במקרה של נזק מקרי לכלי דם קטנים, הדימום הנוצר נפסק לאחר זמן מה. זה נובע מהיווצרות קריש דם או קריש דם במקום הנזק לכלי. תהליך זה נקרא קרישת דם.
נכון לעכשיו, קיימת תיאוריה אנזימטית קלאסית של קרישת דם - תיאוריית שמידט-מורביץ.ההוראות של תיאוריה זו מוצגות בתרשים (איור 11):
|
אורז. 11. דפוס קרישת דם |
פגיעה בכלי דם גורמת למפל של תהליכים מולקולריים, וכתוצאה מכך נוצר קריש דם - פקקת, העוצר את זרימת הדם. במקום הפציעה, טסיות הדם נצמדות למטריצה החוץ-תאית שנפתחה; פקק טסיות מתרחש. במקביל, מופעלת מערכת תגובות המובילה להפיכת חלבון הפלזמה המסיס פיברינוגן לפיברין בלתי מסיס, המופקד בפקק הטסיות ועל פניו נוצר פקקת.
תהליך קרישת הדם מתרחש בשני שלבים.
בשלב הראשוןפרוטרומבין עובר לאנזים הפעיל תרומבין בהשפעת טרומבוקינאז, הכלול בטסיות ומשוחרר מהן במהלך הרס של טסיות דם, ויוני סידן.
בשלב השניבהשפעת התרומבין שנוצר, הפיברינוגן הופך לפיברין.
כל תהליך קרישת הדם מיוצג על ידי השלבים הבאים של הדימום:
א) התכווצות הכלי הפגוע;
ב) היווצרות פקק טסיות רופף, או פקקת לבנה, במקום הנזק. קולגן כלי דם משמש כאתר קשירה לטסיות הדם. במהלך צבירה של טסיות דם משתחררים אמינים כלי דם, אשר מעוררים כיווץ כלי דם;
ג) היווצרות פקקת אדומה (קריש דם);
ד) פירוק חלקי או מלא של הקריש.
פקקת לבנה נוצרת מטסיות דם ופיברין; יש לו מעט אריתרוציטים יחסית (במצבים של מהירות זרימת דם גבוהה). קריש דם אדום מורכב מתאי דם אדומים ופיברין (באזורים של זרימת דם איטית).
גורמי קרישת דם מעורבים בתהליך קרישת הדם. גורמי קרישה הקשורים לטסיות דם מכונים בדרך כלל ספרות ערביות (1, 2, 3 וכו'), בעוד שגורמי קרישה שמקורם בפלסמה מכונים ספרות רומיות.
פקטור I (פיברינוגן) הוא גליקופרוטאין. מסונתז בכבד.
פקטור II (פרוטרומבין) הוא גליקופרוטאין. מסונתז בכבד בהשתתפות ויטמין K. הוא מסוגל לקשור יוני סידן. במהלך הביקוע ההידרוליטי של פרוטרומבין, נוצר אנזים פעיל לקרישת דם.
פקטור III (גורם רקמה, או רקמות טרומבופלסטין) נוצר כאשר רקמות נפגעות. ליפופרוטאין.
פקטור IV (יוני Ca 2+). הכרחי ליצירת פקטור X פעיל ותרומבפלסטין רקמה פעילה, הפעלת פרוקונברטין, יצירת תרומבין, לביליזציה של קרומי טסיות הדם.
פקטור V (פרואקסלרין) - גלובולין. מבשר של אקסלין, מסונתז בכבד.
פקטור VII (אנטיפיברינוליזין, פרוקונברטין) הוא המבשר של הקונברטין. מסונתז בכבד בהשתתפות ויטמין K.
פקטור VIII (גלובולין A אנטי-המופילי) נדרש ליצירת פקטור X פעיל. מחסור מולד של פקטור VIII הוא הגורם להמופיליה A.
פקטור IX (גלובולין B אנטי-המופילי, גורם חג המולד) מעורב ביצירת גורם X פעיל. מחסור בפקטור IX גורם להמופיליה B.
פקטור X (Stuart-Prower factor) - גלובולין. פקטור X מעורב ביצירת תרומבין מפרותרומבין. מסונתז על ידי תאי כבד בהשתתפות ויטמין K.
פקטור XI (גורם רוזנטל) הוא גורם אנטי-המופילי בעל אופי חלבוני. מחסור נצפה בהמופיליה C.
פקטור XII (גורם הגמן) מעורב במנגנון ההפעלה של קרישת דם, ממריץ פעילות פיברינוליטית ותגובות הגנה אחרות של הגוף.
פקטור XIII (גורם מייצב פיברין) - מעורב ביצירת קשרים בין מולקולריים בפולימר הפיברין.
גורמי טסיות דם. כיום ידועים כ-10 גורמי טסיות בודדים. לדוגמא: פקטור 1 - פרואקסלרין נספג על פני טסיות הדם. פקטור 4 - גורם אנטי-הפרין.
בתנאים רגילים, אין תרומבין בדם, הוא נוצר מחלבון הפלזמה פרוטרומבין בפעולת האנזים הפרוטאוליטי פקטור Xa (אינדקס a - צורה פעילה), הנוצר בזמן איבוד דם מפקטור X. פקטור Xa הופך פרוטרומבין לתוך טרומבין רק בנוכחות Ca 2+ וגורמי קרישה אחרים.
פקטור III, העובר לפלסמת הדם כאשר רקמות נפגעות, ופקטור טסיות דם 3 יוצרים את התנאים המוקדמים ליצירת כמות זרע של תרומבין מפרותרומבין. זה מזרז את ההמרה של פרואקסלרין ופרוקורטין לאקסלין (פקטור Va) ולקונברטין (פקטור VIIa).
האינטראקציה של גורמים אלה, כמו גם יוני Ca 2+, גורמת להיווצרות של פקטור Xa. ואז נוצר תרומבין מפרותרומבין. בהשפעת תרומבין, 2 פפטידים A ו-2 פפטידים B מבוקעים מהפיברינוגן. הפיברינוגן הופך למונומר פיברין מסיס מאוד, המתפלמר במהירות לפולימר פיברין בלתי מסיס בהשתתפות פקטור XIII מייצב פיברין (אנזים טרנסגלוטמינאז) בנוכחות יוני Ca 2+ (איור 12).
פקקת פיברין מחוברת למטריצה באזור של נזק לכלי בהשתתפות חלבון פיברונקטין. בעקבות היווצרות חוטי פיברין הם מתכווצים, מה שדורש אנרגיה של ATP וגורם טסיות 8 (טרומבוסטנין).
אצל אנשים עם פגמים תורשתיים בטרנסגלוטמינאז, הדם מקריש כמו אצל אנשים בריאים, אך הקריש שביר, ולכן דימום משני מתרחש בקלות.
דימום מנימים וכלי דם קטנים מפסיק כבר עם היווצרות פקק של טסיות דם. עצירת דימום מכלי דם גדולים יותר דורשת היווצרות מהירה של קריש עמיד כדי למזער את איבוד הדם. זה מושג על ידי מפל של תגובות אנזימטיות עם מנגנוני הגברה בשלבים רבים.
ישנם שלושה מנגנוני הפעלה של אנזימי מפל:
1. פרוטאוליזה חלקית.
2. אינטראקציה עם חלבוני אקטיבטור.
3. אינטראקציה עם ממברנות התא.
אנזימים של מסלול הפרה-קרישה מכילים חומצה γ-carboxyglutamic. רדיקלים של חומצה carboxyglutamic יוצרים מרכזי קשירה עבור יוני Ca 2+. בהיעדר יוני Ca 2+ הדם אינו מתקרש.
מסלולים חיצוניים ופנימיים של קרישת דם.
ב מסלול קרישה חיצוניטרומבופלסטין (גורם רקמה, פקטור III), פרוקונברטין (פקטור VII), פקטור סטיוארט (פקטור X), פרואקסלרין (פקטור V), וכן Ca 2+ ופוספוליפידים של משטחי ממברנה שעליהם מעורבים פקקת. הומוגנטות של רקמות רבות מאיצות את קרישת הדם: פעולה זו נקראת פעילות טרומבופלסטין. ככל הנראה, זה קשור לנוכחות של חלבון מיוחד כלשהו ברקמות. גורמים VII ו-X הם פרו-אנזימים. הם מופעלים על ידי פרוטאוליזה חלקית, והופכים לאנזימים פרוטאוליטיים - גורמים VIIa ו-Xa, בהתאמה. פקטור V הוא חלבון שבפעולת תרומבין הופך לפקטור V, שאינו אנזים, אלא מפעיל את האנזים X במנגנון אלוסטרי; ההפעלה מוגברת בנוכחות פוספוליפידים ו- Ca 2+.
פלזמת הדם מכילה כל הזמן כמויות עקבות של פקטור VIIa. כאשר רקמות ודפנות כלי הדם ניזוקים, משתחרר פקטור III, מפעיל רב עוצמה של פקטור VIIa; הפעילות של האחרונים עולה יותר מפי 15,000. פקטור VIIa מבקע חלק משרשרת הפפטידים של פקטור X, והופך אותו לאנזים, פקטור Xa. באופן דומה, Xa מפעיל פרוטרומבין; התרומבין שנוצר מזרז את ההמרה של פיברינוגן לפיברין, כמו גם את ההמרה של המבשר של טרנסגלוטמינאז לאנזים הפעיל (פקטור XIIIa). למפל התגובות הזה יש פידבקים חיוביים המשפרים את התוצאה הסופית. פקטור Xa וטרומבין מזרזים את ההמרה של פקטור VII לא פעיל לאנזים VIIa; תרומבין הופך את פקטור V לגורם V", אשר יחד עם פוספוליפידים ו-Ca 2+, מגביר את הפעילות של פקטור Xa פי 10 4 -10 5. עקב משוב חיובי, קצב היווצרות הטרומבין עצמו, וכתוצאה מכך, המרה של פיברינוגן לפיברין עולה כמו מפולת, ובתוך 10-12 מקרישים עם דם.
קרישת דם פנימה מנגנון פנימיהוא הרבה יותר איטי ודורש 10-15 דקות. מנגנון זה נקרא מהותי מכיוון שאינו מצריך טרומבופלסטין (גורם רקמה) וכל הגורמים הדרושים נמצאים בדם. המנגנון הפנימי של הקרישה הוא גם מפל של הפעלה עוקבת של פרו-אנזימים. החל משלב ההמרה של גורם X ל-Xa, המסלולים החיצוניים והפנימיים זהים. בדומה למסלול החיצוני, למסלול הקרישה הפנימי יש משוב חיובי: תרומבין מזרז את ההמרה של מבשרי V ו-VIII למפעילים V" ו-VIII", אשר בסופו של דבר מגבירים את קצב היווצרות הטרומבין עצמו.
מנגנונים חיצוניים ופנימיים של קרישת דם מתקשרים זה עם זה. פקטור VII, ספציפי למסלול החיצוני, יכול להיות מופעל על ידי פקטור XIIa, המעורב במסלול הפנימי. זה הופך את שני המסלולים למערכת קרישת דם אחת.
דַמֶמֶת.פגמים תורשתיים בחלבונים המעורבים בקרישת הדם מתבטאים בדימום מוגבר. המחלה השכיחה ביותר הנגרמת עקב היעדר פקטור VIII היא המופיליה A. הגן של פקטור VIII ממוקם על כרומוזום X; נזק לגן זה מופיע כתכונה רצסיבית, כך שלנשים אין המופיליה A. אצל גברים שיש להם כרומוזום X אחד, ירושה של הגן הפגום מובילה להמופיליה. סימני המחלה מתגלים בדרך כלל בילדות המוקדמת: עם חתך קל ביותר, או אפילו דימום ספונטני; דימומים תוך מפרקיים אופייניים. איבוד דם תכוף מוביל להתפתחות של אנמיה מחוסר ברזל. כדי להפסיק דימום בהמופיליה, ניתנת דם טרי של תורם המכיל תכשירים של פקטור VIII או פקטור VIII.
המופיליה B. המופיליה B נגרמת על ידי מוטציות בגן הפקטור IX, שבדומה לגן הפקטור VIII, ממוקם על כרומוזום המין; המוטציות הן רצסיביות, מכאן שהמופיליה B מתרחשת רק אצל גברים. המופיליה B שכיחה בערך פי 5 מהמופיליה A. ההמופיליה B מטופלת בתכשירי פקטור IX.
בְּ קרישת דם מוגברתפקקים תוך וסקולריים עלולים להיווצר, לסתום כלי דם שלמים (מצבי פקקת, תרומבופיליה).
פיברינוליזה.הפקקת חולפת תוך מספר ימים לאחר ההיווצרות. התפקיד העיקרי בפירוק שלו שייך לאנזים הפרוטאוליטי פלסמין. פלסמין מבצע הידרוליזה של קשרי פפטידים בפיברין הנוצרים משאריות ארגינין וטריפטופן, ונוצרים פפטידים מסיסים. הדם במחזור מכיל את המבשר של הפלסמין, פלסמינוגן. הוא מופעל על ידי האנזים urokinase, שנמצא ברקמות רבות. פלמינוגן יכול להיות מופעל על ידי קליקריין, הקיים גם בפקקת. פלסמין יכול להיות מופעל גם בדם במחזור הדם ללא נזק לכלי הדם. שם, פלסמין מושבת במהירות על ידי מעכב חלבון α 2 antiplasmin, בעוד שבתוך הפקקת הוא מוגן מפני פעולת המעכב. Urokinase הוא סוכן יעיל להמסת קרישי דם או למניעת היווצרותם בטרומבופלביטיס, תסחיף ריאתי, אוטם שריר הלב והתערבויות כירורגיות.
מערכת נוגדת קרישה.עם התפתחות מערכת קרישת הדם במהלך האבולוציה, נפתרו שתי משימות הפוכות: למנוע דליפת דם כשהכלים נפגעו ולשמור על הדם במצב נוזלי בכלים שלמים. המשימה השנייה נפתרת על ידי מערכת נוגדת הקרישה, המיוצגת על ידי קבוצה של חלבוני פלזמה המעכבים אנזימים פרוטאוליטיים.
חלבון פלזמה אנטיתרומבין III מעכב את כל הפרוטאינזים המעורבים בקרישת הדם, למעט פקטור VIIa. זה לא פועל על הגורמים שנמצאים בהרכב של קומפלקסים עם פוספוליפידים, אלא רק על אלה שנמצאים בפלזמה במצב מומס. לכן, יש צורך לא לווסת את היווצרות הפקקת, אלא לסלק אנזימים הנכנסים לזרם הדם ממקום היווצרות הפקקת, ובכך למנוע את התפשטות קרישת הדם לאזורים פגועים במחזור הדם.
הפרין משמש כתרופה נגד קרישה. הפרין מגביר את ההשפעה המעכבת של אנטיתרומבין III: תוספת הפרין גורמת לשינויים קונפורמטיביים המגבירים את הזיקה של המעכב לתרומבין ולגורמים נוספים. לאחר השילוב של קומפלקס זה עם תרומבין, הפרין משתחרר ויכול להיצמד למולקולות אנטי-תרומבין III אחרות. לפיכך, כל מולקולת הפרין יכולה להפעיל מספר רב של מולקולות אנטיתרומבין III; מבחינה זו, פעולת הפרין דומה לפעולת זרזים. הפרין משמש כנוגד קרישה בטיפול במצבי פקקת. ידוע פגם גנטי, שבו ריכוז האנטיתרומבין III בדם הוא מחצית מהנורמה; לאנשים אלה יש לעתים קרובות פקקת. אנטיתרומבין III הוא המרכיב העיקרי של מערכת נוגדת הקרישה.
ישנם חלבונים נוספים בפלסמת הדם - מעכבי פרוטאינז, אשר יכולים גם הם להפחית את הסבירות לקרישה תוך-וסקולרית. חלבון כזה הוא α 2 - מקרוגלובולין, המעכב חלבונים רבים, ולא רק אלו המעורבים בקרישת הדם. α 2 -Macroglobulin מכיל קטעים של שרשרת הפפטידים, שהם מצעים של חלבונים רבים; פרוטאנזים נצמדים לאתרים אלו, מייצרים בהם כמה קשרים פפטידים, וכתוצאה מכך משתנה הקונפורמציה של α 2-macroglobulin, והוא לוכד את האנזים, כמו מלכודת. האנזים אינו ניזוק במקרה זה: בשילוב עם מעכב, הוא מסוגל לבצע הידרוליזה של פפטידים במשקל מולקולרי נמוך, אך המרכז הפעיל של האנזים אינו זמין עבור מולקולות גדולות. הקומפלקס של α 2 -macroglobulin עם האנזים מוסר במהירות מהדם: זמן מחצית החיים שלו בדם הוא כ-10 דקות. עם צריכה מסיבית של גורמי קרישת דם מופעלים לזרם הדם, עוצמת המערכת נוגדת הקרישה עשויה להיות בלתי מספקת, וקיים סיכון לפקקת.
ויטמין K.שרשראות הפפטידים של גורמים II, VII, IX ו-X מכילות חומצת אמינו יוצאת דופן - γ-carboxyglutamine. חומצת אמינו זו נוצרת מחומצה גלוטמית כתוצאה משינוי פוסט-תרגום של החלבונים הבאים:
תגובות המערבות את הגורמים II, VII, IX ו-X מופעלות על ידי יוני Ca 2+ ופוספוליפידים: רדיקלי חומצה γ-carboxyglutamic יוצרים אתרי קישור של Ca 2+ על חלבונים אלה. הגורמים המפורטים, כמו גם גורמים V "ו-VIII", מחוברים לממברנות פוספוליפידים דו-שכבתיות וזה לזה בהשתתפות יוני Ca 2+, ובמתחמים כאלה מופעלים גורמים II, VII, IX ו-X. יון Ca 2+ מפעיל גם כמה תגובות קרישה אחרות: דם מסולק אינו מקריש.
הפיכת שייר גלוטמיל לשארית חומצה γ-קרבוקסיגלוטמית מזורזת על ידי אנזים שהקו-אנזים שלו הוא ויטמין K. מחסור בויטמין K מתבטא בדימום מוגבר, שטפי דם תת עוריים ופנימיים. בהיעדר ויטמין K נוצרים גורמים II, VII, IX ו-X שאינם מכילים שאריות γ-carboxyglutamine. לא ניתן להמיר פרו-אנזימים כאלה לאנזימים פעילים.
שלושה מנגנונים עיקריים מובחנים בהפעלה של אנזימי אשד:
1. פרוטאוליזה חלקית
2. אינטראקציה עם חלבוני אקטיבטור
3. אינטראקציה עם ממברנות תא שונה.
מסלול הפרה-קרישה הוא מרכזי בקרישת הדם (איור 4).
הדם במחזור מכיל פרו-אנזימים של אנזימים פרוטאוליטיים: גורמים II, VII, IX, X. הגורמים Va (אקסלרין) ו-VIIIa (גורם AG) בדם, וכן חלבון הממברנה - רקמה (TF, f. III) הם חלבוני מפעיל אנזימים אלה.
כאשר כלי ניזוק, מנגנון מפל של הפעלת אנזים "מופעל" עם היווצרות רציפה של שלושה מתחמי אנזימים הקשורים לפוספוליפידים של קרום התא. כל קומפלקס מורכב מאנזים פרוטאוליטי, חלבון מפעיל ויוני Ca 2+: VIIa-TO-Ca 2+, IXa-VIIIa-Ca 2+ (טנאז), Xa-Va-Ca 2+ (פרוטרומבינאז). קומפלקס Xa-Va-Ca 2+ (קומפלקס prothrombinase) מפעיל פרוטרומבין (f. II). מפל התגובות האנזימטיות מסתיים ביצירת מונומרים של פיברין ובהמשך היווצרות פקקת.
שלושה מנגנונים עיקריים מובחנים בהפעלה של אנזימי מפל: פרוטאוליזה חלקית, אינטראקציה עם חלבוני מפעיל ואינטראקציה עם ממברנות תא שונה.
הפעלה על ידי פרוטאוליזה חלקית.כל האנזימים של מסלול הפרה-קרישה הם פרוטאזות סרין המסונתזות בכבד כפרו-אנזימים לא פעילים ומסתובבים בדם בצורה זו. במהלך יישום האות הטרומבוגני, פרו-אנזימים (גורמים VII, IX, X ו-II) מומרים לאנזימים פעילים על ידי פרוטאוליזה חלקית.
תרומבין (פקטור Pa)- גליקופרוטאין עם משקל מולקולרי של 39 kD. הוא נוצר בדם מקדם פרותרומבין לא פעיל. פרוטרומבין מסונתז בכבד, משקל מולקולרי של 70 kDa ומכיל שאריות
אורז. 4. מסלול מעודד קרישה של קרישת דם.← הפעלה של גורמי קרישת דם; ·····> הפעלת גורמי קרישת דם לפי עקרון המשוב החיובי; ▅ רכיב פוספוליפיד קרום של מתחמי אנזימים. חלבוני אקטיבטור מוקפים במסגרת. 1,2 - פקטור VIIa של קומפלקס הממברנה VIIa-TF-CA 2+ מפעיל את הפקטורים IX ו-X; 3 - פקטור IXa של קומפלקס הממברנה IXa-VIIIa-Ca 2+ מפעיל את פקטור X; 4, 5 - פקטור Xa של קומפלקס הממברנה Xa-Va-Ca 2+ הופך פרוטרומבין (פקטור II) לטרומבין (פקטור IIa) ומפעיל את פקטור VII; 6-10 - תרומבין (פקטור IIa) הופך פיברינוגן בלתי מסיס לפיברין מסיס, מפעיל את הפקטורים VII, VIII, V ו- XIII.
חומצה γ-קרבוקסיגלוטמית ( 0.1 גרם/ליטר). הוא נקשר לקומפלקס האנזים הממברנה Xa-Va-Ca 2+,אינטראקציה, מצד אחד, עם השאריות γ -carboxyglutamate עם Ca 2+, ומצד שני, ישירות עם החלבון Va activator. פקטור Xa מבצע הידרוליזה של שני קשרים פפטידים במולקולת הפרותרומבין ונוצרת מולקולת טרומבין המורכבת משתי שרשראות - קלות וכבדות, המחוברות ביניהן בקשר דיסולפיד אחד (איור 5). מולקולת הטרומבין אינה מכילה שאריות γ-קרבוקסיגלוטמט ומשתחררת מתסביך הפרותרומבינז. תרומבין הופך פיברינוגן לפיברין על ידי פרוטאוליזה חלקית ומפעיל את הגורמים VII, VIII, V, XIII.
תרומביןמבצע מספר פונקציות פיזיולוגיות חשובות: הוא אנזים של מסלולי הקרישה והמגע של קרישת הדם, יוזם תגובות שלב נוגד קרישה, גורם לצבירה של טסיות דם ובעל השפעה מיטוגנית, משתתף בשגשוג ותיקון תאים.
גורמים V ו-VIII מופעלים גם על ידי פרוטאוליזה חלקית, והופכים לגורמים Va ו-VIIIa, בהתאמה. כתוצאה מהפעלתם של גורמים אלו, משתנה הקונפורמציה שלהם והזיקה לפוספוליפידים הממברניים ולאנזימים שהם מפעילים עולה.
תפקודי תרומבין:
Ø פרוטאוליזה חלקית הופכת פיברינוגן לפיברין
Ø מפעיל את הגורמים VII, VIII, V, XIII
Ø מפעיל טסיות דם, וגורם להצטברותן
Ø יש השפעה מיטוגנית, משתתף בהתרבות ותיקון של תאים.
אינטראקציה של חלבוני אקטיבטור עם אנזימים פרוטאוליטיים.לגורם הרקמה, לגורם Va ולגורם VIIIa יש אתרי קישור לפוספוליפידים הממברניים ולאנזימים VIIa, IXa ו-Xa, בהתאמה. בעת קשירה לחלבוני אקטיבטור, הפעילות של אנזימים אלו עולה כתוצאה משינויים קונפורמטיביים.
גורם רקמה (פקטור III)הוא קומפלקס המורכב מחלבון ופוספטידילסרין. החלק החלבון של גורם הרקמה (אפופרוטאין III) חשוף על פני השטח של תאים רבים (מוח, ריאות, כבד, טחול וכו') וקשור לפוספטידילסרין בממברנת הפלזמה. עם זאת, הופעת אפופרוטאין III על פני התאים במגע עם דם (אודותל ומונוציטים) מתרחשת רק בתנאים מסוימים: נזק לכלי ו / או הפרה של האסימטריה הרגילה של ממברנות הפלזמה שלהם. גורם רקמה אינו דורש הפעלה פרוטאוליטית.
פקטור V ופקטור VIII -חלבוני התחום שמסתובבים בדם. פקטור V מסונתז בכבד, ופקטור VIII מסונתז על ידי תאי אנדותל. שני הגורמים מופעלים על ידי פרוטאוליזה חלקית תחת פעולת תרומבין. פקטור VIII בפלסמה בדם נמצא במתחם עם חלבון - פקטור טסיות של von Willebrand. פקטור פון וילברנד בקומפלקס זה מייצב את פקטור VIII, ומונע את הרס שלו על ידי האנזים הפרוגאוליטי של השלב נוגד הקרישה, פקטור Ca.
אינטראקציה של מתחמי אנזים עם ממברנות התאמתרחש בהשתתפות יוני Ca 2+. כל הפרו-אנזימים של מסלול הפריקואגולנט (II, VII, IX, X) מכילים שאריות חומצה y-carboxyglutamic הנובעות מהשינוי שלאחר התרגום של חלבונים אלה ב-ER של הפטוציטים.
שאריות של חומצה γ-carboxyglutamic בגורמים VIIa, IXa ו-Xa מבטיחים את האינטראקציה של אנזימים אלו דרך Ca 2+ עם פוספוליפידים טעונים שליליים של ממברנות התא. בהיעדר יוני Ca 2+ הדם אינו נקרש.
תפקידו של ויטמין K בקרבוקסילציה של שאריות חומצה גלוטמית בפרו-אנזימים של מסלול הפריקואגולנט של קרישת הדם. קרבוקסילציה של שאריות חומצה גלוטמית בפרו-אנזימים של מסלול הפריקואגולנט מזורזת על ידי קרבוקסילאז, שהקו-אנזים שלו הוא הצורה המופחתת של ויטמין K (נפטוקינון), ויטמין K דיהידרוקינון.
ויטמין K (נפטוקינון) שנכנס לגוף מופחת בכבד על ידי רדוקטאז תלוי ויטמין K ב-NADPH עם יצירת ויטמין K dihydroquinone.במהלך התגובה של קרבוקסילציה של שאריות חומצה גלוטמית בפרו-אנזימים של מסלול הפריקואגולנט, מתחמצן דיהידרוקינון. אפוקסיד ליצירת ויטמין 2,3-אפוקסיד K. חידוש אפוקסיד לוויטמין K דיהידרוקינון מתרחש באופן הבא: ראשית, ויטמין K 2,3-אפוקסיד מופחת לוויטמין K על ידי אפוקסיד רדוקטאז תלוי תיול שהקו-אנזים שלו הוא חלבון כמו תיורדוקסין . לאחר מכן, ויטמין K שנוצר בתגובה זו מופחת על ידי האנזים תלת-רדוקטאז של ויטמין K ל-dihydroquinone ויטמין K. תורם המימן בתגובה זו, כמו בתגובה הקודמת, הוא חלבון דמוי תיורדוקסין (איור 6). מחסור בוויטמין K מוביל לפגיעה בקרבוקסילציה של פרו-אנזימים של מסלול הפריקואגולנט ומלווה בדימום, שטפי דם תת עוריים ופנימיים.
אנלוגים מבניים של ויטמין K dicumarol ו-warfarin מעכבים אנזימים תלויי תיול ויטמין K 2,3-epoxide רדוקטאז וויטמין K רדוקטאז, וגורמים לעיכוב קרישת הדם (איור 7). תרופות אלו משמשות בפרקטיקה הקלינית למניעת פקקת.
התחלת מפל התגובות של מסלול הפריקואגולנט.קומפלקסים של ממברנות אנזים של מסלול הפריקואגולנט נוצרים רק בנוכחות תאי גורם רקמה ופוספוליפידים בעלי מטען שלילי על פני השטח החיצוניים של קרום הפלזמה. חוסר הסימטריה הרוחבית של ממברנות הפלזמה, בפרט, נקבעת על ידי הדומיננטיות של פוספוליפידים ניטרליים (פוספטידילכולין וספינגומילין) בשכבה החיצונית, ובעלי מטען שלילי (פוספטידילינוזיטול ביספוספט ופוספטידילסרין) בשכבה הפנימית. מערכת אנזימים מיוחדת מבטיחה העברה טרנסממברנית והפצה כזו של פוספוליפידים בממברנות התאים, בהן המשטח החיצוני של ממברנות הפלזמה של התאים אינו טעון בדרך כלל.
תוך הפרה של האסימטריה הרוחבית של הממברנות של טסיות הדם ותאי האנדותל, נוצרים אזורים טעונים שליליים (טרומבוגניים) על פני השטח שלהם וגורם רקמות אפופרוטאין III נחשף. הפרות כאלה יכולות להתרחש עם טראומה פיזית. במקרה זה, גורם הרקמה והמשטח הפנימי של קרום התא הופכים לזמינים עבור גורמי פלזמה של מסלול הפריקואגולנט. בנוסף, האינטראקציה של מולקולות איתות הגורמות לטרומבוגנזה עם קולטנים על תאי אנדותל וטסיות דם מפעילה מערכות רגולטוריות תלויות Ca 2+. בסופו של דבר, זה מוביל לעלייה בתכולת Ca 2+ בציטופלזמה, אשר מעכבת טרנסלוקאז של אמינופוספוליפיד תלוי ATP. לאנזים זה תפקיד חשוב בשמירה על א-סימטריה רוחבית של ממברנות, שכן הוא מעביר את הפוספאטידילסרין משכבת השומנים החיצונית אל הפנימית. ירידה בפעילות של טרנסלוקאז של aminophospholipid מובילה לעלייה בתכולת הפוספאטידילסרין בשכבה החיצונית של קרום התא וליצירת אתרים טעונים שליליים הדרושים ליצירת קומפלקסים של אנזימים ממברניים. בנוסף, כתוצאה מהפרה כזו של המבנה של קרום הפלזמה, נחשף גורם רקמה על פני השטח החיצוניים שלו ונוצר קומפלקס האנזים הראשון של מסלול הפריקואגולנט של קרישת דם VII-TF-Ca 2+.
| אורז. 6. תפקידו של ויטמין K בקרבוקסילציה פוסט-תרגום של חומצה גלוטמית. 1 - שחזור ויטמין K אקסוגני על ידי רדוקטאז תלוי NADPH; 2 - γ-carboxylation של שאריות חומצה גלוטמית בפקטורים II, VII, IX, X, חלבון C ויטמין K carboxylase תלוי carboxylase מלווה בחמצון של dihydroquinone עם היווצרות של 2,3-epoxide של ויטמין K; 3 - הפחתה של 2,3-אפוקסיד תיול תלוי ויטמין K רדוקטאז; 4 - שחזור ויטמין K thiol תלוי ויטמין K רדוקטאז; א) ו-ב) - צורות מופחתות ומחומצנות של חלבון דמוי תיורדוקסין. | |||
| אורז. 7. אנלוגים מבניים של ויטמין K דיקומארול וורפרין. | |||
הפעלת האנזימים של כל קומפלקס היא תוצאה של האינטראקציה של כל מרכיביו. אם גורמים IX, X ו-II דורשים הפעלה, אז לגורם VII יש פעילות פרוטאוליטית נמוכה. פקטור VII של קומפלקס הממברנה VII-TF-Ca 2+ מפעיל את הפקטורים IX ו-X ע"י פרוטאוליזה חלקית. הגורמים הפעילים IXa ו-Xa מעורבים ביצירת קומפלקסים ממברנה IXa-VIIIa-Ca 2+ ו-Xa-Va-Ca 2+ . במקביל, פקטור Xa מפעיל את פקטור V באופן פרוטאוליטי, וקומפלקס הפרותרומבינז לא רק הופך פרוטרומבין לתרומבין, אלא גם מפעיל את פקטור VII, שפעילותו הפרוטאוליטית בקומפלקס VIIa-Tf-Ca 2+ גבוהה פי 10,000 מאשר ב- המתחם VII-Tf- Ca 2+ .
התרומבין הנוצר כתוצאה ממפל התגובות מזרז את התגובות של פרוטאוליזה חלקית של פיברינוגן, פקטור XIII, ועל פי עקרון המשוב החיובי, מפעיל פרוטאוליטי את גורמים V, VII ו-VIII.
בתהליך הקרישה פועלים 2 מנגנונים להגברת האות: מפל תגובות בו כל יחידה אנזימטית מספקת הגברה של אותות, ומשובים חיוביים.
מסלול מגע של קרישת דם
מסלול המגע של קרישת הדם מתחיל באינטראקציה של פרואנזים פקטור XII עם משטח האנדותל הפגוע של דופן כלי הדם.
אינטראקציה זו מובילה להפעלה של פקטור XII ומתחילה היווצרות קומפלקסים של אנזימים ממברניים של שלב המגע של הקרישה. הם מכילים את האנזימים kallikrein, פקטורים XIa (קדם פלזמה טרומבופלסטין) ו-XIIa (גורם האגמן), וכן חלבון מפעיל, קינינוגן בעל משקל מולקולרי גבוה (HMK) (איור 8).
פקטור XIIהוא פרואנזים שמסתובב בדם. הוא מופעל ברצף בשתי דרכים: ראשית, כתוצאה משינוי בקונפורמציה בעת אינטראקציה עם פני השטח הטעונים שלילי של האנדותל הפגוע, לאחר מכן, על ידי פרוטאוליזה חלקית על ידי קומפלקס הממברנה kallikrein-HMK.
קינינוגן במשקל מולקולרי גבוה -חלבון אקטיבטור במתחמי ממברנות אנזימטיות XIIa-VMK, Xla-BMK ו-kallikrein-VMK. VMK הוא גליקופרוטאין בפלזמה בדם המסונתז בכבד ומשקל מולקולרי של 120 קילו-דיבורי. הוא מתווך את האינטראקציה של אנזימים פרוטאוליטיים של שלב המגע של קרישת הדם עם קולגן תת-אנדותלי, ובנוסף, הוא מרכיב של מערכת kallik-rhein-kinin.
אורז. 8. תכנית של מסלולי קרישה (חיצוניים) ומגע (פנימיים) של קרישת דם.כינויים: VMK - קינינוגן גבוה מולקולרי; TF, גורם רקמה; → - הפעלה של גורמי קרישת דם; ····> הפעלת גורמי קרישה על פי עקרון המשוב החיובי; - רכיב פוספוליפיד קרומי של מתחמי אנזימים. כל האנזימים של קומפלקס הממברנה של מערכת קרישת הדם הם פרוטאזות ומופעלים על ידי פרוטאוליזה חלקית. 1 - פקטור XII המופעל כתוצאה ממגע עם תת האנדותל הופך את הפרקליקריין לקליקריין; 2 - kallikrein של קומפלקס הממברנה kallikrein-VMK מפעיל את גורם XII; 3 - פקטור XIIa מפעיל את פקטור XI; 4 - פקטור XIIa המופעל על ידי פרוטאוליזה חלקית הופך את הפרקליקריין לקליקריין לפי עקרון המשוב החיובי; 5 - פקטור XIa של קומפלקס הממברנה XIa-BMK מפעיל את פקטור IX; 6 - פקטור Xa של קומפלקס הממברנה IXa-VIIIa-Ca 2+ מפעיל את פקטור X; 7, 8 - פקטור VIIa של קומפלקס הממברנה VIIa-Tf-Ca 2+ מפעיל את הפקטורים IX ו-X; 9 - פקטור Xa של קומפלקס הפרותרומבינאז מפעיל את פקטור II; 10, 11 - תרומבין (פקטור II) הופך פיברינוגן לפיברין ומפעיל את פקטור XIII; 12 - פקטור XIIIa מזרז יצירת קשרים אמידים בג'ל הפיברין.
Kallikrein- סרין פרוטאז, שהמצעים שלו הם, בנוסף לפקטור XII, חלבוני פלזמה בדם פלסמינוגן (פרואנזים המעורב בהמסה של פיברין) וקינינוגנים בעלי משקל מולקולרי נמוך (69 kD) וגבוה (120 kD). עם פרוטאוליזה חלקית של קינוגנים, נוצרים פפטידים מווסתים של קינין. בפרט, מרחיב כלי הדם החזק ברדיקינין מגביר את חדירות כלי הדם וגורם להרס של ממברנות תאי האנדותל.
כתוצאה ממגע של פקטור XII עם תת-אנדותל כלי הדם, הוא מופעל. גורם פעיל XIIa בקומפלקס עם HMK הופך באופן פרוטאוליטי את הפרקליקריין הקשור לממברנה באמצעות HMK לקאליקריין. ממברנה מורכבת kallikrein-VMK על העיקרון של משוב חיובי על ידי פרוטאוליזה חלקית מפעיל את פקטור XII. במקביל, פקטור XII רוכש את הפעילות האנזימטית המקסימלית, ועל פי עקרון המשוב החיובי, מפעיל את הפרקליקריין הקשור ל-HMK. בנוסף, פקטור XIIa הנוצר כתוצאה מפרוטוליזה חלקית מפעיל פרוטאוליטי את פקטור XI, ופקטור XIa כחלק מקומפלקס האנזים XIa-HMC מפעיל את פקטור IX. פקטור IXa של קומפלקס הממברנה 1Xa-VIIIa-Ca 2+ מפעיל את פקטור X, אשר כחלק מקומפלקס הפרותרומבינז מפעיל פרוטרומבין.
מפל התגובות המוביל להיווצרות תרומבין יכול להתממש בשתי דרכים - פרוקרישה (חיצונית) ומגע (פנימי) (איור 8). כדי ליזום תגובות של המסלול החיצוני, יש צורך בהופעת גורם רקמה על פני השטח החיצוניים של קרום הפלזמה של תאים במגע עם דם. המסלול הפנימי מתחיל בהפעלה של פקטור XII במגע עם פני השטח הפגועים של האנדותל של כלי הדם והפעלה הדדית של אנזימים פרקליקריין ופקטור XII.
לפיכך, במסלולי הפרה-קרישה והמגע של קרישת הדם, היווצרות רציפה של קומפלקסים של אנזימי ממברנה מובילה להפעלה של פקטור X וליצירת פרוטרומבינאז. השלבים זהים לשני המסלולים של קרישת הדם נקראים המסלול המשותף של קרישת הדם. נכון להיום, הרעיון של מסלולי קרישה פנימיים וחיצוניים נחשב שרירותי למדי, שכן התברר כי קומפלקס UPa-TF-Ca 2+ מפעיל את פקטור IX בצורה יעילה יותר מפקטור X, ופקטור VII מופעל על ידי פקטור 1Xa, אם כי הרבה יותר לאט בהשוואה להפעלת פקטור Xa. לכן, ניתן להניח כי מפל תגובות קרישת הדם מתרחש בעיקר ברצף ליניארי, ולא לאורך שני מסלולים עצמאיים יחסית. ברור שמסלול המגע אינו הכרחי לחלוטין כדי להתחיל קרישה; ככל הנראה, הוא משמש לממשק את מערכת קרישת הדם עם מערכות ויסות שונות של הגוף, למשל, Kallikrein-kinin ומערכת אנזימי הפיברינוליזה הממיסים את הקריש.
דם של אדם בריא בַּמַבחֵנָהמתגלגל תוך 5-10 דקות. במקביל, היווצרות קומפלקס הפרותרומבינז נמשכת 5-8 דקות, הפעלת הפרותרומבין נמשכת 2-5 שניות, והפיכת פיברינוגן לפיברין אורכת 2-5 שניות.
ירידה בקרישת הדם.עם ירידה בקרישת הדם, נצפות מחלות המלוות בדימום חוזר. המופיליה היא מחלה תורשתית המאופיינת בדימום מוגבר. הגורם לדימומים אלו (ספונטניים או שנגרמו כתוצאה מטראומה) הוא מחסור תורשתי של חלבוני מערכת קרישת הדם.
דַמֶמֶת A (המופיליה קלאסית) נגרמת על ידי מוטציה בגן פקטור VIII הממוקם על כרומוזום X. המופיליה קלאסית מהווה 80% מכלל מקרי ההמופיליה. המופיליה B פחות שכיחה ונגרמת מפגם גנטי בפקטור IX.
פגם בגן פקטור VIII מתבטא כתכונה רצסיבית, ולכן רק גברים סובלים מצורה זו של המופיליה. מחלה זו מלווה בשטפי דם תת עוריים, תוך שריריים ותוך מפרקיים, לעיתים מסכני חיים. פגם בפקטור VIII מתרחש בכאחד מכל 10,000 יילודים. החולים מטופלים בתרופות המכילות פקטור VIII המתקבלות מדם נתרם או בשיטות הנדסה גנטית.
מערכת דם נוגדת קרישה
1. מעכבי אנזימי קרישת דם - משביתים אנזימים פעילים בזרם הדם
2. שלב נוגד קרישה - גורם לעיכוב של מפל תגובות קרישת הדם
1. מעכבים פיזיולוגייםקרישת דם ממלאת תפקיד חשוב בשמירה על דימום, מכיוון שהם שומרים על הדם במצב נוזלי ומונעים התפשטות של קריש דם מחוץ לאזור הפגוע של הכלי.
תרומבין , שנוצר כתוצאה מהתגובות של מסלולי הקרישה והמגע של קרישת הדם, נשטף על ידי זרימת הדם מהפקק. זה יכול להיות מושבת בעת אינטראקציה עם מעכבי אנזימי קרישת דם או להפעיל את השלב נוגד הקרישה, אשר מעכב היווצרות של קריש דם.
חלבון פלזמה אנטיתרומבין III- המעכב החזק ביותר של קרישת דם; הוא מהווה כ-80-90% מהפעילות נוגדת הקרישה של הדם. הוא משבית מספר פרוטאזות סרין בדם: תרומבין, גורמים IXa, Xa, XIIa, kallikrein, פלסמין ואורוקינאז. לא מעכבגורם VIIIa ואינו משפיע על הגורמים בהרכב קומפלקסים של הממברנה, אך מבטל אנזימים בפלסמת הדם, ומונע את התפשטות היווצרות פקקת בזרם הדם.
האינטראקציה של אנטיתרומבין עם אנזימי קרישת דם מואצת בנוכחות הפרין. הפרין- הטרופוליסכריד, אשר מסונתז בתאי פיטום. כתוצאה מאינטראקציה עם הפרין, אנטיתרומבין III מקבל קונפורמציה המגבירה את הזיקה שלו לפרוטאזות סרין בדם. לאחר היווצרות קומפלקס האנטיתרומבין III-הפרין-אנזים, הפרין משתחרר ממנו ויכול להיצמד למולקולות אנטי-תרומבין אחרות.
עם מחסור תורשתי של אנטיתרומבין III בגיל צעיר, נצפים פקקת ותסחיף כלי דם, שהם מסכני חיים.
α2 -מקרוגלובוליןיוצר קומפלקס עם פרוטאזות סרין בדם. במתחם כזה, המרכז הפעיל שלהם אינו חסום לחלוטין, והם יכולים ליצור אינטראקציה עם מצעים קטנים. עם זאת, מצעים מולקולריים גבוהים, כגון פיברינוגן, הופכים בלתי נגישים לפעולת פרוטאזות בקומפלקס α 2-macroglobulin תרומבין.
אנטי-קונברגין (מעכב רקמות של מסלול הקרישה החיצוני)מסונתז באנדותל כלי הדם. הוא נקשר באופן ספציפי לקומפלקס האנזים Tf-VIIa-Ca 2+,לאחר מכן הוא נתפס על ידי הכבד ונהרס בו.
α 1 - אנטי טריפסיןמעכב תרומבין, פקטור XIa, kallikrein, עם זאת, הוא אינו נחשב כמעכב חשוב של גורמי קרישת דם, α 1 -אנטיטריפסין מעכב בעיקר פרוטאזות לבלב וליקוציטים, קולגנאז, רנין, אורוקינאז ברמת הרקמה.
לפפטידים הנוצרים כתוצאה מהפעלה פרוטאוליטית של פרו-אנזימים ופרופקטורים יש גם תכונות נוגדות קרישה בולטות, אך מנגנון פעולתם טרם הובהר.
2. שלב נוגד קרישה -מגביל את משך החיים של גורמים פעילים בדם ומתחיל על ידי תרומבין עצמו. תרומבין: מאיץ את קרישת הדם, בהיותו האנזים האחרון במפל תגובות הקרישה, ומעכב אותו, גורם להיווצרות קומפלקסים של אנזימים פאזה נוגדת קרישה על אנדותל כלי דם שלם. שלב זה הוא מפל קצר של תגובות, שבו, בנוסף לתרומבין, מעורב חלבון מפעיל. תרומבמודולין(טמ), חלבון C תלוי ויטמין K סרין פרוטאז, חלבון מפעיל Sוגורמים Va ו-VIIIa (איור 9). במפל התגובה של שלב נוגד הקרישה, נוצרים ברצף 2 קומפלקסים של ממברנות IIa-Tm-Ca 2+ ו- Ca-S-Ca 2+.
טרומבומודולין- חלבון אינטגרלי של ממברנות תאי האנדותל. הוא אינו דורש הפעלה פרוטאוליטית ומשמש כחלבון מפעיל טרומבין. תרומבין רוכש את היכולת להפעיל חלבון C רק לאחר אינטראקציה עם טרומבומודולין, וטרומבין הקשור לטרומבומודולין אינו יכול להמיר פיברינוגן לפיברין, אינו מפעיל את פקטור V וטסיות דם.
חלבון C- פרואנזים המכיל שאריות של γ-carboxyglutamate. תרומבין בקומפלקס הממברנה IIa-Tm-Ca 2+ מפעיל חלבון C ע"י פרוטאוליזה חלקית. חלבון C המופעל (Ca) יוצר קומפלקס Ca-S-Ca 2+ הקשור לממברנה עם חלבון המפעיל S.
Ca בתוך קומפלקס זה גורם להידרוליזה של שני קשרים פפטידים בגורמים Va ו-VIIIa ומשבית גורמים אלה. תחת הפעולה של קומפלקס Ca-S-Ca 2+ למשך 3 דקות. 80% מהפעילות של הגורמים VIIIa ו-Va אובדת. לפיכך, טרומבין, על פי עקרון המשוב החיובי, לא רק מאיץ את היווצרותו, אלא גם, על ידי הפעלת חלבון C, מעכב את תהליך קרישת הדם.
מחסור תורשתי של חלבון C ו-S מוביל לירידה בשיעור השבתת הגורמים VIIIa ו-Va ומלווה במחלה פקקת. מוטציה של הגן פקטור V, המייצר פקטור V עמיד לחלבון C, מובילה גם היא לטרומבוגנזה.
תפקידן של טסיות דם בהמוסטזיס
היכולת של Tr להיצמד למשטח הפגוע של דופן כלי הדם (הידבקות) ואחד לשני (אגרגציה), להיקשר לפיברין ליצירת פקקת טסיות, ולהפריש גורמים המוסטטיים במקום הפגיעה בכלי, קובעת את תפקידם בהמוסטזיס.
Tr המסתובבים בדם הם בצורת דיסק ואינם נצמדים לאנדותל כלי דם שלם. הידבקות והצטברות נמנעות על ידי דחייה הדדית של Tr ואנדותל שלם, וכן על ידי פרוסטציקלין (PG 12). מנגנון הפעולה של כמה משרנים ומדכא צבירה של טסיות נשקול באיור 10.
פרוסטציקליןהוא נוצר מחומצה ארכידונית באנדותל כלי הדם ונכנס לדם. הסינתזה וההפרשה של פרוסטציקלין על ידי תאי אנדותל מעוררת על ידי תרומבין, היסטמין, אנגיוטנסין II וקאליקריין. הוא פועל באמצעות מערכת הולכת אותות אדנילאט ציקלאז. האינטראקציה של פרוסטציקלין עם הקולטן גורמת להפעלה של חלבון קינאז A (PKA). PKA פעיל מזרחן ובכך מפעיל את Ca 2+ -ATPase ו- Ca 2+ -translocase. זה מוביל לירידה ברמת תכולת Ca 2+ בציטופלזמה של Tr, לשימור צורתם הדיסקואידית ולירידה ביכולת ההצטברות.
הפעלת Tr מלווה בהופעה על פני ממברנת הפלזמה של אתרים טעונים "-" שנוצרו על ידי פוספטידילסרין. הגורמים העיקריים להפעלה והצטברות של טסיות הם von Willebrand factor, קולגן, תרומבין, ADP.
גורם פון וילברנד -גליקופרוטאין הקיים בפלזמה בדם, באנדותל כלי הדם ובגרגירי א-טסיות הדם. כאשר דופן כלי הדם ניזוק, הקולגן, קרום הבסיס ומיוציטים תת-אנדותליים מקיימים אינטראקציה עם Tr דרך גורם פון וילברנד. קרום הפלזמה Tr מכיל מספר סוגים של קולטנים לגורם זה. גורם Von Willebrand, באינטראקציה עם קולטנים, פועל על Tr דרך מערכת האינוזיטול פוספט (מערכת IF) של העברת אותות. בסופו של דבר, זה מוביל לעלייה בתכולת Ca 2+ בציטופלזמה Tr ולהיווצרות הקומפלקס calmodulin-4Ca 2+ - מיוזין קינאז. האנזים מיוזין קינאז כחלק ממכלול זה מזרחן את החלבון המתכווץ שְׁרִירָן, אשר יוצר אינטראקציה עם אקטין ליצירת אקטומיוזין (טרומבוסטנין). כתוצאה מכך, Tr מקבל צורה קוצנית-כדורית, מה שמקל על האינטראקציה שלהם זה עם זה ועם פני השטח של האנדותל הפגוע.
ירידה בריכוז של פקטור פון וילברנד, ירידה במספר או שינוי במבנה הקולטנים שלו מביאים לפגיעה בהיצמדות והצטברות של Tr, המלווה בדימום. זה נצפה בתסמונת ברנרד-סולייה עקב מחסור בקולטן גליקופרוטאין Ia של גורם von Willebrand ב-Tr, ובמחלת פון וילברנד עקב מחסור בגורם פון וילברנד.
הגורמים העיקריים החשובים ביותר של הפעלת Tr הם תרומבין וקולגן. האינטראקציה של חלבונים אלו עם קולטנים ספציפיים של ממברנת הפלזמה Tr מובילה לגיוס של Ca 2+ ממערכת הצינורות הצפופה אל הציטופלזמה, מה שגורם בסופו של דבר להידבקותם ולהצטברותם.
קולגןגורם להפעלה של פוספוליפאז A 2 ב-Tr, המשחרר חומצה ארכידונית מהפוספוליפידים הממברניים שלהם. חומצה ארכידונית משמשת כמצע לאנזים cyclooxygenase (COX). כתוצאה מהתגובה המזרזת על ידי cyclooxygenase, נוצרים אנדופרוקסידים מחזוריים prostaglandin G 2 (PG G 2) ו- prostaglandin H 2 (PG H 2). פרוסטגלנדינים אלו מומרים על ידי טרומבוקסן סינתטאז לטרומבוקסן A2. Thromboxane A 2 מפחית את רמת cAMP ובאמצעות הפעלת פוספוליפאז C מאיץ את שחרור Ca 2+ ממערכת הצינורות הצפופה (איור 10).
תרומביןאינטראקציה עם קולטן ספציפי - חלבון אינטגרלי בעל 7 תחומים טרנסממברניים. תרומבין מפעיל את הקולטן על ידי פרוטאוליזה חלקית, ומנתק ממנו את הפפטיד ה-N-טרמינלי, שנמצא על פני הפלזמה החיצוניים של הטסיות. לכן, טרומבין, בניגוד למפעילים אחרים, פועל בצורה קטליטית, ומולקולת טרומבין אחת יכולה להפעיל מספר קולטנים. העברת אותות מתבצעת דרך מערכת IF_, כתוצאה מכך ריכוז Ca 2+ בטסיות עולה ומופעל PC C.
אורז. 10. מנגנון הפעולה של פרוסטציקלין, טרומבוקסן.
המורכב המתקבל calmodulin-4Ca 2+ -myosin kinase מזרחן את מיוזין, שהאינטראקציה שלו עם אקטין מובילה לשינוי בצורת ה-Tr, להידבקותם ולהצטברותם. PC C גם מזרחן את החלבון Tr plextrin. פלקסטרין מזרחןגורם ל"תגובת שחרור" הכלולה בגרגירי Tr של משרנים משניים של הפעלה וצבירה של Tr. חומרים אלו כוללים ADP, Ca 2+, HDF, סרוטונין, היסטמין הכלול בגרגירים צפופים Tr, וחלבון β-thromboglobulin, von Willebrand factor, fibronectin protein, thrombospodin ו-VMK הנמצאים בגרגירים. טרומבוספודיןמעורבים באינטראקציה של טסיות דם זו עם זו. β-Thromboglobulin מפחית את הפרשת הפרוסטציקלין וקושר הפרין. פיברונקטיןבעל אתרי קישור לקולגן, הפרין וטסיות דם.
ADPכלול ב-Tr, וגם נכנס לדם במהלך הרס של אריתרוציטים. ADP יוצר אינטראקציה עם קולטנים ספציפיים ומעכב את הפעילות של adenylate cyclase. זה גורם לעלייה בגיוס Ca 2+ תוך תאי ובסופו של דבר מוביל לצבירה של Tr.
לפיכך, הפעלת Tr מלווה בשינוי בחילוף החומרים שלהם ובשחרור חומרים פעילים ביולוגית. חומרים אלו גורמים לשינויים מורפולוגיים, הידבקות, צבירה של Tr ומשתתפים ביצירת פקקת.
הפרה של הפעילות התפקודית של הקולטנים ומערכת השליחים המשניים Tr מובילה לשינוי בתפקודם ויכולה להיות הגורם למספר מחלות המלוות בפקקת או דימום.
תרופות המשבשות את צבירת הטסיות משמשות למניעת התרחשות של פקקת. אַספִּירִין(מעכב cyclooxygenase), חומצה ניקוטינית (מעכבת של תרומבוקסאן סינתטאז) וחוסמי Ca 2+ מעכבים את הצטברות הטסיות, ומשפיעים על שלבים שונים של יישום האות הטרומבוגני.
הטרומבוס מתמוסס תוך מספר ימים לאחר היווצרותו.
פיברינוליזה- ביקוע אנזימטי של סיבי פיברין עם יצירת פפטידים מסיסים המורחקים ממצע כלי הדם. הרס הפיברין בקריש הדם מתרחש תחת פעולת פלסמין סרין פרוטאז.
פלסמיןנוצר מפלסמינוגן בפעולת מפעילים. פלסמינון פרואנזים הפלסמין הלא פעיל מסונתז בכבד, בכליות ובמח העצם.
מפעיל פלסמינוגן רקמות (TPA) -אנזים פרוטאוליטי הכלול באנדותל כלי הדם של כל הרקמות מלבד הכבד. זרימת המפעיל הזה לדם עולה עם מתח רגשי, כאב, תרומבואמבוליזם ורידי, עבודה פיזית מתונה. TPA הופך פלסמינוגן לא פעיל לפלסמין פעיל על ידי פרוטאוליזה חלקית. מפעילי פלסמינוגן הם גם פקטור XIIa וקאליקריין.
פירוק קריש הפיברין מתרחש במהלך האינטראקציה של פיברין, פלסמינוגן ו-TAP (איור 11).
היווצרות רשת של סיבי פיברין במהלך היווצרות פקקת מלווה בספיחה של פלסמינוגן ומפעיליו עליו. במולקולת הפלסמין והפלסמינוגן ישנם אזורים המשלימים לתחומי פיברין, ומולקולת פלסמין אחת יכולה לקשור מספר מולקולות פיברין. למולקולות TPA יש גם אתרי קישור לפיברין. פלסמין שנוצר מפלסמינוגן בפעולת TAP גורם להידרוליזה של פיברין עם יצירת פפטידים X ו-Y, המפעילים פיברינוליזה, ופפטידים D ו-E, המעכבים אותו. פפטידים מסיסים X,Y,D,E נכנסים לזרם הדם ועוברים שם פגוציטוזה. הרס הטרומבוס מוביל לשחרור פלסמין ו-TAP ממנו. בזרם הדם, האחרונים מושבתים במהירות על ידי מעכבים ספציפיים ונקלטים על ידי הכבד.
TPA מעוכב על ידי מעכבי מפעיל פלסמין הרקמה מהסוג הראשון (i-TAP-1) והשני (i-TAP-2), ופלזמין מעוכב על ידי α 2-antiplasmin או מעכבים אחרים של פרוטאזות סרין.
בכליות, מסונתז מפעיל הפלסמינוגן הפרוטאוליטי אורוקינאז, אשר, על ידי המרת פלסמינוגן לפלסמין, מקדם את שחרור הגלומרולי הכלייתי מסיבי פיברין. מסטרפטוקוק β-המוליטי בודד החלבון סטרפטוקינאז, היוצר קומפלקס עם פלסמינוגן, בו הפלסמינוגן הופך אוטומטית לפלסמין.
Urokinase, Streptokinase ו-tPA משמשים בטיפול תרומבוליטי עבור אוטם שריר הלב, פקקת ורידים ועורקים, המודיאליזה.
מעכבים כאלה של אנזימי קרישת דם כמו α 2-macroglobulin, α 1-antitrypsin ו-antithrombin III-heparin קומפלקס יש גם פעילות פיברינוליטית קטנה.
הירידה בפעילות הפיברינוליטית של הדם מלווה בפקקת. הפרה של הרס קריש הפיברין יכולה להיגרם ממחסור תורשתי בפלזמינוגן או מפגם גנטי במבנה שלו, ירידה בזרימת מפעילי הפלסמינוגן לדם, עלייה בתכולת הדם של מעכבי פיברינוליזה (i-TAP -1, i-TAP-2, α 2 -אנטיפלסמין).
|
הפרעות תורשתיות ונרכשות של דימום עלולות להוביל הן למחלות דימומיות המאופיינות בדימום והן למחלות פקקת. עם זאת, יש לציין כי נטייה מוגברת לפקקת ולקרישה תוך-וסקולרית (טרומבופיליה) שכיחה הרבה יותר מהמופיליה. לדוגמה, השכיחות של צורות שונות של המופיליה משתנה במדינות שונות בין 6 ל-18 לכל 100,000 גברים, בעוד שתרומבופיליה הנגרמת על ידי מחסור באנטיתרומבין III מופיעה ב-1-2 חולים ל-5,000, ועם חוסר בחלבון C - באחד ל-15,000. בן אנוש.
נושאים _
14.1. חילוף חומרים של RBC
14.2. תכונות של חילוף החומרים של תאים phagocytic
14.3. מנגנונים ביוכימיים בסיסיים של המוסטזיס
14.4. המאפיינים העיקריים של שברי חלבון בדם ומשמעות קביעתם לאבחון מחלות
מטרות למידה כדי להיות מסוגל:
1. הסבר את הסיבות הגורמות להמוליזה של אריתרוציטים.
2. תאר את המנגנונים המולקולריים של הופעת הפרעות בקרישת הדם.
3. לטעון את כדאיות השימוש בתרופות מסוימות לטיפול בהפרעות בקרישת הדם.
4. הסבר את הגורמים העיקריים להיפו- והיפרפרוטואו-
אינמיה. לָדַעַת:
1. תכונות של חילוף חומרים של אריתרוציטים, דרכי היווצרות וניטרול מיני חמצן תגובתיים בהם.
2. תפקידם של מיני חמצן תגובתיים בפאגוציטוזה.
3. מבנה מתחמי האנזים של השלב המעודד קרישה של קרישת הדם, רצף האינטראקציה ביניהם, מנגנוני הוויסות ושלבי היווצרות פקקת פיברין.
4. התפקיד והבסיס המולקולרי של תפקוד מערכות הדם נוגדות הקרישה והפיברינוליטיות.
5. מנגנונים מולקולריים של הפרעות קרישת דם ושיטות מודרניות לתיקון שלהן.
6. תכונות ותפקודים בסיסיים של חלבוני פלזמה בדם.
נושא 14.1. מטבוליזם של אריתרוציטים
תאי דם אדומים הם תאים בעלי התמחות גבוהה הנושאים חמצן מהריאות לרקמות ופחמן דו חמצני, שנוצר במהלך חילוף החומרים מרקמות אל המכתשיות של הריאות. כתוצאה מהתמיינות, אריתרוציטים מאבדים את הגרעין, הריבוזומים, המיטוכונדריה והרשת האנדופלזמית. לתאים אלה יש רק קרום פלזמה וציטופלזמה. הם אינם מכילים גרעין, ולכן הם אינם מסוגלים להתרבות עצמית ולתקן את הנזק המתרחש בהם. לצורה הדו-קעורה של אריתרוציטים יש שטח פנים גדול יותר בהשוואה לתאים כדוריים באותו גודל. זה מקל על חילופי גזים בין התא לסביבה החוץ-תאית. עם זאת, צורה זו ותכונות מבניות
שלד הציטו וממברנת הפלזמה מספקים פלסטיות רבה יותר של אריתרוציטים כאשר הם עוברים דרך נימים קטנים.
חילוף החומרים של גלוקוז באריתרוציטים מיוצג על ידי גליקוליזה אנאירובית ומסלול הפנטוז פוספט להמרת גלוקוז. תהליכים אלו קובעים את שימור המבנה והתפקודים של ההמוגלובין, את שלמות קרום התא ויצירת אנרגיה להפעלת משאבות יונים.
1. גליקוליזה מספקת אנרגיה לעבודה של תחבורה ATPases, כמו גם תגובות הקסוקינאז ופוספופרוקטוקינז של גליקוליזה המתרחשות עם צריכת ATP. NADH, המיוצר במהלך גליקוליזה אנאירובית, הוא הקואנזים מתמוגלובין רדוקטאז,מזרז את הפחתת המתמוגלובין להמוגלובין. בנוסף, אריתרוציטים מכילים את האנזים bisphosphoglycerate mutase, אשר הופך את המטבוליט הביניים של תהליך זה, 1,3-bisphosphoglycerate, לתוך 2,3-ביספוספוגליצרט.נוצר רק באריתרוציטים, 2,3-ביספוספוגליצרט משמש מווסת אלוסטרי חשוב של קשירת חמצן להמוגלובין. בשלב החמצון של מסלול הפנטוז פוספט של המרת גלוקוז, נוצר NADPH, המעורב בהפחתת הגלוטתיון. האחרון משמש בהגנה נוגדת חמצון של אריתרוציטים (איור 14.1).
אורז. 14.1. היווצרות וניטרול של מיני חמצן תגובתיים באריתרוציטים:
1 - מקור לאניון סופראוקסיד באריתרוציטים - חמצון ספונטני של Fe 2 + בהמה של המוגלובין; 2 - סופראוקסיד דיסמוטאז הופך את אניון הסופראוקסיד למי חמצן ו- O 2; 3 - מי חמצן מבוקע על ידי קטלאז או גלוטתיון פרוקסידאז; 4 - גלוטתיון רדוקטאז משחזר גלוטתיון מחומצן; 5 - בשלב החמצון של מסלול הפנטוז הפוספט של המרת גלוקוז, נוצר NADPH, הכרחי להפחתת הגלוטתיון; 6 - בתגובת גליצרלדהיד פוספט דהידרוגנאז של הגליקוליזה, נוצר NADH, המעורב בהפחתת ברזל מתמוגלובין על ידי מערכת המתמוגלובין רדוקטאז
2. תכולת החמצן הגבוהה באריתרוציטים קובעת את קצב היווצרותם הגבוה של רדיקל האניון הסופראוקסיד O 2 -, מי חמצן H 2 O 2 ורדיקל ההידרוקסיל OH.
מקור קבוע של מיני חמצן תגובתיים באריתרוציטים הוא חמצון לא אנזימטי של ברזל המוגלובין:
מיני חמצן תגובתיים יכולים לגרום להמוליזה של תאי דם אדומים. אריתרוציטים מכילים מערכת אנזימטית המונעת את ההשפעה הרעילה של רדיקלי חמצן והרס של ממברנות אריתרוציטים.
3. הפרה של כל קישור במערכת האנזימטית לנטרול מיני חמצן תגובתיים מובילה לירידה בקצב תהליך זה. עם פגם גנטי ב-Glucose-6-phosphate dehydrogenase ונטילת תרופות מסוימות שהן חומרי חמצון חזקים, הפוטנציאל להגנה על גלוטתיון עשוי להיות לא מספיק. זה מוביל לעלייה בתכולת מיני חמצן תגובתיים בתאים, מה שגורם לחמצון של קבוצות SH של מולקולות המוגלובין. יצירת קשרי דיסולפיד בין הפרוטומרים של המוגלובין ומתמוגלובין מביאה לצבירה שלהם - היווצרות גוף היינץ(איור 14.2).
אורז. 14.2. תכנית היווצרות גופי היינץ - צבירה של מולקולות המוגלובין.
בדרך כלל, סופראוקסיד דיסמוטאז מזרז את היווצרות מי חמצן, אשר, תחת פעולת גלוטתיון פרוקסידאז, הופך ל- H 2 O. עם פעילות לא מספקת של האנזימים לנטרול מיני חמצן תגובתיים, קבוצות SH מתחמצנות בשאריות ציסטאין של פרוטומרים של מתמוגלובין. ונוצרים קשרים דיסולפידים. מבנים כאלה נקראים גופי היינץ.
האחרונים תורמים להרס של תאי דם אדומים כאשר הם נכנסים לנימים קטנים. מיני חמצן תגובתיים, הגורמים לחמצן שומנים בקרום, הורסים ממברנות.
נושא 14.2. תכונות של מטבוליזם של תאים פגוציטים
Phagocytosis מגן על הגוף מפני חיידקים. מונוציטים ונויטרופילים נודדים מזרם הדם למוקד הדלקת ולוכדים חיידקים על ידי אנדוציטוזיס, ויוצרים פאגוזום.
1. פגוציטוזיס מצריך עלייה בצריכת החמצן, שהיא המקור העיקרי ל-O 2 -, H 2 O 2, OH "בתאים פגוציטים (איור 14.3). תהליך זה, הנמשך 30-40 דקות, מלווה בעלייה חדה בספיגת חמצן ולכן נקרא פרץ נשימתי.
2. במקרופאגים לתחמוצת החנקן NO יש אפקט חיידקי, שמקורו הוא תגובה של המרת ארגינין ל-NO וציטרולין בפעולת NO synthase. אניון סופראוקסיד יוצר תרכובות עם תחמוצת חנקן בעלות תכונות קוטל חיידקים חזקות:
NO + O 2 - → ONOO - → OH * + NO 2.
Peroxynitrite ONOO - , תחמוצת החנקן, דו תחמוצת החנקן, רדיקל הידרוקסיל גורמים לנזק חמצוני לחלבונים, חומצות גרעין ושומנים של תאי חיידקים.
אורז. 14.3. היווצרות מיני חמצן תגובתיים במהלך התפרצות נשימתית על ידי מקרופאגים פעילים, נויטרופילים ואאוזינופילים.
הפעלה של NADPH oxidase, הממוקמת על קרום התא, גורמת ליצירת אניונים סופראוקסיד. במהלך פגוציטוזיס, הממברנה פולשת, ואז נוצר אנדוזום, ומערכת סינתזה של סופראוקסיד, יחד עם תא החיידק, מסתיימת באנדוזום. אניוני סופראוקסיד יוצרים יצירת מולקולות פעילות אחרות, כולל H 2 O 2 ורדיקלים הידרוקסיל. Myeloperoxidase הוא אנזים המכיל heme המצוי בגרגירי נויטרופילים. הוא נכנס לאנדוזום, שם הוא יוצר HClO. כתוצאה מכך, ממברנות ומבנים אחרים של תא החיידק נהרסים
נושא 14.3. מנגנונים ביוכימיים בסיסיים
דימום דם
הפסקת הדימום לאחר פגיעה בכלי דם, פירוק קרישי דם - קרישי דם - ושימור הדם במצב נוזלי מספקים דימום דם.תהליך זה כולל ארבעה שלבים:
התכווצות רפלקסית של הכלי הפגוע בשניות הראשונות לאחר הפציעה;
היווצרות תוך 3-5 דקות מפקק טסיות דם (פקק לבן כתוצאה מאינטראקציה של האנדותל הפגוע עם טסיות הדם;
היווצרות פקקת פיברין (אדום) למשך 10-30 דקות: חלבון הפלזמה המסיס פיברינוגן, בפעולת האנזים תרומבין, הופך לפיברין בלתי מסיס, המופקד בין טסיות הדם של פקקת לבנה;
פיברינוליזה היא התמוססות של פקקת תחת פעולת אנזימים פרוטאוליטיים הנספגים על קריש פיברין. בשלב זה, לומן של כלי הדם משתחרר ממשקעי פיברין ונמנעת חסימה של הכלי על ידי פקקת פיברין.
1. קרישת דם- החלק החשוב ביותר בהמוסטזיס. ישנם ארבעה שלבים בתהליך היווצרות פקקת פיברין.
הפיכת פיברינוגן למונומר פיברין.מולקולת הפיברינוגן מורכבת משש שרשראות פוליפפטידים משלושה סוגים - 2Aa, 2Bp, 2γ. הם מחוברים ביניהם בקשרי דיסולפיד ויוצרים שלושה תחומים A- ו-B-אתרי ממוקמים במסוף N של שרשרות Aa ו-Bp, בהתאמה. אתרים אלו מכילים שרידי חומצות אמינו די-קרבוקסיליות רבות ולכן הם טעונים שלילי, מה שמונע את ההצטברות של מולקולות פיברינוגן (איור 14.4). תרומבין, השייך לקבוצת פרוטאזות הסרין, מבקע פפטידים A ו-B מפיברינוגן; כתוצאה מכך נוצר מונומר פיברין.
אורז. 14.4. המבנה של פיברינוגן.
פיברוגן מורכב משש שרשראות פוליפפטידיות מ-3 סוגים: 2Λα, 2Ββ ו-2γ, היוצרות שלושה תחומים (מסומנים באמצעות מקפים). Λ ו-B - מקטעים בעלי מטען שלילי של שרשראות Λα ו-Ββ מונעים הצטברות של מולקולות פיברינוגן
יצירת ג'ל פיברין בלתי מסיס.למולקולות מונומר פיברין יש אתרים המשלימים למולקולות פיברין אחרות - מרכזי קשירה, שביניהם נוצרים קשרים לא קוולנטיים. זה מוביל לפימור של מולקולות פיברין וליצירת ג'ל פיברין בלתי מסיס (איור 14.5). הוא שביר, מכיוון שהוא נוצר על ידי קשרים לא קוולנטיים חלשים.
אורז. 14.5. יצירת ג'ל פיברין.
פיברינוגן, המשתחרר תחת פעולת טרומבין מפפטידים בעלי מטען שלילי 2A ו-2B, הופך למונומר פיברין. האינטראקציה של אזורים משלימים בתחומים של מולקולות פיברין-מונומר עם מולקולות דומות אחרות מובילה ליצירת ג'ל פיברין
ייצוב ג'ל פיברין.אֶנזִים טרנסגלוטמידאז(פקטור XIIIa) יוצר קשרי אמיד בין רדיקלי חומצות האמינו Gln ו-Lys של מונומרים פיברין ובין פיברין למטריצה החוץ-תאית גליקופרוטאין פיברונקטין (איור 14.6.)
דחיסת ג'למבצע את החלבון המתכווץ של טסיות הדם thrombostenin בנוכחות ATP.
2. קרישת דם יכולה להמשיך חיצוניאוֹ דרך פנימית.
המסלול החיצוני של קרישת הדם מתחיל על ידי האינטראקציה של חלבוני קרישה עם גורם רקמה (TF)- חלבון שנחשף על גבי ממברנות האנדותל הפגוע וטסיות הדם המופעלות, המסלול הפנימי - כאשר חלבוני מערכת הקרישה באים במגע עם האזורים הטעונים שלילי של האנדותל הפגוע.
אורז. 14.6. יצירת קשרי אמיד בין שיירי Gln ו-Lys במונומרים של פיברין
קרישה (יצירת פקקת פיברין) קודמת לסדרה של תגובות הפעלה עוקבות גורמי קרישה.תגובות אלו מתחילות על קרום תא שניזוק או משתנה על ידי אות תרומבוגני ומסתיימות בהפעלה של פרוטרומבין.
למפל התגובות של שלב הפריקואגולנט יש מספר תכונות:
כל האנזימים הם פרוטאזות ומופעלים על ידי פרוטאוליזה חלקית;
כל התגובות ממוקמות על ממברנות פגומות של תאי דם ואנדותל, ולכן נוצר פקקת באזורים אלה;
אנזימים מראים פעילות מרבית בהרכב קומפלקסים של ממברנות, כולל האנזים, פוספוליפידים של ממברנות התא, חלבון אקטיבטור, Ca 2+.
רוב גורמי הקרישה מופעלים על ידי מנגנון משוב חיובי.
במפל התגובות המעודד קרישה של המסלול החיצוני, נוצרים ברצף שלושה קומפלקסים של ממברנות (איור 14.7). כל אחד מהם כולל:
חלבון מפעיל אנזים פרוטאוליטי- גורם רקמה (TF) (אינו דורש הפעלה), גורמים V או VIII (מופעל על ידי פרוטאוליזה חלקית);
פוספוליפידים בעלי מטען שלילי של ממברנות אנדותל או טסיות דם.במקרה של פציעה או הגעת אות טרומבוגני, הא-סימטריה הרוחבית של הממברנות מופרעת, פוספוליפידים בעלי מטען שלילי מופיעים על פני השטח, גורם הרקמה נחשף, וכך נוצרים אזורים טרומבוגנים;
Ca 2 + יוני,אינטראקציה עם ה"ראשים" הקוטביים של פוספוליפידים בעלי מטען שלילי, מבטיחים את הקישור של אנזימים של מסלול הפריקואגולנט לממברנות התא. בהיעדר Ca 2 +, הדם אינו מתקרש;
אורז. 14.7. שלב מקדם קרישה של המסלול החיצוני של קרישת הדם והפיכת פיברינוגן לפיברין.
חץ - הפעלה של גורמי קרישת דם; חץ עם נקודות - הפעלת גורמי קרישה על פי עקרון המשוב החיובי; - - רכיב פוספוליפיד ממברנה של מתחמי אנזימים, במסגרת - חלבונים מפעילים.
1, 2 - פקטור VIIa של קומפלקס הממברנה YPa-Tf-Ca 2+ מפעיל את הפקטורים IX ו-X; 3 - פקטור 1Xa של קומפלקס הממברנה IXa-VIIIa-Ca 2 + (tennase) מפעיל את פקטור X; 4, 5 - פקטור Xa של קומפלקס הממברנה Xa-Va-Ca 2 + (prothrombinase) הופך פרוטרומבין (פקטור II) לתרומבין (פקטור Pa) ומפעיל את פקטור VII לפי עקרון המשוב החיובי; 6-10 - תרומבין (פקטור Pa) הופך פיברינוגן לפיברין, מפעיל את הפקטורים V, VII, VIII ו- XIII
אחד מ אנזימים פרוטאוליטיים (סרין פרוטאז)- פקטור VII, IX או X. חלבונים אלו מכילים 10-12 שאריות של חומצה γ-carboxyglutamic בקצה ה-N של המולקולות. קרבוקסילציה פוסט-תרגום של גורמים VII, IX, X, כמו גם פרוטרומבין, פלסמינוגן וחלבון C מזרזים γ-גלוטמיל קרבוקסילאז.הקו-אנזים של אנזים זה הוא הצורה המופחתת של ויטמין K, שנוצר בכבד בפעולת ויטמין K רדוקטאז תלוי NADPH (איור 14.8).
אנלוגים מבניים של ויטמין K - דיקומרול וורפרין- הם מעכבים תחרותיים ויטמין K רדוקטאז תלוי NADPH.
הם מפחיתים את קצב ההתאוששות של ויטמין K, וכתוצאה מכך, את הפעילות של γ-glutamyl carboxylase. נגזרות של וורפרין ודיקומרול משמשות כנוגדי קרישה עקיפים למניעת פקקת.
קומפלקס הממברנה ההתחלתית מכיל את חלבון המפעיל Tf, אנזים פקטור VII ויוני Ca2+. לפקטור VII פעילות מועטה, אך בקומפלקס VII-Tf-Ca 2+ פעילותו עולה כתוצאה משינויים קונפורמטיביים, והוא מפעיל את פקטור X על ידי פרוטאוליזה חלקית.
אורז. 14.8. קרבוקסילציה פוסט-תרגום של שאריות חומצה גלוטמית במולקולות סרין פרוטאז של מערכת קרישת הדם; תפקידו של Ca 2+ בקשירה של אנזימים אלו לאזורים תרומבוגניים של ממברנות התא
בנוסף, קומפלקס הייזום מפעיל את פקטור IX. קומפלקסי ממברנה IXa-VIIIa-Ca 2 + (tennase) ו-VIIa-Tf-Ca 2 + יוצרים את הפקטור הפעיל Xa. האחרון ב קומפלקס פרוטרומבינאז Xa-Va-Ca 2 + יכול להמיר כמות קטנה של פרותרומבין (פקטור II) לתרומבין (פקטור Ha). התרומבין המתקבל מפעיל (על פי עקרון המשוב החיובי) גורמים V, VIII, VII, הכלולים במתחמי הממברנה.
פרוטרומבין -זהו גליקופרוטאין פלזמה המסונתז בכבד. מולקולת הפרותרומבין מורכבת משרשרת פוליפפטידית אחת, מכילה קשר דיסולפיד אחד ושאריות γ-קרבוקסיגלוטמט. האחרון, באינטראקציה עם Ca 2 +, קושר את הפרואנזים לממברנה (איור 14.9).
פקטור Xa של קומפלקס הפרותרומבינז גורם להידרוליזה של שני קשרים פפטידים במולקולת הפרותרומבין, והוא הופך לטרומבין. תרומבין מורכב משתי שרשראות פוליפפטידים המקושרות בקשר דיסולפיד ואינו מכיל שאריות γ-קרבוקסיגלוטמט (איור 14.10).
אנדותל, נוצרים שלושה קומפלקסים של אנזימים שכל אחד מהם מכיל את אחד מהאנזימים הפרוטאוליטיים - גורם הקליקריין או הפקטור והחלבון המפעיל קינינוגן בעל משקל מולקולרי גבוה (HMK). Kallikrein הוא פרוטאז סרין שהמצעים שלו הם פקטור XII וחלבוני פלזמה מסוימים, כגון פלסמינוגן. קומפלקס פקטור XIIa-BMK הופך את הפרקליקריין לקליקריין, אשר יחד עם ה-VMK מפעיל את פקטור XII, הנכלל במתחם XIIa-BMK, על ידי עקרון המשוב החיובי. בהרכבו, פקטור XIIa מפעיל פרוטאוליטית את פקטור XI, אשר בשילוב עם HMA הופך את פקטור IX ל-IXa פעיל. האחרון נכלל בהרכב של קומפלקס הממברנה IXa-VIIIa-Ca2 +, אשר על ידי פרוטאוליזה חלקית יוצר את פקטור Xa, שהוא האנזים הפרוטאוליטי של פרוטרומבינאז Xa-Va-Ca2 +) (איור 14.11).
אורז. 14.11. ערכת המסלולים הפנימיים והחיצוניים של קרישת דם:
VMK - קינינוגן במשקל מולקולרי גבוה; TF - גורם רקמה. ראה ייעודים באיור. 14.7
כל האנזימים של מערכת קרישת הדם הם פרוטאזות ומופעלים על ידי פרוטאוליזה חלקית:
1 - פקטור XII המופעל במגע עם תת-אנדותל הופך את הפרקליקריין לקליקריין; 2 - kallikrein של קומפלקס kallikrein-VMK מפעיל את פקטור XII על ידי פרוטאוליזה חלקית; 3 - קומפלקס פקטור XIIa XIIa-BMK מפעיל את פקטור XI;
4 - מופעל על ידי פרוטאוליזה חלקית, פקטור XIIa של קומפלקס XIIa-HMC הופך את הפרקליקריין לקליקריין לפי עקרון המשוב החיובי;
5 - פקטור XIa של קומפלקס XIa-HMC מפעיל את פקטור IX; 6 - פקטור IXa של קומפלקס הממברנה IXa-VIIIa-Ca2+ מפעיל את פקטור X; 7, 8 - גורם UPA של קומפלקס הממברנה UPa-Tf-Ca 2 + מפעיל את הגורמים IX ו-X; 9 - פקטור Xa של קומפלקס prothrombinase מפעיל את פקטור II (prothrombin); 10, 11 - פקטור IIa (תרומבין) הופך פיברינוגן לפיברין ומפעיל את פקטור XIII (טרנסגלוטמידאז); 12 - פקטור XIIIa מזרז היווצרות של קשרי אמיד בג'ל הפיברין;
5. לפיכך, מפל התגובות של המסלולים החיצוניים והפנימיים של קרישת הדם מוביל להיווצרות פרוטרומבינאז. הצעדים זהים לשני הנתיבים נקראים דרך נפוצהקרישת דם.
כל חוליה אנזימטית בתגובות קרישת דם מספקת הגברת אות, ומשובים חיוביים גורמים להאצה דמוית מפולת שלגים של התהליך כולו, היווצרות מהירה של קריש דם והפסקת הדימום.
6. דַמֶמֶת.קרישת דם מופחתת מובילה להמופיליה - מחלות המלוות בדימום חוזר. הגורם לדימום במחלות אלו הוא מחסור תורשתי בחלבוני מערכת קרישת הדם.
המופיליה אעקב מוטציה של הגן פקטור VIII הממוקם על כרומוזום X. הפגם בגן זה מתבטא כתכונה רצסיבית, ולכן רק גברים סובלים מצורה זו של המחלה. המופיליה A מלווה בדימומים תת עוריים, תוך שריריים ותוך מפרקיים המהווים סכנת חיים.
המופיליה בקשור לפגם גנטי של פקטור IX, שהוא הרבה פחות שכיח.
7. מערכת דם נוגדת קרישהמגביל את התפשטות קריש דם ושומר על הדם במצב נוזלי. הוא כולל מעכבי אנזימי קרישת דם ואת המערכת נוגדת הקרישה (מסלול נוגד קרישה).
אנטיתרומבין III- חלבון פלזמה בדם המשבית מספר פרוטאזות של סרין: תרומבין, גורמים IXa, Xa, XIIa, פלסמין, קליקריין. מעכב זה יוצר קומפלקס עם אנזימים, שבו הם מאבדים את פעילותם. המפעיל של אנטיתרומבין III הוא ההטרופוליסכריד הפרין. הפרין חודר לזרם הדם מתאי תורן של רקמת חיבור, מקיים אינטראקציה עם המעכב, משנה את המבנה שלו, מגביר את הזיקה שלו לפרוטאזות סרין (איור 14.12).
מעכב גורם רקמה (אנטיקונברטין)מסונתז על ידי תאי אנדותל וממוקם על פני ממברנת הפלזמה. הוא יוצר קומפלקס עם פקטור Xa, הנקשר לפוספוליפידים הממברניים ולגורם הרקמה. כתוצאה מכך, הקומפלקס YPa-Tf-Ca 2 + אינו נוצר וההפעלה של גורמים X ו-IX הופכת לבלתי אפשרית.
א 2 - מקרוגלובוליןמקיים אינטראקציה עם פרוטאזות סרין פעילות ומדכא את הפעילות הפרוטאוליטית שלהם.
a 1 - אנטיטריפסיןמעכב תרומבין, פקטור XIa, kallikrein, כמו גם פרוטאזות לבלב וליקוציטים, רנין, אורוקינאז.
מערכת נוגדת קרישה (מערכת חלבון C)כרוך ביצירה ברצף של שני מתחמי אנזימים. האינטראקציה של תרומבין עם חלבון המפעיל טרומבומודולין (Tm) בנוכחות יוני Ca 2+ מובילה להיווצרות קומפלקס הממברנה הראשון
אורז. 14.12. השבתת פרוטאזות סרין על ידי אנטיתרומבין III.
הפרין נקשר לאנטיתרומבין III, משנה את מבנהו ומגביר את הזיקה שלו לפרוטאזות סרין.
הצמדת הפרוטאזה לקומפלקס הפרין-אנטיתרומבין III מפחיתה את הזיקה של הפרין למעכב. ההטרופוליסכריד משתחרר מהקומפלקס ויכול להפעיל מולקולות אנטיתרומבין III אחרות
מערכת נוגדת קרישה Pa-Tm-Ca 2+. בהרכבו, תרומבין, מצד אחד, מאבד את היכולת להפעיל את גורמים V ו-VIII, וכן להמיר פיברינוגן לפיברין, ומצד שני, מפעיל חלבון C על ידי פרוטאוליזה חלקית. Ca 2 + על הממברנה הוא חלבון מורכב Ca-S-Ca 2+. בתנאים אלה, חלבון C (Ca) מופעל מזרז את ההידרוליזה של חלבוני המפעיל של הפקטורים Va ו-VIIIa (איור 14.13).
הרס חלבוני המפעילים הללו מוביל לעיכוב של מפל התגובות של המסלול החיצוני של קרישת דם ועצירת היווצרות פקקת.
8. פיברינוליזה- זוהי הידרוליזה של פיברין בקריש הדם עם יצירת פפטידים מסיסים המורחקים מזרם הדם. שלב זה של המוסטזיס מונע חסימה של כלי הדם על ידי פקקת פיברין. היווצרות פקקת פיברין מלווה בתצהיר של פרואנזים פלסמינוגן ומפעיליו עליו. פלסמינוגן לא פעיל מסונתז בכבד וחודר לזרם הדם. בדם הוא הופך לאנזים הפעיל פלסמין על ידי פרוטאוליזה חלקית. תגובה זו מזורזת על ידי אנזימים פרוטאוליטיים: מפעיל פלסמינוגן של רקמות (TPA), אורוקינאז, פקטור XIIa וקאליקריין (איור 14.14).
אורז. 14.14. מערכת דם פיברינוליטית:
1 - פלסמינוגן תחת פעולת מפעילים (TAP, kallikrein, urokinase, factor XIIa) הופך לפלזמין על ידי פרוטאוליזה חלקית; 2 - פלסמין מייקר פיברין עם היווצרות פפטידים מסיסים; 3 - tPA נכנס לזרם הדם ומעוכב על ידי מעכבי סוג I וסוג II ספציפיים; 4 - פלסמין מעוכב על ידי מעכבים לא ספציפיים של פרוטאזות סרין
הפלסמין שנוצר הורס את סיבי הפיברין. פלסמין והמפעילים שלו המשתחררים מהפקיק נכנסים למחזור הדם. בדם, פלסמין מושבת על ידי מעכבים לא ספציפיים של פרוטאזות סרין, ומפעילי פלסמינוגן מושבתים על ידי מעכבים של מפעילי פלסמינוגן מסוג I ו-II. אי ספיקה תורשתית או נרכשת של חלבונים של המערכת הפיברינוליטית מלווה בפקקת.
נושא 14.4. מאפיינים עיקריים של שברי חלבון בדם ומשמעות קביעתם לאבחון מחלות
חלבוני פלזמה:
הם יוצרים מערכת חיץ דם ושומרים על pH בדם בטווח של 7.37-7.43;
לשמור על לחץ אוסמוטי, לשמור על המים במיטה כלי הדם;
תחבורה מטבוליטים, ויטמינים, יוני מתכת, תרופות;
קבע את צמיגות הדם, משחק תפקיד חשוב בהמודינמיקה של מערכת הדם;
הם מאגר של חומצות אמינו עבור הגוף;
הם ממלאים תפקיד מגן.
1. סך חלבון הפלזמה בדם הוא 60-80 גרם/ליטר, אלבומין - 40-60 גרם/ליטר, גלובולינים 20-30 גרם/ליטר.
חלבוני פלזמה בדם ניתן לחלק אלקטרופורטית לשברים, שמספרם, בהתאם לתנאי האלקטרופורזה, יכול להיות בין חמש לשישים. במהלך אלקטרופורזה על נייר, חלבונים מחולקים לחמישה שברים: חֶלְבּוֹן(55-65%), - α1- גלובולינים(2-4%), α 2-גלובולינים(6-12%), β-גלובולינים(8-12%) ו γ-גלובולינים(12-22%). לאלבומין יש את הניידות הגדולה ביותר, ול-γ-גלובולינים הכי פחות ניידות בשדה חשמלי.
רוב חלבוני הפלזמה מסונתזים בכבד, אך חלקם מיוצרים גם ברקמות אחרות. לדוגמה, γ-גלובולינים מסונתזים על ידי לימפוציטים מסוג B, והורמונים פפטידים מופרשים בעיקר על ידי הבלוטות האנדוקריניות.
2. חֶלְבּוֹן חֶלְבּוֹןמסונתז בכבד, בעל משקל מולקולרי קטן ומהווה את רוב החלבונים בפלסמת הדם. בשל התכולה הגבוהה של חומצות אמינו דיקרבוקסיליות, אלבומין שומר על קטיונים, בעיקר Na +, Ca 2 +, Zn 2 +, וממלא תפקיד מרכזי בשמירה על לחץ אוסמוטי קולואידי. אלבומין הוא חלבון התחבורה החשוב ביותר. הוא מוביל חומצות שומן, בילירובין לא מצומד, טריפטופן, תירוקסין, טריודוטירונין, אלדוסטרון ותרופות רבות.
3. גלובוליניםמרכיבים ארבעה שברים: α 1 , α 2 , β ו- γ. חלקים אלה כוללים חלבונים המבצעים פונקציות ספציפיות ומגינות, למשל חלבונים קושרי תירוקסין וקורטיזול, טרנספרין, סרולופלסמין (פרוקסידאז), אינטרפרונים, אימונוגלובולינים.
4. תכולת החלבונים בפלזמה בדם יכולה להשתנות בתנאים פתולוגיים. שינויים כאלה נקראים דיספרוטאינמיה.
היפרפרוטאינמיה -זוהי עלייה בריכוז החלבונים בפלסמת הדם.
היפרפרוטינמיה יכולה להיגרם מאיבוד מים על ידי הגוף במהלך פוליאוריה, שלשולים, הקאות, או עקב עלייה בתכולת γ-globulins וכמה חלבונים אחרים בתהליכים דלקתיים חריפים, פציעות, מיאלומה נפוצה. הם נקראים חלבוני פאזה חריפה וכוללים, למשל, חלבון C-reactive (נקרא כך מכיוון שהוא יוצר אינטראקציה עם פנאומוקוקים C-polysaccharides), הפטוגלובין (יוצר קומפלקס עם המוגלובין, הנקלט על ידי מקרופאגים, המונע איבוד ברזל), פיברינוגן.
היפופרוטאינמיההוא בעיקר תוצאה של הפרה של הסינתזה או אובדן של אלבומין על ידי הגוף, כלומר, זה hypoalbuminemia. זה נצפה עם דלקת כליה, הפטיטיס, שחמת הכבד, כוויות, רעב ממושך. ירידה בתכולת האלבומין בדם מובילה לירידה בלחץ האוסמוטי, כמו גם להפרה של חלוקת הנוזלים בין מיטת כלי הדם והחלל הבין-תאי, המתבטאת בצורת בצקת.
מטלות לעבודה חוץ לימודית
1. צייר במחברת שלך תרשים של חילוף החומרים של אריתרוציטים (איור 14.15) והשלם אותו על ידי ציון:
א) אנזימים, המסומנים במספרים 1, 2, 3 וכו';
ב) קו-אנזימים המסומנים ב-# ו-*;
ג) אנזימים לחילוף החומרים של גלוקוז המזרזים את תגובות ההפחתה של NADP+ ו-NAD+;
אורז. 14.15. מטבוליזם RBC:
#, * - קו-אנזימים, #Н, *Н - קו-אנזימים מופחתים
ד) מווסת אלוסטרי המפחית את הזיקה של המוגלובין לחמצן ברקמות;
ה) אנזימים לקטבוליזם של גלוקוז המספקים סינתזת ATP.
2. כתבו תגובות:
א) היווצרות מיני חמצן תגובתיים באריתרוציטים;
ב) הפחתת גלוטתיון;
ג) חיסול של H 2 O 2;
ד) הפחתת מתמוגלובין להמוגלובין.
3. צייר במחברת שלך דיאגרמה של השלב המעודד קרישה של קרישת הדם (איור 14.16), תוך החלפת סימן השאלה בגורם המתאים.
אורז. 14.16. שלב מקדם קרישה של קרישת דם ויצירת ג'ל פיברין
4. כתבו את התגובה ליצירת קשר אמיד בין הרדיקלים של גלוטמין ושאריות ליזין של מונומרים פיברין, ציינו את האנזים, הפרו-אנזים שלו, המפעיל ומנגנון ההפעלה שלו. הסבר את המשמעות של תגובה זו ביצירת פקקת פיברין.
5. ספק תרשים המראה את תפקידו של תרומבין בשלב הפרה-קרישה של קרישת הדם ובמסלול נוגד הקרישה על ידי הוספת שמות החלבונים והקו-פקטורים החסרים (איור 14.17). ציין את מנגנוני הפעולה של כל גורם ותפקידו בהמוסטזיס.
אורז. 14.17. תפקידו של תרומבין בשלב הפרה-קרישה ובמסלול נוגד הקרישה של קרישת הדם
6. השווה את התוצאות המתקבלות במהלך ההפרדה האלקטרופורטית של חלבוני פלזמה בדם (פרוטאינוגרמות) על נייר בתנאים רגילים ובמצבים פתולוגיים מסוימים (איור 14.18). ציין את הסיבות האפשריות שגרמו לשינויים בכמות החלבונים של חלקים מסוימים בתנאים אלה של הגוף.
אורז. 14.18. פרוטינוגרמות של חלבוני פלזמה בדם במצבים נורמליים ובמצבים פתולוגיים מסוימים
7. מלא את הטבלה. 14.1, המציין את הפונקציות של חלבוני פלזמה בדם. טבלה 14.1. פונקציות של חלק מחלבוני פלזמה
משימות לשליטה עצמית
1. הגדר את רצף האירועים הנכון.
בעת נטרול מיני חמצן תגובתיים באריתרוציטים:
א. Superoxide dismutase מזרז את היווצרות מי חמצן
ב.המוגלובין מתחמצן באופן ספונטני למתמוגלובין
ב. גלוטתיון פרוקסידאז הורס מי חמצן
ד. גלוטתיון רדוקטאז מפחית גלוטתיון מחומצן E. גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז מפחית NADP+
2. בחר את התשובות הנכונות. בתאים פגוציטים:
א. גלוטתיון פרוקסידאז מחמצן גלוטתיון ב. אוקסידאז NADPn מפחית O 2
ב. מיני חמצן תגובתיים גורמים לתגובות רדיקלים חופשיים
ד. Superoxide dismutase הופך את האניון סופרוקסיד ל- H 2 O 2 E. Myeloperoxidase מזרז את היווצרות HOCl
3. השלם את משימת "השרשרת":
א)כתוצאה מנזק מכני או כימי לתאי האנדותל, חלבון נחשף על פני השטח:
A. Thrombomodulin B. Factor V
B. Transglutamidase D. רקמה פקטור E. חלבון C
ב) זה מפעיל את פרוטאז הסרין של הקומפלקס ההתחלתי של מערכת קרישת הדם:
א. רקמה פקטור B. Thrombomodulin
B. Protein S D. Factor VII E. Factor II
ב) האנזים המופעל הזה כחלק ממכלול הממברנה פועל על המצע:
א פיברינוגן B חלבון ג
ב.הפרין
D. Prothrombin D. Factor X
ז) הפעלה פרוטאוליטית של מצע זה מובילה להיווצרות של:
א פיברין
ב. חלבון מופעל C
B. פקטור XIII G. Thrombin
ד פקטור הא
ה) חלבון זה גורם ל:
א. הפעלת חלבון C
ב.המרה של פלסמינוגן לפלסמין
ב.היווצרות קומפלקס עם הפרין D. הפעלת גורם רקמה
E. ביקוע של הפפטיד מהפרואנזים
ה) זו התוצאה:
א פלסמין
ב. טרנסגלוטמידאז פעיל
ב. מונומר פיברין
ד תרומבין
ו) חלבון זה מעורב בתגובה:
א פרוטאוליזה חלקית ב. זרחון
ב. קרבוקסילציה ד. פילמור
ד. צימודים
ח) תגובה זו גורמת ל:
א היווצרות פקקת לבנה ב. צבירה של טסיות דם
ב. נסיגת ג'ל פיברין
ד היווצרות פקקת אדומה
ד.המרה של פיברינוגן לפיברין
4. השלם את משימת ה"שרשרת":
א) שינוי פוסט-תרגום של אנזימים של מערכת קרישת הדם הוא:
א.זרחון של סרין ב. חמצון של ליזין
ב. גליקוזילציה של סרין
ד קרבוקסילציה של גלוטמט ד הידרוקסילציה של פרולין
ב) קו-אנזים מעורב בתגובה זו:
א. NADP+ ב. FAD
ה. צורה מופחתת של ויטמין K (KN 2)
ב) האנלוג המבני של קואנזים זה הוא תרופה:
א Sulfanilamide B. Phenobarbital
ב דיטילין ג וורפרין
ד אלופורינול
ד) טיפול בתרופה זו גורם (בחר את התשובות הנכונות):
א. קרישת דם מוגברת
ב. הפרה של היווצרות מתחמי ממברנות אנזים
ב. ירידה בקרישת הדם
ד. האצת תרגום של אנזימים פרוטאוליטיים של חיצוני
דרכי קרישת דם ד. הגברת קצב פילמור הפיברין.
5. בחר את התשובות הנכונות.
מעכבי קרישת דם הם:
A. a 2 - Macroglobulin B. Antithrombin III
ב. פלסמין
ז אנטיקונברטין ד א^אנטיטריפסין
6. השלם את משימת ה"שרשרת".
א) טרומבומודולין מפעיל:
A. חלבון C B. חלבון S
B. רקמה פקטור G. Prothrombin
ד תרומבין
ב) חלבון זה משנה את המבנה שלו ורוכש את היכולת להפעיל:
א. פקטור VIII B. פקטור V
ב. חלבון S D. חלבון ג
ד אנטיתרומבין III
ב)הפעלת החלבון לבחירתך מגרה את היווצרות קומפלקס הממברנה הבא, שבו חלבון המפעיל הוא:
א חלבון ס ב חלבון ג
B. Plasmin D. Factor V
ז) מפעיל זה מגביר את הזיקה של סרין פרוטאז למצעים (בחר את התשובות הנכונות):
A. Factor Va B. Factor VIIa
ב' פיברין
G. פקטור VIIIa D. Thrombin
7. בחר את התשובות הנכונות.
פלסמין:
א הוא נוצר כתוצאה מפרוטוליזה חלקית מהפרואנזים. ב. האם פרוטאז סרין
ב. מופעל על ידי הפרין D. הידרוליזה של פיברין
ד מעוכב על ידי α 2 -macroglobulin
8. בחר את התשובות הנכונות. היפואלבומינמיה מתרחשת כאשר:
ב.תסמונת נפרוטית
ב. ניאופלזמות ממאירות בכבד ד שחמת הכבד
ד מחלת אבני מרה.
9. בחר את התשובות הנכונות.
היפרפרוטאינמיה מתרחשת כאשר:
ב.פוליאוריה
ב.מחלות זיהומיות ד.הקאות חוזרות
ד.דימום ממושך
סטנדרטים של תשובות ל"משימות לשליטה עצמית"
1. B→A→C→T→D
2. ב, ג, ד, ד
3. א) ד, ב) ד, ג) ד, ד) ד, ה) ד, ו) ד, ז) א, ח) ד
4. א) ד, ב) ד, ג) ד, ד) ב, ג
5. א, ב, ד, ד
6. א) ד, ב) ד, ג) א, ד) א, ד
7. א, ב, ד, ד
8. ב, ג, ד
9. א ב ג ד
תנאים ומושגים בסיסיים
1. מתמוגלובין רדוקטאז
2. Bisphosphoglycerate מוטאז
3. Superoxide dismutase
4. גלוטתיון רדוקטאז
5. גופות היינץ
6. המוסטזיס
7. הידבקות והצטברות של טסיות דם
8. המופיליה
9. פקקת
10. קרישת דם (מסלולים חיצוניים ופנימיים של קרישת דם)
11. גורמי קרישת דם
12. ויטמין K
13. מערכת נוגדת קרישה (אנטיתרומבין III, אנטי-קונברטין ו-2-מקרוגלובולין, מערכת חלבון C)
14. פיברינוליזה
15. חלבוני פלזמה בדם (אלבומין, α 1 -גלובולינים, α 2 -גלובולינים, β-גלובולינים ו-γ-גלובולינים)
16. היפרפרוטאינמיה. היפופרוטאינמיה
משימות לעבודה אודיציונית
לפתור בעיות
1. אקמול הוא חומר נוגד חום ומשכך כאבים המהווה חלק מתרופות מסוימות, כגון שפעת, פרבקס. עם זאת, תרופות כאלה אינן התווית אצל אנשים שיש להם פגם גנטי ב- אריתרוציטים גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז. מהן ההשלכות של נטילת תרופות המכילות אקמול בחולים עם מחסור באנזים זה? כדי לענות על שאלה כתבו:
א) התגובה של היווצרות אניון סופראוקסיד באריתרוציטים;
ב) סכימת הנטרול של מיני חמצן תגובתיים באריתרוציטים ולהסביר את המשמעות של תגובות החמצון של מסלול הפנטוז-פוספט למהלך התקין של תהליך זה.
2. מטופל שסבל מגרנולומטוזיס כרוני נמצא כבעל מחסור תורשתי ב-NADPH אוקסידאז. במחלה זו, חלק מהמיקרואורגניזמים נשארים ברי קיימא בתוך פגוציטים, והאנטיגנים שלהם גורמים לתגובה חיסונית תאית ולהיווצרות גרנולומות. הסבר את תפקידו של NADPH אוקסידאז בפאגוציטוזה. לזה:
א) כתבו את התגובה המזרזת אנזים זה;
ב) לציין את החומרים, שהסינתזה שלהם מופחתת בתאים פגוציטים במקרה של מחסור ב-NADPH-אוקסידאז.
3. בלוטות הרוק של העלוקה הרפואית מכילות מעכב טרומבין, הפפטיד hirudin. בדם אנושי, הירודין יוצר קומפלקס עם תרומבין, שבו האנזים מאבד את יכולתו להמיר פיברינוגן לפיברין. מדוע משתמשים בהירודותרפיה (טיפול בעלוקה) למניעת פקקת במחלות לב וכלי דם? תאר כדי לענות על השאלה:
א) שלבים של היווצרות פקקת פיברין;
ב) תכונות מבניות של פרוטרומבין ומנגנון הפיכתו לתרומבין.
4. כדי למנוע פקקת ותרומבואמבוליזם לאחר אוטם שריר הלב, הרופא רשם לחולה וורפרין והמליץ על תזונה שאינה כוללת מזונות עשירים בוויטמין K (כרוב, תרד, חסה, תה ירוק) למשך הטיפול. נמק את המלצת הרופא. לזה:
א) לציין את הקואנזים שנוצר בגוף מוויטמין K;
ב) להסביר את המשמעות של שינוי פוסט-תרגום של פרוטאזות סרין, שבהן מעורב קו-אנזים זה;
ג) לתאר את תפקידם של פרוטאזות בקומפלקסים של אנזימים ממברניים של המסלול החיצוני של קרישת הדם.
5. בהיעדר יוני Ca2+ הדם אינו מתקרש. איזה תפקיד ממלא Ca2+ בקרישת דם? כדי לענות על שאלה:
א) לתאר את הרכב קומפלקסי הממברנה של שלב הפרה-קרישה של המסלול החיצוני של קרישת הדם ואת רצף האינטראקציה ביניהם;
ב) מציינים את תפקידו של Ca 2+ ביצירת קומפלקסים אלו.
6. אצל יילוד עם מחסור תורשתי בחלבון C נמצא תסחיף ריאתי. מדוע ילד שהומוזיגוט למוטציה כזו יכול למות מיד לאחר הלידה אם לא ניתן לו טיפול תחליפי חלבון C? כדי לענות על שאלה:
א) לכתוב את סכימת התגובה של מערכת חלבון C;
ב) הסבר את תפקידו של תרומבין בהמוסטזיס.
7. לחולה הסובל מטרומבופלביטיס נקבע טיפול עם מפעיל פלסמינוגן רקמות (tPA) למניעת פקקת. הסבר את מנגנון הפעולה של התרופה המומלצת על ידי הרופא. לשם כך, הצג תרשים של המערכת הפיברינוליטית בדם וציין את התפקיד של tPA, מעכב מפעיל פלסמינוגן ומעכבי פלסמין.
8. הפרעה אוטוזומלית רצסיבית תורשתית נדירה, analbuminemia, מלווה בהיעדר כמעט מוחלט של אלבומין. מדוע לחולים עם פתולוגיה זו יש בצקת? כדי לענות על השאלה אנא ספק:
א) תכונות של הרכב חומצות האמינו של אלבומין;
ב) הפונקציות של חלבון פלזמה בדם זה.
אנזימים (lat. fermentare - לגרום לתסיסה, מילה נרדפת ל"אנזימים") - חומרים ספציפיים בעלי אופי חלבוני המיוצרים על ידי תאים ורקמות של אורגניזמים חיים. אנזימים שייכים לקבוצת הביו-זרזים, שהרכוש המשותף להם הוא היכולת לשנות את קצב התהליכים הכימיים הגלומים באורגניזם חי.
קטליזה אנזימטית עומדת בבסיס כל ביטויי החיים. מגוון תפקודים פיזיולוגיים (הולכה עצבית, התכווצות שרירים, גדילה, הפרשה וכו') מסופקים על ידי תהליכים אנזימטיים.
כמעט כל התגובות המטבוליות המתרחשות בגוף הן אנזימטיות. תהליכים אנזימטיים היו ידועים בימי קדם ושימשו באפיית לחם, ייצור גבינות ולייצור משקאות אלכוהוליים.
אנזימים הם חלבונים, פשוטים או מורכבים. המשקל המולקולרי שלהם משתנה מאוד: בין כמה אלפים למיליונים. לפי הרכב חומצות אמינו, אנזימים אינם שונים מחלבונים שאין להם השפעה אנזימטית. פעילותם של אנזימים נובעת מהסידור הספציפי של חומצות אמינו במולקולת החלבון.
גורמים המשפיעים על פעילות האנזים: טמפרטורה, סוג המצע (אובייקט פעולת האנזים), pH של המדיום, נוכחות מפעילים ומעכבים (מעכבים הם חומרים המדכאים את פעילות האנזימים).
לאנזימים שונים יש פעילות מרבית בערכי pH שונים. ה-pH האופטימלי נמצא בדרך כלל בטווח הקרוב לנייטרלי; עבור כמה אנזימים פרוטאוליטיים (כלומר, אנזימים המעורבים בפירוק חלבונים) - באזור חומצי חזק או בסיסי.
קצב התגובה האנזימטית תלוי באופי האנזים, שעשוי להיות בעל פעילות נמוכה או גבוהה. שאר הדברים שווים, הקצב הראשוני של תגובה אנזימטית הוא פרופורציונלי לריכוז האנזים. עלייה בטמפרטורה, ככלל, מגבירה את פעילות האנזים, אך עם עלייה נוספת בטמפרטורה עלולה להתרחש ביטול ההפעלה שלו.
אחת התכונות האופייניות והחשובות מאוד מבחינה ביולוגית של אנזימים היא הספציפיות הגבוהה שלהם, המורכבת מכך שכל אנזים פועל רק על חומר אחד או כמה חומרים דומים במבנהם ואינו פועל על תרכובות אחרות. הספציפיות של אנזים נקבעת על ידי הרכב החלבון שלו. אנזימים מסוימים הם מאוד ספציפיים, בעוד שאחרים פחות ספציפיים.
אנזימים פרוטאוליטיים המשתחררים למערכת העיכול הם בצורה של מה שנקרא פרו-אנזימים (זימוגנים), מה שמונע את האפשרות של עיכול עצמי של רקמות המייצרות אנזימים אלה. במצב לא פעיל מיוצרים גם אנזימים המעורבים בתהליך קרישת הדם.
מחלות רבות מבוססות על הפרות של התפקוד התקין של תהליכים אנזימטיים. עד כה זוהו כ-1000 אנזימים שונים, מתוכם יותר מ-50 כבר בשימוש באבחון מעבדתי.
רוב האנזימים המזרזים תגובות כימיות המתרחשות באורגניזם חי נמצאים בסביבה התאית, אולם בהתבסס על ניתוחים של נוזלים תאיים (בעיקר פלזמה או סרום דם), ניתן להסיק מסקנה לגבי השינויים המתרחשים בתוך התאים. של איברים ורקמות שונות.
תכולה מוגברת או ירידה של אנזימים היא אינדיקטור עדין ורגיש ביותר למצב הגוף. שינויים בפעילות האנזימים בנוזלים ביולוגיים יכולים לנבוע ממספר סיבות.
עלייה בפעילות עשויה להיות תוצאה של האצת תהליכי סינתזת האנזים (לדוגמה, פוספטאז אלקליין ברככת, הפטיטיס), נמק של תאים (לדוגמה, קריאטין פוספוקינאז, אספרטאט אמינוטרנספראז באוטם שריר הלב), ירידה בהפרשה (לדוגמה , פוספטאז אלקליין במקרה של חסימה של דרכי המרה), עלייה בחדירות ממברנות התא (לדוגמה, אלנין ואספרטט אמינוטרנספראזות בצהבת נגיפית).
ירידה בפעילות האנזימטית נגרמת מירידה במספר התאים המפרישים את האנזים, חוסר סינתזה, עלייה בהפרשת האנזים ועיכוב פעילותו על ידי מעכב.
העיקרון העיקרי של האבחון הוא הבחירה של הספקטרום האופטימלי של אנזימים, שהשינוי בפעילותו אופייני לפתולוגיה של איברים או רקמות מסוימים. קביעת מספר אנזימים בסרום מסייעת באבחון מחלות של הכבד, דרכי המרה, הלבלב ושרירי השלד. השימוש בבדיקות אנזימים באוטם שריר הלב הכרחי במיוחד במקרים בהם הפרשנות של האלקטרוקרדיוגרמה קשה. חקר האנזימים עוזר לאבחן כמה מחלות דם, ניאופלזמות ממאירות (גידולים).
כדי לפרש את התוצאות שהתקבלו במהלך המחקר, חשוב לדעת את הערכים הנורמליים של פעילות האנזים הנחקר. בנוסף, לעיתים יש צורך לקחת בחשבון גיל ומגדר, אופי התזונה, עוצמת הפעילות הגופנית.
אנזימים בסרום יכולים לשנות באופן משמעותי את פעילותם בהשפעת תרופות, מספר חומרים (לדוגמה, אלכוהול). המעבדה שעורכת את המחקר חייבת לציין בהכרח את גבולות התנודות בערכים הנורמליים של פעילות האנזים, שכן קביעתו יכולה להתבצע בשיטות שונות.
אמינוטרנספראזות (ALT, ACT)
אמינוטרנספראזות - אלנין אמינוטרנספראז (ALT), אמינוטרנספראז אספרטאט (ACT). ALT קיים בכמויות גבוהות מאוד בכבד ובכליות, ובכמויות קטנות יותר בשרירי השלד ובלב. ACT מופץ בכל רקמות הגוף. הפעילות הגדולה ביותר נמצאת בכבד, בלב, בשרירי השלד ובאריתרוציטים.
נורמה ALT (ALAT):
נורמה AST (AST):
פעילות מוגברת - פיזיולוגית - נטילת תרופות: חומצה אסקורבית, קודאין, מורפיום, אריתרומיצין, גנטמיצין, לינקומיצין, תרופות כולינרגיות;
פעילות מוגברת - פתולוגית - דלקת כבד ויראלית חריפה (ACT עד 150-1000 U/l, ALT עד 300-1000 U/l), דלקת כבד כרונית, שחמת הכבד, גידולי כבד וגרורות בכבד, מונונוקלאוזיס זיהומיות, אוטם שריר הלב ( עם פעילות ACT גבוהה מפעילות ALT), תסחיף ריאתי, הרפס זוסטר (Herpes zoster), פוליומיאליטיס, מלריה, לפטוספירוזיס;
ירידה בפעילות - ירידה בתכולת ויטמין B6 בגוף, הליכי המודיאליזה חוזרים, אי ספיקת כליות, הריון.
גמא-גלוטמילטרנספראז
Gamma-glutamyltransferase או gamma-glutamyltranspeptidase (gamma-GT, GGT, GGT, Gamma-glutamyltransferase) הוא אנזים המעורב במטבוליזם של חומצות אמינו. ניתוח GGT משמש לאבחון של מחלות הכבד ואיברים אחרים של מערכת העיכול.
נוֹרמָה:
לגברים עד 32 U/l;
לנשים עד 49 U/l.
סיבות לשינוי אינדיקטורים רגילים:
פעילות מוגברת של GGT - בעיקר במחלות כבד ודרכי המרה, עם שיכרון אלכוהול ואלכוהוליזם כרוני, בעת נטילת אסטרוגנים, אמצעי מניעה דרך הפה;
ירידה בפעילות GGT - עם שחמת הכבד.
עמילאז
עמילאז (α-עמילאז) הוא אנזים האחראי לפירוק של עמילן למלטוז. בגוף האדם, א-עמילאז נמצא באיברים ורקמות שונות.
נורמה: 25–100 U/l
סיבות לשינוי אינדיקטורים רגילים:
פעילות מוגברת - דלקת לבלב חריפה, דלקת כבד נגיפית, חזרת ("חזרת"), תרופות - קורטיקוסטרואידים, סליצילטים, טטרציקלין;
ירידה בפעילות - דלקת כבד, רעילות של נשים בהריון, תפקוד לא מספיק של הלבלב.
עמילאז לבלב
עמילאז הלבלב הוא אנזים המופרש על ידי תאי הלבלב.
נוֹרמָה:
גברים - עד 50 U / l;
נשים - עד 50 U / l;
הריון משבוע 1 עד 40 - עד 50 U/l.
סיבות לשינוי אינדיקטורים רגילים:
פעילות מוגברת - דלקת לבלב (בדרך כלל חריפה), צריכת אלכוהול, תרופות - גלוקוקורטיקואידים, אמצעי מניעה דרך הפה, תרופות נרקוטיות, משתנים, לעתים רחוקות יותר - פתולוגיה כירורגית חריפה המתרחשת עם דלקת הצפק;
ירידה בפעילות - אי ספיקת לבלב, בדלקת לבלב כרונית וצורות קשות של דלקת לבלב חריפה - סימן לא חיובי.
חומצת חלב
לקטט (לקטט דהידרוגנאז, LDH) הוא אנזים המעורב בחמצון של גלוקוז ויצירת חומצה לקטית. LDH נמצא כמעט בכל האיברים והרקמות האנושיות, במיוחד הרבה ממנו בשרירים. עם אספקה מלאה של חמצן לרקמות, מלח חומצת החלב (לקטט) אינו נהרס ומופרש. במצבים של חוסר חמצן - מצטבר, גורם לתחושת עייפות שרירים, משבש את תהליך הנשימה של הרקמות.
ניתוח של ביוכימיה בדם עבור LDH מתבצע כדי לאבחן מחלות של שריר הלב (שריר הלב), הכבד ומחלות הגידול.
נוֹרמָה:
ילדים מתחת לגיל חודש - 150-785 U / l;
ילדים 1-6 חודשים - 160-435 U / l;
ילדים 7-12 חודשים - 145-365 U / l;
ילדים 1-2 שנים - 86-305 U / l;
ילדים 3-16 שנים - 100-290 U / l;
מבוגרים - 120-240 U / l;
הריון שבוע 1-40 - עד 240 U/l.
סיבות לשינוי אינדיקטורים רגילים:
פעילות מוגברת - מחלות כבד (דלקת כבד נגיפית ורעילה, צהבת, שחמת), אוטם שריר הלב ואוטם ריאות, מחלות של מערכת הדם (אנמיה, לוקמיה חריפה), פגיעות בשרירי השלד, דלקת לבלב חריפה, מחלות כליות (גלומרולונפריטיס, pyelonephritis), גידולים באיברים שונים, אספקה לא מספקת של חמצן לרקמות (דימום, אי ספיקת לב, אי ספיקת נשימה, אנמיה);
עלייה בפעילות מתרחשת גם במהלך ההיריון, ביילודים ובזמן פעילות גופנית, לאחר נטילת אלכוהול ותרופות מסוימות (קפאין, אינסולין, אספירין);
לירידה בפעילות LDH אין ערך אבחנתי.
קריאטין קינאז
קריאטין קינאז (קריאטין פוספוקינאז) הוא אנזים המצוי בשרירי השלד, לעתים רחוקות יותר בשרירים חלקים (רחם, מערכת העיכול) ובמוח. לכן, קביעת קריאטין פוספוקינאז בדם נמצאת בשימוש נרחב באבחון מוקדם של אוטם שריר הלב.
נוֹרמָה:
| גיל | רמת CPK, |
|
| 25 ימים | < 652 |
|
| 5 ימים - 6 חודשים | < 295 |
|
| 6 - 12 חודשים | < 203 |
|
| 12 חודשים - 3 שנים | < 228 |
|
| 3 שנים - 6 שנים | < 149 |
|
| נשים | בני 6 - 12 | < 154 |
| בני 12 - 17 | < 123 |
|
| > בת 17 | < 167 |
|
| גברים | בני 6 - 12 | < 247 |
| בני 12 - 17 | < 270 |
|
| > בת 17 | < 190 |
|
סיבות לשינוי אינדיקטורים רגילים:
פעילות מוגברת - אוטם שריר הלב, דלקת שריר הלב, ניוון שריר הלב, אי ספיקת לב, טטנוס, תת פעילות של בלוטת התריס, דליריום טרמנס (דליריום אלכוהולי), גידולים בשלפוחית השתן, השד, המעיים, הריאות, הערמונית, הכבד;
ירידה בפעילות - עם ירידה במסת השריר ואורח חיים בישיבה.
פוספטאז אלקליין
בדיקת דם ביוכימית לפוספטאז אלקליין מתבצעת לאבחון מחלות של מערכת השלד, הכבד, דרכי המרה והכליות.
הנורמה של פוספטאז אלקליין בדם:
נשים - עד 240 U / l;
גברים - עד 270 U / l;
בילדים, השיעורים גבוהים יותר (עד 600 U / l) עקב התהליך הפעיל של צמיחת העצם.
סיבות לשינוי אינדיקטורים רגילים:
פעילות מוגברת - במקרה של סטגנציה של מרה במחלות כבד, נזק לכבד שנגרם על ידי תרופות (כלורפרומאזין, מתיל טסטוסטרון), מחלות עצם, מחלות פארתירואיד, רככת, חשיפה לתרופות (סולפנאמידים, בוטאדיון, אריתרומיצין, טטרציקלין, לינקומיצין, נובוקאינאמיד, אמצעי מניעה דרך הפה. , מנת יתר של חומצה אסקורבית);
עלייה פיזיולוגית בפעילות - בשליש האחרון של ההריון ולאחר גיל המעבר;
פעילות מופחתת - תת פעילות בלוטת התריס, הפרעות בצמיחת העצם, חוסר באבץ, מגנזיום, ויטמין B12 או C (צפדינה) במזון, אנמיה. במהלך ההריון, ירידה בפעילות של פוספטאז אלקליין מתרחשת עם התפתחות לא מספקת של השליה.
ליפאז
קביעת הליפאז היא הבסיס לאבחון של דלקת הלבלב במקביל לניתוח רמת ה-a-עמילאז בדם. בדלקת לבלב חריפה, רמת הליפאז בדם עולה עד פי 200 כמה שעות לאחר התקף חריף.
הנורמה של ליפאז למבוגרים היא בין 0 ל 190 U / ml.
סיבות לשינוי אינדיקטורים רגילים:
פעילות מוגברת - דלקת לבלב מכל מקור, דלקת הצפק, השמנת יתר, סוכרת, גאוט, ברביטורטים.
פעילות מופחתת - מחלות אונקולוגיות (למעט סרטן הלבלב), עודף שומן בתזונה.
כולינסטראז
אינדיקציות לצורך הניתוח:
חשד להרעלה באמצעות קוטלי חרקים אורגניים (למשל, dichlorvos ואחרים);
הערכת תפקודי כבד בנוכחות פתולוגיה של הכבד;
הערכת הסיכון לסיבוכים בהתערבויות כירורגיות, חקר רגישות המטופל לפעולה של מרפי שרירים (בהרדמה כללית).
נורמה: 5300-12900 U/l.
סיבות לשינוי אינדיקטורים רגילים:
פעילות מוגברת - אלכוהוליזם, יתר לחץ דם עורקי, פסיכוזה מאניה-דפרסיה, נפרוזה, השמנת יתר, סרטן השד, סוכרת, טטנוס;
עלייה בפעילות עלולה להתרחש בשלבים המוקדמים של ההריון;
ירידה בפעילות - מחלת כבד (שחמת, הפטיטיס, סרטן כבד גרורתי), אוטם שריר הלב, הרעלת קוטל חרקים חריפה, מחלות אונקולוגיות;
ירידה בפעילות יכולה להתרחש בסוף ההריון, לאחר התערבויות כירורגיות ועם שימוש בתרופות מסוימות (אמצעי מניעה דרך הפה, סטרואידים אנבוליים, גלוקוקורטיקואידים).
C-פפטיד
C-peptide (Insulin C-peptide, Connecting peptide) הוא קטע של מולקולת הפרואינסולין, כתוצאה ממנו נוצר אינסולין כתוצאה מביקוע.
אינדיקציות לצורך הניתוח: אבחון סוכרת.
נוֹרמָה:
בסרום דם - 0.7-4.0 ננוגרם לליטר;
בשתן - 15.5-28.0 ננוגרם לליטר.
סיבות לשינוי אינדיקטורים רגילים:
אינדיקטורים מוגברים - גידול המייצר אינסולין, החמרה של דלקת לבלב כרונית, סינתזת אינסולין מוגזמת;
ירידה במדדים - סוכרת מסוג I, ירידה ברמת האינסולין בדם עקב התהליך הדלקתי (אדמת), תגובת לחץ, מתן יתר של אינסולין.