סימנים מבוטאים של דחייה של רקמות זרות. תקציר: השתלה ודחייה. מניעת דחיית השתלה

סמואל הנמן נולד ב-10 באפריל 1755 בעיר מייסן, שהתפרסמה בפורצלן ובכרמים שלה. הוא היה השלישי מבין חמישה ילדים במשפחה, וכן בנו הבכור של אמן פורצלן. מילדות, הוא הראה יכולת יוצאת דופן ללמוד שפות. בגיל 12 הוא שלט באנגלית, צרפתית, יוונית ולטינית. בגיל 24 דיבר 7 שפות, על הנ"ל נוספו ערבית, סורית ועברית, באותה תקופה הוא היה אחד המתרגמים הנערצים והמוערכים ביותר.

בשנת 1775, הנמן נרשם באוניברסיטת לייפציג ללימודי רפואה. במקביל, כדי להגדיל את הכנסתו הנמוכה, הוא תרגם ארבעה ספרים מאנגלית, וגם לימד צרפתית ליוונית.

בתחילת 1777, כסטודנט לרפואה, הוא עבר לאוניברסיטת וינה על מנת להעשיר את ניסיונו הקליני, למרות שהדבר הוכיח את עצמו כיקר מאוד עבורו. אולם לאחר תשעה חודשי לימוד בלבד, באוקטובר 1777, לאחר שנשדד, אילצו אותו קשיים כלכליים לנשור מבית הספר. למרות זאת, הוא עשה רושם עז על רופא החצר הקיסרית, פרופסור פון קווארין, שהמליץ ​​עליו כרופא אישי לברון עשיר בטרנסילבניה, מושל הרמנשטדט (כיום סיביו, רומניה). אז, בשנים 1777-1779. הנמן עבד כספרן וכרופא אישי של הברון סמואל פון ברוקנטל. כאן הייתה לו הזדמנות לקרוא ספרים וכתבי יד עתיקים שונים, שכן לברון היה אחד האוספים הטובים ביותר של טקסטים אלכימיים באירופה.

בשנת 1779 הגן סמואל הנמן על עבודת הדוקטורט שלו וסיים את לימודיו ברפואה באוניברסיטת ארלנגן.

בתקופה שבין 1780 ל-1783 הוא מילא תפקידים רפואיים שונים, אך, מאוכזב מהפרקטיקה הרפואית, הוא חזר שוב לתרגום של עבודות רפואיות וכימיות שונות. הנמן היה נגד הקזת דם מוגזמת, כמו גם נגד שימוש לא מודע בחומרי הקאה ומשלשלים, שרק הגבירו את סבל המטופל והובילו לא פעם לתוצאה טראגית. בשנים 1785-1789. הודפסו 2200 עמודים, שכללו את תרגומיו ויצירותיו המקוריות, שהיה מספר מרשים לאותם זמנים. לתרגומים היה תפקיד חשוב בחייו של הנמן. עבודת התרגום פתחה בפניו עולם חדש של רפואה. בתרגומו של "Materia Medica" של ויליאם קאלן, הנמן הטיל ספק בטענתו של קאלן שקליפת הקנצ'ונה מרפאה את המלריה בשל טעמה המר. הוא מצדיק את ספקותיו בכך שישנם חומרים רבים שהם יותר עפיצים ומרירים מהסינצ'ונה, אך אינם מסוגלים לרפא מלריה. הנמן החליט לחוות את ההשפעה של קליפת הקנצ'ונה על עצמו. בשנת 1790 התקיים ה'משפט' הראשון. כך, כתוצאה מניסויים באנשים בריאים, הוא הגיע למסקנה שהמלריה מטופלת בקינצ'ונה, לא בשל השפעתה העפיצה על הגוף, אלא בשל העובדה שהיא גורמת לתסמינים דומים לאלו של מחלה זו. מסקנות אלו הדהימו את הנמן, וכך הונחו היסודות המדעיים של עקרון הדמיון. אז, האנמן ייסד מערכת רפואית חדשה, שהשתמשה רק בתרופות 'ייחודיות' באותה תקופה במינונים בטוחים ומבוססת על תצפיות וניסויים.

היישום המעשי של עקרונות אלה, ששונה מעקרונות הרפואה של אותם זמנים, הביא להנמן תהילה והצלחה. בשנת 1799 הוא פרסם מקרה של טיפול בקדחת השנית עם בלדונה, שלאחריו רופאים גרמנים רבים השתמשו בתרופה זו למטרות מניעה וטיפוליות, כך שלפי אחד המאמרים, מתוך 3747 חולים, רק 91 מתו. בשנת 1812, במהלך המלחמה, ריפא הנמן 180 מקרים של מחלת הטיפוס, מתוכם רק אחד הסתיים במוות. ב-1831 הוא הציע שימוש בקמפור במגפות הכולרה שהשתוללו במזרח אירופה. בלייפציג, אחד מקודמיו ריפא 150 מקרים, ורשם רק 6 מקרי מוות, בעוד 821 מתוך 1500 החולים שטופלו ברפואה אלופתית מתו.

'Fragmenta de viribus' הוא הפרסום הראשון שלו המכיל ניסויים של 27 תרופות ופורסם ב-1805 בלייפציג בלטינית, בשני כרכים. במהלך 49 שנות עיסוקו הרפואי, האנמן בדק ורשם את ההשפעות של 99 חומרים על הגוף, אשר יתוארו מאוחר יותר ב-'Materia Medica Pura'. דבריו הקליניים מפורטים ב-291 פסקאות של ה-Organon: The Art and Science of Healing, שפורסם ב-1810 והודפס מחדש ב-1819, 1824, 1829, 1833, 1842.

הגרסה המלאה של מסמך זה עם טבלאות, גרפים ואיוריםפחית הורדמהאתר שלנו בחינם!
קישור ההורדה של הקובץ נמצא בתחתית העמוד.

השתלה ודחייה

המחקר בתחום האימונוביולוגיה של ההשתלות מרחיב את הבנתנו את מנגנוני התגובות החיסוניות ויוצר את הבסיס לפיתוח ההשתלות הקלינית. לפיכך, המחקר של דחיית שתלי עור בעכברים הוא שהוביל לגילוי מולקולות של קומפלקס ההיסטו-תאימות העיקרי, אשר ממלאות תפקיד חשוב בתהליך הצגת האנטיגן לתאי T. חלק גדול מהידע על הפיזיולוגיה והתפקוד של תאי T, סבילות לאנטיגנים עצמיים, אוטואימוניות ותפקיד התימוס בהתפתחות תאי T הגיע גם מחקר חסינות ההשתלה, שכן תאי T ממלאים תפקיד מרכזי בדחיית השתל. . ולבסוף, ההיבט האחרון אך משמעותי לא פחות של תחום מחקר זה הוא השימוש בהשתלות ברפואה. הצורך במניעת דחיית השתלה מחייב חיפוש אחר אימונומודולטורים חדשים ופיתוח שיטות להשראת סבילות לרקמות מושתלות. למחקרים אלו יש גם השלכות רחבות יותר שכן הם פותחים אפשרויות לטיפול במגוון הפרעות הקשורות לתגובות חיסוניות, כגון רגישות יתר ואוטואימוניות.

בפרקטיקה הקלינית, השתלת איברים מתבצעת כדי לפצות על חוסר התפקוד של אותו איבר בחולה. אלא אם התורם והמקבל זהים מבחינה גנטית, אנטיגנים מושתלים תמיד מעוררים תגובת דחייה אימונולוגית. השתלה יכולה להפעיל מנגנונים שונים של חסינות הומורלית ותאית, הן מדעיות והן לא ציסטיות. ההפעלה מתרחשת עקב זיהוי על ידי תאי T של נמענים של אנטיגנים זרים של ᴨȇptide הקשורים למולקולות MHC זרות על פני התאים המושתלים. בדרך כלל, פטידים אנטיגנים הם שברי מולקולות שהם חלק מהתאים התורמים, אך הם יכולים להיות גם שברי מולקולות של וירוסים תוך-תאיים או מולקולות מיקרוביאליות אחרות. בהקשר זה מסוגלת ההשתלה להפעיל את כל מנגנוני הוויסות הקשורים לתגובות חיסוניות, ובהתאם לכך, האימונוביולוגיה של ההשתלה מכסה כמעט את כל ההיבטים של תפקוד מערכת החיסון.

מחסום השתלה

מושג זה קשור להבדלים גנטיים בין התורם למקבל. בהשתלות מבחינים בין השתלות אוטו-שתלים, איזו-שתלים, אלווגרפים ו-xenografts. שתל אוטומטי הוא רקמה של התורם עצמו, המועברת מחלק אחד של הגוף לאחר; לא להיות זר, זה לא נדחה. כך גם לגבי איזוגרפט - איבר או רקמה שהושתלו למקבל איזוגני; במקרה זה, הרקמות התורמות אינן נושאות אנטיגנים זרים למקבל ואינן מסוגלות להפעיל את תגובת הדחייה. בפרקטיקה הרפואית, לרוב משתמשים ב-allograft - איבר או רקמה שהושתלו למקבל שונה גנטית מהתורם, אך שייכים לאותו מין ביולוגי. במקרה זה, למקבל ולתורם יש גרסאות אלליות של גנים מסוימים. תאי אלוגרפט מבטאים אלואנטגנים שמערכת החיסון של הנמען מזהה כזרים.

במקרה של השתלת קסנו - השתלה בין פרטים ממינים שונים - מחסום ההשתלה בדרך כלל בלתי עביר: הקסנוגרפט נדחה במהירות או בהשפעת נוגדני IgM טבעיים הנמצאים אצל הנמען, או כתוצאה מתגובה תאית המתפתחת במהירות. אם הקסנוגרפט נתון לטיפול מקדים, המפחית את האימונוגניות שלו, התוצאה של ההשתלה עשויה להיות חיובית; בדרך זו ניתן להשתיל את העור, כלי הדם או שסתומי הלב של חזיר באדם. עם זאת, למרות זאת, ניסיונות להשתיל איברים שלמים של בעלי חיים בבני אדם התבררו כלא מוצלחים, אם כי הושגה הצלחה מסוימת בניסויים בבעלי חיים ממינים שונים במהלך השתלת קסנו. אילו ניתן היה להתגבר על המחסום האימונולוגי עבור שתל קסנו, הייתה נפתרת בעיית המחסור באיברים אנושיים להשתלה שקיימת בכל העולם. כמובן שישנם קשיים נוספים שאינם קשורים עוד לתחום האימונולוגיה, אלא קשורים למשל לגודלם של איברים תורמים, לסיכון להעברת מחלות מבעלי חיים וכן לבעיות אתיות.

אנטיגנים היסטו-תאימות

אנטיגנים היסטוריים הם יעדים לתגובות דחייה

האנטיגנים העיקריים האחראים לדחייה של רקמות זרות גנטית הם אנטיגנים היסטו-תאימות; הגנים המקודדים להם נקראים גנים היסטו-תאימות. בסך הכל, ישנם יותר מ-30 לוקוסים היסטוריים, והם שונים במידת הדחייה הנגרמת על ידי המוצרים שלהם. אלואנטיגנים המקודדים על ידי גנים MHC גורמים לתגובת דחייה חזקה במיוחד; אלו אותן מולקולות שמציגות אנטיגנים לתאי T. קומפלקס הגנים MHC קיים בכל מיני החולייתנים. בעכברים זה נקרא H-2, בבני אדם זה נקרא מערכת אנטיגן לויקוציטים. מוצרים של וריאנטים אללים של גנים אחרים של היסטו-תאימות גורמים בעצמם לתגובת דחייה פחות חזקה, ולכן הם מכונים "מינוריים", או חלשים, אנטיגנים היסטו-תאימות; אנטיגנים אלו הם רכיבים תאיים נורמליים. עם זאת, בשילוב, מספר אנטיגנים חלשים עלולים לגרום לתגובת דחייה חזקה.

הפלוטיפים של MHC עוברים בתורשה משני ההורים ומתבטאים באופן קו-דומיננטי.

גנים של MHC עוברים בתורשה על פי חוקי מנדל ומתבטאים באופן קו-דומיננטי. במילים אחרות, כל פרט יורש שתי "חצי קבוצות" של גנים, אחת מכל הורה; שני ההפלוטיפים באים לידי ביטוי באופן שווה, כך שלכל תא יש מולקולות MHC על פני השטח שלו, שהועברו גם מהאב וגם מהאם.

ביטוי של מולקולות MHC על ידי רקמות מושתלות מושרה על ידי ציטוקינים

אנטיגנים של MHC מופצים באופן לא אחיד בין סוגי תאים שונים. בתנאים נורמליים, מולקולות MHC מסוג I מתבטאות על ידי רוב התאים בעלי גרעין, בעוד שביטוי מסוג II מוגבל לתאים המציגים אנטיגן כגון תאים דנדריטים ומקרופאגים פעילים, ולימפוציטים B. במינים מסוימים, מולקולות אלו נמצאות גם על תאי T משופעלים ואנדותל כלי דם. הביטוי של אנטיגנים MHC מווסת על ידי ציטוקינים - אינטרפרון-g וגורם נמק גידול. שני הסוכנים הללו משמשים כגורמים חזקים לביטוי MHC על ידי סוגי תאים רבים, אשר לפני הפעלה זו מבטאים רק בצורה חלשה מולקולות MHC. כפי שנראה מהמצגת הבאה, נסיבות אלו ממלאות תפקיד משמעותי בתגובת דחיית השתל.

חוקי ההשתלה

לתגובה תקינה של תאי T לאנטיגנים של חלבון זר, יש לעבד אנטיגנים אלה ליצירת ᴨȇptids, ואלה האחרונים מוצגים על פני השטח של ה-APC של הנמען בשיתוף עם מולקולות MHC. התגובה החיסונית של ההשתלה היא ייחודית בכך שמולקולות MHC זרות מפעילות ישירות תאי T.

תגובה מארח מול שתל גורמת לדחיית השתל

דחייה של השתלה אלוגניית מתרחשת בשל העובדה שהיא נושאת אנטיגנים שנעדרים מהמקבל.

מחלת השתלה מול מארח מתרחשת כאשר הלימפוציטים של התורם תוקפים את רקמות הנמען.

מצב מיוחד נוצר במהלך השתלת מח עצם אלוגני לנמען שגופו אינו מסוגל לדחות את הרקמה המושתלת: תאי T בעלי יכולת אימונולוגית של התורם, המקיימים אינטראקציה עם האלואנטיגנים של הנמען, גורמים לתגובת שתל מול מארח, המובילה. להתפתחות מה שנקרא מחלת שתל מול מארח. חוסר היכולת של תאי הנמען להגיב כנגד לימפוציטים T של תורם מושתלים עשוי לנבוע מהבדלים גנטיים בין התורם למקבל, או מחוסר יכולת אימונולוגית של הנמען עקב חוסר בשלות או מצב דיכוי חיסוני. בתנאים אלה, תאי ה-T החיסוניים הכלולים בהשתלת מח העצם יכולים לתקוף את רקמות הנמען. GVHD הוא הסיבוך העיקרי של השתלת מח עצם, שכן הוא מוביל להתפתחות של נגעים חמורים, הפוגעים בעיקר בעור ובמעיים. מניעת GVHD דורשת הקלדה מדוקדקת של התורם והמקבל, הסרה של תאי T בוגרים מהשתל ושימוש בחומרים מדכאים חיסוניים.

תפקידם של T-לימפוציטיםבדחיית השתלה

תאי T ממלאים תפקיד מוביל בדחיית השתלות

למכרסמים עם היעדר מולד של התימוס אין תאי T בוגרים ואינם דוחים השתלות. אותו הדבר מתרחש בעכברים וחולדות נורמליים שעברו תימקטום בתקופת היילוד, לפני התיישבות של איברי הלימפה ההיקפיים על ידי תאי T בוגרים. אפקט דומה יכול להתקבל על ידי כריתת thymectomy של עכברים וחולדות בוגרים, ולאחר מכן הקרנה והשתלת מח עצם. כך מתקבלים מקבלי ATX.BM, נטולי תאי T ואינם יכולים לדחות השתלות.

בכל בעלי החיים הרשומים, ניתן לשחזר את היכולת להרוס רקמות מושתלות על ידי החדרת תאי T מבעלי חיים רגילים מאותו קו. אז, תאי T נחוצים לדחיית השתלה. זה לא אומר שנוגדנים, לימפוציטים מסוג B או סוגים אחרים של תאים אינם לוקחים חלק בדחייה. במיוחד נוגדנים גורמים נזק לרקמה המושתלת, ומקרופאגים תורמים להתפתחות תגובות דלקתיות בה.

הבסיס המולקולרי של תגובת הדחייה הוא האינטראקציה TCR-MHC

בעזרת קולטני תאי ה-T שלהם, לימפוציטים T המעורבים בתגובת הדחייה מזהים ᴨȇptids של התורם המובעים על תאי השתלה בשיתוף עם אנטיגנים של MHC. כידוע, הקולטן של תאי T בנוי בצורה כזו שתאי T יכולים "לראות" רק את אותן ᴨȇptider אנטיגניות הקשורות למולקולות MHC. הגבלת MHC זו נובעת מבחירה חיובית בתימוס. לכן, על מנת להעריך את התפקיד שממלאים תאי T בתגובת הדחייה, יש צורך לקבוע את ההבדלים בין מולקולות ה-MHC של התורם והמקבל ולקבוע איזו משמעות יש להבדלים הללו להצגת מגוון רחב של אנטיגנים. לקולטני ה-T-לימפוציטים של הנמען.

מולקולות MHC שונות דומות בדרך כלל במבנה, אך שונות במבנה של חלל קושר ᴨȇptide

מבחינה מבנית, מולקולות ה-MHC השונות כמעט זהות. לכל מולקולה שני סלילי a הממוקמים על שכבת b-קפלים על גבי שני תחומים דמויי אימונוגלובולינים "שיושבים" על קרום התא. בין ה-b-helices יש חלל עמוק בו מתרחשת העקידה של ᴨȇptids. החלק של מולקולת MHC שאחראי לזיהוי תאי T מיוצג על ידי הצד כלפי מעלה של 6 הסלילים, אשר שמור יחסית בין מולקולות MHC שונות.

שאריות חומצות האמינו שמגדירות הבדלים חשובים בין מולקולות MHC - למשל, בין הווריאציות האלליות A2 ו-Aw68 של האנטיגן HLA-A - נמצאות בעיקר בתוך חלל 6 הסליל ולא בצדדים העליונים שלהן במגע עם TCR. בהקשר זה, הבדלים בצורת ובמטען פני השטח של חלל ה- ᴨȇptide-binding, אשר קובעים אילו ᴨȇptider יכולים להיקשר ובאיזה כיוון הם יוצגו לצורך זיהוי על ידי הקולטן של תאי T, הם בעלי חשיבות עיקרית עבור T- זיהוי תאים.

מולקולות MHC המושתלות והמקבלות מציגות ᴨȇptider שונות

בתנאים פיזיולוגיים נורמליים, חלל מולקולות MHC מכיל ᴨȇptids, שהם שברים של רכיבים תאיים נורמליים הנוצרים כתוצאה מפירוק תוך תאי של חלבונים. מצב הסבילות האימונולוגית המושרה בתימוס מונע התרחשות של תגובות אוטואימוניות שעלולות להתפתח כתוצאה מזיהוי תאי T של הקומפלקסים "עצמי ᴨȇptide - מולקולת MHC משלו". אבל אם התאים נגועים, ניתן להחליף את ה-ᴨȇptids שלהם בחלל של מולקולות MHC של APCs "מקצועיים" בזרים. במקרה זה, תאי T יגיבו ל-ᴨȇptids זרות הקשורות למולקולות MHC "שלהם".

עם זאת, כאשר משתילים רקמה זרה גנטית, עולה אפשרות שלישית. כאן, קבוצה שונה של ᴨȇptides מוצגת על פני השטח של תאי השתל, אשר נקבעת על ידי הבדלים בצורת ובמטען פני השטח של חלל קושר ה-ᴨȇptide של מולקולות MHC של השתל. בנוסף, השתל עשוי להכיל וריאנטים אללים של רכיבים תאיים נורמליים השונים מאלו של מולקולות המקבלים. זה משפיע באופן משמעותי על המאפיינים של ᴨȇptids המוצגים על ידי תאי ההשתלה. הבדלים באנטיגנים של MHC או אנטיגנים מינוריים של היסטו-תאימות בין תורם רקמה מושתל למקבל גורמים לשתל לבטא מספר גדול במיוחד של אנטיגנים זרים חדשים שניתן לזהות על ידי תאי ה-T של הנמען. בהקשר זה, עד 10% מתאי T בגוף מסוגלים להגיב לאנטיגנים אלוגניים להשתלה אלוגניים.

תאי הליום T ולימפוקינים מעורבים בתגובת הדחייה

תפקידם של תאי Th בדחייה

מתן תאי CD4+ T לעכברים עירומים או מקבלי ATX. BM גורם לתגובת דחייה חריפה של השתלת עור. לימפוציטים מסוג CD8+ T לא מודרכים אינם מסוגלים לייצר תגובה כזו, אך אם הם ניתנים יחד עם מספר קטן מאוד של תאי CD4+ T, או באמצעות תאי CD8+ T שעברו רגישות בעבר עם אנטיגנים שתל, נצפה הרס מהיר של השתל. המשמעות של תאי Th בתגובת הדחייה מאושרת על ידי תוצאות ניסויים במתן נוגדנים חד שבטיים נגד CO4 + למקבלים.

תאי Th מופעלים על ידי APC שמקורם במח עצם הנושאים מולקולות MHC מסוג II. APCs המעוררים דחייה יכולים להיות שייכים הן לתורם והן למקבל. APC של התורם נמצאים בהשתלה כמו לויקוציטים של נוסע ויכולים לגרום להפעלה "ישירה" של תאי ה-Th של הנמען. נגמ"שים השייכים למקבל וממוקמים ברקמות הלימפה המנקזות רוכשים את האנטיגן המשתחרר מהשתל ומציגים אותו לתאי ה-Th של הנמען, מה שגורם להפעלה "עקיפה" שלהם. הפעלה ישירה מספקת גירוי חזק יותר לדחייה של הרקמה המושתלת בהשוואה להפעלה עקיפה. לפיכך, ללוקוציטים של נוסעים יכולה להיות השפעה חזקה על הישרדות השתל.

תפקיד הלימפוקינים בדחייה

בנוסף לתאי CD4+ Th, מעורבים בדחייה גם גורמים אימונולוגיים אחרים, כולל לימפוקינים.

את התפקיד החשוב ביותר בהרס של תאים מושתלים ממלא אינטרלוקין-2 - הוא הכרחי להפעלה של תאי Tp, ו-IFu - הוא משרה ביטוי MHC, מגביר את פעילות APC, מגרה לימפוציטים גרגיריים גדולים וביחד עם CZPv, מפעיל מקרופאגים.

לימפוקינים נדרשים גם כדי להפעיל תאי B המייצרים נוגדנים אנטי-שתל. נוגדנים אלו קושרים משלים וגורמים לנזק לאנדותל כלי הדם, מה שמוביל לדימום, הצטברות טסיות בתוך כלי השתל ופקקת שלהם; נוגדנים גורמים גם לנזק ליטי לתאי ההשתלה ולשחרור רכיבים משלימים פרו-דלקתיים, C3a ו-C5a.

עבור דחיית השתלה, אין צורך שגורמים חיסוניים ישפיעו על כל המבנים שלה. האובייקטים העיקריים של השפעתם הם האנדותל של המיטה המיקרו-וסקולרית של ההשתלה ותאי הפרנכימליים החברתיים של איבר זה - צינוריות כליה, איים של לנגרהנס של הלבלב או מיוציטים של שריר הלב.

Lymphokine IFu מסוגלת לגרום לרמה גבוהה של ביטוי של מולקולות MHC Class II על ידי תאי אנדותל כלי דם, כמו גם הופעה של מולקולות Class I ו-II על תאים פרנכימליים, אשר בתנאים רגילים אינם מבטאים אנטיגנים MHC או מבטאים אותם ב-MHC. כמות קטנה. עלייה זו בביטוי של אנטיגנים MHC על ידי תאי ההשתלה מגדילה את מספר מולקולות המטרה לפעולת נוגדנים ותאים משופעלים, מה שמוביל לעלייה בתגובת הדחייה.

בהשפעת CZPv ו-IFu, הביטוי של מולקולות הדבקה על האנדותל של כלי הדם עולה גם כן. מולקולות אלו חיוניות למחזור הדם של לויקוציטים להיצמד לדופן כלי הדם לפני שהם עוברים דרך האנדותל לתוך הרקמות.

דינמיקה של דחייה

שיעור דחיית השתל תלוי בין השאר באופי מנגנוני האפקטור.

דחייה היפר-חריפה דחייה מסוג זה היא מהירה ביותר ומתרחשת בחולים שכבר יש להם נוגדנים אנטי-שתלים בסרום הדם שלהם. יצירת נוגדנים נגד HLA נגרמת על ידי עירויי דם קודמים, הריונות מרובי עוברים או דחייה של רקמות שהושתלו בעבר. בנוסף, דחייה היפראקוטית יכולה להיגרם על ידי נוגדנים נגד אנטיגנים של מערכת ABO. נוגדנים שנוצרו מראש מקבעים משלים, פוגעים בתאי האנדותל של המשטח הפנימי של כלי הדם. כתוצאה מנזקים אלו, דופן כלי הדם הופך לחדיר לפלזמה ולתאים, מתרחשות צבירת טסיות דם והפרעות במחזור הדם, המונעות את אספקת הדם לשתל. על מנת להימנע מדחייה היפר-חריפה, בבחירת תורם ומקבל, יש צורך לבחון את מצב התאימות שלהם מבחינת קבוצות הדם של ABO, וכן לבצע בדיקת חתך להימצאות נוגדנים ציטוטוקסיים אנטי-תורמים. בסרום הדם של הנמען העתידי.

בשל תגובת הדחייה ההיפראקוטיים, אי אפשר להשתיל איברים של בעלי חיים לחולים, מאחר ולבני אדם יש נוגדנים טבעיים מסוג IgM ו-IgG לאנטיגנים של תאי בעלי חיים. נכון לעכשיו, יש חיפוש אינטנסיבי אחר דרכים למנוע תגובה כזו. הם יכולים להיות שונים - הסרת נוגדנים, דלדול משלים, או השגת, באמצעות שיטות הנדסה גנטית, בעלי חיים כאלה שהאיברים שלהם פחות רגישים לדחייה היפר-חריפה.

דחייה חריפה היא מופיעה לאחר מספר ימים או שבועות והיא נובעת בעיקר מהפעלת תאי T, ולאחר מכן הפעלת מנגנוני אפקטור שונים. אם ההשתלה מתבצעת בחולה עם רגישות מוקדמת לאנטיגנים להשתלת, מתרחשת הפעלה משנית של תאי T, הגורמת לדחייה מואצת בתיווך תאים. הדחייה המואצת של השתלת העור מתפתחת בחדות במיוחד - העור נהרס עוד לפני שניתן להתחיל בהשתלתו.

דחייה כרונית בהינתן הבדלים גנטיים מסוימים בין תורם למקבל ובמסגרת של טיפול מדכא חיסון, דחיית השתל יכולה להיות תהליך איטי הנמשך חודשים או שנים. דפנות כלי השתל במקרה זה מתעבות עד לסגירה מוחלטת של הלומן שלהם. מה שנקרא דחייה כרונית זו עשויה לנבוע ממספר סיבות, כגון דחייה אינדולנטית מתווכת תאים או שקיעה של נוגדנים וקומפלקסים של אנטיגן-נוגדנים ברקמה המושתלת עם נזק או הפעלה של תאי אנדותל כלי דם ולאחר מכן התחדשות לא מספקת.

דחייה כרונית מאופיינת בשני מאפיינים עיקריים - מחיקת כלי דם ופיברוזיס בין-סטיציאלי. תהליכים אלו מווסתים על ידי גורמי גדילה שונים, כגון גורם גדילה B מתמיר, המשתחרר כתוצאה מפגיעה חיסונית או אחרת בשתל. זמן מחצית החיים של כליה מושתלת הוא עדיין 7-8 שנים בלבד, ובמהלך העשור האחרון תקופה זו לא הוגדלה, למרות השימוש בתרופה חדשה - ציקלוספורין A - לסילוק דחייה חריפה. החיפוש אחר תרופות מדכאות חיסוניות חדשות למאבק בדחיית השתלות כרונית עדיין נחוץ בדחיפות.

פגיעה באיבר מושתל יכולה להתרחש גם כתוצאה מחזרה של המחלה, שבטיפולה בוצעה ההשתלה.

מניעת דחיית השתל

תגובת דחיית השתל יכולה להיחלש על ידי בחירה נכונה של זוג תורם-מקבל

ההתאמה האידיאלית להשתלה היא תורם ומקבל איזוגני, כמו תאומים זהים. עם זאת, ההזדמנות להתאים זוג כזה היא נדירה, וברוב המקרים יש הבדלים בין התורם למקבל במונחים של MHC ו/או לוקוסים היסטו-תאימות מינוריים. בפועל, מספיק לבחור זוג התואם לאנטיגנים העיקריים. ניתן לבדוק תאימות באמצעות הקלדה סרולוגית, אשר דורשת רק מספר שעות להגדרה ולכן ניתן לבצע אותה במהלך תקופת האחסון של האיבר התורם על הקרח. לאחרונה פותחה שיטת הקלדה חדשה, רגישה ומדויקת באמצעות תגובת שרשרת הפולימראז לזיהוי גנים HLA של התורם והמקבל.

כמעט בלתי אפשרי להבטיח תאימות לכל האנטיגנים הידועים של HLA, עם זאת, ניתן להשיג תוצאות טובות במקרים בהם לתורם ולנמען יש את אותם אנטיגנים מסוג MHC מסוג II, במיוחד אם אלו אנטיגנים HLA-DR - הם מפעילים ישירות את ה-Th של הנמען. תאים .

מספר אנטיגנים HLA מסוג I ו- Class II הידועים עד כה גדול מספיק כדי שתאימות מלאה של שני אנשים שנבחרו באקראי אינה סבירה ביותר.

כדי לקבוע את תגובתיות הלימפוציטים של הנמען ביחס לאנטיגנים המובעים על ידי תאי התורם, ניתן להשתמש גם בתגובה של תרבית מעורבת של לימפוציטים. תגובה חלשה בתערובת של תאי התורם והמקבל קשורה להישרדות השתל מעולה. עם זאת, תגובת SCL אורכת 4-5 ימים, מה שמהווה מכשול רציני לשימוש בה במרפאה - איברים המתקבלים מגופה או מטופל שמותו נרשם לאחר הפסקת תפקוד המוח לא ניתן לאחסן ליותר מ- 24-48 שעות. ניתן להשתמש בבדיקת SCL במקרים בהם האיבר נלקח מתורם חי. התוצאות של תגובה זו חשובות במיוחד בהשתלת מח עצם, שכן הן מאפשרות לקבוע האם תאי מח העצם של התורם מסוגלים להגיב לאנטיגנים של הנמען ולגרום ל-GVHD.

ניתן למנוע דחיית שתל על ידי דיכוי חיסוני לא ציסטי

ישנן שתי צורות של טיפול מדכא חיסון - אנטיגן-לא-ציסטי ואנטיגן-ציסטי.
באמצעות דיכוי חיסוני לא אזרחי, ניתן לדכא או להחליש את פעילות מערכת החיסון ביחס לכל האנטיגנים, אולם הדבר מגביר את רגישות המושתל לזיהומים. לפיכך, הקרנת רנטגן במינון גבוה מונעת דחייה, אך בו זמנית גורמת למספר תופעות שליליות, כולל עיכוב חסינות אנטי-מיקרוביאלית. רוב החומרים המדכאים החיסוניים הלא אזרחיים המשמשים כיום הם תרופות בעלות השפעה סלקטיבית על מערכת החיסון או פועלות באופן סלקטיבי במידה זו או אחרת בשל השימוש בהן בדפוס מסוים. בעתיד, גישה זו תשופר כך שרק אותם שיבוטים לימפוציטים הספציפיים לאנטיגנים התורמים יוכלו להתבטל, ולהשאיר שיבוטים אחרים ללא פגע. זה ישמור עליך מוגן מפני זיהומים וימנע מתופעות לוואי אחרות. דיכוי חיסוני מאוד ספציפי כזה עדיין נשאר מעין הגביע הקדוש לאימונוביולוגיה של השתלות.

בפרקטיקה הקלינית, שלושה סוגים של חומרים מדכאים חיסוניים שאינם מדכאים נמצאים כיום בשימוש הנרחב ביותר - סטרואידים, ציקלוספורין ואזתיופרין.

לסטרואידים תכונות אנטי דלקתיות, מדכאים מקרופאגים פעילים, מעכבים תפקודי APC ומפחיתים את הביטוי של אנטיגנים MHC. השפעה זו של סטרואידים נובעת מהעובדה שהם יכולים להפוך רבות מההשפעות של IFu על מקרופאגים ורקמות מושתלות.

ציקלוספורין הוא אנטיביוטיקה פוליפפטידית מחזורית המיוצר על ידי פטריות אדמה. יש לו פעילות מדכאת חיסונית גבוהה. הפעולה העיקרית של ציקלוספורין היא דיכוי הסינתזה של לימפוקינים וירידה ישירה או עקיפה בביטוי של קולטני IL-2 על ידי לימפוציטים שקיבלו אות הפעלה. אנטיביוטיקה פוליפפטידית מחזורית אחרת המיוצרות על ידי פטריות, כגון FK506 ו-rapamycin, גם הן בעלות תכונות מדכאות חיסון. אנטיביוטיקה FK506 מדכאת את ייצור הלימפוקינים על ידי תאי Tx, בעלי מנגנון פעולה דומה לזה של ציקלוספורין. Rapamycin חוסם מסלולי העברת אותות תוך תאיים מהקולטן ל-IL-2 ובכך מעכב הפעלה תלוית IL-2 של לימפוציטים.

תגובת דחיית השתל קשורה בחלוקה ובהתמיינות מהירה - שגשוג - של לימפוציטים. ניתן לטפל בחומר האנטי-פרוליפרטיבי azathioprine. תוצר חילוף החומרים שלו נכלל ב-DNA של תאים מתחלקים, ומונע את התפשטותם נוספת. תרופות חדשות נגד שגשוג נחקרות, בפרט נגזרות של חומצה מיקופנולית.

כל החומרים המדכאים החיסוניים הללו יכולים להיות יעילים כסוכנים מונותרפיים, אולם כדי להשיג את התוצאה הרצויה, נדרש מתן שלהם במינונים גבוהים, מה שמגביר את הסבירות לתופעות לוואי רעילות. בשימוש בשילוב, תרופות מדכאות חיסוניות מייצרות אפקט סינרגטי, שכן הן משפיעות על שלבים שונים של אותו תהליך חיסוני. בהקשר זה, ניתן להפחית את המינונים של הרכיבים הבודדים של השילוב, ובכך למזער תגובות שליליות. השימוש בציקלוספורין שיפר משמעותית את תוצאות ההשתלה במרפאה. עם זאת, זמן מחצית החיים של הכליות המושתלות הוא עדיין 7-8 שנים, מכיוון שהשימוש בציקלוספורין לא פתר את בעיית הדחייה הכרונית, ושימוש ארוך טווח בתרופה זו עדיין קשור לתופעות לוואי. יש לצפות להתקדמות נוספת מהחדרת תרופות חדשות לפרקטיקה הקלינית

כיום נחקרים חומרים חדשים שיש להם גם תכונות מדכאות חיסון לא אזרחיות, אך פועלים בצורה סלקטיבית יותר. כדי לחסל תאים או לחסום את תפקודם, ניתן להשתמש בנוגדנים חד שבטיים לאנטיגנים משטח התא, בפרט ל-CD3, CD4, CD8 ולקולטן IL-2. על מנת להגביר את היעילות של נוגדנים אלו, ניתן לחבר אותם עם חומרים ציטוטוקסיים. גישה דומה נוספת היא צימוד הרעלן ל-IL-2: תאים המבטאים את הקולטן ל-IL-2, המופעלים בתגובה לאנטיגנים של השתל, קושרים את מצומד ה-IL-2-טוקסין ומושבתים באופן סלקטיבי על ידי הרעלן.

דיכוי חיסוני ציסטי מחליש את התגובה החיסונית לשתל מבלי לגרום לעלייה ברגישות לזיהומים

ויסות העוצמה, הסוג והספציפיות של תגובות אימונולוגיות מתרחש בדרכים שונות בהתאם למנגנון המשוב. בניסוי, ניתן למנוע דחיית שתל על ידי השפעה על מסלולי וויסות אלה באמצעות שלוש טכניקות קלאסיות: השראת סובלנות בתקופת היילוד, שיפור אקטיבי והגברה פסיבית של סבילות.

הקדמה - אנטיגנים תורמים לבעלי חיים שזה עתה נולדו יכולים לגרום להם לחוסר תגובה לשתל

במכרסמים, בניגוד לבני אדם, תאי T בוגרים מתחילים לעזוב את התימוס כבר בתקופת היילוד. כאשר לעכברים שזה עתה נולדו מוזרקים מקור קבוע לאנטיגן, או אם נותנים אנטיגן שוב ושוב, מדוכאת התפתחותם של תאי T בוגרים המגיבים עם אנטיגן נתון. בניסוח הקלאסי, הניסוי מתבצע באופן הבא. תאי מח עצם מעכברי F1 מוזרקים לעכברים שזה עתה נולדו של קו B. לעכברי F1 מקו B מוזרקים תאים מעכברים של קו A.) מח העצם המושתל משמש כמקור קבוע לאנטיגנים התורמים. כאשר עכברי B מגיעים לבגרות, הם אינם מגיבים לאנטיגנים A שהם נחשפו אליהם בתקופה שלאחר הלידה. בעלי חיים אלו מאופיינים בסובלנות לאנטיגנים A של השתלת העור ורקמות אחרות של תורמי קו A או F1.

האנטיגן יכול להפעיל באופן סלקטיבי תת-אוכלוסיות מסוימות של לימפוציטים. על פי תפיסות מודרניות, תאי Tx מחולקים לשתי אוכלוסיות עיקריות - Txl ו-Tx2. עכברים עם סובלנות הנגרמת ביילוד עשויים להיות חסרים ב-Txl תורם-ציסטית ויש להם מספר מוגבר של לימפואיטיס Tx2 תורם-ציסטי. תאי Txl מייצרים IFu ו-IL-2 ומעורבים בדחיית השתל. לעומת זאת, תאי Th2 מייצרים לימפוקינים אחרים, כולל IL-10 וגורם המעכב את ייצור הלימפוקינים על ידי תאי Txl. נוכחותם של מעט תאי Txl ומספר רב של תאי תורמי Tx2 בעכברים אלו משמעה שינוי באיזון בין תהליכי דחיית ההשתלה והשתלה, מה שמוביל להתפתחות סובלנות. באופן קפדני, צורה זו של סובלנות אינה חוסר תגובתיות כשלעצמה, אלא סטייה חיסונית. מעניין לציין שציקלוספורין יכול לפעול בעיקר על תאי Txl, ולהשאיר את Tx2 שלם.

לבסוף, האנטיגן יכול להפעיל תאי T מדכאים. טבעם עדיין לא ברור. התצפית היחידה שמעידה על פעילותם של תאי Tc היא שרינו של לימפוציטים מסוג T המתקבל מתורם סובלני להשתלת עור A מונע דחיה של השתל הנושא אנטיגנים A אצל הנמען. זה אומר רינוס מאמץ של דיכוי, והאחראים לתאי השפעה יכולים להיות לימפוציטים מסוג Tx או Ts. נתונים ניסיוניים מצביעים בוודאות על כך שקיימים תאי T המבצעים פונקציה מדכאת, אך הדעות לגבי טבעם של תאי Tc ומנגנוני הפעולה שלהם סותרות מאוד. תאים אלו עמידים לציקלוספורין ועשויים לתרום להשפעותיו על ידי תיווך סובלנות באמצעות דיכוי חיסוני פעיל.

דיכוי חיסוני מיוחד בבני אדם לא ניתן להשיג מצב שווה ערך לסבילות בעלי חיים הנגרמת בילודים בבני אדם. עם זאת, מצב דומה במידה מסוימת מתרחש כאשר משתמשים בשיטות חברתיות להשפעה על מערכת החיסון האנושית. הקרנה כללית של רקמת הלימפה מובילה לדלדול החד שלה, והמיגון של מח העצם המשמש במקרה זה שומר על ההמטופואזה על כנו. התוצאה היא מצב בבני אדם הדומה לסובלנות הנגרמת בילודים במכרסמים. ואכן, OOL ואחריו החדרת האנטיגן גורמים להתפתחות סובלנות עמוקה. עם זאת, השימוש ב-OOL בתרגול קליני יומיומי הוא די מסוכן. בהשתלת לב נעשה שימוש נרחב בסרום אנטי-מיפוציטים המתקבל מבעלי חיים שחוסנו בלימפוציטים אנושיים. ההשפעה של סרום כזה היא חיסול תאי T במחזור של הנמען. בצורה בטוחה יותר, אך באותה יעילות, נוגדנים חד שבטיים לאנטיגנים של לימפוציטים T בוגרים מאפשרים לחסל תאי T, ונוגדנים נגד POP מצאו שימוש במרפאה.

בבני אדם, חוסר תגובת השתל יכולה להיגרם על ידי עירוי דם.

במקרים מסוימים, ניתן להאריך את הישרדות השתל, לפעמים לזמן ארוך ללא הגבלת זמן, על ידי מתן מוקדם של אנטיגנים תורם. זה ההפך ממה שניתן לצפות מחיסון של מקבל עם אנטיגנים תורם - דחיית השתלה מואצת או היפר-חריפה. תופעה זו נקראת שיפור הישרדות שתל אקטיבי. חשיבות רבה היא לדרך מתן האנטיגן, הנובעת ככל הנראה ממעורבותם של חלקים שונים ברקמת הלימפה בתגובה. לכן, בניסויים בהשתלת כליה בחולדות, נמצא שמתן תוך ורידי של דם תורם למקבל שבוע לפני ההשתלה מבטיח הישרדות ארוכת טווח של האיבר המושתל, בעוד שהזרקה תת עורית של אותה כמות של דם תורם גורמת לדחייה מואצת. ההשפעה היא ספציפית מבחינה אימונולוגית, לכן תורם הדם ותורם הכליה חייבים להיות בעלי לפחות כמה אנטיגנים משותפים.

במרפאה נעשה שימוש בשיטה של ​​הגברת סבילות אקטיבית - על ידי עירוי מקדים של דם ספציפי לתורם. לדוגמה, לפני השתלת כליה של אחד ההורים, הילד מקבל עירוי דם של הורה זה. (ג) מידע המתפרסם באתר
למרבה הצער, כ-20% מהחולים המקבלים TDC מפתחים נוגדנים אנטי-תורמים ולא ניתן לבצע את השתלת הכליה המתוכננת עקב הסיכון לדחייה היפר-חריפה. עם זאת, ב-80% הנותרים מהחולים ההשתלה מצליחה ב-95-100% מהמקרים.

ההשפעה החיובית של איחוי דם לפני ההשתלה צוינה גם אצל נמענים שקיבלו דם מתורם שאינו תואם חברתית. ככל הנראה, השפעה זו נובעת מהמשותף האקראי של אנטיגנים של תורמי דם ושל השתלה. הסבר זה נתמך בראיות לכך שהשפעת עירוי הדם גוברת עם עלייה במספר עירויי הדם הנלקחים מתורמים שונים. בעבר, רוב מרכזי ההשתלות אימצו אסטרטגיה של עירוי דם מקדים של כל תורם למקבלים עתידיים. עם זאת, תמיד היה סיכון של רגישות של חולים והעברת איידס: השימוש בחומרים מדכאים חיסוניים שהפך זמין הפך את ההליך הזה למיותר ברוב המקרים.

להגברה פעילה, יש צורך שלמטופל תהיה תגובה חיסונית פעילה לאנטיגנים התורמים שהוכנסו. מנגנונים אפשריים לכך הם אינדוקציה של אנרגיה, הפעלה סלקטיבית של תאי Th2, או הפעלה של תאי Tc בהשפעת אנטיגנים בדם, המתרחשים בסובלנות הנגרמת בילודים. במקרים אחרים תיתכן יצירת "נוגדנים משפרים", אשר על ידי חסימת הזיהוי של האנטיגנים הספציפיים של התורם, מדכאים את תהליך דחיית ההשתלה או משמידים את הלויקוציטים "הנוסעים" האימונוגניים ביותר הכלולים בהשתלה. ייתכן גם היווצרות של נוגדנים מגבירים כאלה המקיימים אינטראקציה עם קולטני אנטיגן של תאים שהם מגיבים עם אנטיגנים תורם; תאים אלה מסולקים או שהצגת האנטיגן משתנה כך שתת-אוכלוסיות מסוימות, כגון לימפוציטים Th2 ו-Tc, מופעלות באופן סלקטיבי לאחר ההשתלה.

בגופו של מושתל ניתן לווסת נוגדנים על ידי מנגנון משוב. - הקדמה - נוגדנים נגד תורמים לחולדות במהלך השתלת כליה יכולים להבטיח הישרדות ארוכת טווח של האיבר המושתל.

הורד עבודה:

עבור לרשימת החיבורים, עבודות התואר, המבחנים והתעודות בנושא
משמעת

תיאור:

השכיחות של פעולות השתלת רקמות (איברים) עלתה באופן ניכר בפרקטיקה הקלינית במהלך שני העשורים האחרונים.
גורמים המגבילים השתלת רקמות הם תגובות אימונולוגיות כנגד תאים מושתלים וזמינות איברי תורם מתאימים. השתלה אוטומטית אינה גורמת לתגובות דחייה אימונולוגיות - השתלה של הרקמות של המארח עצמו מחלק אחד של הגוף לאחר (עור, עצמות, ורידים), כמו גם חילופי רקמות בין תאומים זהים גנטית (מונוזיגוטים) (איזושתל), שכן רקמה נתפסת כ"שלהם". בעת השתלת שתלים אווסקולריים (לדוגמה, הקרנית), לא מופיעה תגובת דחייה אימונולוגית, שכן היעדר זרימת דם בשתל מונע מגע של תאי מערכת החיסון עם אנטיגנים, ולצורך התפתחות תגובה חיסונית, מגע של השתל. יש צורך באנטיגן עם תאים של מערכת החיסון. השתלת רקמות בין אנשים שונים מבחינה גנטית גורמת לתגובה אימונולוגית שעלולה להוביל לדחייה. חומרת תגובת הדחייה עולה ככל שההבדלים הגנטיים בין התורם למקבל גדלים. כיום, כמעט כל האיברים מושתלים מבני אדם.

תסמינים:

לדחיית השתל יש מספר צורות: מתגובה מהירה המתרחשת תוך דקות ספורות לאחר ההשתלה, ועד לתגובות איטיות, המתבטאות בהפרה של תפקודי הרקמות המושתלות מספר שנים לאחר ההשתלה. גם המנגנונים המעורבים בסוגי הדחייה השונים הללו שונים.
דחייה חריפה
דחייה חריפה היא תגובה מתמשכת המתרחשת תוך דקות מההשתלה ומאופיינת בדלקת כלי דם נמקית חמורה עם נזק איסכמי לאיבר המושתל. ניתן לקבוע את הצטברות קומפלקסים חיסוניים והפעלת משלים בדופן הכלים המעורבים בשיטות אימונולוגיות.
דחייה חריפה נגרמת על ידי נוכחות בסרום של הנמען של רמות גבוהות של נוגדנים קיימים נגד אנטיגנים על תאים מושתלים. התגובה של נוגדנים עם אנטיגנים גורמת לנזק אימונוקומפלקס (כגון תופעת ארתוס) בכלי השתל. מאז כניסתה של הטכניקה של קביעה ישירה של תאימות רקמות, דחייה חריפה הפכה נדירה.
דחייה חריפה
דחייה חריפה שכיחה למדי ויכולה להימשך ימים עד חודשים לאחר ההשתלה. היא חריפה כי גם אם סימני הדחייה מופיעים מספר חודשים לאחר ההשתלה ומתקדם במהירות מרגע התחלתה. דחייה חריפה מאופיינת על ידי נמק תאים וחוסר תפקוד של האיבר (למשל, השתלת שריר לב חריפה והשתלת לב). בדחייה חריפה מעורבים מנגנונים הומוראליים ותאיים כאחד. קומפלקסים חיסוניים מופקדים בכלים הקטנים של השתל וגורמים לדלקת כלי דם חריפה המובילה לשינויים איסכמיים. דחייה חיסונית תאית מאופיינת בנמק של תאים פרנכימליים וחדירת רקמות לימפוציטית. בהשתלת כליה, דחייה חריפה מתבטאת כתוצאה מנמק של צינוריות הכליה עם חדירת לימפוציטית של הרקמה הבין-סטילית. כדי למנוע ולטפל בדחייה חריפה, נעשה שימוש בתרופות מדכאות חיסון, כמו קורטיקוסטרואידים (פרדניזולון) וציקלוספורינים, או סרום אנטי-מיפוציטים, המשמיד את תאי ה-T של החולה.
דחייה כרונית
דחייה כרונית מתרחשת במספר הגדול ביותר של רקמות מושתלות וגורמת להידרדרות מתקדמת בתפקוד האיברים לאורך חודשים או שנים. לחולים יש לעתים קרובות אפיזודות של דחייה חריפה שנקטעות על ידי טיפול מדכא חיסון. בדחייה כרונית מופעלת חסינות תאית (רגישות יתר מסוג IV), מה שמוביל להרס מתקדם של תאים פרנכימליים. פיברוזיס עם חדירת לימפוציטית מתפתחת ברקמה הפגועה. במקרים מסוימים, נוכחות של דלקת כלי דם כרונית מצביעה על חשיפה מקבילה לנוגדנים. טיפול בדחייה כרונית שואף ליצור איזון בין נזק לשתל לבין חומרת ההשפעות הרעילות של התרופות המדכאות את מערכת החיסון המשמשות בדרך כלל למניעת דחייה.

גורמים להתרחשות:

בדחיית השתלה, גם המנגנונים ההומוראליים וגם הסלולריים משחקים תפקיד. למרות שדחיית השתל נחשבת לעיתים לביטוי של תופעת רגישות היתר מכיוון שנוצר נזק לתאים, מדובר למעשה בתגובה חיסונית תקינה לאנטיגנים זרים.
מנגנונים הומוראליים.
המנגנונים ההומוראליים מתווכים על ידי נוגדנים שעשויים להימצא בסרום של הנמען לפני ההשתלה או להתפתח לאחר השתלת רקמה זרה. קביעה טרום ניתוחית של נוגדנים שכבר קיימים כנגד תאים מושתלים מתבצעת על ידי קביעה ישירה של תאימות רקמות, המתבצעת במבחנה על ידי קביעת תגובה בין תאי תורם (לימפוציטים בדם) לסרום של הנמען. גורמים הומוראליים פוגעים ברקמה המושתלת על ידי תגובות המקבילות לתגובות רגישות יתר מסוג II ו-III. האינטראקציה של נוגדנים עם אנטיגן על פני השטח של תאים מושתלים מובילה לנמק של תאים, והצטברות של קומפלקסים חיסוניים בכלי הדם מפעילה משלים, מה שמוביל להתפתחות של דלקת כלי דם נמקית חריפה או פיברוזיס אינטימי כרוני עם כיווץ כלי דם. ניתן לזהות אימונוגלובולינים ומשלים בתכשירים כאלה בשיטות אימונולוגיות.
מנגנונים סלולריים
מנגנוני דחייה תאיים גורמים לימפוציטים מסוג T, אשר הופכים לרגישים לאנטיגנים המושתלים. לימפוציטים אלו גורמים נזק לתאים באמצעות ציטוטוקסיות ישירה ובאמצעות הפרשת לימפוקינים. פגיעה בתאי T מאופיינת בנמק תאי פרנכימלי, חדירת לימפוציטית ופיברוזיס. מנגנונים סלולריים בתהליך הדחייה חשובים יותר ממנגנונים הומוראליים.

יַחַס:

לתיאום טיפול:

כדי לדכא את דחיית ההשתלה, נעשה שימוש בשתי גישות שונות מהותית: יצירת סובלנות ספציפית של המקבל להשתלה ושימוש בחומרים שאינם מדכאים באופן ספציפי את התגובה החיסונית של הגוף לאנטיגנים זרים.

בניית סובלנות בהשתלה.

לגישה זו יש יתרון שאין להכחישו, שכן היא אינה מפריעה להתפתחות תקינה של תגובות חיסוניות לאנטיגנים אחרים, בעיקר זיהומיים. עם התפתחות הסובלנות, הקונפליקט החיסוני אינו מתפתח ומתרחשת השתלה יציבה. נכון לעכשיו, מחקרים כאלה לא חרגו מהיקף הניסוי, והצלחת ההשתלות הקלינית קשורה בעיקר לשיפור שיטות של טיפול אימונוסופרסיבי לא ספציפי.

הבסיס להשפעה של תרופות מדכאות חיסוניות הוא דיכוי חילוף החומרים של תאים בעלי יכולת חיסונית. לדיכוי חיסון יש לעתים קרובות השפעה ציטוסטטית על תאים של רקמות אחרות. הארסנל המודרני של ההשתלות מכיל מדכאי חיסון כימיים וביולוגיים. במקרים מסוימים, בעיקר בהשתלת מח עצם, השימוש בהם מתווסף בקרינה מייננת. הקרנה כללית אפשרית במינונים נמוכים, הקרנה מקומית של הטחול והתימוס, הקרנה של ההשתלה וכן הקרנה חוץ גופית של הדם והלימפה של המושתל.

הורמונים סטרואידים (פרדניזולון, מתילפרדניזולון, דקסמתזון) מעכבים את התפשטות הלימפוציטים בבלוטות הלימפה והטחול ומפחיתים את מספר הלימפוציטים בדם. נוגדי מטבוליטים כוללים אנלוגים לפורין (למשל, אימורן או אזתיופרין) ואנלוגים לבסיס פירמידין (5-fluorouracil, 5-bromooxypyridine וכו'), אנטגוניסטים של חומצה פולית (אמטופטרין, מתוטרקסט) וחומרים אלקילטיביים.

אנלוגים של בסיסים פורין ופירימידין. שגשוג של תאים חיסוניים במהלך גירוי אנטיגני קשור לסינתזה של חומצות גרעין בהם. הטמעה על ידי תאים של אנלוגים של התוצרים הראשוניים של סינתזת חומצות גרעין (בסיסי פורין ופירימידין) מובילה לחסימה של תהליך זה ולעיכוב התפשטות של תאים בעלי יכולת חיסונית.

אנטגוניסטים של חומצה פולית חוסמים את הרדוקטאז של חומצה דה-הידרופולית ומעכבים את היווצרות חומצה טטרה-הידרופולית, המעורבת בביוסינתזה של פורינים.

חומרי אלקילציה, אינטראקציה עם DNA, חוסמים חלוקת תאים.

אַנְטִיבִּיוֹטִיקָה. ההשפעה הפרמקולוגית של אנטיביוטיקה רבות מבוססת על דיכוי סינתזת RNA. לציקלוספורין, אקטינומיצינים D ו-C, פורומיצין, כלורמפניקול יש תכונות דומות.