירת פרוטרומבינאז בדם בכמות המספיקה להעברת כמות גדולה של פרוטרומבין מהתרומבין. התגובות הללו הן כדלקמן פְּנִיםמנגנון של קרישת דם):

1. מגע עם משטח מחוספס או זר מוביל להפעלה של גורם XII: XII-XIIa.במקביל, הציפורן ההמוסטטי של גאים מתחיל להיווצר. (המוסטזיס של כלי דם-טסיות דם).

2. גורם XII פעיל הופך את XI למצב פעיל ונוצר קומפלקס חדש XIIa + כ++ + XIa+ III(f3)

3. בהשפעת הקומפלקס המצוין מופעל פקטור IX ונוצר קומפלקס IXa + Va + Ca++ +III(f3).

4. בהשפעת קומפלקס זה מופעלת כמות משמעותית של גורם X, ולאחר מכן נוצר קומפלקס הגורמים האחרון בכמויות גדולות: Xa + Va + Ca++ + III(f3), אשר נקרא פרוטרומבינאז בדם.

כל התהליך הזה אורך בדרך כלל כ-4-5 דקות, ולאחר מכן הקרישה עוברת לשלב הבא.

קרישה דו פאזי - שלב יצירת תרומביןהוא שבהשפעת האנזים prothrombinase II factor (prothrombin) עובר למצב פעיל (IIa). זהו תהליך פרוטאוליטי, מולקולת הפרותרומבין מפוצלת לשני חצאים. התרומבין המתקבל עובר ליישום השלב הבא, ומשמש גם בדם להפעלת כמות הולכת וגוברת של אקסלין (גורמי V ו-VI). זוהי דוגמה למערכת משוב חיובי. שלב היווצרות הטרומבין נמשך מספר שניות.

קרישה תלת פאזי -שלב יצירת פיברין- גם תהליך אנזימטי, שכתוצאה ממנו מתפצלת פיברינוגן חתיכה של מספר חומצות אמינו עקב פעולת האנזים הפרוטאוליטי תרומבין, והשארית נקראת מונומר פיברין, השונה מהפיברינוגן באופן חד בתכונותיו. בפרט, הוא מסוגל לבצע פילמור. חיבור זה מכונה אני.

4 שלבי קרישה- פילמור פיברין וארגון קרישים. יש לזה גם כמה שלבים. בתחילה, תוך מספר שניות, בהשפעת ה-pH בדם, הטמפרטורה וההרכב היוני של הפלזמה, נוצרים גדילים ארוכים של פולימר פיברין. האםאשר, עם זאת, עדיין לא מאוד יציב, שכן הוא יכול להתמוסס בתמיסות אוריאה. לכן, בשלב הבא, תחת פעולת מייצב הפיברין Lucky-Lorand ( XIIIגורם) הוא הייצוב הסופי של פיברין והפיכתו לפיברין Ij.הוא נושר מהתמיסה בצורת חוטים ארוכים היוצרים רשת בדם, שבתאיו נתקעים תאים. הדם משתנה ממצב נוזלי למצב דמוי ג'לי (נקרש). השלב הבא של שלב זה הוא רטרקיה (דחיסה) ארוכה מספיק (מספר דקות) של הקריש, המתרחשת עקב הפחתת חוטי פיברין תחת פעולת הרטרקטוזים (תרומבוסטנין). כתוצאה מכך, הקריש הופך צפוף, הסרום נסחט מתוכו, והקריש עצמו הופך לפקק צפוף שחוסם את הכלי - פקקת.

5 שלב קרישה- פיברינוליזה. למרות שהוא לא קשור למעשה להיווצרות פקקת, הוא נחשב לשלב האחרון של ההמוקרישה, שכן בשלב זה הפקקת מוגבלת רק לאזור בו הוא באמת נחוץ. אם הפקקת סגרה לחלוטין את לומן של כלי הדם, אז במהלך שלב זה לומן זה משוחזר (יש קנוליזציה מחדש של פקקת). בפועל, הפיברינוליזה תמיד עוברת במקביל להיווצרות הפיברין, מונעת את הכללת הקרישה ומגבילה את התהליך. פירוק הפיברין מסופק על ידי אנזים פרוטאוליטי. פלסמין (פיברינוליזין) הכלול בפלזמה במצב לא פעיל בצורה פלסמינוגן (פרופיברינוליזין). המעבר של פלסמינוגן למצב הפעיל מתבצע על ידי מיוחד מפעיל, אשר בתורו נוצר ממבשרים לא פעילים ( מעודדים), משוחרר מרקמות, דפנות כלי דם, תאי דם, במיוחד טסיות דם. פוספטאזות בדם חומצי ואלקליין, טריפסין התא, ליסוקינאזות רקמות, קינינים, תגובה סביבתית, פקטור XII ממלאים תפקיד חשוב בתהליכי העברת פרואקטיבים ומפעילים של פלסמינוגן למצב הפעיל. פלסמין מפרק פיברין לפוליפפטידים בודדים, אשר מנוצלים לאחר מכן על ידי הגוף.

בדרך כלל, הדם של אדם מתחיל להיקרש תוך 3-4 דקות לאחר זרימתו החוצה מהגוף. לאחר 5-6 דקות הוא הופך לחלוטין לקריש דמוי ג'לי. תלמד כיצד לקבוע את זמן הדימום, קצב קרישת הדם וזמן הפרותרומבין בתרגילים מעשיים. לכולם יש משמעות קלינית חשובה.

מעכבי קרישה(נוגדי קרישה). קביעות הדם כתווך נוזלי בתנאים פיזיולוגיים נשמרת על ידי שילוב של מעכבים, או נוגדי קרישה פיזיולוגיים, החוסמים או מנטרלים את פעולתם של חומרי הקרישה (גורמי קרישה). נוגדי קרישה הם מרכיבים נורמליים של מערכת ההמוקרישה הפונקציונלית.

נכון להיום, הוכח כי קיימים מספר מעכבים ביחס לכל גורם קרישת דם, ולמרות זאת הפרין הוא הנחקר ביותר ובעל חשיבות מעשית. הפריןזהו מעכב רב עוצמה של ההמרה של פרותרומבין לתרומבין. בנוסף, זה משפיע על היווצרות של thromboplastin ופיברין.

יש הרבה הפרין בכבד, בשרירים ובריאות, מה שמסביר את אי הקרישה של הדם במעגל הקטן של הדימום ואת הסיכון הנלווה לדימום ריאתי. בנוסף להפרין, נמצאו עוד מספר נוגדי קרישה טבעיים עם פעולת אנטי-תרומבין, הם בדרך כלל מסומנים בספרות רומיות סידוריות:

אני. לִיפִין (שכן הוא סופג תרומבין במהלך תהליך הקרישה).

II. הפרין.

III. אנטי-תרומבינים טבעיים (פוספוליפופרוטאין).

IV. אנטי פרוטרומבין (מונע המרת פרוטרומבין לתרומבין).

V. אנטיתרומבין בדם של חולים עם שיגרון.

VI. אנטיתרומבין, המתרחש במהלך פיברינוליזה.

בנוסף לנוגדי קרישה פיזיולוגיים אלו, לכימיקלים רבים ממקורות שונים יש פעילות נוגדת קרישה - דיקומרין, הירודין (מרוק העלוקות) ועוד. תרופות אלו משמשות במרפאה לטיפול בפקקת.

מונע קרישת דם ו מערכת פיברינוליטית של הדם. על פי המושגים המודרניים, הוא מורכב מ פרופיברינוליזין (פלסמינוגן)), מעודדומערכות של פלזמה ורקמות מפעילי פלסמינוגן. בהשפעת מפעילים, פלסמינוגן עובר לפלסמין, אשר ממיס את קריש הפיברין.

בתנאים טבעיים, הפעילות הפיברינוליטית של הדם תלויה במאגר הפלסמינוגן, מפעיל הפלזמה, בתנאים המבטיחים תהליכי הפעלה ובכניסה של חומרים אלו לדם. פעילות ספונטנית של פלסמינוגן בגוף בריא נצפית במצב של עירור, לאחר הזרקת אדרנלין, בזמן לחץ פיזי ובמצבים הקשורים בהלם. חומצה גמא-אמינוקפרואית (GABA) תופסת מקום מיוחד בקרב חוסמים מלאכותיים של פעילות פיברינוליטית בדם. בדרך כלל, הפלזמה מכילה כמות מעכבי פלסמין שהיא פי 10 מרמת מאגרי הפלסמינוגן בדם.

מצב תהליכי הקרישה והקביעות היחסית או האיזון הדינמי של גורמי קרישה ונוגדי קרישה קשורים למצב התפקודי של איברי מערכת ההמוקרישה (מח עצם, כבד, טחול, ריאות, דופן כלי הדם). פעילותם של האחרונים, ומכאן גם מצב תהליך ההמוקרישה, מווסתת על ידי מנגנונים נוירו-הומורליים. בכלי הדם ישנם קולטנים מיוחדים התופסים את ריכוז התרומבין והפלסמין. שני החומרים הללו מתכנתים את פעילותן של מערכות אלו.

ויסות תהליכי קרישה ומניעת קרישה.

רפלקס משפיע. גירוי כואב תופס מקום חשוב בין הגירויים הרבים הנופלים על הגוף. כאב מוביל לשינוי בפעילות כמעט של כל האיברים והמערכות, כולל מערכת הקרישה. גירוי כאב לטווח קצר או ארוך מוביל להאצה של קרישת דם, המלווה בטרומבוציטוזיס. צירוף תחושת הפחד לכאב מביא להאצה חדה אף יותר של הקרישה. גירוי כואב המוחל על האזור המורדם של העור אינו גורם להאצה של קרישה. השפעה זו נצפית מהיום הראשון ללידה.

חשיבות רבה היא משך גירוי הכאב. עם כאב לטווח קצר, התזוזות פחות בולטות והחזרה לשגרה מתרחשת פי 2-3 מהר יותר מאשר בגירוי ממושך. זה נותן בסיס להאמין שבמקרה הראשון מעורב רק מנגנון הרפלקס, ועם גירוי ממושך של כאב, נכלל גם הקישור ההומורלי, מה שגורם למשך השינויים הקרובים. רוב המדענים מאמינים שאדרנלין הוא חוליה הומוראלית בגירוי כואב.

האצה משמעותית של קרישת הדם מתרחשת באופן רפלקסיבי גם כאשר הגוף נחשף לחום וקור. לאחר הפסקת הגירוי התרמי, תקופת ההחלמה לרמה ההתחלתית קצרה פי 6-8 מאשר לאחר הקור.

קרישת דם היא מרכיב בתגובת ההתמצאות. שינוי בסביבה החיצונית, הופעה בלתי צפויה של גירוי חדש גורמים לתגובה מכוונת ובמקביל להאצה של קרישת דם, שהיא תגובת הגנה מועילה מבחינה ביולוגית.

השפעת מערכת העצבים האוטונומית. עם גירוי של העצבים הסימפתטיים או לאחר הזרקת אדרנלין, קרישה מואצת. גירוי של החלוקה הפאראסימפתטית של ה-NS מוביל להאטה בקרישה. הוכח שמערכת העצבים האוטונומית משפיעה על הביוסינתזה של חומרים מעוררי קרישה ונוגדי קרישה בכבד. יש כל סיבה להאמין שהשפעת המערכת הסימפתטית-אדרנל מתפרשת בעיקר על גורמי קרישת דם, והמערכת הפאראסימפתטית - בעיקר על גורמים המונעים קרישת דם. במהלך תקופת עצירת הדימום, שתי המחלקות של ה-ANS פועלות באופן סינרגטי. האינטראקציה ביניהם מכוונת בעיקר לעצירת דימום, שהיא חיונית. בעתיד, לאחר הפסקת דימום מהימנה, גוברת הטון של ה-NS הפאראסימפתטי, מה שמוביל לעלייה בפעילות נוגדת הקרישה, שהיא כה חשובה למניעת פקקת תוך-וסקולרית.

מערכת אנדוקרינית וקרישה. בלוטות אנדוקריניות מהוות חוליה פעילה חשובה במנגנון ויסות קרישת הדם. בהשפעת ההורמונים, תהליכי קרישת הדם עוברים מספר שינויים, וקרישת הדם מואצת או מאטה. אם נקבץ הורמונים לפי השפעתם על קרישת הדם, הרי שהקרישה המואצת תכלול ACTH, STH, אדרנלין, קורטיזון, טסטוסטרון, פרוגסטרון, תמציות של בלוטת יותרת המוח האחורית, בלוטת האצטרובל ובלוטת התימוס; להאט את הקרישה של הורמון מגרה בלוטת התריס, תירוקסין ואסטרוגנים.

בכל התגובות הסתגלותיות, במיוחד אלו המתרחשות עם גיוס הגנות הגוף, בשמירה על הקביעות היחסית של הסביבה הפנימית בכלל ושל מערכת קרישת הדם, בפרט, מערכת יותרת המוח-כלת המוח היא החוליה החשובה ביותר בוויסות הנוירו-הומורלי. מַנגָנוֹן.

יש כמות משמעותית של נתונים המעידים על נוכחות ההשפעה של קליפת המוח על קרישת הדם. אז, קרישת הדם משתנה עם פגיעה בהמיספרות המוחיות, עם הלם, הרדמה והתקף אפילפטי. מעניינים במיוחד שינויים בקצב קרישת הדם בהיפנוזה, כאשר רומזים לאדם שהוא נפצע, ובזמן זה הקרישה מתגברת כאילו היא מתרחשת בפועל.

מערכת דם נוגדת קרישה.

עוד בשנת 1904, המדען הגרמני המפורסם - הקרישה מורביץ הציע לראשונה את נוכחותה בגוף של מערכת נוגדת קרישה השומרת על הדם במצב נוזלי, וגם שמערכות הקרישה והנוגדות קרישה נמצאות במצב של שיווי משקל דינמי. .

מאוחר יותר, הנחות אלו אושרו במעבדה בראשות פרופסור קודרישוב. בשנות ה-30 התקבל תרומבין שניתן לחולדות על מנת לגרום לקרישת דם בכלי הדם. התברר שהדם במקרה זה הפסיק להיקרש כליל. המשמעות היא שטרומבין הפעיל מערכת כלשהי המונעת קרישת דם בכלי הדם. בהתבסס על תצפית זו, קודרישוב הגיע גם למסקנה לגבי נוכחות של מערכת נוגדת קרישה.

יש להבין מערכת נוגדת קרישה כמערכת של איברים ורקמות המסנתזות ומנצלות קבוצה של גורמים המבטיחים את המצב הנוזלי של הדם, כלומר מונעים קרישת דם בכלי הדם. איברים ורקמות אלו כוללים את מערכת כלי הדם, הכבד, כמה תאי דם וכו'. איברים ורקמות אלו מייצרים חומרים המכונים מעכבי קרישת דם או נוגדי קרישה טבעיים. הם מיוצרים בגוף ללא הרף, בניגוד לאלו המלאכותיים המוכנסים לטיפול במצבים פרהטרומביים.

מעכבי קרישת דם פועלים בשלבים. ההנחה היא שמנגנון הפעולה שלהם הוא הרס או קשירה של גורמי קרישת דם.

בשלב 1 פועלים נוגדי קרישה: הפרין (מעכב אוניברסלי) ואנטי פרוטרומבינאז.

בשלב 2 פועלים מעכבי טרומבין: פיברינוגן, פיברין עם תוצרי הריקבון שלו - פוליפפטידים, תוצרי הידרוליזה של טרומבין, פרתרומבין 1 ו-II, הפרין ואנטיתרומבין טבעי 3, השייך לקבוצת האמינוגליקנים של גלוקוז.

במצבים פתולוגיים מסוימים, למשל, מחלות של מערכת הלב וכלי הדם, מופיעים מעכבים נוספים בגוף.

לבסוף, יש פיברינוליזה אנזימטית (מערכת פיברינוליטית) המתרחשת ב-3 שלבים. אז, אם הרבה פיברין או תרומבין נוצר בגוף, אז המערכת הפיברינוליטית נדלקת מיד ומתרחשת הידרוליזה של פיברין. חשיבות רבה בשמירה על המצב הנוזלי של הדם היא פיברינוליזה לא אנזימטית, עליה נידונה קודם לכן.

על פי Kudryashov, שתי מערכות נוגדות קרישה נבדלות:

לראשון יש אופי הומורלי. זה עובד ללא הרף, מבצע שחרור של כל נוגדי הקרישה הרשומים כבר, למעט הפרין. II-th - מערכת חירום נוגדת קרישה, אשר נגרמת על ידי מנגנונים עצביים הקשורים לתפקודים של מרכזי עצבים מסוימים. כאשר כמות מאיימת של פיברין או תרומבין מצטברת בדם, הקולטנים המתאימים מגורים, מה שמפעיל את מערכת נוגדי הקרישה דרך מרכזי העצבים.

הן מערכות הקרישה והן למניעת קרישה מוסדרות. זה זמן רב נצפה כי בהשפעת מערכת העצבים, כמו גם חומרים מסוימים, מתרחשת יתר או היפו-קרישה. לדוגמה, עם תסמונת כאב חזקה המופיעה במהלך הלידה, עלולה להתפתח פקקת בכלי הדם. בהשפעת מתחי הלחץ יכולים להיווצר גם קרישי דם בכלי הדם.

מערכות הקרישה והנוגד קרישה קשורות זו בזו ונמצאות בשליטה של ​​מנגנונים עצביים והומוראליים כאחד.

ניתן להניח כי קיימת מערכת תפקודית המבטיחה קרישת דם, המורכבת מקשר תפיסה המיוצג על ידי רצפטורים כימו מיוחדים המוטבעים באזורי הרפלקסוגניים של כלי הדם (קשת אבי העורקים ואזור סינוס הצוואר), אשר לוכדים גורמים המבטיחים קרישת דם. החוליה השנייה של המערכת התפקודית היא מנגנוני הרגולציה. אלה כוללים את מרכז העצבים שמקבל מידע מהאזורים הרפלקסוגניים. רוב המדענים מציעים שמרכז העצבים הזה, המווסת את מערכת הקרישה, ממוקם בהיפותלמוס. ניסויים בבעלי חיים מראים שכאשר החלק האחורי של ההיפותלמוס מעורר, קרישת יתר מתרחשת לעתים קרובות יותר, וכאשר החלק הקדמי מעורר, מתרחשת היפו-קרישת דם. תצפיות אלו מוכיחות את השפעת ההיפותלמוס על תהליך קרישת הדם, ואת נוכחותם של המרכזים המתאימים בו. דרך מרכז עצבים זה מופעלת בקרה על סינתזה של גורמים המבטיחים קרישת דם.

מנגנונים הומוראליים כוללים חומרים המשנים את קצב קרישת הדם. אלו הם בעיקר הורמונים: ACTH, הורמון גדילה, גלוקוקורטיקואידים, המאיצים את קרישת הדם; אינסולין פועל באופן דו-פאזי - במהלך 30 הדקות הראשונות הוא מאיץ את קרישת הדם, ולאחר מכן תוך מספר שעות הוא מאט את קצב פעולתו.

מינרלוקורטיקואידים (אלדוסטרון) מפחיתים את קצב קרישת הדם. הורמוני המין פועלים בדרכים שונות: הזכרים מאיצים את קרישת הדם, הנשיים פועלים בשני אופנים: חלקם מגבירים את קצב קרישת הדם - הורמוני הגוף הצהוב. אחרים, האטו (אסטרוגן)

החוליה השלישית היא האיברים - מבצעים, אשר, קודם כל, כוללים את הכבד, המייצר גורמי קרישה, כמו גם תאים של המערכת הרשתית.

כיצד פועלת המערכת הפונקציונלית? אם הריכוז של גורמים כלשהם המבטיחים את תהליך קרישת הדם עולה או יורד, אז זה נתפס על ידי רצפטורים כימו. מידע מהם עובר למרכז הוויסות של קרישת הדם, ולאחר מכן לאיברים - מבצעים, ועל פי עקרון המשוב, ייצורם מעוכב או מוגבר.

מערכת נוגדת הקרישה, המספקת לדם מצב נוזלי, מווסתת אף היא. הקישור המקבל של מערכת תפקודית זו ממוקם באזורי הרפלקסוגניים של כלי הדם ומיוצג על ידי כימורצפטורים ספציפיים המזהים את ריכוז נוגדי הקרישה. הקישור השני מיוצג על ידי מרכז העצבים של מערכת נוגדת הקרישה. לדברי Kudryashov, הוא ממוקם ב-medulla oblongata, אשר הוכח על ידי מספר ניסויים. אם, למשל, הוא כבוי על ידי חומרים כגון אמינוזין, מתילתיאורציל ואחרים, הדם מתחיל להצטבר בכלי הדם. הקישורים המנהלים כוללים איברים המסנתזים נוגדי קרישה. זהו דופן כלי הדם, הכבד, תאי הדם. המערכת התפקודית המונעת קרישת דם מופעלת באופן הבא: הרבה נוגדי קרישה - הסינתזה שלהם מעוכבת, מעט - היא מתגברת (עקרון המשוב).

כיצד מתבצעת קרישת דם?

קרישת דם היא תהליך מורכב. הוא מערב 13 גורמים הנמצאים בפלסמת הדם, כמו גם חומרים המשתחררים במהלך הרס של טסיות דם ונזק לרקמות.

קרישת דם מתרחשת במספר שלבים:

1. בשלב הראשון, מבשר טרומבופלסטין מבודד מטסיות דם ותאי רקמה פגומים. חומר זה, באינטראקציה עם חלבוני פלזמה בדם, הופך לטרומבופלסטין פעיל. להיווצרות טרומבופלסטין יש צורך בנוכחות Ca 2+ וכן חלבוני פלזמה, בפרט הגורם האנטי-המוליטי, אם אין גורם אנטי-המוליטי בדם, הדם אינו מקריש. מצב זה נקרא המופיליה.

2. בשלב השני, חלבון הפלזמה בדם פרוטרומבין, בהשתתפות טרומבופלסטין, הופך לאנזים הפעיל טרומבין.

3. בפעולת הטרומבין, חלבון הפיברינוגן המסיס בפלזמה הופך לפיברין בלתי מסיס. פיברין יוצר קריש המורכב ממקלעות של הסיבים העדינים ביותר. תאי דם מתיישבים ברשת שלהם ויוצרים קריש דם.

קרישת דם מגינה על הגוף מפני איבוד דם.

כיצד מתבצעת קרישת דם?

הדף הזה חיפש את:

• חומרים הדרושים לקרישת דם
• קרישת דם דורשת נוכחות
• חומרים הדרושים לקרישת דם

אחד התהליכים החשובים ביותר בגופנו הוא קרישת הדם. הסכימה שלו תתואר להלן (תמונות מסופקות גם לצורך הבהירות). ומכיוון שמדובר בתהליך מורכב, כדאי לשקול אותו לעומק.

מה נשמע?

אז, התהליך המיועד אחראי לעצירת הדימום שהתרחש עקב נזק לרכיב כזה או אחר של מערכת כלי הדם של הגוף.

במילים פשוטות, ניתן להבחין בשלושה שלבים. הראשון הוא הפעלה. לאחר נזק לכלי, מתחילות להתרחש תגובות עוקבות, אשר בסופו של דבר מובילות להיווצרות של מה שנקרא prothrombinase. זהו קומפלקס מורכב המורכב מ-V ו-X. הוא נוצר על פני השטח הפוספוליפידים של ממברנות הטסיות.

השלב השני הוא קרישה. בשלב זה נוצר פיברין מפיברינוגן - חלבון מולקולרי גבוה, המהווה את הבסיס לקרישי דם, שהתרחשותם מרמזת על קרישת דם. התרשים שלהלן ממחיש שלב זה.

ולבסוף, השלב השלישי. זה מרמז על היווצרות של קריש פיברין, בעל מבנה צפוף. אגב, על ידי שטיפתו וייבושו ניתן להשיג "חומר", המשמש לאחר מכן להכנת סרטים וספוגים סטריליים לעצירת דימום הנגרם מפריצה של כלי דם קטנים במהלך פעולות כירורגיות.

לגבי תגובות

התוכנית תוארה בקצרה לעיל, אגב, היא פותחה עוד בשנת 1905 על ידי קואולוג בשם פול אוסקר מורביץ. וזה לא איבד את הרלוונטיות שלו עד היום.

אבל מאז 1905, הרבה השתנה בהבנת קרישת הדם כתהליך מורכב. עם התקדמות כמובן. מדענים הצליחו לגלות עשרות תגובות וחלבונים חדשים המעורבים בתהליך זה. ועכשיו דפוס המפל של קרישת דם נפוץ יותר. בזכותה, התפיסה וההבנה של תהליך מורכב כל כך הופכת להיות קצת יותר מובנת.

כפי שניתן לראות בתמונה למטה, מה שקורה הוא ממש "שבור ללבנים". זה לוקח בחשבון את המערכת הפנימית והחיצונית - דם ורקמות. כל אחד מאופיין בדפורמציה מסוימת המתרחשת כתוצאה מנזק. במערכת הדם נגרם נזק לדפנות כלי הדם, לקולגן, לפרוטאזות (פיצול אנזימים) ולקטכולאמינים (מולקולות מתווכים). ברקמה נצפה נזק לתאים, וכתוצאה מכך משתחרר מהם טרומבופלסטין. שהוא הממריץ החשוב ביותר של תהליך הקרישה (שמכונה אחרת קרישה). זה נכנס ישירות לדם. זו ה"דרך" שלו, אבל יש לה אופי מגן. אחרי הכל, טרומבופלסטין הוא שמתחיל את תהליך הקרישה. לאחר שחרורו לדם, מתחיל היישום של שלושת השלבים לעיל.

זְמַן

אז מהי בעצם קרישת דם, התוכנית עזרה להבין. עכשיו אני רוצה לדבר קצת על הזמן.

כל התהליך אורך לכל היותר 7 דקות. השלב הראשון נמשך מחמש עד שבע. במהלך תקופה זו נוצר פרוטרומבין. חומר זה הוא סוג מורכב של מבנה חלבון האחראי על מהלך תהליך הקרישה ויכולת התעבות של הדם. אשר משמש את הגוף שלנו על מנת ליצור קריש דם. זה סותם את האזור הפגוע, כך שהדימום נפסק. כל זה לוקח 5-7 דקות. השלב השני והשלישי קורים הרבה יותר מהר. למשך 2-5 שניות. מכיוון ששלבים אלה של קרישת דם (תרשים מסופק לעיל) משפיעים על תהליכים המתרחשים בכל מקום. וזה אומר באתר הנזק ישירות.

פרוטרומבין, בתורו, נוצר בכבד. ולוקח זמן לסנתז את זה. כמה מהר מייצרים כמות מספקת של פרוטרומבין תלויה בכמות הוויטמין K הכלול בגוף. אם זה לא מספיק, יהיה קשה לעצור את הדימום. וזו בעיה רצינית. מאז היעדר ויטמין K מצביע על הפרה של הסינתזה של prothrombin. וזו מחלה שצריך לטפל בה.

ייצוב סינתזה

ובכן, הסכימה הכללית של קרישת הדם ברורה - כעת עלינו לשים לב מעט לנושא מה צריך לעשות כדי להחזיר את הכמות הנדרשת של ויטמין K בגוף.

בתור התחלה, לאכול נכון. הכמות הגדולה ביותר של ויטמין K נמצאת בתה ירוק - 959 מק"ג ל-100 גרם! פי שלושה, אגב, מאשר בשחור. לכן כדאי לשתות אותו באופן פעיל. אל תזניחו ירקות - תרד, כרוב לבן, עגבניות, אפונה ירוקה, בצל.

ויטמין K נמצא גם בבשר, אבל לא בכל דבר - רק בבשר עגל, כבד בקר, כבש. אבל פחות מכל זה בהרכב של שום, צימוקים, חלב, תפוחים וענבים.

עם זאת, אם המצב חמור, אז יהיה קשה לעזור רק עם מגוון תפריטים. בדרך כלל, הרופאים ממליצים בחום לשלב את הדיאטה שלך עם התרופות שהם רשמו. אין לעכב את הטיפול. יש צורך להתחיל אותו בהקדם האפשרי על מנת לנרמל את מנגנון קרישת הדם. משטר הטיפול נקבע ישירות על ידי הרופא, והוא גם מחויב להזהיר מה יכול לקרות אם ההמלצות יוזנחו. וההשלכות יכולות להיות הפרעות בתפקוד הכבד, תסמונת טרומבוהמוראגית, מחלות גידול ופגיעה בתאי גזע של מח העצם.

התוכנית של שמידט

בסוף המאה ה-19 חי פיזיולוג מפורסם ודוקטור למדעי הרפואה. שמו היה אלכסנדר אלכסנדרוביץ שמידט. הוא חי 63 שנים, והקדיש את רוב זמנו לחקר בעיות ההמטולוגיה. אבל במיוחד הוא למד את נושא קרישת הדם. הוא הצליח לבסס את האופי האנזימטי של תהליך זה, וכתוצאה מכך הציע המדען הסבר תיאורטי לו. מה שמתאר בבירור את ערכת קרישת הדם המופיעה להלן.

קודם כל, הכלי הפגוע מצטמצם. לאחר מכן, במקום הפגם, נוצר פקק טסיות ראשוני רופף. ואז זה מתחזק. כתוצאה מכך, נוצר קריש דם אדום (שמכונה אחרת קריש דם). לאחר מכן הוא מתמוסס באופן חלקי או מלא.

במהלך תהליך זה באים לידי ביטוי גורמי קרישת דם מסוימים. התוכנית, בגרסתה המורחבת, מציגה אותן גם כן. הם מסומנים בספרות ערביות. ויש 13 מהם בסך הכל. ועל כל אחד צריך לספר.

גורמים

ערכת קרישת דם מלאה היא בלתי אפשרית מבלי לרשום אותם. ובכן, כדאי להתחיל מהראשון.

פקטור I הוא חלבון חסר צבע הנקרא פיברינוגן. מסונתז בכבד, מומס בפלזמה. פקטור II - פרוטרומבין, שכבר הוזכר לעיל. יכולתו הייחודית טמונה בקשירה של יוני סידן. ודווקא לאחר פירוק החומר הזה נוצר אנזים הקרישה.

פקטור III הוא ליפופרוטאין, תרומבופלסטין של רקמות. זה נקרא בדרך כלל הובלה של פוספוליפידים, כולסטרול, וגם טריאצילגליצרידים.

הגורם הבא, IV, הם יוני Ca2+. אלו שנקשרים בהשפעת חלבון חסר צבע. הם מעורבים בתהליכים רבים ומורכבים, בנוסף לקרישה, בהפרשת נוירוטרנסמיטורים, למשל.

פקטור V הוא גלובולין. אשר נוצר גם בכבד. זה הכרחי לקשירת קורטיקוסטרואידים (חומרים הורמונליים) ולהובלתם. פקטור VI היה קיים במשך זמן מסוים, אבל אז הוחלט להסיר אותו מהסיווג. מאז שגילו מדענים - הוא כולל את גורם V.

אבל הסיווג לא השתנה. לכן, אחרי V מופיע גורם VII. כולל פרוקונברטין, שבהשתתפותו נוצר פרוטרומבינאז רקמה (שלב ראשון).

פקטור VIII הוא חלבון המתבטא בשרשרת בודדת. זה ידוע בשם גלובולין אנטי-המופילי. בגלל חסרונו מתפתחת מחלה תורשתית נדירה כמו המופיליה. פקטור IX "קשור" לאמור לעיל. מכיוון שמדובר בגלובולין B אנטי-המופילי. פקטור X הוא ישירות גלובולין המסונתז בכבד.

ולבסוף, שלוש הנקודות האחרונות. אלו הם גורם רוזנטל, הגמן וייצוב פיברין. יחד, הם משפיעים על היווצרות של קשרים בין מולקולריים ועל תפקוד תקין של תהליך כגון קרישת דם.

התוכנית של שמידט כוללת את כל הגורמים הללו. ומספיק להכיר אותם בקצרה כדי להבין עד כמה התהליך המתואר מורכב ומעורפל.

מערכת נגד קרישה

גם למושג זה יש לשים לב. מערכת קרישת הדם תוארה לעיל - התרשים גם מדגים בבירור את מהלך התהליך הזה. אבל גם למה שנקרא "אנטי קרישה" יש מקום להיות בו.

מלכתחילה, ברצוני לציין שבמהלך האבולוציה, מדענים פתרו שתי משימות הפוכות לחלוטין. הם ניסו לברר - איך הגוף מצליח למנוע את זרימת הדם מכלי הדם הפגועים, ובמקביל לשמור אותו במצב נוזלי שלם? ובכן, הפתרון לבעיה השנייה היה גילוי של מערכת נוגדת קרישה.

זוהי קבוצה מסוימת של חלבוני פלזמה שיכולה להאט את קצב התגובות הכימיות. כלומר לעכב.

ואנטיתרומבין III מעורב בתהליך זה. תפקידו העיקרי הוא לשלוט על העבודה של כמה גורמים הכוללים את ערכת תהליך קרישת הדם. חשוב להבהיר: הוא אינו מווסת היווצרות קריש דם, אלא מבטל אנזימים מיותרים שנכנסו למחזור הדם מהמקום בו הוא נוצר. לשם מה זה? למניעת התפשטות הקרישה לאזורים במחזור הדם שניזוקו.

אלמנט חוסם

אם מדברים על מהי מערכת קרישת הדם (שתוכניתה מוצגת לעיל), אי אפשר שלא לציין חומר כמו הפרין. זהו גליקוזאמינוגליקן חומצי המכיל גופרית (אחד מסוגי הפוליסכרידים).

זהו נוגד קרישה ישיר. חומר התורם לעיכוב פעילות מערכת הקרישה. הפרין הוא המונע היווצרות של קרישי דם. איך זה קורה? הפרין פשוט מפחית את פעילות הטרומבין בדם. עם זאת, זהו חומר טבעי. וזה מועיל. אם נוגד קרישה זה מוכנס לגוף, אזי אפשר לתרום להפעלה של אנטיתרומבין III וליפופרוטאינים ליפאז (אנזימים המפרקים טריגליצרידים - מקורות האנרגיה העיקריים לתאים).

כעת, הפרין משמש לעתים קרובות לטיפול במצבי פקקת. רק אחת מהמולקולות שלו יכולה להפעיל כמות גדולה של אנטיתרומבין III. בהתאם לכך, הפרין יכול להיחשב כזרז – שכן הפעולה במקרה זה ממש דומה להשפעה הנגרמת מהם.

ישנם חומרים אחרים עם אותה השפעה הכלולים ב-Take, למשל, α2-macroglobulin. זה תורם לפיצול הפקקת, משפיע על תהליך הפיברינוליזה, מבצע את פונקציית ההובלה של יונים דו-ערכיים וכמה חלבונים. זה גם מעכב חומרים המעורבים בתהליך הקרישה.

נצפו שינויים

יש עוד ניואנס אחד שתכנית קרישת הדם המסורתית אינה מדגימה. הפיזיולוגיה של הגוף שלנו היא כזו שתהליכים רבים כרוכים לא רק בשינויים כימיים. אבל גם פיזית. אם היינו יכולים לראות קרישה בעין בלתי מזוינת, היינו רואים שצורת הטסיות משתנה בתהליך. הם הופכים לתאים מעוגלים עם תהליכים קוצניים אופייניים, הנחוצים ליישום אינטנסיבי של צבירה - שילוב של אלמנטים למכלול אחד.

אבל זה לא הכל. בתהליך הקרישה משתחררים מטסיות הדם חומרים שונים - קטכולאמינים, סרוטונין וכו'. בגלל זה, לומן של הכלים שנפגעו מצטמצם. מה גורם לאיסכמיה תפקודית. אספקת הדם לאזור הפגוע מופחתת. ובהתאם לכך, גם ההשתפכות מצטמצמת בהדרגה למינימום. זה נותן לטסיות את ההזדמנות לכסות את האזורים הפגועים. נראה שהם, בשל התהליכים הקוצניים שלהם, "מחוברים" לקצוות סיבי הקולגן הממוקמים בקצוות הפצע. בכך מסתיים שלב ההפעלה הראשון והארוך ביותר. זה מסתיים עם היווצרות של תרומבין. לאחר מכן מגיעות עוד כמה שניות של שלב הקרישה והנסיגה. והשלב האחרון הוא שיקום זרימת הדם התקינה. וזה מאוד משנה. מאז ריפוי מלא של הפצע הוא בלתי אפשרי ללא אספקת דם טובה.

טוב לדעת

ובכן, משהו כזה במילים ונראה כמו תוכנית פשוטה של ​​קרישת דם. עם זאת, יש עוד כמה ניואנסים שהייתי רוצה לציין בתשומת לב.

דַמֶמֶת. זה כבר הוזכר לעיל. זוהי מחלה מסוכנת מאוד. כל שטף דם של אדם הסובל ממנו חווה קשה. המחלה היא תורשתית, מתפתחת עקב פגמים בחלבונים המעורבים בתהליך הקרישה. ניתן לזהות זאת בפשטות - עם החתך הקטן ביותר, אדם יאבד הרבה דם. וייקח הרבה זמן לעצור את זה. ובצורות חמורות במיוחד, דימום יכול להתחיל ללא סיבה. אנשים עם המופיליה יכולים להפוך לנכים מוקדם. מאחר ושטפי דם תכופים ברקמת השריר (המטומות הרגילות) ובמפרקים אינם נדירים. האם ניתן לריפוי? עם קשיים. אדם צריך ממש להתייחס לגופו כאל כלי שביר, ולהיזהר תמיד. אם מתרחש דימום, יש לתת דם טרי שנתרם המכיל פקטור XVIII בדחיפות.

גברים בדרך כלל סובלים ממחלה זו. ונשים פועלות כנשאיות של הגן להמופיליה. מעניין שהמלכה הבריטית ויקטוריה הייתה אחת. אחד מבניה חלה במחלה. השניים האחרים אינם ידועים. מאז, המופיליה, אגב, נקראת לעתים קרובות המחלה המלכותית.

אבל יש גם מקרים הפוכים. כלומר אם זה נצפה, אז גם אדם צריך להיות זהיר לא פחות. קרישה מוגברת מצביעה על סיכון גבוה לפקקת תוך וסקולרית. שסותמים כלים שלמים. לעתים קרובות התוצאה יכולה להיות thrombophlebitis, מלווה בדלקת של דפנות ורידים. אבל פגם זה קל יותר לטיפול. לעתים קרובות, אגב, זה נרכש.

מדהים כמה קורה בגוף האדם כשהוא חותך את עצמו עם פיסת נייר. אפשר לדבר זמן רב על תכונות הדם, קרישתו והתהליכים הנלווים אליו. אבל כל המידע המעניין ביותר, כמו גם דיאגרמות המדגימות זאת בבירור, מסופקים לעיל. את השאר, אם תרצה, ניתן לצפות בנפרד.

תקציר מתוך הספר "יסודות הירודותרפיה קלינית" מאת נ.י. סולים

המונח "המוסטזיס" מובן כמכלול של תגובות שמטרתן עצירת דימום במקרה של פגיעה בכלי הדם. במציאות, המשמעות של מערכות המוסטטיות מורכבת הרבה יותר וחורגת הרבה מעבר לשליטת הדימום. המשימות העיקריות של מערכת ההמוסטזיס הן שימור המצב הנוזלי של הדם המוזרם והמושקע, ויסות חילוף החומרים הטרנסקפילרי, ההתנגדות של דופן כלי הדם וההשפעה על עוצמת תהליכי התיקון.

נהוג להבחין בין: דימום כלי דם-טסיות דם לבין תהליך קרישת הדם. במקרה הראשון מדובר על עצירת דימום מכלי דם קטנים עם לחץ דם נמוך שקוטרם אינו עולה על 100 מיקרון, במקרה השני מדובר במאבק באובדן דם כאשר העורקים והוורידים נפגעים. חלוקה כזו מותנית, כי גם במקרה של פגיעה בכלי דם קטנים וגם גדולים, קרישת דם מתרחשת תמיד יחד עם היווצרות פקק של טסיות דם.

יחד עם זאת, חלוקה כזו נוחה ביותר לרופאים, מכיוון שבמקרה של הפרות של דימום דם וסקולרי-טסיות דם, ניקוב של עור האצבע או תנוך האוזן מלווה בדימום ממושך, בעוד שזמן קרישת הדם נשאר תקין. בפתולוגיה של מערכת קרישת הדם, זמן הדימום אינו משתנה באופן משמעותי, אם כי היווצרות קריש פיברין עשויה שלא להתרחש במשך שעות, אשר, במיוחד, נצפית בהמופיליה A ו-B.

דימום של כלי דם-טסיות דם

דימום של כלי דם-טסיות מופחת עד להיווצרות של פקק טסיות, או פקקת טסיות.

שלושה שלבים של דימום כלי דם-טסיות דם

1. זמני (ראשוני ומשני) vasospasm;
2. היווצרות של פקק טסיות עקב הידבקות (חיבור למשטח פגום) והצטברות (הדבקה זו לזו) של טסיות;
3. נסיגה (כיווץ ודחיסה) של תקע הטסיות.

כלי דם זמני

ממש שבריר שנייה אחרי הפציעה, יש עווית ראשונית לכלי דם, שבגללם דימום ברגע הראשון עלול שלא להתרחש או מוגבל. כלי דם ראשוני נגרם משחרור אדרנלין ונוראדרנלין לדם בתגובה לגירוי בכאב ונמשך לא יותר מ-10-15 שניות. מאוחר יותר מגיע עווית משנית,עקב הפעלת טסיות דם ושחרור חומרים מכווצי כלי דם לדם - סרוטונין, TxA 2, אדרנלין וכו'.

צבירת טסיות דם ראשונית (הפיכה).

הנזק לכלי הדם מלווה בהפעלה מיידית של טסיות הדם, הקשורה להופעת ריכוזים גבוהים של ADP (מקריסת אריתרוציטים וכלי דם פצועים), כמו גם חשיפה של תת-אנדותל, קולגן ומבנים פיברילרים. מתחילה הידבקות טסיות לקולגן ולחלבונים דביקים אחרים של תת האנדותל.

כאשר עורקים וורידים גדולים נפגעים, טסיות הדם נצמדות ישירות לסיבי קולגן חשופים דרך קולטני קולגן - GP-Ib-IIa.

בטראומה לעורקים קטנים ולעורקים, היצמדות הטסיות נובעת מהימצאות בפלזמה ובטסיות וכן שחרור מהאנדותל של חלבון מיוחד - פקטור פון וילברנד (vWF), בעל 3 מרכזים פעילים, שניים מהם נקשרים. לקולטני טסיות דם (GPIb), ואחד - עם סיבי תת-אנדותל או קולגן. לפיכך, הטסיות בעזרת vWF "מושעה" על פני השטח הפגועים של הכלי.

מטסיות נצמדות, כמו גם מאנדותל פגום, משתחרר ADP, שהוא הגורם החשוב ביותר להצטברות. בהשפעת ADP, טסיות הדם נצמדות לטסיות המחוברות לאנדותל, וגם נצמדות זו לזו ויוצרות אגרגטים שהם הבסיס לפקק הטסיות. צבירה מוגברת מתאפשרת על ידי הגורם להפעלת טסיות דם (PAF), כמו גם תרומבין, המופיע תמיד כתוצאה מקרישת דם באזור הפציעה.

בהשפעת אגוניסטים חלשים (ADP, PAF, אדרנלין, סרוטונין, ויטרונקטין, פיברונקטין וכו'), מתחיל ביטוי של קולטני פיברינוגן (GPIIb-IIIa) על קרום הטסיות. הודות להם, בנוכחות יוני Ca 2+, פיברינוגן קושר יחד 2 טסיות סמוכות.

בשלב זה, הצבירה היא הפיכה, כיוון שהצבירה עשויה לבוא בעקבות פירוק חלקי או מלא של אגרגטים - פירוק. יתרה מכך, מכיוון שהקשר בין טסיות הדם שביר, חלק מהאגרגטים עלולים להתנתק ולהיסחף בזרימת הדם. צבירה כזו נקראת ראשונית או הפיכה. כמובן שהצטברות ראשונית אינה מסוגלת לעצור דימום אפילו מכלי דם קטנים מאוד (נימים, ורידים, עורקים).

נסיגת קריש

מנגנון הצבירה המשנית, המלווה בהפרשת טסיות, מורכב יותר. כדי להשלים את הדימום, נדרשת הצמדת מספר מנגנוני הפעלה נוספים עם הכללת משוב (השפעה הפוכה בתוך הטסיות). אגוניסטים חלשים מובילים לכניסת אות לטסיות הדם, וכתוצאה מכך עולה בהן תכולת Ca 2+ הציטופלזמית ומתרחשת הפעלה של פוספוליפאז A2. האחרון מוביל לשחרור חומצה ארכידונית מממברנת הטסיות, שכתוצאה ממחזור של תגובות עוקבות, הופכת לתרכובות פעילות במיוחד PgG 2, PgH 2 וטרומבוקסן A 2 (TxA 2), ששניהם חזקים אגוניסט צבירה ומכווץ כלי דם.

בהיותם משוחררים מטסיות הדם, PgG 2, PgH 2 ובמיוחד TxA 2 מבצעים את מה שנקרא החיבור החיובי הראשון, המורכב מהגברת הביטוי של קולטני פיברינוגן, וגם משפרים את האות המועבר בתוך הטסיות. במקביל, TxA 2 גורם לשחרור יוני Ca 2+ ממערכת הצינורות הצפופה אל הציטופלזמה, מה שתורם להתפתחות התגובות האנזימטיות הסופיות של מערכות המוסטזיס בטסיות עצמות. תגובות אלו, קודם כל, כוללות הפעלה של מערכת האקטומיוזין, כמו גם זרחון של חלבונים. מסלול זה, שהחל בהפעלת פוספוליפאז C, מסתיים בהפעלת חלבון קינאז C עם יצירת אינוסיל טריפוספט, שבדומה ל-TxA 2, מסוגל להעלות את רמת Ca 2+.

מכלול התגובות הללו מוביל, בסופו של דבר, להפחתה באקטומיוזין (תרומבוסטנין) של טסיות הדם, המלווה בעלייה בלחץ התוך תאי, המוביל לתגובות הפרשה (תגובת שחרור) והפחתה בפקק הטסיות. במקביל, הטסיות נמשכות זו לזו, תקע הטסיות לא רק מצטמצם, אלא גם מתעבה, כלומר. יש נסיגה.

מטסיות דם שעברו הידבקות והצטברות, מופרשים בצורה אינטנסיבית גרגירים והמוצרים הפעילים ביולוגית הכלולים בהם - ADP, PAF, אדרנלין, נוראפינפרין, פקטור P4, TxA 2, פיברינוגן, vWF, טרומבוספונדין, פיברונקטין, ויטרונקטין ועוד. כל זה מחזק משמעותית את פקקת הטסיות (איור 1).

אורז. אחד.הרכב גרגירי הטסיות ושחרורם בהשפעת ממריצי צבירה.

יש לציין כי במהלך תגובת השחרור משתחרר גורם גדילה, או גורם מיטוגני באופן אחר, מטסיות הדם, אשר ממלא תפקיד חשוב בתהליך התיקון של דפנות כלי דם שנפגעו, ובמצבים פתולוגיים תורם להתפתחות טרשת עורקים. קנליזציה מחדש (שיקום הפטנציה) של הכלי מוקלת על ידי אנזימים ליזוזומים המופרשים מ-g-panules (ליזוזומים) (איור 2).

אורז. 2.תוצרי הפרשת טסיות דם בתגובות פיזיולוגיות ופתולוגיות של הגוף (לפי א.ס. שיטיקובה)

במקביל לשחרור גורמי הטסיות נוצר תרומבין, המגביר בחדות את ההצטברות ומוביל להופעת רשת פיברין שבה נתקעים אריתרוציטים וליקוציטים בודדים.

חָשׁוּב!!!בתנאים רגילים, עצירת דימום מכלי דם קטנים אורכת בין 2 ל-4 דקות.

סכימה כללית של דימום כלי דם-טסיות דם

אורז. 3.תכנית של דימום של כלי דם-טסיות דם. סמלים: ADP - אדנוזין דיפוספט, GP - גליקופרוטאינים, KA - קטכולאמינים vWF - גורם ויליברנד

תפקידם של פרוסטגלנדינים בדימום כלי דם-טסיות דם

תפקיד חשוב ביותר בוויסות הדימום של כלי הדם-טסיות דם ממלאים נגזרות של חומצה ארכידונית - פרוסטגלנדין I 2 (PgI 2), או פרוסטציקלין ו-TxA 2.

PgI 2 נוצר על ידי תאי אנדותל בהשפעת האנזים prostacyclin synthetase. בתנאים פיזיולוגיים, הפעולה של PgI 2 גוברת על TxA 2 - חומר רב עוצמה לצבירת טסיות. לכן הצטברות הטסיות מוגבלת במחזור באדם בריא.

כאשר האנדותל ניזוק במקום הפציעה, היווצרות PgI 2 מופרעת, וכתוצאה מכך מתחילה פעולת TxA 2 לשלוט ונוצרים תנאים נוחים להצטברות טסיות דם.

תמונה דומה נצפית במחלות המלוות בפגיעה בדופן כלי הדם (אנדותליוזיס). במקרים אלו נוצרים מה שנקרא קרישי דם לבנים, המורכבים בעיקר מטסיות דם, באתרי הפגיעה בכלי הדם. נוכחות של פגיעה מקומית בכלים הכליליים היא אחת הסיבות העיקריות לתעוקת חזה, אוטם שריר הלב כתוצאה מהצטברות טסיות הפיכה (אנגינה פקטוריס) ובלתי הפיכה (התקף לב), ולאחריה צמנטציה של פקק הטסיות עם חוטי פיברין.

אורז. ארבע.תכנית המשקפת את השתתפותם של פרוסטגלנדינים בוויסות תפקוד הטסיות

תהליך קרישת הדם

כאשר כלי דם גדולים (עורקים, ורידים) נפגעים, נוצר גם פקק טסיות דם, אך הוא אינו מסוגל לעצור את הדימום, כי הוא נשטף בקלות על ידי זרימת הדם. עיקר החשיבות בתהליך זה שייכת לקרישת הדם, שבסופו של דבר מלווה ביצירת קריש פיברין צפוף.

כעת נקבע שקרישת דם היא תהליך אנזימטי. עם זאת, יש לציין כי מייסד התיאוריה האנזימטית של קרישת דם הוא מדען ביתי, פרופסור באוניברסיטת דורפט א.א. שמידט, שפרסם מספר עבודות על מנגנוני היווצרות קרישי פיברין מ-1861 עד 1895. תיאוריה זו נתמכה על ידי המדען הגרמני ר' מורביץ רק בתחילת המאה ה-20 וזכתה להכרה כללית.

קומפלקס של חלבונים בפלזמה (גורמי הקרישה של הפלזמה) לוקח חלק בקרישה של הדם, רובם פרו-אנזימים. שלא כמו גורמי טסיות, הם מסומנים על ידי ספרות רומיות (פקטור I, II וכו').

הפעלת גורמי פלזמה מתרחשת בעיקר עקב פרוטאוליזה ומלווה בביקוע של מעכבי פפטידים. כדי לייעד תהליך זה, האות "a" מצורפת למספר הגורם (פקטור IIa, Va, VIIa וכו').

גורמי הפלזמה מתחלקים לשתי קבוצות: תלויי ויטמין K, הנוצרים בעיקר בכבד בהשתתפות ויטמין K, וויטמין K בלתי תלוי, אשר לסינתזה שלו אין צורך בוויטמין K. חלוקה כזו נוחה ביותר למרפאה, שכן במקרה של איומים של פקקת תוך וסקולרית, רופא יכול לשבש את הסינתזה של גורמים תלויי ויטמין K בעזרת תרופות ולהפחית משמעותית את הסיכון לפקקת (טבלה 1).

שולחן 1.גורמי קרישת פלזמה

גורם	שם הגורם	מאפיינים ופונקציות
אני	פיברינוגן	חלבון-גליקופרוטאין. נוצר בכבד. בהשפעת תרומבין עובר לפיברין. לוקח חלק בהצטברות טסיות דם. דרוש לתיקון רקמות.
II	פרוטרומבין	חלבון-גליקופרוטאין. צורה לא פעילה של האנזים תרומבין. בהשפעת פרוטרומבינאז הוא עובר לתרומבין (פקטור IIa). מסונתז בכבד בהשתתפות ויטמין K.
III	טרומבופלסטין	מורכב מחלבון אפופרוטאין III ומקומפלקס של פוספוליפידים. זה חלק מהקרומים של רקמות רבות. זהו מטריצה ​​לפריסת תגובות שמטרתן היווצרות פרוטרומבינאז על ידי מנגנון חיצוני.
IV	סִידָן	משתתף ביצירת קומפלקסים שהם חלק מהטנאז והפרוטרומבינאז. הכרחי לצבירה של טסיות דם, תגובת שחרור, נסיגה.
V	פרואקסלרין, Ac-globulin	נוצר בכבד. בלתי תלוי בוויטמין K. מופעל על ידי תרומבין. זה חלק מתסביך הפרותרומבינז.
VI	אקסלרין	מעצימה את ההמרה של פרותרומבין לתרומבין.
VII	פרוקונברטין	זה מסונתז בכבד בהשתתפות ויטמין K. הוא לוקח חלק ביצירת prothrombinase על ידי מנגנון חיצוני. זה מופעל בעת אינטראקציה עם thromboplastin וגורמים XIIa, Xa, IXa, IIa.
VIIIC	גלובולין A אנטי-המופילי (AHG)	גליקופרוטאין מורכב. מקום הסינתזה לא נקבע במדויק. בפלזמה הוא יוצר קומפלקס עם vWF ואנטיגן ספציפי. מופעל על ידי תרומבין. זה חלק מתסביך הגנאז. בהיעדרה או בירידה חדה, מתרחשת מחלת המופיליה A.
ט	גלובולין B אנטי-המופילי, גורם חג המולד	בטא-גלובולין נוצר בכבד בהשתתפות ויטמין K. הוא מופעל על ידי תרומבין ופקטור VIIa. ממיר את גורם X ל-Xa. בהיעדרה או בירידה חדה, מתרחשת מחלת המופיליה B.
איקס	טרומבוטרופין, גורם סטיוארט-פרוואר	גליקופרוטאין המיוצר בכבד בהשתתפות ויטמין K. פקטור Xa הוא החלק העיקרי בקומפלקס הפרותרומבינז. מופעל על ידי גורמים VIIa ו-IXa. ממיר את גורם II ל-IIa.
XI	מבשר פלזמה טרומבופלסטין, גורם רוזנטל	גליקופרוטאין. הוא מופעל על ידי פקטור XIIa, kallikrein, יחד עם קינינוגן בעל משקל מולקולרי גבוה (HMW).
XII	גורם הפעלת קשר, גורם הגמן	חֶלְבּוֹן. מופעל על ידי משטחים בעלי מטען שלילי, אדרנלין, קליקריין. זה מתחיל את המנגנון החיצוני והפנימי של היווצרות פרוטרומבינאז ופיברינוליזה, מפעיל את פקטור XI ו-prekallikrein.
XIII	גורם מייצב פיברין (FSF), פיברינאז	גלובולין. מסונתז על ידי פיברובלסטים ומגהקריוציטים. מייצב פיברין. הכרחי למהלך הרגיל של תהליכי תיקון.
	פקטור פלטשר, פלזמה פרקליקריין	חֶלְבּוֹן. מפעיל את הגורמים XII, פלסמינוגן ו-VMK.
	גורם פיצג'רלד, קינינוגן במשקל מולקולרי גבוה (HMW)	זה מופעל על ידי kallikrein, לוקח חלק בהפעלה של פקטור XII, XI ופיברינוליזה.
	גורם וילברנד	המרכיב של פקטור VIII, המיוצר באנדותל, בזרם הדם, המתחבר לחלק הקרישה, יוצר גורם פוליוקן VIII (גלובולין אנטי-המופילי A).

גורמי קרישת אריתרוציטים

באריתרוציטים נמצאו מספר תרכובות הדומות לגורמי טסיות דם. החשוב שבהם הוא טרומבופלסטין חלקי, או גורם פוספוליפיד (מזכיר את פקטור P 3), שהוא חלק מהממברנה. בנוסף, אריתרוציטים מכילים גורם אנטי-הפרין, כמות גדולה של ADP, פיברינאז ותרכובות אחרות הקשורות להמוסטזיס. כאשר כלי נפגע נהרסים כ-1% מהאריתרוציטים הכי פחות עמידים בדם היוצא, מה שתורם להיווצרות פקק טסיות וקריש פיברין.

תפקידם של אריתרוציטים בקרישות הדם במהלך ההרס ההמוני שלהם גדול במיוחד, אשר נצפה במהלך עירוי דם לא תואם, קונפליקט Rhesus בין האם לעובר, ואנמיה המוליטית.

גורמי קרישה של לויקוציטים

לויקוציטים מכילים גורמי קרישה, הנקראים לויקוציטים. בפרט, מונוציטים ומקרופאגים, כאשר הם מעוררים על ידי AG, מסנתזים את החלק החלבון של טרומבופלסטין - אפופרוטאין III (גורם רקמה), אשר מאיץ באופן משמעותי את קרישת הדם. אותם תאים הם יצרנים של גורמי קרישה תלויי ויטמין K - IX, VII ו-X. עובדות אלו הן אחד הגורמים העיקריים לקרישה תוך-וסקולרית מפושטת (או DIC) במחלות דלקתיות וזיהומיות רבות, אשר מחמירות מאוד את המהלך. של התהליך הפתולוגי, ולעיתים גורם למוות של חולים.

גורמי קרישת רקמות

תפקיד חשוב בתהליך קרישת הדם מוקצה לגורמי רקמה, הכוללים בעיקר טרומבופלסטין (פקטור III, גורם רקמה - TF). TF מורכב מחלק חלבוני - אפופרוטאין III ומקומפלקס של פוספוליפידים - והוא לרוב שבר של קרומי תאים. רוב ה-TF חשוף כלפי חוץ וכולל 2 תחומים מבניים. כאשר הרקמה נהרסת או האנדותל מגורה על ידי אנדוטוקסין וציטוקינים פרו-דלקתיים, TF מסוגל לחדור לזרם הדם ולגרום להתפתחות של DIC.

מנגנון קרישת הדם

תהליך קרישת הדם הוא מפל אנזימטי שבו פרו-אנזימים, שהופכים למצב פעיל (סרין פרוטאנזים), מסוגלים להפעיל גורמי קרישת דם אחרים. הפעלה כזו יכולה להיות רציפה ומדרדרת. במקרה זה, ההפעלה של גורמי קרישה מתבצעת עקב פרוטאוליזה, אשר מובילה לסידור מחדש של מולקולות ולביקוע פפטידים בעלי השפעה נוגדת קרישה חלשה.

ניתן לחלק את תהליך קרישת הדם ל-3 שלבים

1. קומפלקס של תגובות עוקבות המובילות להיווצרות פרוטרומבינאז;
2. המעבר של פרותרומבין לתרומבין (פקטור II לפקטור IIa);
3. קריש פיברין נוצר מפיברינוגן.

היווצרות פרוטרומבינאז

היווצרות פרוטרומבינאז יכולה להתבצע על ידי מנגנון חיצוני ופנימי. המנגנון החיצוני כרוך בנוכחות חובה של טרומבופלסטין (TF, או F-III), בעוד שהמנגנון הפנימי קשור להשתתפות של טסיות דם (טרומבופלסטין חלקי, או פקטור P 3). יחד עם זאת, למסלולים הפנימיים והחיצוניים להיווצרות פרוטרומבינאז יש הרבה מן המשותף, מכיוון שהם מופעלים על ידי אותם גורמים (פקטור XIIa, kallikrein, VMK וכו'), וגם מובילים בסופו של דבר להופעת אותו הדבר. אנזים פעיל - פקטור Xa, המבצע פונקציות פרוטרומבינאז בשילוב עם פקטור Va. במקביל, טרומבופלסטין מלא וגם חלקי משמשים כמטריצות שעליהן מתפתח מחזור של תגובות אנזימטיות.

תפקיד חשוב בתהליך קרישת הדם מוקצה לגליצרופוספוליפידים ובמיוחד לפוספאטידילסרין ופוספטידילתנולמין בשכבת הממברנה. אחת התכונות של הדו-שכבה היא האסימטריה שלה. פוספטידילכולין וספינגומיאלין שולטים בעליון החיצוני של הממברנה הדו-שכבתית המתכווצת בדם. כידוע, פוספוליפידים אלה מכילים פוספוכולין, המספק אטרומבוגניות ממברנה. המולקולה של הפוספוליפידים הללו היא ניטרלית מבחינה חשמלית - אין דומיננטיות של אחד המטענים בה.

Phosphatidylserine ו-phosphatidylethanolamine ממוקמים בעיקר בשכבה הפנימית של הממברנה. ראשם של הפוספוליפידים הללו נושא שני מטענים שליליים ומטען חיובי אחד, כלומר. יש לו מטען שלילי. התחלת קרישת הדם יכולה להתרחש רק כאשר הפוספוליפידים הללו מופיעים על פני השטח החיצוניים של הממברנה.

מהאמור לעיל עולה כי על מנת להניע קרישת דם יש צורך לשבור את האסימטריה הראשונית של הפוספוליפידים הממברניים, שיכולה להתרחש רק עקב חילופי פוספוליפידים בין שכבות, או במילים אחרות, כפכף. איך זה קורה כשכלי דם נפגע?

כבר ציינו שאסימטריה יונית קיימת משני צידי הממברנה. לתהליך קרישת הדם חשובה מאוד האסימטריה בתכולת יוני Ca 2+, שריכוזם בפלזמה ובנוזל הבין-תאי גדול פי עשרת אלפים מאשר בציטופלזמה של התא והטסיות. ברגע שדופן כלי הדם נפגע, כמות משמעותית של יוני Ca 2+ עוברת לציטופלזמה מהנוזל החוץ-תאי או מהמחסן התוך-תאי. כניסת Ca 2+ לטסיות דם או תאים (אנדותל פצוע וכו') משחררת את הממברנה ומפעילה את המנגנונים לשמירה על אסימטריה של דו-שכבת הפוספוליפידים. במקרה זה, המולקולות של phosphatidylserine ו- phosphatidylethanolamine, הנושאות מטענים שליליים בסך הכל, עוברות אל פני הממברנה.

מדוע מופרעת האסימטריה בתכולת הפוספוליפידים הבודדים בשכבות החיצוניות והפנימיות של הממברנה? לאחרונה הופיעו מספר דיווחים על כך שהתהליך התלוי באנרגיה של ריכוז אמינופוספוליפידים בעיקר בעלון הפנימי של הממברנה קשור לתפקוד של חלבוני נשא טרנס-ממברניים הפועלים באופן סינרגטי ספציפי - טרנסלוקאזים.

טרנסלוקאזים של אמינופוספוליפידים מבצעים תנועה חד-כיוונית של פוספטידיל-סרין ופוספטידיל-אתנולמין לתוך העלה הפנימי של הממברנה. עם הפעלת תאים, לרבות טסיות דם, עם עלייה ברמת הציטופלזמה Ca 2+, עם ירידה בריכוז ה-ATP, ועם מספר שינויים נוספים, מתרחשת עיכוב טרנסלוקאז. במקרה זה, מתרחשת תנועה טרנסממברנית דו-כיוונית של כל הפוספוליפידים של הממברנה, המובילה להשוואה משמעותית של הריכוז שלהם בשני הסדינים של הממברנה.

אך ברגע שריכוז הפוספוליפידים הטעונים שלילי עולה על פני קרום התא והם באים במגע עם דם המכיל ריכוז עצום של יוני Ca 2, נוצרים אשכולות - אזורים פעילים, אליהם מחוברים גורמי קרישה. במקרה זה, יוני Ca 2+ מבצעים את הפונקציות הבאות:

1. הם נחוצים לקונפורמציה של גורמי קרישה, שלאחריהם יכולים האחרונים לקחת חלק בתגובות אנזימטיות של המוסטזיס.

2. הם מקשרים בין רכיבי חלבון לבין ממברנות התא. תגובות אלו מבוצעות באופן הבא: יוני Ca 2+, מחד גיסא, מחוברים לראשי הפוספטידילסרין, ומאידך גיסא, הם משולבים עם שאריות חומצה g-carboxyglutamic, שהיא חלק ממספר. של גורמי קרישת דם (V, VIII, IX וכו'). בשל גשרי סידן כאלה, מתרחשת הכיוון הראשוני של גורמי קרישת דם על פני הפוספוליפידים, וכתוצאה מקונפורמציה של מולקולות חלבון נפתחים מרכזים פעילים.

ללא יוני Ca 2+, לא יכולים להיווצר אשכולות, ואנזימים המעורבים בקרישת הדם אינם יכולים ליצור אינטראקציה זה עם זה.

היווצרות פרוטרומבינאז לאורך המסלול החיצוני מתחילה בהפעלת פקטור VII במהלך האינטראקציה שלו עם thromboplastin, כמו גם עם גורמים XIIa, IXa, Xa ו-kallikrein. בתורו, פקטור VIIa מפעיל לא רק את פקטור X, אלא גם את IX. גורמים IXa ו-VIIIa, היוצרים קומפלקס פעיל על מטריצת הפוספוליפידים, עשויים גם הם לקחת חלק בתהליך היווצרות פרוטרומבינאז על ידי מנגנון חיצוני. עם זאת, תגובה זו איטית יחסית.

היווצרות פרוטרומבינאז לאורך המסלול החיצוני מהירה במיוחד (אורכת שניות) ומובילה להופעת פקטור Xa וחלקים קטנים של תרומבין (IIa), המעודדת צבירת טסיות בלתי הפיכה, הפעלת גורמים VIII ו-V, ומאיצה משמעותית את היווצרותם. של פרוטרומבינאז על ידי מנגנונים פנימיים וחיצוניים.

היוזם של המסלול הפנימי ליצירת פרוטרומבינאז הוא פקטור XII, המופעל על ידי המשטח הפגוע, העור, הקולגן, האדרנלין, ולאחר מכן הוא הופך את פקטור XI ל-XIa.

תגובה זו כוללת קליקריין (מופעל על ידי פקטור XIIa) ו-VMK (מופעל על ידי קליקריין).

לפקטור XIa יש השפעה ישירה על פקטור IX, וממיר אותו לפקטור IXa. הפעילות הספציפית של האחרון מכוונת לפרוטוליזה של פקטור X (העברתו לגורם Xa) ומתמשכת על פני השטח של פוספוליפידים של טסיות עם השתתפות חובה של פקטור VIII (או VIIIa). קומפלקס הגורמים IXa, VIIIa על פני הפוספוליפידים של טסיות הדם נקרא טנאז, או קומפלקס טנאז.

כפי שכבר צוין, prekallikrein ו-VMK מעורבים בתהליך קרישת הדם, שבגללו (כמו גם פקטור XII) משולבים המסלולים החיצוניים והפנימיים של קרישת הדם. כעת הוכח כי פגיעה בכלי הדם תמיד משחררת מטלופרוטאינים הממירים פרקליקריין לקליקריין. בהשפעת קליקריין, ה-VMK עובר ל-VMKa. בנוסף, קליקריין תורם להפעלה של גורמים VII ו-XII, המלווה גם בהשקת מנגנון מפל של קרישת דם.

המרת פרוטרומבין לתרומבין

השלב השני של תהליך קרישת הדם (מעבר של פקטור II לפקטור IIa) מתבצע בהשפעת פרוטרומבינאז (Xa + Va + Ca 2+ קומפלקס) ומצטמצם לביקוע הפרוטאוליטי של פרוטרומבין, עקב כך הטרומבין. מופיע אנזים, בעל פעילות קרישה.

הפיכת פיברינוגן לפיברין

השלב השלישי בתהליך קרישת הדם - המעבר של פיברינוגן לפיברין - כולל 3 שלבים. בשלב הראשון, בהשפעת פקטור IIa, 2 פפטידים פיברין A ו-2 פפטידים פיברין B מבוקעים מהפיברינוגן, וכתוצאה מכך נוצרים מונומרים פיברין. בשלב השני, עקב תהליך הפילמור, נוצרים תחילה דימרים ואוליגומרים של פיברין, אשר הופכים לאחר מכן לסיבי פיברין - פרוטופיברילים של פיברין מסיס בקלות, או פיברין s (מסיס), המתמזגים במהירות בהשפעת פרוטאזות (פלסמין, טריפסין). פקטור XIII (פיברינאז, גורם מייצב פיברין) מתערב בתהליך היווצרות הפיברין, אשר לאחר הפעלה על ידי תרומבין בנוכחות Ca 2+ מצלב פולימרי פיברין עם קישורים צולבים נוספים, שבגללם פיברין מסיס בקושי, או פיברין i (לא מסיס), מופיע. כתוצאה מתגובה זו, הקריש הופך עמיד בפני אוריאה וגורמים פיברינוליטים (פרוטאוליטיים) וקשה לפירוק.

אורז. 5.תרשים של קרישת דם. אגדה: חיצים דקים-הפעלה, חיצים עבים-מעבר של הגורם למצב פעיל, HMK-קינינוגן במשקל מולקולרי גבוה, I-פיברינוגן, Im-פיברין מונומר, Is-פיברין מסיס מאוד, Ii-פיברין בקושי מסיס.

קריש הפיברין שנוצר, הודות לטסיות הדם הכלולות במבנה שלו, מתכווץ ומתעבה (נסיגה נכנסת) וסותם בחוזקה את הכלי הפגוע.

נוגדי קרישה טבעיים

למרות העובדה שכל הגורמים הדרושים להיווצרות קריש דם נמצאים במחזור הדם, בתנאים טבעיים, בנוכחות כלי דם שלמים, הדם נשאר נוזלי. זה נובע מהימצאות בזרם הדם של נוגדי קרישה, הנקראים נוגדי קרישה טבעיים, והקישור הפיברינוליטי של מערכת הדימום.

נוגדי קרישה טבעיים מחולקים לראשוניים ומשניים. נוגדי קרישה ראשוניים נמצאים תמיד במחזור הדם, נוגדי קרישה משניים נוצרים כתוצאה מביקוע פרוטאוליטי של גורמי קרישת דם במהלך היווצרות ופירוק קריש פיברין.

ניתן לחלק נוגדי קרישה ראשוניים ל-3 קבוצות עיקריות: 1) בעלי פעילות אנטי-טרומבופלסטית ואנטי-פרוטרומבינאז (אנטיטרומבופלסטינים); 2) טרמבין קושר (אנטיתרומבינים); 3) מניעת המעבר של פיברינוגן לפיברין (מעכבי הרכבה עצמית של פיברין).

אנטיטרומבופלסטינים כוללים בעיקר את מעכב המסלול החיצוני (TFPI). הוכח כי הוא מסוגל לחסום את מכלול הגורמים III + VII + Xa, ובכך למנוע היווצרות של פרוטרומבינאז על ידי מניזם חיצוני. לאחרונה התגלה מעכב נוסף של המסלול החיצוני של יצירת פרוטרומבינאז, הנקרא TFPI-2 (anexin V), אך יש לו פחות פעילות מ-TFPI.
מעכבים החוסמים את היווצרות פרוטרומבינאז כוללים חלבונים תלויי ויטמין K C, S (PrC, PrS) וחלבון מיוחד המסונתז על ידי האנדותל, טרומבומודולין. בהשפעת הטרומבומודולין והתרומבין הקשורים אליו, PrC נכנס למצב פעיל (Pra), אשר מתאפשר על ידי הקופקטור PrS, PrCa חותך את הפקטורים V ו-VIII לשניים ובכך מונע היווצרות של פרוטרומבינאז על ידי המסלול הפנימי וה- מעבר של פרוטרומבין לתרומבין.

לאחרונה היו דיווחים ש-PrS מסוגל לקשור את פקטור Xa. תגובה זו אינה תלויה במשטח הפוספוליפיד והיא מוגברת בנוכחות PrC.

אחד מנוגדי הקרישה המובילים הוא החלבון antithrombin III (A-III), בעל משקל מולקולרי (MW) של 58 kD. לבד, ל-A-III יש אפקט נוגד קרישה חלש. במקביל, הוא מסוגל ליצור קומפלקס עם רב סוכר סולפט glycosaminoglycan heparin (G) - A-III + G. קומפלקס זה קושר את הגורמים IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, kallikrein ופלסמין. יש הפרין במשקל מולקולרי גבוה (לא מפוצל) עם MW בין 25 ל-35 kD והפרין במשקל מולקולרי נמוך עם MW פחות מ-5 kD. האחרון זקוק לאינטראקציה עם A-III במידה פחותה ומנטרל בעיקר את גורם Xa, מכיוון שהשרשרת שלו קטנה ו"לא מגיעה" לטרומבין. משקל מולקולרי נמוך G מקדם את שחרור TFPI מהאנדותל במידה רבה יותר מאשר משקל מולקולרי גבוה G, עקב כך פעילות נוגדת הקרישה שלו עולה. כמו כן, יש לציין שהפרינים במשקל מולקולרי נמוך מעכבים את הפעילות הפרה-קרישה של האנדותל הפגוע וכמה פרוטאזות המופרשות על ידי גרנולוציטים ומקרופאגים (איור 6).

לאחרונה התקבלו דיווחים על נוכחות של נוגד קרישה נוסף, חלבון אנטיתרומבין II, אך פעילותו נחותה מזו של A-III. מעכב קרישה חשוב הוא הקופקטור של הפרין II, הקושר תרומבין. פעולתו מוגברת פעמים רבות בעת אינטראקציה עם הפרין.

המעכב של תרומבין, גורמים IXa, XIa, XIIa ופלזמין הוא a1-antitrypsin. A2-macroglobulin הוא מעכב חלש של תרומבין, קליקריין ופלסמין.

נוגדי קרישה ראשוניים צריכים לכלול גם נוגדנים עצמיים לגורמי קרישת דם פעילים (IIa, Xa וכו'), שנמצאים תמיד בזרם הדם, וכן קולטנים שעזבו את התא (מה שנקרא קולטנים "צפים") לדם מופעל. גורמי קרישה. עם זאת, תפקידם במצבים נורמליים ופתולוגיים עדיין רחוק מבירור סופי.

יש לציין כי עם ירידה בריכוז של נוגדי קרישה טבעיים ראשוניים, נוצרים תנאים נוחים להתפתחות תרומבופיליה וקרישה תוך-וסקולרית מפושטת - DIC.

שולחן 2.נוגדי קרישה טבעיים בסיסיים (ראשוניים)

אנטיתרומבין III	אלפא 2 גלובולין. מסונתז בכבד. מעכב פרוגרסיבי של תרומבין, גורמים IXa, Xa, XIa, XIIa, kallikrein ובמידה פחותה, פלסמין וטריפסין. קופקטור פלזמה של הפרין.
הפרין	פוליסכריד סולפט. הופך את אנטיתרומבין III מנוגדי קרישה פרוגרסיבי לפעולה מיידית, ומגביר משמעותית את פעילותו. הוא יוצר קומפלקסים עם חלבונים טרומבוגניים והורמונים בעלי השפעות נוגדות קרישה ופיברינוליטיות.
קופקטור הפרין II	נוגד קרישה חלש הפועל בנוכחות הפרין.
אלפא 2 אנטי פלסמין	חֶלְבּוֹן. מעכב את הפעולה של פלסמין, טריפסין, כימוטריפסין, קליקריין, פקטור Xa, אורוקינאז.
אלפא 2 מקרוגלובולין	מעכב פרוגרסיבי חלש של תרומבין, קליקריין, פלסמין וטריפסין.
אלפא1 אנטי טריפסין	מעכב תרומבין, גורמים IXa, XIa, XIIa, טריפסין ופלסמין.
מעכב C1-esterase, או מעכב I complement	אלפא 1-נוירואמינוגליקופרוטאין. הוא משבית את הקליקריין, ומונע את פעולתו על קינינוגן, גורמים XIIa, IXa, XIa ופלסמין.
TFPI	מעכב את קומפלקס TF+VII+Xa.
TFPI-2 או anexin V	נוצר בשליה. מעכב את קומפלקס TF+VII+Xa.
חלבון C	חלבון תלוי ויטמין K. נוצר בכבד ובאנדותל. יש לו תכונות של פרוטאז סרין. משבית את הגורמים Va ו-VIIIa וממריץ פיברינוליזה.
חלבון S	חלבון תלוי ויטמין K. מיוצר על ידי תאי אנדותל. משפר את פעולת חלבון C.
טרומבומודולין	גליקופרוטאין מקובע על הממברנה הציטופלזמית של האנדותל. קופקטור חלבון C נקשר לפקטור IIa ומשבית אותו.
מעכב הרכבה עצמית של פיברין	הפוליפפטיד נוצר ברקמות שונות. פועל על מונומר פיברין ופולימר.
קולטנים צפים	גליקופרוטאינים קושרים את גורמי IIa ו-Xa, ואולי פרוטאזות סרין אחרות
נוגדנים עצמיים לגורמי קרישה פעילים	הם נמצאים בפלזמה, גורמים מעכבים וכו'.

נוגדי קרישה משניים כוללים גורמי קרישת דם "משומשים" (שהשתתפו בקרישה) ותוצרי פירוק של פיברינוגן ופיברין (PDF), בעלי השפעות אנטי-אגרגטוריות ונוגדי קרישה, כמו גם גירוי פיברינוליזה. תפקידם של נוגדי קרישה משניים מצטמצם להגבלת קרישה תוך-וסקולרית והתפשטות קריש דם דרך כלי הדם.

פיברינוליזה

פיברינוליזה היא חלק בלתי נפרד ממערכת ההמוסטזיס, מלווה תמיד את תהליך קרישת הדם ואף מופעלת על ידי אותם גורמים (XIIa, kallikrein, VMK וכו'). כתגובת הגנה חשובה, פיברינוליזה מונעת חסימה של כלי דם על ידי קרישי פיברין, וגם מובילה ל-recanalization של כלי הדם לאחר הפסקת דימום. מרכיבי הפיברינוליזה ממלאים תפקיד חשוב בהסרת המטריצה ​​החוץ-תאית ובנוסף מווסתים את צמיחת התאים וחלוקתם, ריפוי פצעים, התחדשות שרירים, צמיחת גידול וגרורות וכו'.

האנזים מפרק הפיברין הוא פלסמין (נקרא לפעמים פיברינוליזין), שנמצא במחזור הדם במצב לא פעיל כפרואנזים פלסמינוגן. בהשפעת המפעילים שלו, הקשר הפפטידי Arg561-Val562 של פלסמינוגן מבוקע, וכתוצאה מכך היווצרות פלסמין. המרכז הפעיל של פלסמין ממוקם בשרשרת הקלה, שהיא פרוטאז בעל רמת ספציפיות נמוכה המסוגל לבקע כמעט את כל חלבוני הפלזמה.

בזרם הדם מופיע פלסמינוגן בשתי צורות עיקריות: בצורת פרואנזים מקורי עם חומצה גלוטמית סופנית של NH2 - גלו-פלסמינוגן, ובצורת פרוטאוליזה חלקית - lys-plasminogen. האחרון הופך מהר יותר פי 20 על ידי מפעילים פיזיולוגיים לפלסמין, ויש לו גם זיקה גדולה יותר לפיברין.

פיברינוליזה, כמו תהליך קרישת הדם, יכולה להתקדם דרך מסלולים חיצוניים ופנימיים.

מסלול הפעלת פלסמינוגן חיצוני

המסלול החיצוני של הפעלת פלסמינוגן מתבצע בהשתתפות מפעילי רקמות, המסונתזים בעיקר באנדותל. אלה כוללים, קודם כל, רקמות פלסמינוגן מפעיל (TPA).

בנוסף, מפעיל פלסמינוגן הוא urokinase, אשר נוצר בכליות (במנגנון juxtaglomerular), כמו גם פיברובלסטים, תאי אפיתל, pneumocytes, תאי סיסי שליה ואנדותליוציטים. תאים רבים מכילים קולטנים לאורוקינאז, מה שהייתה הסיבה להחשיב אותו כמפעיל העיקרי של הפיברינוליזה במרחב הבין-תאי, המספק פרוטאוליזה במהלך צמיחת תאים, חלוקת תאים והגירה.

לדברי ז.ש. ברקגן, מפעילים של תאי דם - לויקוציטים, טסיות דם ואריתרוציטים - גם הם לוקחים חלק במסלול החיצוני של הפעלה של פיברינוליזה.

מסלול הפעלה פנימי לפיברינוליזה

המסלול הפנימי של הפעלת פיברינוליזה, המתבצע על ידי מפעילי פלזמה, מחולק ל-Hageman-dependent ו-Hageman-Independent.

פיברינוליזה תלוית הגמןמבוצע הכי מהר וזה דחוף. מטרתו העיקרית היא לנקות את מיטת כלי הדם מקרישי פיברין הנוצרים בתהליך של קרישת דם תוך-וסקולרית. פיברינוליזה תלוית האגמן מתרחשת בהשפעת הגורמים XIIa, kallikrein ו-VMK, אשר הופכים פלסמינוגן לפלסמין.

האגמן פיברינוליזה עצמאיתיכול להתבצע בהשפעת חלבונים C ו-S (איור 7).

אורז. 7.ערכת פיברינוליזה.

הפלסמין הנוצר כתוצאה מההפעלה גורם למחשוף פיברין. במקרה זה, מופיעים מוצרי פירוק פיברין מוקדמים (משקל מולקולרי גדול) ומאוחר (משקל מולקולרי נמוך), או FDPs.

מעכבי פיברינוליזה

עד 90% מכלל הפעילות האנטי-פיברינוליטית מתרכזת בגרגירי α-טסיות דם, המשתחררים לזרם הדם כאשר הם מופעלים. בפלזמה יש גם מעכבי פיברינוליזה. נכון לעכשיו, זוהו 4 סוגים של מעכבי פלסמינוגן ומעכבי אורוקינאז.

החשוב שבהם הוא מעכב מסוג 1 (PAI-1), אשר מכונה לעתים קרובות אנדותל. במקביל, הוא מסונתז לא רק על ידי האנדותל, אלא גם על ידי הפטוציטים, מונוציטים, מקרופאגים, פיברובלסטים ותאי שריר. מצטברות באתרים של פגיעה באנדותל, טסיות הדם משחררות גם PAI-1. PAI-1 הוא מעכב סרין פרוטאז. הייחודיות שלו טמונה בעובדה שהמעבר מצורה לא פעילה לצורה פעילה מתבצע ללא פרוטאוליזה חלקית (עקב קונפורמציה של המולקולה) והוא תהליך הפיך. למרות שהריכוז של PAI-1 נמוך בקירוב פי 1000 ממעכבי פרוטאז אחרים, הוא ממלא תפקיד מרכזי בוויסות השלבים הראשוניים של הפיברינוליזה.

המעכב החשוב ביותר של פיברינוליזה הוא a2-antiplasmin, אשר קושר לא רק פלסמין, אלא גם טריפסין, קליקריין, urokinase, TAP, ולכן, מפריע בשלבים המוקדמים והמאוחרים של הפיברינוליזה.

מעכב חזק של פלסמין הוא מעכב α1-פרוטאז (α1-antitrypsin).

בנוסף, פיברינוליזה מעוכבת על ידי a2-macroglobulin, מעכב C1-esterase ומספר מעכבי מפעילי פלסמינוגן המסונתזים על ידי אנדותל, מקרופאגים, מונוציטים ופיברובלסטים.

הפעילות הפיברינוליטית של הדם נקבעת במידה רבה על ידי היחס בין המפעילים והמעכבים של פיברינוליזה.

עם האצת קרישת הדם ועיכוב הפיברינוליזה בו זמנית, נוצרים תנאים נוחים להתפתחות פקקת, תסחיף ו-DIC.

יחד עם פיברינוליזה אנזימטית, על פי פרופסור B.A. קודריאשוב ותלמידיו, קיימת מה שנקרא פיברינוליזה לא אנזימטית, אשר נגרמת על ידי תרכובות מורכבות של הפרין נוגד קרישה טבעי עם אנזימים והורמונים. פיברינוליזה לא אנזימטית מובילה לפירוק של פיברין לא מיוצב, ומנקה את מיטת כלי הדם ממונומרים פיברין ופיברין.

ארבע רמות ויסות של דימום וסקולרי-טסיות דם, קרישת דם ופיברינוליזה

קרישת דם במגע עם זכוכית, משטח פצוע או עור מתבצעת תוך 5-10 דקות. הזמן העיקרי בתהליך זה מושקע ביצירת פרוטרומבינאז, בעוד המעבר של פרוטרומבין לתרומבין ופיברינוגן לפיברין מתבצע די מהר. בתנאים טבעיים, זמן קרישת הדם עשוי לרדת (מתפתחת קרישת יתר) או להתארך (היפוקואגולציה מתרחשת).

בינתיים, היווצרות פקק של טסיות דם והפסקת דימום מכלי דם קטנים מתבצעת תוך 2-4 דקות.

רמה מולקולרית של ויסות

מולקולרית - כרוכה בשמירה על איזון הומאוסטטי של גורמים בודדים המשפיעים על דימום כלי דם-טסיות דם, קרישת דם ופיברינוליזה. במקרה זה, יש לסלק את עודף הגורם המתרחש מסיבה כזו או אחרת בגוף בהקדם האפשרי. איזון זה נשמר כל הזמן בין פרוסטציקלין (Pgl2) ו-TxA2, חומרים מעודדי קרישה ונוגדי קרישה, מפעילי ומעכבי פלסמינוגן.

נוכחותם של קולטנים תאיים לגורמים רבים של קרישת דם ופיברינוליזה עומדת בבסיס האיזון ההומוסטטי במערכת ההמוסטזיס ברמה המולקולרית. הקולטנים לגורמי קרישה ופיברינוליזה המתנתקים מהתא (קולטנים "צפים") רוכשים תכונות חדשות, והופכים לנוגדי קרישה טבעיים, מעכבי פלסמין ומפעיל פלסמינוגן.

רמת הוויסות המולקולרית יכולה להתבצע על ידי מערכת החיסון באמצעות יצירת נוגדנים לגורמי קרישת דם מופעלים ופיברינוליזה - IIa, Xa, TAP ואחרים.

יש לזכור גם שקיימת בקרה גנטית על ייצור גורמים המבטיחים היווצרות והתמוססות של קריש דם.

רמת ויסות סלולרית

בזרם הדם ישנה צריכה מתמדת של גורמי קרישה ופיברינוליזה, שאמורים להוביל בהכרח לשיקום הריכוז שלהם. תהליך זה חייב לנבוע מגורמים מופעלים או (סביר יותר) ממוצרי הריקבון שלהם. אם זה המקרה, אז תאים המייצרים גורמי קרישה ופיברינוליזה חייבים לשאת קולטנים לתרכובות אלו או למשקעים שלהן. קולטנים כאלה נמצאו בתאים רבים עבור תרומבין, קליקריין, מפעיל פלסמינוגן, פלסמין, סטרפטוקינאז, PDF ועוד רבים אחרים. הוויסות הסלולרי צריך להתבצע על פי מנגנון המשוב (השפעה הפוכה). רמת הוויסות התאית של מערכות המוסטזיס מסופקת בחלקה על ידי פיברינוליזה "פריאטלית", המתרחשת כאשר פיברין מופקד על האנדותל של דופן כלי הדם.

רמת ויסות איברים

רמת ויסות איברים - מספקת תנאים מיטביים לתפקוד מערכת הדימום בחלקים שונים של מיטת כלי הדם. בשל רמה זו, מתבטאת דפוס פסיפס של דימום כלי דם-טסיות דם, קרישת דם ופיברינוליזה.

ויסות נוירו-הומורלי

ויסות נוירו-הומורלי שולט על מצב מערכת הדימום מהרמה המולקולרית ועד האיבר, ומבטיח את שלמות התגובה ברמת האורגניזם, בעיקר באמצעות החלוקה הסימפתטית והפאראסימפטטית של מערכת העצבים האוטונומית, כמו גם הורמונים ושונות מבחינה ביולוגית. תרכובות פעילות.

הוכח כי במהלך איבוד דם חריף, היפוקסיה, עבודת שרירים אינטנסיבית, גירוי כאב, מתח, קרישת דם מואצת משמעותית, מה שעלול להוביל להופעת מונומרים של פיברין ואף פיברין במיטה כלי הדם. עם זאת, עקב הפעלה בו-זמנית של פיברינוליזה, שהיא מגינה באופייה, קרישי הפיברין המופיעים מתמוססים במהירות ואינם פוגעים בגוף בריא.

האצת קרישת הדם ופיברינוליזה מוגברת בכל המצבים הללו קשורה לעלייה בטון החלוקה הסימפתטית של מערכת העצבים האוטונומית וכניסה של אדרנלין ונוראפינפרין לזרם הדם. במקביל, מופעל גורם הגמן המביא להפעלת המנגנון החיצוני והפנימי ליצירת פרוטרומבינאז וכן לגירוי פיברינוליזה תלוית הגמן. בנוסף, בהשפעת האדרנלין, היווצרות אפופרוטאין III, חלק בלתי נפרד מהטרומבופלסטין, מתגברת, וממברנות תאים בעלות תכונות טרמבופלסטין מנותקות מהאנדותל, מה שתורם להאצה חדה של קרישת הדם. TAP ו- urokinase משתחררים גם מהאנדותל, מה שמוביל לגירוי פיברינוליזה.

עם עלייה בטון של החלוקה הפאראסימפתטית של מערכת העצבים האוטונומית (גירוי של עצב הוואגוס, החדרת אצטילכולין, פילוקרפין), יש גם האצה של קרישת דם וגירוי פיברינוליזה. ככל שזה נראה מוזר במבט ראשון, גם בתנאים אלה משתחררים מפעילי תרומבפלסטין ופלסמינוגן מהאנדותל של הלב וכלי הדם.

התברר שגם השפעות כיווץ כלי דם וגם השפעות מרחיבות כלי דם גורמות לאותו סוג של השפעה מצד קרישת הדם והפיברינוליזה - שחרור גורם רקמה ו-TAP. לכן, הרגולטור העיקרי של קרישת דם ופיברינוליזה הוא דופן כלי הדם. אנו גם זוכרים ש-Pgl2 מסונתז באנדותל כלי הדם, המונע הידבקות והצטברות של טסיות הדם בזרם הדם.

יחד עם זאת, ניתן להחליף קרישת יתר המתפתחת בהיפו-קרישה, שהיא משנית בתנאים טבעיים ונגרמת מצריכה (צריכה) של טסיות דם וגורמי קרישה בפלזמה, היווצרות נוגדי קרישה משניים וכן שחרור רפלקס של הפרין ו A-III לתוך מיטת כלי הדם בתגובה להופעת תרומבין.

חָשׁוּב!!!יש לציין כי קיים ויסות קורטיקלי של מערכת הדימום, אשר הוכח בצורה מבריקה על ידי בתי הספר של פרופסור E.S. איבניצקי-וסילנקו והאקדמיה א.א. מרקוסיאן. במעבדות אלו פותחו רפלקסים מותנים הן להאצה והן להאטת קרישת הדם.

קרישת דם היא תהליך ביוכימי מורכב ביותר ובמובנים רבים עדיין מסתורי שמתחיל כאשר מערכת הדם נפגעת ומוביל להפיכת פלזמת הדם לקריש ג'לטיני שסותם את הפצע ומפסיק את הדימום. הפרות של מערכת זו מסוכנות ביותר ועלולות להוביל לדימום, פקקת או פתולוגיות אחרות, אשר יחד אחראיות לחלק הארי של המוות והנכות בעולם המודרני. כאן נשקול את המכשיר של מערכת זו ונדבר על ההישגים האחרונים במחקר שלה.

כל מי שקיבל שריטה או פצע לפחות פעם אחת בחייו, רכש בכך הזדמנות נפלאה לצפות בהפיכת הדם מנוזל למסה צמיגה לא נוזלית, המובילה להפסקת דימום. תהליך זה נקרא קרישת דם והוא נשלט על ידי מערכת מורכבת של תגובות ביוכימיות.

קיום איזושהי מערכת בקרת דימום חיונית לחלוטין עבור כל אורגניזם רב תאי שיש לו סביבה פנימית נוזלית. קרישת דם חיונית גם עבורנו: מוטציות בגנים של חלבוני הקרישה העיקריים הן בדרך כלל קטלניות. למרבה הצער, בין המערכות הרבות של גופנו, שהפרותיהן מהוות סכנה לבריאות, קרישת הדם תופסת גם את המקום הראשון המוחלט כגורם המוות המיידי העיקרי: אנשים סובלים ממחלות שונות, אבל כמעט תמיד מתים מהפרעות בקרישת הדם. סרטן, אלח דם, טראומה, טרשת עורקים, התקף לב, שבץ מוחי – למגוון הרחב ביותר של מחלות, סיבת המוות המיידית היא חוסר היכולת של מערכת הקרישה לשמור על איזון בין המצב הנוזלי והמוצק של הדם בגוף.

אם הסיבה ידועה, למה לא להילחם בה? כמובן שאפשר וצריך להילחם: מדענים יוצרים כל הזמן שיטות חדשות לאבחון וטיפול בהפרעות קרישה. אבל הבעיה היא שמערכת הקרישה מורכבת מאוד. ומדע הרגולציה של מערכות מורכבות מלמד שמערכות כאלה צריכות להיות מנוהלות בצורה מיוחדת. התגובה שלהם להשפעות חיצוניות היא לא ליניארית ובלתי ניתנת לחיזוי, ועל מנת להגיע לתוצאה הרצויה צריך לדעת היכן ליישם את המאמץ. האנלוגיה הפשוטה ביותר: כדי לשגר מטוס נייר לאוויר, מספיק לזרוק אותו בכיוון הנכון; במקביל, כדי שמטוס נוסעים ימריא, אתה צריך ללחוץ על הכפתורים הנכונים בתא הטייס בזמן הנכון וברצף הנכון. ואם תנסה לשגר מטוס נוסעים עם זריקה, כמו מטוס נייר, אז זה יגמר רע. כך זה עם מערכת הקרישה: על מנת לטפל בהצלחה, אתה צריך לדעת את "נקודות הבקרה".

עד לא מזמן, קרישת הדם הצליחה להתנגד לניסיונות של חוקרים להבין את פעולתו, ורק בשנים האחרונות חלה זינוק איכותי. במאמר זה נדבר על המערכת הנפלאה הזו: כיצד היא פועלת, מדוע כל כך קשה ללמוד אותה, והכי חשוב – נדבר על התגליות האחרונות בהבנת אופן פעולתה.

איך קרישת הדם

עצירת דימום מבוססת על אותו רעיון שבו משתמשות עקרות בית להכנת בשר ג'לי - הפיכת נוזל לג'ל (מערכת קולואידית שבה נוצרת רשת של מולקולות שיכולה להכיל בתאיה נוזל שגדול פי אלף במשקלו עקב לקשרי מימן עם מולקולות מים). אגב, אותו רעיון משמש בחיתולים חד פעמיים לתינוקות, שבהם מניחים חומר שמתנפח בעת הרטבה. מנקודת מבט פיזית, שם אתה צריך לפתור את אותה בעיה כמו בצמצום - המאבק נגד דליפות במינימום מאמץ.

קרישת הדם היא מרכזית דימום דם(להפסיק לדמם). החוליה השנייה של הדימום הם תאים מיוחדים - טסיות דם, - מסוגלים להיצמד זה לזה ולמקום הפציעה ליצירת פקק עוצר דם.

מושג כללי על הביוכימיה של קרישה ניתן לקבל מאיור 1, להלן תגובת ההמרה של חלבון מסיס פיברינוגןב לִיפִין, אשר לאחר מכן מתפלמר לרשת. תגובה זו היא החלק היחיד במפל שיש לו משמעות פיזית ישירה ופותר בעיה פיזית ברורה. תפקידן של התגובות הנותרות הוא רגולטורי בלעדי: להבטיח את הפיכת הפיברינוגן לפיברין רק במקום הנכון ובזמן הנכון.

איור 1. התגובות העיקריות של קרישת דם.מערכת הקרישה היא מפל - רצף של תגובות, כאשר התוצר של כל תגובה משמש כזרז לריאקציה הבאה. ה"כניסה" העיקרית למפל זה היא בחלקו האמצעי, ברמת הגורמים IX ו-X: חלבון גורם רקמה(מסומן כ-TF בתרשים) קושר את פקטור VIIa, והקומפלקס האנזימטי שנוצר מפעיל את הפקטורים IX ו-X. התוצאה של המפל היא חלבון הפיברין, שיכול להתפלמר וליצור קריש (ג'ל). הרוב המכריע של תגובות ההפעלה הן תגובות פרוטאוליזה, כלומר. ביקוע חלקי של החלבון, הגברת פעילותו. כמעט כל גורם קרישה מעוכב בהכרח בצורה כזו או אחרת: משוב הכרחי לפעולה יציבה של המערכת.

ייעודים:מוצגות תגובות להמרת גורמי קרישה לצורות פעילות חיצים שחורים דקים חד צדדיים. איפה חיצים אדומים מתולתליםלהראות אילו אנזימים מופעלים. מוצגות תגובות אובדן פעילות עקב עיכוב חיצים ירוקים דקים(למען הפשטות, החצים מתוארים כפשוט "עוזבים", כלומר לא מוצג לאילו מעכבים נקשרים). מוצגות תגובות היווצרות מורכבות הפיכות חיצים שחורים דקים דו צדדיים. חלבוני קרישה מסומנים על ידי שמות, ספרות רומיות או קיצורים ( TF- גורם רקמות, PC- חלבון C, APC- חלבון C מופעל). כדי למנוע גודש, התרשים אינו מראה: קישור של תרומבין לטרומבומודולין, הפעלה והפרשה של טסיות דם, הפעלת מגע של קרישה.

פיברינוגן דומה למוט באורך 50 ננומטר ובעובי של 5 ננומטר (איור 2 א). ההפעלה מאפשרת למולקולות שלו להיצמד יחד לחוט פיברין (איור 2 ב), ולאחר מכן לתוך סיב המסוגל להסתעף וליצור רשת תלת מימדית (איור 2 ב).

איור 2. ג'ל פיברין. א - סידור סכמטי של מולקולת הפיברינוגן. הבסיס שלו מורכב משלושה זוגות של שרשראות פוליפפטידים בתמונת מראה α, β, γ. במרכז המולקולה, ניתן לראות את אזורי הקישור שהופכים נגישים כאשר תרומבין מנתק פיברינופפטידים A ו-B (FPA ו-FPB באיור). ב - מנגנון הרכבת סיבי פיברין: מולקולות מחוברות זו לזו "חופפות" לפי העיקרון של ראש לאמצע, ויוצרות סיב דו-גדילי. ב - מיקרוסקופ אלקטרוני של הג'ל: סיבי פיברין יכולים להיצמד זה לזה ולהתפצל, ויוצרים מבנה תלת מימדי מורכב.

איור 3. מבנה תלת מימדי של מולקולת הטרומבין.הסכימה מציגה את האתר הפעיל ואת חלקי המולקולה האחראים לקשירה של תרומבין למצעים ולקופקטורים. (האתר הפעיל הוא חלק מהמולקולה המזהה ישירות את אתר המחשוף ומבצע קטליזה אנזימטית.) החלקים הבולטים של המולקולה (אקסוזיטים) מאפשרים את ה"החלפה" של מולקולת הטרומבין, מה שהופך אותה לחלבון רב תכליתי המסוגל לפעול ב מצבים שונים. לדוגמה, הקישור של thrombomodulin ל-exosite I חוסם פיזית את הגישה ל-thrombin עבור מצעים מעודדי קרישה (פיברינוגן, פקטור V) וממריץ את הפעילות כלפי חלבון C באופן אלוסטרי.

טרומבין מפעיל הפיברינוגן (איור 3) שייך למשפחת הסרין פרוטאינזים, אנזימים המסוגלים לבקע קשרים פפטידים בחלבונים. זה קשור לאנזימי העיכול טריפסין וכימוטריפסין. פרוטאינזים מסונתזים בצורה לא פעילה הנקראת זימוגן. כדי להפעיל אותם, יש צורך לפצח את הקשר הפפטיד המחזיק את החלק של החלבון שסוגר את האתר הפעיל. לפיכך, טרומבין מסונתז כפרותרומבין, שניתן להפעיל. כפי שניתן לראות מאיור. 1 (כאשר פרוטרומבין מסומן פקטור II), זה מזורז על ידי פקטור Xa.

באופן כללי, חלבוני קרישה נקראים גורמים וממוספרים עם ספרות רומיות לפי סדר גילוים הרשמי. האינדקס "a" פירושו הצורה הפעילה, והיעדרה - הקודמת הלא פעילה. עבור חלבונים שהתגלו זמן רב, כגון פיברין וטרומבין, משתמשים גם בשמות מתאימים. מספרים מסוימים (III, IV, VI) אינם בשימוש מסיבות היסטוריות.

מפעיל הקרישה הוא חלבון הנקרא גורם רקמהקיים בקרומי התא של כל הרקמות, למעט האנדותל והדם. לפיכך, הדם נשאר נוזלי רק בשל העובדה שבדרך כלל הוא מוגן על ידי קרום מגן דק של האנדותל. במקרה של הפרה כלשהי של שלמות הכלי, גורם הרקמה קושר את גורם VIIa מהפלזמה, והקומפלקס שלהם נקרא ניחוש חיצוני(טנאז, או Xase, מהמילה עשר- עשר, כלומר. מספר הגורם המופעל) - מפעיל את גורם X.

תרומבין מפעיל גם את הפקטורים V, VIII, XI, מה שמוביל להאצה של הייצור שלו: פקטור XIa מפעיל את פקטור IX, ופקטורים VIIIa ו-V קושרים את הגורמים IXa ו-Xa, בהתאמה, ומגדילים את פעילותם בסדרי גודל (הקומפלקס של גורמים IXa ו-VIIIa נקראים ניחוש פנימי). מחסור בחלבונים אלו מוביל להפרעות קשות: למשל, היעדר גורמים VIII, IX או XI גורם למחלה קשה. דַמֶמֶת(ה"מחלה המלכותית" המפורסמת, שהייתה חולה בצארביץ' אלכסיי רומנוב); ומחסור בגורמים X, VII, V או פרוטרומבין אינו תואם את החיים.

מכשיר כזה נקרא משוב חיובי: תרומבין מפעיל חלבונים שמאיצים את הייצור שלו. וכאן עולה שאלה מעניינת, למה צריך אותם? מדוע אי אפשר להפוך את התגובה מיידית למהירה, מדוע הטבע גורם לה להאט בהתחלה, ואז מוצא דרך להאיץ אותה עוד יותר? מדוע יש כפילות במערכת הקרישה? לדוגמה, פקטור X יכול להיות מופעל הן על ידי קומפלקס VIIa-TF (טנאז חיצוני) והן על ידי קומפלקס IXa-VIIIa (טנאז פנימי); זה נראה חסר טעם לחלוטין.

ישנם גם מעכבי קרישת חלבון בדם. העיקריים שבהם הם אנטיתרומבין III ומעכב את מסלול גורם הרקמות. בנוסף, תרומבין מסוגל להפעיל סרין פרוטאינז. חלבון C, אשר מבקע את גורמי הקרישה Va ו-VIIIa, מה שגורם להם לאבד לחלוטין את פעילותם.

חלבון C הוא מבשר של סרין פרוטאינז, דומה מאוד לגורמים IX, X, VII ופרותרומבין. זה מופעל על ידי תרומבין, כמו גם פקטור XI. עם זאת, כאשר הוא מופעל, הפרוטאין הסרין המתקבל משתמש בפעילות האנזימטית שלו לא כדי להפעיל חלבונים אחרים, אלא כדי להשבית אותם. חלבון C מופעל מייצר מספר מחשופים פרוטאוליטיים בגורמי הקרישה Va ו-VIIIa, מה שגורם להם לאבד לחלוטין את פעילות הקופקטור שלהם. לפיכך, תרומבין - תוצר של מפל הקרישה - מעכב את הייצור שלו: זה נקרא משוב שלילי.ושוב יש לנו שאלה רגולטורית: מדוע תרומבין מאיץ ומאט בו זמנית את ההפעלה של עצמו?

מקורות אבולוציוניים של קיפול

היווצרותן של מערכות דם הגנה החלה באורגניזמים רב-תאיים לפני למעלה ממיליארד שנים – למעשה, רק בקשר להופעת הדם. מערכת הקרישה עצמה היא תוצאה של התגברות על אבן דרך היסטורית נוספת - הופעת בעלי החוליות לפני כחמש מאות מיליון שנה. סביר להניח שמערכת זו נוצרה מחסינות. הופעתה של מערכת נוספת של תגובות חיסוניות שנלחמה בחיידקים על ידי עטיפתם בג'ל פיברין הובילה לתופעת לוואי מקרית: הדימום החל להיפסק מהר יותר. הדבר איפשר להגביר את הלחץ והחוזק של הזרימות במערכת הדם, ושיפור מערכת כלי הדם, כלומר שיפור ההובלה של כל החומרים, פתח אופקים חדשים להתפתחות. מי יודע אם הופעת הקפלים לא הייתה היתרון שאפשר לבעלי החוליות לתפוס את מקומם הנוכחי בביוספרה של כדור הארץ?

במספר פרוקי רגליים (כגון סרטני פרסה) קיימת גם קרישה, אך היא נוצרה באופן עצמאי ונשארה בתפקידים אימונולוגיים. חרקים, כמו חסרי חוליות אחרים, מסתדרים בדרך כלל עם גרסה חלשה יותר של מערכת בקרת שטפי הדם המבוססת על הצטברות של טסיות דם (ליתר דיוק, אמבוציטים - קרובי משפחה רחוקים של טסיות דם). מנגנון זה פונקציונלי למדי, אך מטיל הגבלות יסוד על יעילות מערכת כלי הדם, בדיוק כפי שנשימת קנה הנשימה מגבילה את הגודל המרבי האפשרי של חרק.

לרוע המזל, יצורים בעלי צורות ביניים של מערכת הקרישה נכחדו כמעט כולם. דגים חסרי לסת הם היוצא מן הכלל היחיד: ניתוח גנומי של מערכת הקרישה של המפראי הראה שהוא מכיל הרבה פחות רכיבים (כלומר, זה הרבה יותר פשוט). מדגי לסת ועד יונקים, מערכות הקרישה דומות מאוד. גם מערכות דימום תאי פועלות על פי עקרונות דומים, למרות העובדה שטסיות קטנות ללא גרעין הן ייחודיות ליונקים. אצל בעלי חוליות אחרים, טסיות הדם הן תאים גדולים עם גרעין.

לסיכום, מערכת הקרישה מובנת היטב. לא התגלו בו חלבונים או תגובות חדשות כבר חמש עשרה שנה, שזה נצח לביוכימיה המודרנית. כמובן שאי אפשר לשלול לחלוטין את האפשרות של גילוי כזה, אבל עד כה אין תופעה אחת שלא יכולנו להסביר באמצעות המידע הזמין. להיפך, המערכת נראית הרבה יותר מסובכת מהנדרש: אנו זוכרים שמכל המפל (המסורבל למדי!) הזה, רק תגובה אחת מעורבת למעשה בג'לינג, וכל האחרות נחוצות לסוג בלתי מובן כלשהו. תַקָנָה.

זו הסיבה שעכשיו חוקרים-קוגלולוגים העוסקים בתחומים שונים - מהמוסטסיולוגיה קלינית ועד לביופיזיקה מתמטית - עוברים באופן פעיל מהשאלה "איך מקופל?"לשאלות "למה מקופל כמו שהוא?", "איך זה עובד?"ולבסוף "איך אנחנו צריכים להשפיע על קרישה כדי להשיג את האפקט הרצוי?". הדבר הראשון שצריך לעשות כדי לענות הוא ללמוד איך ללמוד את כל הקרישה, ולא רק תגובות בודדות.

כיצד לחקור קרישה?

כדי ללמוד קרישה, נוצרים מודלים שונים - ניסיוניים ומתמטיים. מה בדיוק הם מאפשרים לך לקבל?

מצד אחד, נראה שהקירוב הטוב ביותר לחקר אובייקט הוא האובייקט עצמו. במקרה זה, אדם או חיה. זה מאפשר לך לקחת בחשבון את כל הגורמים, כולל זרימת דם דרך כלי הדם, אינטראקציות עם דפנות כלי הדם ועוד הרבה יותר. עם זאת, במקרה זה, מורכבות הבעיה חורגת מהגבולות הסבירים. מודלים של קונבולציה מאפשרים לפשט את מושא המחקר מבלי לאבד את התכונות החיוניות שלו.

בואו ננסה לקבל מושג באילו דרישות מודלים אלה צריכים לעמוד על מנת לשקף נכון את תהליך הקיפול. in vivo.

המודל הניסיוני צריך להכיל את אותן תגובות ביוכימיות כמו בגוף. לא רק חלבונים של מערכת הקרישה צריכים להיות נוכחים, אלא גם משתתפים אחרים בתהליך הקרישה - תאי דם, אנדותל ותת-אנדותל. המערכת חייבת לקחת בחשבון את ההטרוגניות המרחבית של קרישה in vivo: הפעלה מהאזור הפגוע של האנדותל, התפשטות גורמים פעילים, נוכחות של זרימת דם.

בהתחשב במודלים של קרישה, טבעי להתחיל עם שיטות ללימוד קרישה. in vivo. הבסיס של כמעט כל הגישות מהסוג הזה בשימוש הוא גרימת נזק מבוקר לחיית הניסוי על מנת לגרום לתגובה המוסטטית או פקקת. תגובה זו נחקרת בשיטות שונות:

• ניטור זמן דימום;
• ניתוח פלזמה שנלקחה מחיה;
• נתיחה של החיה השחוטה ובדיקה היסטולוגית;
• ניטור בזמן אמת של פקקת באמצעות מיקרוסקופיה או תהודה מגנטית גרעינית (איור 4).

איור 4. היווצרות פקקת in vivoבמודל פקקת הנגרמת על ידי לייזר.תמונה זו משוחזרת מעבודה היסטורית, שבה מדענים הצליחו לצפות בהתפתחות של קריש דם "חי" בפעם הראשונה. לשם כך, הוזרק לדם העכבר תרכיז של נוגדנים מסומנים פלואורסצנטי לחלבוני קרישה וטסיות דם, והנחת החיה מתחת לעדשת מיקרוסקופ קונפוקאלי (המאפשר סריקה תלת מימדית), עורק מתחת לעור נגיש לאופטי. נבחרה תצפית והאנדותל נפגע בלייזר. נוגדנים החלו להיצמד לקריש הגדל, מה שאיפשר לצפות בו.

התפאורה הקלאסית של ניסוי הקרישה בַּמַבחֵנָהמורכב מהעובדה שפלסמת דם (או דם מלא) מעורבבת במיכל מסוים עם מפעיל, ולאחר מכן עוקבים אחר תהליך הקרישה. על פי שיטת התצפית, ניתן לחלק טכניקות ניסיוניות לסוגים הבאים:

• התבוננות בתהליך הקרישה עצמו;
• תצפית על שינויים בריכוזי גורמי הקרישה לאורך זמן.

הגישה השנייה מספקת מידע רב לאין ערוך. תיאורטית, לדעת את הריכוזים של כל הגורמים בנקודת זמן שרירותית, ניתן לקבל מידע מלא על המערכת. בפועל, לימוד אפילו של שני חלבונים בו זמנית הוא יקר ומזוהה עם קשיים טכניים גדולים.

לבסוף, הקרישה בגוף ממשיכה בצורה לא הומוגנית. היווצרות קריש מתחילה על הדופן הפגועה, מתפשטת בהשתתפות טסיות מופעלות בנפח הפלזמה, ונפסקת בעזרת האנדותל של כלי הדם. אי אפשר ללמוד בצורה מספקת תהליכים אלה בשיטות קלאסיות. הגורם החשוב השני הוא נוכחות זרימת הדם בכלי הדם.

המודעות לבעיות אלו הובילה להופעתן, מאז שנות ה-70, של מערכות ניסוי זרימה שונות. בַּמַבחֵנָה. נדרש קצת יותר זמן כדי להבין את ההיבטים המרחביים של הבעיה. רק בשנות ה-90 החלו להופיע שיטות הלוקחות בחשבון הטרוגניות מרחבית ודיפוזיה של גורמי קרישה, ורק בעשור האחרון נעשה בהן שימוש פעיל במעבדות מדעיות (איור 5).

איור 5. צמיחה מרחבית של קריש פיברין במצבים נורמליים ופתולוגיים.קרישה בשכבה דקה של פלזמה בדם הופעלה על ידי גורם רקמה משותק על הקיר. בתמונות, המפעיל נמצא שמאלה. פס אפור מתרחב- גידול קריש פיברין.

יחד עם גישות ניסוי, מודלים מתמטיים משמשים גם לחקר דימום ופקקת (שיטת מחקר זו נקראת לעתים קרובות בסיליקו). מודל מתמטי בביולוגיה מאפשר לבסס קשרים עמוקים ומורכבים בין תיאוריה ביולוגית לחוויה. לניסוי יש גבולות מסוימים והוא קשור למספר קשיים. בנוסף, חלק מהניסויים האפשריים מבחינה תיאורטית אינם ברי ביצוע או יקרים באופן בלתי אפשרי בשל מגבלות הטכניקה הניסיונית. סימולציה מפשטת ניסויים, מכיוון שאתה יכול לבחור מראש את התנאים הדרושים לניסויים בַּמַבחֵנָהו in vivo, שבו תיבחן השפעת הריבית.

ויסות מערכת הקרישה

איור 6. תרומת הטנאז החיצונית והפנימית להיווצרות קריש פיברין בחלל.השתמשנו במודל מתמטי כדי לחקור עד כמה השפעתו של מפעיל קרישה (גורם רקמה) יכולה להתרחב במרחב. לשם כך חישבנו את ההתפלגות של פקטור Xa (שקובע את התפלגות הטרומבין, הקובע את התפלגות הפיברין). האנימציה מציגה את ההתפלגות של הגורם Xa, מיוצר על ידי עצבות חיצונית(מתחם VIIa–TF) או ניחוש פנימי(מתחם IXa–VIIIa), כמו גם הכמות הכוללת של פקטור Xa (אזור מוצל). (Inset מראה אותו הדבר בקנה מידה גדול יותר של ריכוזים.) ניתן לראות שגורם Xa המיוצר על המפעיל אינו יכול לחדור רחוק מהמפעיל בגלל קצב העיכוב הגבוה בפלזמה. להיפך, קומפלקס IXa–VIIIa פועל הרחק מהמפעיל (מכיוון שגורם IXa מעוכב לאט יותר ולכן יש לו מרחק דיפוזיה יעיל יותר מהמפעיל), ומבטיח את התפלגות הפקטור Xa במרחב.

בואו ניקח את הצעד ההגיוני הבא וננסה לענות על השאלה – כיצד פועלת המערכת המתוארת לעיל?

מערכת קרישה של מכשירי אשד

נתחיל במפל – שרשרת של אנזימים המפעילים זה את זה. אנזים אחד, הפועל בקצב קבוע, נותן תלות ליניארית של ריכוז המוצר בזמן. במפל של נאנזימים, תלות זו תהיה בצורת ט נ, איפה ט- זמן. לתפעול יעיל של המערכת, חשוב שהתגובה תהיה בעלת אופי "נפץ" כזה, שכן הדבר מצמצם את התקופה שבה קריש הפיברין עדיין שביר.

הפעלת קרישה ותפקידם של משוב חיובי

כפי שהוזכר בחלק הראשון של המאמר, תגובות קרישה רבות איטיות. לדוגמה, גורמים IXa ו-Xa הם בעצמם אנזימים דלים מאוד ודורשים גורמים משותפים (גורמים VIIIa ו-Va, בהתאמה) כדי לתפקד ביעילות. קו-פקטורים אלה מופעלים על ידי תרומבין: מכשיר כזה, כאשר האנזים מפעיל את הייצור שלו, נקרא לולאת משוב חיובי.

כפי שהראינו בניסוי ותיאורטי, משוב חיובי של הפעלת פקטור V על ידי תרומבין יוצר סף הפעלה - התכונה של המערכת לא להגיב להפעלה קטנה, אלא לפעול במהירות כאשר מופיעה גדולה. נראה כי יכולת המעבר הזו היא בעלת ערך רב לצמצום: היא עוזרת למנוע "תוצאות שגויות" של המערכת.

תפקידו של הנתיב הפנימי בדינמיקה המרחבית של קרישה

אחת התעלומות המסקרנות שרדפו ביוכימאים במשך שנים רבות לאחר גילוי חלבוני הקרישה העיקריים הייתה תפקידו של פקטור XII בהמוסטזיס. המחסור בו נמצא בבדיקות הקרישה הפשוטות ביותר, מה שהגדיל את הזמן הנדרש להיווצרות קריש, אולם בניגוד למחסור בפקטור XI, הוא לא לווה בהפרעות קרישה.

אחת האפשרויות הסבירות ביותר לפירוק תפקידו של הנתיב הפנימי הוצעה על ידינו בעזרת מערכות ניסוי לא הומוגניות מבחינה מרחבית. נמצא שלפידבקים חיוביים יש חשיבות רבה דווקא להתפשטות הקרישה. הפעלה יעילה של פקטור X על ידי טנאז חיצוני על המפעיל לא תעזור ליצור קריש הרחק מהמפעיל, שכן פקטור Xa מעוכב במהירות בפלסמה ואינו יכול להתרחק מהמפעיל. אבל פקטור IXa, שמעוכב איטי יותר בסדר גודל, מסוגל לכך בהחלט (וגורם VIIIa, שמופעל על ידי תרומבין, עוזר לו). ולאן שקשה לו להגיע, פקטור XI, המופעל אף הוא על ידי תרומבין, מתחיל לפעול. לפיכך, הנוכחות של לולאות משוב חיוביות עוזרת ליצור מבנה חבורה תלת מימדי.

מסלול חלבון C כמנגנון אפשרי ללוקליזציה של היווצרות פקקת

ההפעלה של חלבון C על ידי תרומבין עצמו היא איטית, אך היא מואצת בחדות כאשר תרומבין נקשר לחלבון הטרנסממברני טרומבומודולין המסונתז על ידי תאי אנדותל. חלבון C המופעל מסוגל להרוס את הגורמים Va ו-VIIIa, ולהאט את מערכת הקרישה בסדרי גודל. גישות ניסויות לא הומוגניות מבחינה מרחבית הפכו למפתח להבנת תפקידה של תגובה זו. הניסויים שלנו העלו שהוא עוצר את הצמיחה המרחבית של הפקקת, ומגביל את גודלו.

תִמצוּת

בשנים האחרונות, המורכבות של מערכת הקרישה הפכה בהדרגה פחות מסתורית. גילוי כל המרכיבים החיוניים של המערכת, פיתוח מודלים מתמטיים ושימוש בגישות ניסוי חדשות אפשרו להרים את מסך הסודיות. מבנה מפל הקרישה נמצא בפענוח, וכעת, כפי שראינו לעיל, כמעט לכל חלק מהותי של המערכת, זוהה או הוצע התפקיד שהוא ממלא בוויסות התהליך כולו.

איור 7 מציג את הניסיון האחרון לחשוב מחדש על מבנה מערכת הקרישה. זהו אותו מעגל כמו באיור. 1, כאשר חלקים מהמערכת האחראים על משימות שונות מודגשים בהצללה רב-גונית, כפי שנדון לעיל. לא הכל במעגל הזה מותקן בצורה מאובטחת. לדוגמה, התחזית התיאורטית שלנו שהפעלת פקטור VII על ידי פקטור Xa מאפשרת קרישה לסף-תגובה לקצב הזרימה עדיין לא נבדקה בניסוי.