Под костным возрастом в медицинской науке понимается условное значение возраста, уровню которого отвечает развитие костей скелета обследуемого ребенка. Выяснить костный возраст можно при проведении рентгенологического обследования, когда по специально разработанным таблицам специалисты сравнивают нормальные значения показателей костного возраста подростков или детей с теми, что они могут видеть у конкретного пациента. Данные таблицы обязательно учитывают не только рост и вес человека, но и окружность груди, а также период полового созревания, в котором на момент обследования находится ребенок.
Особенности процедуры
Для грамотного определения костного возраста в медицине есть несколько основных методик, которые учитывают возникновение эпифизов или конечных отделов трубчатой кости, этапы развития данного процесса, слияние эпифизов и метафизов, образование синостозов или костных соединений. Поскольку в кистях рук присутствует большое число ядер окостенения и костной растущей ткани или эпифизарных участков, костный возраст очень часто определяется именно по данной части тела.
Обычно у детей в норме, если доля хрящевой ткани значительно выше в скелете, чем у взрослых. Так, например, новорожденные имеют хрящевую ткань вместо многих костей в скелете – эпифизы пяточной кости, большеберцовой, бедренной, таранной, кубовидной, губчатой на кисти, а также позвонков – состоят из хрящевой ткани и лишь опираются на точки окостенения. При развитии и росте организма хрящевая ткань замещается костной в определенной природой последовательности.
Показания и противопоказания для диагностики
Основными показаниями для проведения исследования по определению костного возраста ребенка выступают различные нарушения в его физическом развитии, замедленный рост, болезни гипофиза, щитовидной железы и гипоталамуса. При этом проблемой занимаются такие специалисты, как , отправляя пациента на рентгенологическое обследование в любом медицинском учреждении, где есть рентген-аппарат.
При этом по рентгенологическому исследованию кисти возможно определить, например, наличие в организме ребенка таких патологий как гипофизарный нанизм или карликовость в результате дефицита гормона роста, досрочное половое созревание, нарушение костного развития вследствие генетических расстройств, таких как:
- синдром Шерешевского-Тернера;
- врожденная гиперплазия надпочечников.
Среди основных противопоказаний к проведению исследования по определению костного возраста ребенка врачи выделяют возраст до 14 лет, когда подобную процедуру можно проводить исключительно по предписаниям лечащего врача. Также нельзя повторять данное обследование чаще, чем один раз в полгода, из-за сильного ионизирующего излучения, которое вредно для неокрепшего организма. При этом важно помнить, что какой-либо специализированной подготовки к исследованию пациенту проводить не нужно.
Методики и результаты проведения исследований
Чтобы правильно определить костный возраст пациента чаще других используются рентгенограммы лучезапястного сустава и кисти. При проведении процедуры специалист анализирует и сравнивает ту картину, которую он видит на рентгене, с данными, которые признаны нормой в данной возрастной группе.
При диагностируемых и возможных патологиях гипофиза физическое развитие в значительной степени отстает от реальных возрастных показателей ребенка. Такое отставание может иногда достигать и двух лет. А вот при диагностировании скелетной дисплазии либо низкорослости, обусловленной генетически, задержка костного роста обычно отсутствует либо выражена минимальными показателями.
Также при проведении диагностики скелета человека важно помнить, что у него существуют не только возрастные, но и половые особенности. Так, например, женский скелет развивается значительно, иногда на 1-2 года, быстрее мужского. Такие особенности окостенения, которые зависят от половых признаков, проявляют себя с первого года жизни ребенка.
Таким образом, на основании данных рентгена можно судить о стадии полового созревания, на которой в момент обследования находится пациент. По возникновении сесамовидной кости пястно-фалангового сустава можно судить о повышенной функции половых желез в организме, при окостенении пястной кости у девочек начинаются менструальные циклы, а у мальчиков – регулярные поллюции.
При этом наблюдается скачок роста, когда длина тела очень резко увеличивается в короткий промежуток времени. При преждевременном половом созревании можно говорить о развитии процесса зрелости костей, а при уменьшенном синтезировании гормона роста или гипофизарном нанизме – о его замедлении.
При обследовании с использованием выявляется патологическое состояние турецкого седла, что говорит о гипофизных заболеваниях. Гипофизарный нанизм характеризуется уменьшением размеров седла, при новообразованиях в гипофизе истончаются его стенки, расширяется вход и возникают места обызвествления. При наличии внутричерепной опухоли, которая происходит из гипофизных клеток, – краниофарингиомы – расходятся черепные швы и возникают вдавленности с внутренней стороны черепной коробки ребенка.
Любые результаты рентгенографии обязательно необходимо предоставить специалисту, который направил пациента на анализ, чтобы он смог своевременно диагностировать заболевание и назначить эффективную терапию.
Половое созревание - генетически детерминированный процесс, обеспечивающий переход морфофункционального состояния организма от детства к зрелости. На сроки начала и темпы полового созревания оказывают влияние как генетические, так и множество разнообразных эндо- и экзогенных факторов. Их чрезмерно сильное или продолжительное воздействие может привести к нарушениям процесса полового созревания в течение этого важного периода онтогенеза. Одной из форм таких нарушений, представляющих значительные трудности для практикующих врачей, является преждевременное половое развитие (ППР).
Несмотря на то, что пациентки с ППР всегда привлекали к себе внимание специалистов разного профиля и что неоднократно предпринимались попытки объяснить этот феномен, многие проблемы такого варианта полового развития далеки от разрешения.
Установить истинную распространенность этой патологии чрезвычайно сложно. По данным литературы, такой вариант полового развития встречается у 0,5-10% девочек дошкольного возраста . Последний показатель, безусловно, значительно превосходит действительную распространенность этой патологии.
Впервые преждевременное появление вторичных половых признаков и менструаций, по нашим данным, основанным на обследовании 280 девочек с ППР, наиболее часто отмечаются в раннем возрасте (до 3 лет) или в 5-6 лет (рис. 1), что согласуется с литературными источниками.
Неполная форма ППР по изосексуальному типу характеризуется преждевременным началом развития МЖ (преждевременное изолированное телархе, ПИТ) или появлением только менструаций (преждевременное изолированное менархе). При неполной форме ППР по гетеросексуальному типу первым признаком полового развития является появление лобкового (реже подмышечного) оволосения, причина которого в большинстве случаев состоит в повышении андрогенпродуцирующей активности надпочечников (постнатальная форма адреногенитального синдрома, гиперфункция или опухоль коры надпочечников) или андрогенпродуцирующей опухоли яичника .
Полная форма ППР обусловлена преждевременной активацией функции оси гипоталамус-гипофиз-гонады и потому расценивается как истинное ППР.
При отсутствии лечения такие девочки остаются низкорослыми в связи с преждевременным закрытием зон роста трубчатых костей, имеют диспластическое телосложение (короткие конечности, длинное туловище, широкий таз). В дальнейшем у них часто наблюдаются ранняя сексуальность, навязчивость, нарушения функции половой системы (пубертатные маточные кровотечения, дисфункциональные маточные кровотечения в репродуктивном возрасте, синдром поликистозных яичников), ранний климакс.
Общепризнанным является необходимость лечения пациенток с истинным ППР. Терапевтическая тактика ведения больных с данной патологией преследует следующие основные цели:
- регресс вторичных половых признаков;
- прекращение менструаций;
- улучшение ростового прогноза путем замедления ускоренных темпов оссификации скелета.
На протяжении 20 лет, до середины 90-х годов прошлого столетия, для лечения девочек со всеми формами ППР наиболее часто использовали ципротерона ацетат (андрокур), даназол, медроксипрогестерона ацетат. Однако вышеназванные препараты не обеспечивали полный регресс вторичных половых признаков и не улучшали ростовой прогноз. Более того, при лечении даназолом нередко появлялись признаки гиперандрогении.
В связи с этим в последние 10 лет использование андрокура при ППР в США и европейских странах прекращено.
В настоящее время для лечения девочек с истинным ППР существует эффективный, практически без побочных эффектов метод, используемый во всем мире, - введение синтетических аналогов люлиберина (декапептил депо, диферелин и др.), которые снижают чувствительность гипофиза к собственному рилизинг-гормону . В настоящее время в Украине наиболее широко используется аналог люлиберина пролонгированного действия - трипторелин (коммерческое название диферелин), который вводится 1 раз в 28 дней (3,75 мг) или 1 раз в 3 мес (11,25 мг). Доза препарата зависит от массы тела. При массе тела до 30 кг вводят половину дозы, свыше 30 кг - полную дозу. Лечение диферелином приводит к нормализации уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и к снижению концентрации эстрадиола в крови. В среднем содержание ЛГ в крови снижается с 7,7 ± 0,4 до 1,9 ± 0,2 МЕ/л, эстрадиола - с 464 ± 22,3 до 37,4 ± 7,2 пг/мл. При этом торможение гонадотропной активности гипофиза обратимо. Терапию рекомендуется продолжать до возраста, в котором начинается половое развитие в норме (до 11-12 лет). По окончании лечения развитие девочки протекает по физиологическим законам.
Среди всех форм неполного ППР наиболее редкой является преждевременное изолированное менархе , при котором яркие кровянистые выделения из половых путей появляются на фоне отсутствия даже самых начальных признаков формирования МЖ. Однако следует иметь в виду, что кровянистые выделения из половых путей у детей дошкольного возраста, часто расцениваемые как преждевременное менархе, на самом деле могут возникать и по другим причинам, которые необходимо исключить. Наиболее опасной из них является доброкачественная или злокачественная опухоль влагалища, шейки матки или матки. Нередко девочки с кровянистыми выделениями из половых путей направляются нами к детскому онкологу для подтверждения наличия опухоли половых органов, и в большинстве случаев такое предположение подтверждается. Значительно чаще причиной появления кровянистых выделений из половых путей являются травмы влагалища, хронический вульвовагинит, фолликулярные кисты яичников, реже - варикозное расширение вен влагалища, гематологические заболевания, аномалии развития сосудов матки, уретральный или вагинальный пролапс. Следовательно, все пациентки дошкольного и младшего школьного возраста, обратившиеся к гинекологу в связи с появлением кровянистых выделений из влагалища, после предварительного подробного сбора анамнеза должны быть тщательно обследованы с проведением УЗИ органов малого таза. После исключения всех явных причин кровотечения необходимо проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов малого таза для диагностики или исключения аномалий сосудов матки.
Под нашим наблюдением находилась 6-летняя девочка, у которой при отсутствии признаков формирования МЖ появлялись яркие кровянистые выделения из влагалища без какой-либо периодичности. Причем эти кровотечения были от умеренно выраженных до очень обильных, требующих применения кровоостанавливающих средств и даже гемотрансфузий. При поступлении в наше отделение, после всестороннего обследования и исключения отклонений в гормональном статусе, пациентке было проведено МРТ-обследование, по результатам которого был установлен диагноз «аномалия развития сосудов матки».
Девочки с ПИТ привлекают к себе повышенное внимание окружающих - как ровесников, так и взрослых. Они избегают посещения бассейнов, пляжей, спортивных секций, часто не посещают детские дошкольные учреждения, постоянно остаются только под наблюдением родителей или бабушек, что значительно затрудняет их социализацию.
Необходимо отметить, что в ряде случаев ПИТ может быть начальным этапом истинного ППР. Известны клинические признаки риска перехода ПИТ в полную форму ППР . К ним относятся:
- рост выше среднего для данного возраста;
- опережение показателя костного возраста на 2 года и более;
- быстрое прогрессирование развития МЖ;
- увеличение размеров матки и яичников относительно возрастной нормы;
- признаки эстрогенизации наружных половых органов;
- преобладание поверхностных и промежуточных клеток в вагинальных мазках.
Для подтверждения формирующейся полной формы ППР используется дифференциально-диагностическая проба с синтетическими аналогами рилизинг-фактора ЛГ (ЛГРГ). Ее суть заключается в определении уровня ЛГ до введения 0,1 мг препарата и через час после этого .
В настоящее время предлагается несколько разных вариантов трактовки результатов пробы с ЛГРГ. Одни исследователи считают, что после введения гонадолиберина концентрация ЛГ в крови при истинном ППР должна достигать 10-12 МЕ/л, однако это зависит от чувствительности тест-наборов, используемых для определения содержания в крови ЛГ. Другие авторы большое значение придают соотношению уровня ЛГ к уровню фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). При истинном ППР значение ЛГ/ФСГ должно превышать 1, при ПИТ - всегда меньше 1. Однако при этом результат также зависит от чувствительности тест-наборов. Более обоснованной и не зависящей от используемых средств определения гонадотропинов, на наш взгляд, является другая интерпретация результатов пробы, основанная на физиологических закономерностях реакции гипофиза на стимулирующее влияние люлиберина.
В исследованиях, посвященных изучению реакции гонадотропной функции гипофиза на введение ЛГРГ, было установлено, что у здоровых девочек в препубертатном периоде после введения люлиберина уровень ЛГ повышался в 2-4 раза, а в пубертатном периоде - в 7-10 раз .
При проведении такой пробы у 112 девочек с ПИТ начальная стадия формирования истинного ППР выявлена у 16% из них, что практически полностью совпадает с результатами других исследований .
Если по поводу необходимости лечения маленьких пациенток с истинным ППР проблем практически не возникает, то вопрос о тактике ведения таковых с ПИТ все еще дискутируется . Многие врачи (в т.ч. и гинекологи) считают это состояние безвредным, не оказывающим влияния на их дальнейшую судьбу. Доказать, так ли это, очень сложно. Такие исследования требуют многолетних наблюдений.
Под нашим наблюдением находились 39 подростков (катамнез до 12 лет), у которых в дошкольном возрасте было установлено наличие ПИТ, но их по тем или иным причинам не лечили. Оказалось, что только у 18% таких девочек период полового созревания протекал по физиологическим законам. У абсолютного же большинства (74%) детей наблюдалось раннее менархе (средний возраст 10,5 года), что на 2 года ниже среднепопуляционного.
В предыдущих исследованиях нами было доказано, что раннее менархе (до 11 лет) относится к факторам высокого риска нарушений менструальной функции, возникающих через 2-3 года после менархе и позже (дисфункциональные, в т.ч. пубертатные маточные кровотечения, синдром поликистозных яичников, гипоталамический синдром периода полового созревания) .
Только у 19% пациенток с ПИТ в анамнезе показатель роста соответствует возрастной норме, у остальных - опережает его или же отстает. Костный возраст опережает паспортный на 2 года и более у абсолютного большинства обследованных, т.е. существует риск преждевременного закрытия зон роста, низкорослости и диспластического телосложения в будущем.
Таким образом, результаты обследования девочек с ПИТ в анамнезе, не получавших соответствующего лечения, достаточно убедительно свидетельствуют о том, что изолированное преждевременное увеличение МЖ далеко не всегда является безвредным, эпизодическим вариантом полового развития. В большинстве случаев дети с таким вариантом развития нуждаются не только в постоянном наблюдении, но и в адекватной терапии. Выбрать же наиболее рациональный метод для их лечения можно, лишь оценив состояние других систем организма и патогенетический вариант патологии.
При комплексном обследовании практически у всех девочек с ПИТ специалисты разного профиля обнаруживают сопутствующие экстрагенитальные заболевания. Наиболее часто выявляется патология ЦНС в виде резидуально-органической энцефалопатии, токсико-ишемического поражения ЦНС с синдромом ликворной гипертензии, выраженных диссомнических расстройств (затрудненное засыпание, поверхностный фрагментарный сон с частыми пробуждениями и беспокойством ребенка). У девочек с ПИТ нередко диагностируются синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости и эмоциональные расстройства, проявляющиеся чрезмерной раздражительностью, капризностью, сниженным фоном настроения или, наоборот, эйфоричностью, двигательной расторможенностью, агрессивностью.
Важной, неописанной ранее находкой оказались особенности морфологии сердца, выявленные при УЗИ: множественные хорды в полостях сердца, пролапс митрального клапана с миксоматозной трансформацией створок, пролапсы трехстворчатого и легочного клапанов, истончение миокарда. У трети девочек с ПИТ регистрируется расширение правого желудочка. Обнаруженные изменения морфологии сердца являются постнатальными проявлениями дисэмбриогенеза, которые относятся к факторам риска функциональных нарушений миокарда в будущем.
Чаще, чем среди девочек без признаков ППР, диагностируется и другая экстрагенитальная патология (заболевания ЛОР-органов, болезни пищеварительной системы и пр.). Выявляемые нарушения не только затрудняют социальную адаптацию детей, но и создают предпосылки для формирования различной психоневрологической, хронической соматической патологии и снижения качества жизни в будущем.
В литературе приводятся разноречивые данные о гормональном обеспечении организма девочек с ПИТ. Это в значительной степени обусловлено неоднородностью обследованных по паспортному возрасту и степени выраженности патологии при проведении исследований разными авторами.
При тщательном гормональном обследовании 135 пациенток с ПИТ нами установлено, что гормональный статус зависит от возраста девочек: до 5 лет уровень ФСГ у большинства из них превышает возрастную норму, затем снижается до нормы. У половины детей в первые 3 года жизни уровень пролактина повышен, в 5-6 лет это наблюдается уже реже (27,9%). Содержание в крови половых гормонов и лептина из расчета на 1 кг массы тела не выходит за пределы нормативных возрастных колебаний.
Выбор метода лечения девочек с ПИТ, как и при любом другом заболевании, должен основываться на патогенетическом варианте патологии.
При соответствующем возрасту уровне половых гормонов и повышенном содержании в крови ФСГ преждевременное развитие МЖ связывают с высокой чувствительностью ткани МЖ к эстрогенам. Сегодня в такой ситуации широко применяют свежеприготовленный картофельный сок, содержащий фитоэстроген, который блокирует рецепторы эстрадиола в МЖ. Его принимают, начиная от одной десертной ложки до 0,5 стакана, 3 раза в сутки перед едой в течение 3-6 мес. При регулярном приеме картофельного сока у 80% пациенток с ПИТ отмечается уменьшение размеров МЖ, а затем и полный их регресс. При этом содержание в крови ФСГ нормализуется. Недостатком метода являются неудовлетворительные органолептические свойства картофельного сока: либо девочки отказываются его принимать, либо лечение проводится нерегулярно, что снижает его эффективность. Кроме того, неудовлетворительные результаты терапии могут быть обусловлены другими особенностями гормонального обеспечения организма девочки, которые необходимо учитывать.
При определении суточной экскреции этого гормона у девочек без признаков полового развития уровень мелатонина в среднем составляет 25,9 ± 3,5 нмоль/сут, при ПИТ он достоверно ниже - 15,4 ± 0,8 нмоль/сут (Pu < 0,05); при полной форме ППР суточная экскреция мелатонина не отличается от контрольной (28,3 ± 2,4 нмоль/сут). Пониженная экскреция мелатонина обнаруживается у большинства обследованных с ПИТ.
При невозможности определения уровня мелатонина следует обращать внимание на наличие или отсутствие клинических проявлений гипомелатонинемии. К ним относятся: диссомнические расстройства разной степени выраженности, плаксивость, пониженный фон настроения, агрессивность, повышенная раздражительность. Указанные проявления гипомелатонинемии легко обнаруживаются при прицельном опросе родителей. Выявленные особенности уровня мелатонина в сочетании с типичными клиническими симптомами позволяют говорить о патогенетической роли этого гормона в возникновении ПИТ.
Низкая экскреция мелатонина регистрируется у абсолютного большинства девочек (94,7%) в первые три года жизни. Тем не менее такая ситуация наблюдается и после 3 лет почти у половины (46,1%) девочек с ПИТ. Для таких пациенток на фоне низкой экскреции мелатонина нами предложено лечение с использованием препарата мелатонина (мелаксен). Положительный эффект - уменьшение и полная регрессия МЖ, нормализация сна, снижение раздражительности и агрессивности - отмечен у 93,7% пролеченных девочек.
Хорошо известно, что на развитие МЖ значительное влияние оказывает пролактин. В публикациях, посвященных патогенезу ПИТ, указывалось на возможную роль повышения уровня этого гормона в преждевременном формировании МЖ , однако без наличия при этом доказательной базы.
_2012_2.gif) |
Необходимо подчеркнуть, что ни у одной из обследованных девочек не выявлено истинной гиперпролактинемии (уровень пролактина не превышал 25 нг/мл).
Повышенный уровень пролактина относительно верхней границы возрастной нормы (13,9 нг/мл) у детей с ПИТ обнаруживается достоверно чаще, чем среди девочек с истинным ППР до начала лечения. На фоне терапии диферелином частота умеренной гиперпролактинемии повышается вдвое (рис. 3).
_2012_3.gif) |
В последние годы для лечения пациенток любого возраста с гиперпролактинемией наиболее часто применяют препарат с выраженным допаминэргическим эффектом каберголин (торговое название достинекс). Однако следует учитывать, что этот препарат выпускается только в таблетках и имеет довольно высокую стоимость. Ранее нами было доказано, что у девочек-подростков с умеренной гиперпролактинемией хороший терапевтический эффект (нормализация содержания пролактина в крови, появление менструаций при аменорее) оказывает фитопрепарат Циклодинон (компания «Бионорика»). Действующее вещество Циклодинона - специальный экстракт Agnus Castus (BNО 1095) - также обладает отчетливым допаминергическим действием. Этот препарат мы использовали и при умеренной гиперпролактинемии у маленьких пациенток с ПИТ. Циклодинон назначали от 5 до 40 капель или от 1/8 таблетки до целой таблетки утром, строго натощак, за 30 мин до приема пищи. Дозу препарата подбирали индивидуально в зависимости от возраста пациентки и степени увеличения МЖ.
К концу 3-месячного курса лечения Циклодиноном содержание пролактина в крови нормализовалось практически у всех пациенток, чего не наблюдалось у девочек, не принимавших этот препарат (рис. 4).
Представленные результаты проведенного исследования показали, что девочки с длительно сохраняющимся ПИТ нуждаются в лечении, а применение патогенетически обоснованных методов терапии не только высокоэффективно в отношении регресса МЖ, но и способствует улучшению общего соматического и эмоционального состояния.
Итак, как полная форма ППР, так и изолированное телархе относятся к числу серьезных нарушений процесса полового созревания у девочек. Длительно сохраняющееся изолированное преждевременное развитие МЖ нередко является одним из симптомов нарушения здоровья девочки в целом. Следовательно такие пациентки требуют повышенного внимания специалистов различного профиля с продолжительным динамическим наблюдением и проведением ряда лечебных мероприятий. Комплекс обследования детей с ПИТ не должен отличаться от такового при истинном ППР. У пациенток с ППР на фоне лечения аналогами ЛГРГ необходимо определять уровень пролактина в крови, поскольку даже при соблюдении всех правил введения аналогов люлиберина при гипепролактинемии не удается добиться полного регресса МЖ.
Литература
1. Дедов И.И. Половое развитие детей: норма и патология / И.И. Дедов, Т.В. Семичева, В.А. Петеркова // М.: Медицина, 2002. - 232 с.
2. Зелінський О.О. Передчасний статевий розвиток у дівчат / О.О. Зелінський, Н.В. Сербенюк, Л.С. Будяк // Одеса: ОКА, 2003. - 152 с.
3. Гуркин Ю.А. Современный взгляд на лечение девочек и девушек, страдающих патологией МЖ / Ю.А. Гуркин // Журнал акушерства и женских болезней. - 2001. - № 3. - С. 55-58.
4. Puberte precocse transitore / A. Caufries et al. // Gynecologie. - 1980. - Vol. 31, N 1. - P. 448-457.
5. Блунк В. Детская эндокринология / В. Блунк. - М.: Медицина. - 1981. - С. 212-228.
6. Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М. Вихляева и др. - М.: Мед. информ. - 1997. - С. 97-150.
7. Гарден А. Детская и подростковая гинекология / Гарден А.; пер. с англ. - М., 2001. - С. 251-282.
8. Предтеченская О.А. Преждевременное развитие молочных желез у девочек: дифференциальная диагностика различных форм, тактика ведения и выбор метода терапии / О.А. Предтеченская, Н.С. Мартыш // Гинекология. - 2000. - № 1. - С. 1-5.
9. Treatment of true precocious puberty with a potent luteinizing hormone-releasing factor against: effect of growth, sexual maturation, pelvic sonography and hypothalamic-pituitary-gonadal axis / D.M. Styne et al. // J. Clin Ebdocr. - 1985. - Vol. 61, N 1. - P. 142-151.
10. Нарушения полового развития / М.А. Жуковский и др. - М.: Медицина, 1989. - 272 с.
11. Передчасне телархе, диференціальна діагностика та її корекція / Веропортвелян П.М. та ін. // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2008. - № 6. - С. 90-93.
12. Diagnostic differentiation between precocious puberty and premature the larch using ultrasonography and stimulated LH/FSH / V. Pelzer et al. // Geburtshife-Frauenheilked. - 1990. - N 12. - P. 964-968.
13. Midyett L.K. Are pubertal changes in girls before age 8 benign? / L.K.Midyett et al. // Pediatrics. - 2003. - N 111. - P.47-51.
14. Руководство по гинекологии детей и подростков: рук. / под ред. В.И. Кулакова, Е.А. Богдановой. - М.: Триада-Х, 2005. - 336 с.
15. Klein K.O. Precocious Puberty: Who Has It? Who Should Be Treated? / K.O. Klein // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2001. - Vol. 84, N 2. - P. 411-414.
16. Раннє менархе - фактор ризику розладів менструальної функції у дівчат-підлітків / Левенець С.О. та ін. // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - № 1. - С. 97-99.
17. Плехова Е.И. Моноаминергический контроль полового созревания женского организма / Е.И. Плехова, С.А. Левенец // Акушерство и гинекология. - 1987. - № 3. - С. 13-16.
18. Плехова Е.И. К вопросу нейроэндокринной регуляции полового созревания женского организма / Е.И. Плехова // Нейрогормональна регуляція жіночої репродуктивної системи у періоді її становлення в нормі та при патології: матеріали. симп. - Х., 2001. - С. 3-7.
19. Plasma prolactin and thyrotropin and the response to thyrotropin-releasing factor in children with primary and hypothalamic hypothyroidism / S.N. Suter et al. // J. Clin. Endocr. Metabolism. - 1978. - Vol. 47, N 5.
20. Чайка В.К. Молочная железа от 0 до 18 / В.К. Чайка, М.Ю. Сергеенко, С.А. Ласачко. - Донецк: Альматео, 2006. - 120 с.
> Определение костного возраста
Данная информация не может использоваться при самолечении!
Обязательно необходима консультация со специалистом!
Костный возраст - это условный возраст, которому соответствует уровень развития костей ребенка. Его можно установить при помощи рентгеновского исследования. Существуют специальные рентгенологические таблицы, объединяющие нормальные показатели костного возраста детей и подростков. В них учитываются вес и длина тела ребенка, окружность груди и стадия полового созревания.
Существует несколько методик определения костного возраста, учитывающих время появления эпифизов (концевых отделов трубчатых костей), этапов их развития, процессов слияние эпифизов с метафизами с образованием костных соединений (синостозов). Особенно показательны данные процессы в костях кистей рук вследствие наличия в них большого количества эпифизарных зон (участков растущей ткани в костях) и ядер окостенения.
В норме у маленьких детей доля хрящевой ткани в анатомических структурах скелета значительно превышает таковую у взрослых. У новорожденного ребенка эпифизы большеберцовых, бедренных и других костей, некоторые кости стопы (пяточная, таранная, кубовидная), губчатые кости кисти, а также тела позвонков и их дуги состоят из хрящевой ткани и имеют только точки окостенения. В процессе роста ребенка плотная костная ткань постепенно замещает участки хряща. Точки окостенения в хрящах появляются в определенной последовательности.
Показания для определения костного возраста
Показаниями для проведения исследования являются нарушения физического развития ребенка, замедление его роста, некоторые заболевания гипофиза, гипоталамуса и щитовидной железы.
Направляют на обследование чаще всего педиатры, эндокринологи, ортопеды. Пройти его можно как в рентгеновском кабинете поликлиники, так и в любом платном центре, оснащенном рентгеновским аппаратом.
Противопоказания к проведению данного исследования
Рентгеновское исследование детям до 14 лет вследствие негативного воздействия ионизирующего облучения на растущий организм должно проводиться только по назначению врача. Не рекомендуется его повторять раньше, чем через 6 месяцев. Специальной подготовки к процедуре не требуется.
Методики определения костного возраста и расшифровка результатов
Для определения костного возраста чаще всего проводят рентгенограмму кисти и лучезапястного сустава. Рентгенолог сравнивает полученные результаты со стандартами, определенными для данного возраста ребенка. Для задержек роста и физического развития, связанных с патологией гипофиза, характерно значительное отставание костного возраста от реального (более чем на 2 года). При генетической низкорослости и скелетных дисплазиях обычно задержка костного созревания слабо выражена либо отсутствует.
Особенности скелета имеют помимо возрастных также и половые особенности. Девочки, как правило, опережают в развитии мальчиков приблизительно на 1–2 года. Половые особенности темпов окостенения обычно проявляются, начиная уже с первого года жизни ребенка.
На основании рентгенологических данных можно оценить динамику полового созревания. О повышении функции половых желез свидетельствует появление сесамовидной кости в пястно-фаланговом суставе. Окостенение пястной кости соответствует появлению менструаций у девочек и регулярных поллюций у мальчиков. Между этими событиями происходит «скачок роста», когда особенно быстро увеличивается длина тела. При различных формах преждевременного полового развития процесс созревания костей ускоряется, а при гипофизарном нанизме (уменьшении синтеза гормона роста)- замедляется.
Рентгенологическое исследование костей черепа проводят чаще всего с целью диагностики патологии турецкого седла, свидетельствующей о заболеваниях гипофиза. При гипофизарном нанизме выявляют уменьшение размеров седла, при опухолях гипофиза - истончение его стенок и расширение входа, а также очаги обызвествления. Для краниофарингиомы (внутричерепной опухоли, происходящей из клеток гипофиза) характерными признаками являются расхождение черепных швов и выраженные «пальцевые» вдавления на внутренней стороне черепной коробки.
Полученные результаты рентгенографии необходимо показать врачу, направившему на данное исследование.
Изменения скелета , «костный возраст ». Интересно, что пик роста, единственный у менее развитых животных, у человека как бы расщеплен на две фазы - внутриутробный период и время, предшествующее половому созреванию . Некоторые авторы рассматривают пубертатный скачок роста как период реализации всех потенциальных возможностей последнего. Еще с конца XIX века было известно, что у девочек отмечается значительное ускорение роста в течение последних 2-3 лет перед наступлением менархе, причем скачок роста тем интенсивнее, чем раньше наступают первые месячные .
Пубертатный скачок роста у девочек начинается раньше, чем у мальчиков, но выражен меньше. До пубертатного периода рост в основном зависит от соматотропного гормона и гормона щитовидной железы. В периоде полового созревания рост зависит от выделения андрогенов. Изучение характера роста в длину показало, что эстрогены обладают более выраженной способностью стимулировать созревание (окостенение), а андрогены - рост костей скелета.
На протяжении препубертатного периода рост девочек преобладает над ростом мальчиков. Особенно интенсивный рост костей таза относят к 10-14 годам. Однако и в 17 лет размеры таза девушки все еще уступают (на 0,5-2 см) размерам таза половозрелой женщины. Это относится в первую очередь к наружной конъюгате. Возрастные изменения некоторых костей настолько специфичны, что учитываются при изучении патологии полового созревания. Биологический («костный») возраст должен соответствовать календарному (±1 год). Чаще всего используется рентгенологическая характеристика костей кисти и лучезапястных суставов. Так, например, первичные ядра окостенения трехгранной кости появляются в 2-4 года, в полулунной - в 3-5, в ладьевидной - в 5-6, в гороховидной - 8-11 лет. Окончательное слияние ядер окостенения кисти относится к 16-20 годам. Детские гинекологи должны учитывать показатели физического развития девочек. Есть сведения о том, что девочки, страдающие ювенильным кровотечением , по своим физическим данным либо отстают, либо опережают свой календарный возраст на 2-5 лет. Если «костный» возраст опережает паспортный, то можно думать, в частности, о гиперандрогении.
Имеются сведения о прямой зависимости прорезывания постоянных зубов от процессов соматического и полового развития. Так, первая фаза ускоренного развития постоянных зубов у девочек наблюдается с 5 до 6 лет (развиваются первые моляры и центральные резцы, а в нижней челюсти - латеральные резцы); затем годовые прибавки уменьшаются, и вторая фаза ускоренного развития постоянных зубов наступает в конце препубертатного периода, в 10-11 лет. Состояние костей кисти также позволяет установить сроки наступления периода полового созревания. По костному возрасту гораздо точнее, чем по росту, массе и ежегодному приросту тела и тем более по календарному возрасту, определяют и возраст, в котором наступают менархе.
Так, многие авторы показали, что независимо от календарного возраста появление сесамовидной кости I пальца совпадает с началом оволосения на лобке и увеличением молочных желез и предшествует менархе на 1,5-2 года. Другие авторы считают, что появление сесамовидной кости (к 10,5 годам) свидетельствует о начале пубертатного периода.
Появление синостоза I пястной кости совпадает по времени с началом менструальной функции.
Наибольшая прибавка роста происходит в 10-11 лет, составляя в эти годы в среднем 8 см. Увеличение роста в этом возрастном периоде, в основном, связано с удлинением ног, а после 14 лет - преимущественно и с увеличением длины туловища.
Увеличение роста и массы тела до 14 лет происходит синхронно. Так, если в 14 лет среднегодовое увеличение длины тела составляет 4 см (в 11 лет - 8 см), то увеличение массы - 6,2 кг (в 11 лет-4,8 кг). Ширина плеч больше всего увеличивается в возрасте 14 лет, а размеры таза, особенно поперечный размер,- в возрасте 13-15 лет. С 16 лет интенсивность роста таза снижается, но и после 17 лет у большинства девушек он еще продолжается. Так, по данным указанных авторов, лишь у половины обследованных девушек размеры таза в возрасте 17-18 лет соответствовали таковым у взрослых женщин.
Разбирая течение периода полового созревания в современных условиях, нельзя не упомянуть о проблеме ускорения темпов развития населения нашей планеты за последнее столетие, что получило название акселерации развития , а постепенное смещение в сторону более раннего созревания трактуется как одно из проявлений вековой тенденции развития. Анализируя изменения полового и физического развития московских школьниц за 10 лет (с 1963 по 1973г.), некоторые авторы показали, что в среднем рост школьниц стал выше на 4 см, масса - больше на 4 кг, окружность грудной клетки - на 3 см. Аналогичные данные получены и другими исследователями.
Как полагают ученые, изучающие вопросы акселерации, последняя проявляется изменением исходного уровня развития (более крупные размеры тела при рождении), ускорением его темпов, более ранним его наступлением и абсолютным увеличением конечных показателей (у взрослых).
Ложное ППР
Под ложным или ЛГ-РГ-независимом ППР понимают развитие вторичных половых признаков, связанных с автономной избыточной продукцией стероидов надпочечниками и гонадами. Наиболее частой причиной этой формы ППР является врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН). Реже — гормонально активные опухоли, исходящие из вышеназванных органов, а также опухоли, секретирующие ХГЧ (хорионэпителиомы, гепатомы, тератомы).
Врожденная дисфункция коры надпочечников — группа аутосомно-рецессивных наследственных болезней, обусловленных генетическими дефектами ферментов стероидогенеза. Главное звено патогенеза — нарушение синтеза кортизола и/или альдостерона. Постоянный дефицит кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), что служит причиной гиперплазии коры надпочечников, продуцирующей избыточное количество андрогенов.
В подавляющем числе случаев встречается дефицит фермента 21-гидроксилазы, в 10 раз реже — дефицит 11β-гидроксилазы. В настоящее время обнаружены многочисленные точечные мутации генов, определяющие тот или иной дефицит, коррелирующий с клиникой глюко- и минералокотикоидной недостаточностью и выраженной вирилизацией.
При рождении наружные половые органы девочек имеют гетеросексуальное строение: различная степень гипертрофии клитора, сращенные большие половые губы напоминают мошонку, образуя единое мочеполовое отверстие у основания клитора (урогенитальный синус).
Формирование наружных половых органов у мальчиков проходят по изосексуальному типу: половой член увеличен, мошонка морщиниста и пигментирована, рано появляется эрекции. В первые годы жизни, вследствие анаболического действия андрогенов, дети быстро растут, у них развивается скелетная мускулатура, грубеет голос, появляется оволосение по мужскому типу на лице, груди, животе, конечностях. У лиц обоего пола значительно ускоряется дифференцировка скелета.
При дефиците альдостерона болезнь протекает остро. Заболевание проявляется с первых недель после рождения и представляет серьезную угрозу для здоровья. Клинически это форма характеризуется рвотой, дегидратацией, снижением артериального давления (АД). В крови снижается количество натрия и повышается калий, уровень ренина высокий.
При дефиците 11β-гидроксилазы наряду с вышеописанными симптомами выявляется повышение АД, которое может осложнить течение заболевания. У девочек в препубертате и пубертате отсутствуют вторичные женские половые признаки и менструации.
В крови уровень ренина снижен, а натрия — может быть повышен.
Гормональная диагностика основывается на определении уровня 17-гидроксипрогестерона. При 21-гидроксилазной недостаточности он многократно превышает нормальные показатели. У больных с дефицитом 11β-гидроксилазы повышение 17-гидрооксипрогестерона меньше.
Основной задачей лечения является подавление избыточной продукции АКТГ. С этой целью проводят подбор глюкокортикоидов или совместно с минералкортикоидами .
Синдром Ван-Вика-Громбаха встречается у детей с длительно не диагностированным первичным гипотиреозом. К моменту появления симптомов ППР дети имеют классическую картину тяжелого гипотиреоза: хондродистрофическое телосложение, значительное отставание в росте, мышечную гипотонию, низкий грубый голос, задержку психомоторного развития.
Диагноз подтверждался низкими уровнями тиреоидных гормонов (Т3 и Т4) и резким повышением содержания тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ).
У девочек первыми признаками ППР являются увеличение молочных желез, у некоторых с лактореей, появление менархе. Адренархе (лобковое и аксиллярное оволосение) нехарактерно. У всех больных выявляются высокие показатели пролактина, что касается гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), то они умеренно увеличивались. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) малого таза во всех случаях визуализируется поликистоз яичников.
Особенностью клиники ППР у мальчиков с этим синдромом является умеренное увеличение тестикул со слабой андрогенизацией организма, что соответствует умеренному повышению уровня тестостерона.
У обоих полов костное созревание отставало от биологического возраста.
Заместительная терапия тиреоидными препаратами вызывает обратное развитие симптомов ППР.
Андрогенсекретирующие опухоли надпочечников (андростеромы) относятся, как правило, к адренокарциномам. У детей встречаются редко. В раннем подростковом возрасте частота адренокарцином увеличивается у детей с синдромом Видемана-Беквита (висцеромегалия, макроглоссия, гемигипертрофия) и синдромом Ли-Фраумени (множественные злокачественные новообразования).
У детей с адренокарциномами выявлена аномальная экспрессия онкомаркеров и снижение экспрессии факторов, подавляющих рост опухоли, гены которых локализованы на длинном плече 11-й хромосомы. Аномалии этой хромосомы выявляются у большинства больных с адренокарциномой.
У мальчиков наблюдается клиническая картина по типу изосексуального полового развития: увеличивается мышечная масса, скорость роста, появляется вторичное оволосение, эрекции, изменяется тембр голоса. Однако объем тестикул не увеличивается.
У девочек обнаруживаются признаки вирилизации: активизируются апокриновые железы (потовые, сальные, волосяные фолликулы), увеличивается масса тела за счет мышечной ткани, гипертрофируется клитор. У мальчиков и девочек рост ускоряется.
Эстрогенпродуцирующие опухоли надпочечников (кортикоэстромы) у детей встречаются очень редко. У девочек в этом случае они протекают по типу изосексуального ППР, а у мальчиков в клинике ведущим симптомом является гинекомастия.
При исследовании гормонального профиля характерно увеличение уровня дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) и ювенильные уровни ЛГ и ФСГ. В некоторых случаях увеличивается концентрация тестостерона, эстрадиола. В диагностике опухоли надпочечников применяется УЗИ.
Стероидсекретирующие опухоли гонад в детском возрасте встречаются нечасто. У девочек старшего возраста обнаруживаются арренобластомы (злокачественные опухоли), располагающиеся в корковом слое или воротах яичника. Недифференцированные опухоли обладают более выраженным вирилизирующим действием, в то время как дифференцированные оказывают как слабо выраженное маскулинизирующее, так и феминизирующее влияние. Гранулезоклеточная опухоль яичников, чаще доброкачественного генеза, секретирует большое количество эстрогенов, вызывая ППР по изосексуальному типу. Избыток эстрогенов вызывает менструальный синдром — от скудных кровянистых выделений до обильных, пигментацию ареол, уплотнение железистой ткани, гипертрофию и отечность вульвы. Количество эстрадиола резко увеличено при допубертатных показателях ЛГ и ФСГ.
У мальчиков редко встречаются лейдигомы, секретирующие тестостерон. Это доброкачественная опухоль, которая поражает одно яичко. Внешне оно увеличено, бугристое, плотной консистенции. Синдром андрогенизации развивается быстро.
Сертолиома — новообразование, содержащее клетки Сертоли. В этом случае повышается выброс в кровь эстрадиола, который формирует гинекомастию у мальчиков, ускоряет рост и костное созревание.
Уровень гонадотропных гормонов при обеих опухолях тестикул соответствует возрасту детей .
Фолликулярные кисты яичников — частая причина ППР у девочек. Однако они обнаруживаются и у здоровых девочек в препубертатном периоде. Диаметр этих кист от 0,5 до 1,5 см. Наличие кисты в яичниках не является признаком патологии. Но в некоторых случаях кистозная ткань начинает преждевременно и избыточно продуцировать эстрадиол. Как правило, эти кисты имеют размер 3-4 см. Фолликулярные кисты могут сопровождаться нерегулярными скудными сукровичными выделениями из половых путей, гипертрофией и отечностью кожи вульвы, увеличением складчатости влагалища, умеренной пигментацией и набуханием сосков. Размеры матки и костное созревание соответствуют паспортному возрасту. Причиной, вызывающей формирование и персистенцию фолликулярных кист, может быть транзиторный подъем гонадотропинов (в основном ФСГ). Кисты яичника обнаруживаются при УЗИ малого таза. В большинстве случаев фолликулярные кисты через 1,5-2 месяца самопроизвольно регрессируют и клиника ППР исчезает. Хирургическому лечению подлежат кисты больших размеров или протекающих с осложнениями .
Неполные формы ППР
Преждевременное изолированное телархе (ПТ) — увеличение молочных желез у девочек — является наиболее часто встречаемым доброкачественным вариантом ППР. В большинстве случаев наблюдается в возрасте 6-24 месяцев у девочек, находящихся на грудном вскармливании, у маловесных и недоношенных. Реже обнаруживаются после достижения 3-летнего возраста.
Причиной увеличения молочных желез считается высокий уровень гонадотропных гормонов (особенно ФСГ). Пиковая концентрация ФСГ после рождения сохраняется до 6 месяцев и затем медленно начинает снижаться к 2-3 годам. В дошкольном возрасте у таких пациенток в яичниках выявляются фолликулы, достигающие размеров как у взрослых женщин. Некоторые авторы это связывают с дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы. ФСГ активирует фермент ароматазу, что приводит к усиленной выработке эстрогенов из тестостерона в гранулезной ткани фолликула. Другими причинами изолированного телархе могут быть периодические выбросы эстрогенов либо повышенная чувствительность рецепторного аппарата молочных желез к эстрогенам.
Увеличенные молочные железы пальпируются с одной или двух сторон. У части девочек отмечается умеренная эстрогенизация вульвы. Другие вторичные половые признаки отсутствуют.
При изолированном телархе скорость роста не нарушается (5-6 см в год), костный возраст соответствует хронологическому. Чаще всего процесс регрессирует самостоятельно и не требует медикаментозного вмешательства, но в то же время появившееся телархе может быть первым признаком истинного или ложного ППР, поэтому всех девочек с телархе необходимо повторно обследовать (не реже 2 раз в год).
Если телархе сочетается с ускорением костного возраста, но при этом нет никаких других признаков преждевременного полового развития, это состояние оценивается как промежуточная форма ППР и требует более тщательного наблюдения (ежеквартально) с контролем УЗИ яичников, костного возраста.
Преждевременное адренархе (ПА) — это появление изолированного оволосения на лобке и/или подмышками у девочек до 8 лет, а у мальчиков до 9 лет. Чаще встречается у девочек в возрасте 6-8 лет. ПА может быть вариантом нормы, учитывая, что созревание сетчатой зоны коры надпочечников начинается с 6 лет. В то время как секреция гонадолиберинов, ответственных за начало пубертата, запускается позже. Причиной пубертатного оволосения является увеличение выработки надпочечниками дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и его ДГЭА-С, а также дельта-4-андростендиона — предшественников тестостерона, которые стимулируют лобковое и подмышечное оволосение. У девочек ПА может быть связано с избыточной периферической конверсией тестестерона в дигидротестестерон (повышенная активность ароматазы). При отсутствии других признаков андрогенизации организма — ускорение роста, созревания скелета, допубертатных размеров матки и яичников, а у мальчиков тестикул, нормальных показателей тестостерона и умеренно увеличенных ДГЭА-С, прогноз благоприятный и половое развитие не отклоняется от нормы.
Однако у некоторых детей ПА может быть спровоцировано избыточной продукцией АКТГ (гидроцефалия, менингиты и др.). Появляется все больше доказательств связи ПА с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) и, в частности, дефицита активности фермента 21-гидроксилазы и реже 3β-гидроксистероиддегидрогеназы.
При наличии вирилизирующего заболевания появляются клинические признаки андрогенизации: у девочек — гипертрофия клитора, высокая задняя спайка промежности, гирсутизм, развитие мышечной системы; у мальчиков — изменение голоса, увеличение полового члена, активация сальных и потовых желез. У таких детей наблюдается ускорение роста и костного возраста.
Девочки с преждевременным адренархе должны находиться в группе риска по развитию синдрома поликистозных яичников. Этой группе больных требуется корригирующая терапия глюкокортикоидами .
Дифференциальная диагностика
Первичная диагностика основывается на тщательном сборе анамнеза и оценки степени полового развития ребенка согласно классификации Таннера-Маршала. Ранний пубертат у мужчин в семье по материнской и отцовской линии характерен для тестотоксикоза. Наличие в семье братьев с ППР или сестер с симптомами вирилизации чаще встречается при ВДКН.
Из анамнеза следует выяснить время появления вторичных половых признаков, быстрота их прогрессирования. У девочек оценивается степень развития молочных желез и ареолы, состояние кожи, наружных гениталий, наличие кровянистых выделений.
У мальчиков — степень маскулинизации, наличие оволосения на лобке и подмышками, степень изменения наружных гениталий (размеры пениса, тестикул).
У обоих полов оценивают показатели роста с подсчетом коэффициента стандартного отклонения (SD).
Раннее начало заболевания и быстрое нарастание симптомов типично для тестотоксикоза и гипоталамической гамартомы. Клинические симптомы гипотиреоза, сочетающиеся с ППР, позволяют предположить синдром Ван-Вика-Громбаха.
При указании в анамнезе на врожденные аномалии ЦНС, травмы, воспаления — следует подумать о церебральной форме ППР.
Исследование костного возраста (рентгенограмма кисти), более чем другой показатель, коррелирующий со стадией полового развития ребенка, является обязательным для оценки степени ППР. Если костный возраст опережает паспортный более чем на 2 SD, это свидетельствует об избытке половых стероидов. Значительное ускорение костного созревания характерно при центральных формах ППР, а также андрогенсекретирующих опухолях надпочечников, ВДКН. При изолированных формах ППР (преждевременное телархе и адренархе) костный возраст соответствует хронологическому.
Опухолевый вариант церебрального ППР исключают с помощью компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Эти методы исследования входят в обязательный стандарт плана обследования.
УЗИ тазовых органов следует проводить всем девочкам с подозрением на ППР. Размеры яичников и матки должны быть сопоставимы с уровнем половых гормонов. Двустороннее увеличение яичников — достоверный признак центральной формы ППР.
Структура яичников, диаметр фолликулов, соотношение дна и шейки, длины матки и эндометрия являются важными оценочными параметрами, но многие эксперты считают, что они не являются определяющими в дифференциальной диагностике между ПТ и центральными формами ППР. Яичники могут быть асимметрично увеличены у девочек с периферическими формами ППР .
У мальчиков для выявления объемных образований надпочечников предпочтительней применение МРТ или КТ.
Для уточнения формы ППР определяют уровни гонадотропных гормонов, эстрогенов и андрогенов. Уровни ЛГ, ФСГ и эстрадиола отражают состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, концентрация ДГЭА и ДГЭА-С — секреторную активность надпочечников.
Для дифференциальной диагностики между центральной и ложной формами ППР во всех случаях следует провести функциональную пробу с ЛГ-РГ. При истинном ППР проба с Диферелином вызывает пубертатный ответ ЛГ и ФСГ. У детей с периферическими формами ППР гонадотропины не реагируют на стимуляцию.
Повышение ДГЭА-С характерно для преждевременного адренархе. Избыток надпочечниковых андрогенов возможен при вирилизирующих формах ВДКН, опухолях надпочечников и яичников .
Опухолевая причина ППР требует проведения исследования на наличие АФП, бета-ХГЧ, РЭА.
Лечение
Основная цель лечения ППР — это устранение клинических симптомов заболевания, нормализация секреции стероидных гормонов, ускоряющих костное созревание и закрытие зон роста для достижения социально приемлемого роста.
Лечение истинного ППР предполагает блокирование импульсной секреции ЛГ-РГ. Показанием к назначению синтетических аналогов гонадолиберина является ранний возраст и быстрая динамика костного созревания. При медленно прогрессирующем заболевании следует осторожно подходить к данному лечению.
В России прошел клиническую апробацию препарат трипторелин. Препарат вводится внутримышечно, кратность введения 1 раз каждые 28 дней. Детям весом менее 20 кг — 1,875 мг, более 20 кг — 3,75 мг.
Нормализация уровня ФСГ отмечается через 3 недели, уменьшение размеров тестикул и матки с 6-го месяца лечения. Торможение скорости роста и скелетного созревания наблюдается к концу 1-го года лечения. Улучшается ростовой прогноз. Препарат хорошо переносится больными. В ходе лечения необходим постоянный контроль изменения костного возраста, скорости роста, коэффициент стандартного отклонения (SDS) роста .
Данные подтверждают целесообразность медикаментозного изолированном телархе на фоне сниженной функции щитовидной железы, при синдроме Ван-Вика-Громбаха показана заместительная гормональная терапия тиреоидными гормонами. Критерием адекватности лечения служат нормальные показания ТТГ и свободного Т4.
При синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева патогенетическая терапия не разработана. В случаях частых массивных кровотечений возможно применение ципротерона в суточной дозе 70-100 мг. Препарат оказывает антипролиферативное влияние на эндометрий, что приводит к прекращению менструаций. Для снижения гиперэстрогенемии используют ингибитор ароматазной активности — тестолактон в дозе 20-40 мг/кг в сутки или тамоксифен, блокирующий рецепторы к эстрогенам.
Тактика лечения тестотоксикоза предполагает назначение, во-первых, медроксипрогестерона (торможение синтеза тестостерона), во-вторых, кетоконазола (торможение синтеза гормонов половых желез и надпочечников) или комбинацию тестолактона и спиронолактона (ингибиция ароматазы и блокада рецепторов андрогенов). Кетоконазол назначается в дозе 30 мкг/кг в сутки per os. Применение препарата может сопровождаться надпочечниковой недостаточностью и нарушением функции печени. При позднем начале лечения, при костном возрасте, достигшем 12-13 лет, может развиваться картина истинного ППР, в этом случае проводится терапия синтетическими аналогами ЛГ-РГ .
Функциональные кисты яичников в большинстве случаев подвергаются самостоятельному обратному развитию в течение четырех месяцев. При образовании фолликулярных кист внутриутробно или у новорожденных девочек лечение обычно не проводится. Резекция яичника или лапароскопическое вылущивание с ушиванием стенок проводится при обнаружении кист диаметром более 8 см.
Хирургические методы лечения применяют у детей с ППР, развивающимся на фоне гормонально активных опухолей надпочечников, яичников, объемных образований ЦНС, однако у части больных удаление новообразований не приводит к регрессу ППР. Гипоталамическую гамартому удаляют только по строгим нейрохирургическим показаниям. При наличии очаговой и общемозговой симптоматики проводится соответствующее виду опухоли оперативное вмешательство или лучевая терапия. Необходимо помнить, что лучевое воздействие или хирургическое вмешательство на область дна 3-го желудочка может провоцировать ППР . По этой причине такие дети должны постоянно наблюдаться у эндокринолога. В случаях, когда ведущим клиническим проявлением заболевания являются только симптомы ППР, возможно проведение только консервативного лечения.
У девочек с гетеросексуальным преждевременным половым созреванием на фоне ВДКН при необходимости проводят хирургическую коррекцию наружных половых органов. Пенисообразый или гипертрофированный клитор рекомендуют резецировать сразу после установления диагноза независимо от возраста ребенка .
Дальнейшее ведение больных
Всех детей с диагнозом преждевременного полового созревания следует постоянно наблюдать (не реже 1 раза в 3-6 мес) до начала и на протяжении всего периода физиологического пубертата. Лечение истинного ППР трипторелином проводят непрерывно до начала пубертата, так как прекращение введение его вызывает возобновление болезни. Исследование костного возраста контролируют с любой формой ППР один раз в год.
Литература
- Prete G., Couto-Silva A., Trivin. C. et al. Idiopathic central precocious puberty in girls: presentation factors // PMC. 2008.
- Кобозева Н. В., Кузнецова М. Н., Гуркин Ю. А. Гинекология детей и подростков. СПб, 1988. 295 c.
- Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие детей: норма и патология. М., 2002. 232 с.
- Jospe N. Precocious Puberty. MD, 2012. www.merckmanuals.com .
- Kotwal N., Yanamandra U., Menon A. S. et al. Central precocious puberty due to hypothalamic hamartoma in a six-month-old infant girl // PMC. 2012.
- Upreti V., Bhansali A., Mukherjee K. K. et al. True precocious puberty with vision loss // PMC. 2009.
- Pagon R. A., Adam M. P., Bird T. D. et al. GeneReviews™, Russell-Silver Syndrome.University of Washington, Seattle, 1993-2013.
- Stephen M. D., Zage P. E., Waguespack S. G. Gonadotropin-Dependent Precocious Puberty: Neoplastic Causes and Endocrine Considerations // PMC. 2011.
- Berberoglu M. Precocious Puberty and Normal Variant Puberty: Definition, etiology, diagnosis and current management // J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2009, June, 1 (4): 164-174.
- Петеркова В. А., Семичева Т. В., Горелышев С. К., Лозовая Ю. В. Преждевременное половое развитие. Клиника, диагностика, лечение. Пособие для врачей. М., 2013. 40 с.
- Лоу Л., Вонг К. Преждевременное половое развитие мальчиков. www.urolog.kz .
- Ли П. Преждевременное половое развитие девочек. www.urolog.kz .
- Faizah M. Z., Zuhanis A. H., Rahmah R. et al. Precocious puberty in children: A review of imaging findings // PMC. 2012.
- Семичева Т. В. Преждевременное половое развитие (клинические, гормональные, молекулярно-генетические аспекты. Дис. док. мед. наук. М., 1998.
- Bajpai A., Menon P. S. N. Contemporary issues in precocious puberty // PMC. 2011.
- Reisch N., Hogler W., Parajes S. et al. A diagnosis not to be missed: Non-classic steroid 11β-hydroxylase deficiency presenting with premature adrenarche and hirsutism // PMC. 2013.
- Precocious puberty By Mayo Clinic staff. 2011. www.mayoclinic.com .
В. В. Смирнов 1 ,
доктор медицинских наук, профессор
А. А. Накула
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
Abstract. Precocious sexual development is the frequent violation of puberty in children and in their etiology and pathogenesis is a heterogeneous disease. The article summarizes the current data on the causes of violations of formation of the hypothalamic-pituitary-gonadal relationships cause premature sexual development. A classification of diagnosis and treatment of this pathology.