Открытие первого в истории антибиотика выделение лизоцима. Открытые дважды. Как Россия не стала родиной антибиотиков? Союз немца и японца

Сложно представить сейчас, что такие заболевания как пневмония, туберкулёз и ЗППП всего 80 лет назад означали смертный приговор для пациента. Действенных лекарственных средств против инфекций не было, и люди умирали тысячами и сотнями тысяч. Ситуация становилась катастрофичной в периоды эпидемий, когда в результате вспышки тифа или холеры гибло население целого города.

Сегодня в каждой аптеке антибактериальные препараты представлены в широчайшем ассортименте, а вылечить с их помощью можно даже такие грозные болезни, как менингит и сепсис (общее заражение крови). Далёкие от медицины люди редко задумываются о том, когда изобрели первые антибиотики, и кому человечество обязано спасением огромного количества жизней. Ещё труднее представить, как лечили инфекционные болезни до этого революционного открытия.

Жизнь до антибиотиков

Ещё из курса школьной истории многие помнят, что продолжительность жизни до эпохи Новейшего времени была очень небольшой. Дожившие до тридцатилетнего возраста мужчины и женщины считались долгожителями, а процент детской смертности достигал невероятных значений.

Роды были своеобразной опасной лотереей: так называемая родильная горячка (инфицирование организма роженицы и смерть от сепсиса) считалась обычным осложнением, а лекарств от неё не было.

Ранение, полученное в сражении (а воевали люди во все времена много и практически постоянно), приводило обычно к смерти. И чаще всего не потому, что повреждались жизненно важные органы: даже травмы конечностей означали воспаление, заражение крови и смерть.

Древняя история и Средневековье

Древний Египт: заплесневевший хлеб как антисептик

Тем не менее, люди с древних времён знали о целебных свойствах некоторых продуктов в отношении инфекционных заболеваний. Например, ещё 2500 лет назад в Китае забродившая соевая мука использовалась для лечения гнойных ран, а ещё раньше индейцы майя с той же целью применяли плесень с особого вида грибов.

В Египте времён строительства пирамид заплесневевший хлеб являлся прототипом современных антибактериальных средств: повязки с ним значительно повышали шанс выздоровления в случае ранения. Использование плесневых грибов имело чисто практический характер до тех пор, пока учёные не заинтересовались теоретической стороной вопроса. Однако до изобретения антибиотиков в их современном виде было ещё далеко.

Новое время

В эту эпоху наука стремительно развивалась во всех направлениях, и медицина исключением не стала. Причины гнойных инфекций в результате ранения или оперативного вмешательства описал в 1867 году Д. Листер, хирург из Великобритании.

Именно он установил, что возбудителями воспаления являются бактерии, и предложил способ борьбы с ними при помощи карболовой кислоты. Так возникла антисептика, которая ещё долгие годы оставалась единственным более или менее успешным методом профилактики и лечения нагноений.

Краткая история открытия антибиотиков: пенициллина, стрептомицина и остальных

Врачи и исследователи отмечали низкую эффективность антисептиков в отношении возбудителей, проникших глубоко в ткани. Кроме того, действие лекарств ослаблялось биологическими жидкостями пациента и было коротким. Требовались более действенные препараты, и учёные всего мира активно работали в данном направлении.

В каком веке изобрели антибиотики?

Явление антибиоза (способности одних микроорганизмов уничтожать другие) было открыто в конце 19 столетия.

• В 1887 году один из основоположников современной иммунологии и бактериологии – всемирно известный французский химик и микробиолог Луи Пастер – описал губительное действие почвенных бактерий на возбудителя туберкулёза.
• Опираясь на его исследования, итальянец Бартоломео Гозио в 1896 году получил в ходе экспериментов микофеноловую кислоту, ставшую одним из первых антибактериальных средств.
• Чуть позже (в 1899) немецкие врачи Эммерих и Лов открыли пиоценазу, подавляющую жизнедеятельность возбудителей дифтерии, тифа и холеры.
• А ранее – в 1871 году – российские врачи Полотебнов и Манассеин обнаружили губительное действие плесневых грибов на некоторые болезнетворные бактерии и новые возможности в терапии венерических заболеваний. К сожалению, их идеи, изложенные в совместном труде «Патологическое значение плесени», не обратили на себя должного внимания и на практике широко не применялись.
• В 1894 году И. И. Мечников обосновал практическое использование кисломолочных продуктов, содержащих ацидофильные бактерии, для лечения некоторых кишечных расстройств. Это позднее подтвердили практические исследования русского учёного Э. Гартье.

Тем не менее, эпоха антибиотиков началась в 20 веке с открытия пенициллина, положившего начало настоящей революции в медицине.

Изобретатель антибиотиков

Александр Флеминг — первооткрыватель пенициллина

Имя Александра Флеминга известно из школьных учебников биологии даже далёким от науки людям. Именно он считается первооткрывателем вещества с антибактериальным действием – пенициллина. За неоценимый вклад в науку в 1945 году британский исследователь получил Нобелевскую премию. Интерес для широкой публики представляют не только подробности сделанного Флемингом открытия, но и жизненный путь учёного, а также особенности его личности.

Родился будущий лауреат Нобелевской премии в Шотландии на ферме Лохвильд в многодетной семье Хуга Флеминга. Образование получать Александр начал в Дарвеле, где проучился до двенадцатилетнего возраста. Через два года обучения в академии Килмарнок перебрался в Лондон, где жили и работали старшие братья. Юноша трудился клерком, одновременно являясь студентом Королевского Политехнического института. Заниматься медициной Флеминг решил по примеру брата Томаса (врача-офтальмолога).

Поступив в медицинскую школу при госпитале Святой Марии, Александр в 1901 году получил стипендию этого учебного заведения. Поначалу молодой человек не отдавал выраженного предпочтения какой-либо конкретной области медицины. Его теоретические и практические работы по хирургии в годы учебы свидетельствовали о недюжинном таланте, однако Флеминг не чувствовал особого пристрастия к работе с «живым телом», благодаря чему и стал изобретателем пенициллина.

Судьбоносным для молодого врача оказалось влияние Алмрота Райта – известного профессора патологии, приехавшего в 1902 году в госпиталь.

Ранее Райт разработал и успешно применил вакцинацию от брюшного тифа, однако его интерес к бактериологии этим не ограничился. Он создал группу молодых перспективных специалистов, в которую попал и Александр Флеминг. Получив в 1906 году ученую степень, он был приглашен в команду и работал в исследовательской лаборатории больницы всю свою жизнь.

В годы Первой мировой войны молодой ученый служил в Королевской исследовательской армии в звании капитана. В период боевых действий и позднее, в созданной Райтом лаборатории, Флеминг изучал последствия ранений взрывчатыми веществами и способы профилактики и лечения гнойных инфекций. А пенициллин открыл сэр Александр уже 28 сентября 1928 года.

Необычная история открытия

Не секрет, что многие важные открытия были сделаны случайным образом. Однако для исследовательской деятельности Флеминга фактор случайности имеет особое значение. Еще в 1922 году он совершил свое первое значительное открытие в области бактериологии и иммунологии, простудившись и чихнув в чашку Петри с посевами болезнетворных бактерий. Через некоторое время ученый обнаружил, что в месте попадания его слюны колонии возбудителя погибли. Так был открыт и описан лизоцим – антибактериальное вещество, содержащееся в слюне человека.

Так выглядит чаша Петри с пророщенными грибами Penicillium notatum.

Не менее случайным образом мир узнал и о пенициллине. Здесь нужно отдать должное халатному отношению персонала к санитарно-гигиеническим требованиям. То ли чашки Петри были плохо вымыты, то ли споры плесневого гриба были занесены из соседней лаборатории, но в результате на посевы стафилококка попал Penicillium notatum. Еще одной счастливой случайностью стал длительный отъезд Флеминга. Будущего изобретателя пенициллина месяц не было в госпитале, благодаря чему плесень успела вырасти.

Вернувшись на работу, ученый обнаружил последствия неряшливости, однако не стал сразу выбрасывать испорченные образцы, а пригляделся к ним внимательнее. Обнаружив, что вокруг выросшей плесени колонии стафилококка отсутствуют, Флеминг заинтересовался этим явлением и начал изучать его детально.

Ему удалось определить вещество, вызвавшее гибель бактерий, которое он назвал пенициллином. Понимая важность своего открытия для медицины, британец посвятил более десяти лет исследованиям этого вещества. Были опубликованы работы, в которых он обосновывал уникальные свойства пенициллина, признавая, однако, что на данной стадии препарат непригоден для лечения людей.

Пенициллин, полученный Флемингом, доказал свою бактерицидную активность в отношении многих грамотрицательных микроорганизмов и безопасность для людей и животных. Тем не менее, препарат был нестабилен, терапия требовала частого введения огромных доз. Кроме того, в нем присутствовало слишком много белковых примесей, дававших негативные побочные эффекты. Эксперименты по стабилизации и очистке пенициллина велись британским ученым с тех пор, как самый первый антибиотик был открыт и вплоть до 1939-го года. Однако к положительным результатам они не привели, и Флеминг охладел к идее использования пенициллина для лечения бактериальных инфекций.

Изобретение пенициллина

Второй шанс открытый Флемингом пенициллин получил в 1940-м году.

В Оксфорде Говард Флори, Норман У. Хитли и Эрнст Чейн, объединив свои познания в химии и микробиологии, занялись получением пригодного к массовому использованию препарата.

Около двух лет потребовалось на то, чтобы выделить чистое действующее вещество и испытать его в клинических условиях. На этом этапе к исследованиям был привлечен первооткрыватель. Флемингу, Флори и Чейну удалось успешно вылечить несколько тяжелых случаев сепсиса и пневмонии, благодаря чему пенициллин занял свое законное место в фармакологии.

В последующем была доказана его эффективность в отношении таких заболеваний, как остеомиелит, родильная горячка, газовая гангрена, стафилококковая септицемия, гонорея, сифилис и многих других инвазивных инфекций.

Уже в послевоенные годы было выяснено, что пенициллином можно лечить даже эндокардит. Эта сердечная патология ранее считалась неизлечимой и приводила к летальному исходу в 100% случаев.

Многое о личности первооткрывателя говорит тот факт, что Флеминг категорически отказался патентовать свое открытие. Понимая всю значимость препарата для человечества, он считал обязательным сделать его доступным для всех. Кроме того, сэр Александр весьма скептически относился к собственной роли создания панацеи от инфекционных заболеваний, характеризуя её как «Миф Флеминга».

Таким образом, отвечая на вопрос о том, в каком году изобрели пенициллин, следует называть 1941г. Именно тогда был получен полноценный действенный препарат.

Параллельно разработка пенициллина велась США и России. Американскому исследователю Зельману Ваксману в 1943 удалось получить эффективный в отношении туберкулёза и чумы стрептомицин, а микробиолог Зинаида Ермольева в СССР в это же время получила крустозин (аналог, который почти в полтора раза превосходил зарубежные).

Производство антибиотиков

После научно и клинически подтверждённой эффективности антибиотиков встал закономерный вопрос об их массовом производстве. В то время шла Вторая мировая война, и фронту очень были нужны эффективные средства лечения раненых. В Великобритании возможность изготавливать лекарства отсутствовала, поэтому производство и дальнейшие исследования были организованы в США.

С 1943 года пенициллин стал выпускаться фармацевтическими компаниями в промышленных объёмах и спас миллионы людей, увеличив и среднюю продолжительность жизни. Значимость описанных событий для медицины в частности и истории в целом переоценить трудно, поскольку тот, кто открыл пенициллин, совершил настоящий прорыв.

Значение пенициллина в медицине и последствия его открытия

Антибактериальное вещество плесневого гриба, выделенное Александром Флемингом и усовершенствованное Флори, Чейном и Хитли, стало основой для создания множества различных антибиотиков. Как правило, каждый препарат активен в отношении определённого вида болезнетворных бактерий и бессилен против остальных. Например, пенициллин не эффективен против палочки Коха. Тем не менее, именно разработки первооткрывателя позволили Ваксману получить стрептомицин, ставший спасением от туберкулёза.

Эйфория 50-х годов прошлого века по поводу открытия и массового производства «волшебного» средства казалась вполне оправданной. Грозные заболевания, столетиями считавшиеся смертельными, отступили, и появилась возможность существенно улучшить качество жизни. Некоторые учёные столь оптимистично смотрели в будущее, что предрекали даже скорый и неминуемый конец любым инфекционным заболеваниям. Однако даже тот, кто придумал пенициллин, предупреждал о возможных неожиданных последствиях. И как показало время, инфекции никуда не исчезли, а открытие Флеминга можно оценивать двояко.

Положительный аспект

Терапия инфекционных заболеваний с приходом в медицину пенициллина изменилась радикально. На его основе были получены препараты, эффективные против всех известных возбудителей. Теперь воспаления бактериального происхождения лечатся довольно быстро и надёжно курсом инъекций или таблеток, а прогнозы на выздоровление почти всегда благоприятны. Значительно снизилась детская смертность, увеличилась продолжительность жизни, а смерть от родильной горячки пневмонии стала редчайшим исключением. Почему же инфекции как класс никуда не исчезли, а продолжают преследовать человечество не менее активно, чем 80 лет назад?

Отрицательные последствия

На момент обнаружения пенициллина было известно много разновидностей болезнетворных бактерий. Учёным удалось создать несколько групп антибиотиков, с помощью которых можно было справиться со всеми возбудителями. Однако в ходе применения антибиотикотерапии выяснилось, что микроорганизмы под действием препаратов способны мутировать, приобретая устойчивость. Причём новые штаммы образуются в каждом поколении бактерий, сохраняя резистентность на генетическом уровне. То есть люди своими руками создали огромное количество новых «врагов», которых до изобретения пенициллина не существовало, и теперь человечество вынуждено постоянно искать новые формулы антибактериальных средств.

Выводы и перспективы

Получается, что открытие Флеминга было ненужным и даже опасным? Конечно же, нет, поскольку к таким результатам привело исключительно бездумное и бесконтрольное использование полученного «оружия» против инфекций. Тот, кто изобрел пенициллин, ещё в начале 20 века вывел три основных правила безопасного применения антибактериальных средств:

• выявление конкретного возбудителя и использование соответствующего препарата;
• достаточная для гибели возбудителя дозировка;
• полный и непрерывный курс лечения.

К сожалению, люди редко следуют этой схеме. Именно самолечение и небрежность стали причиной появления бесчисленных штаммов болезнетворных микроорганизмов и трудно поддающихся антибактериальной терапии инфекций. Само же открытие пенициллина Александром Флемингом – это великое благо для человечества, которому всё ещё нужно учиться использовать его рационально.

Пенициллин был открыт в 1928 году. А вот в Советском Союзе люди продолжали умирать даже тогда, когда на Западе этим антибиотиком уже лечили вовсю.

Оружие против микроорганизмов

Антибиотики (от греческих слов «анти»— против и «биос» — жизнь) - вещества, избирательно подавляющие жизненные функции некоторых микроорганизмов. Первый антибиотик был случайно открыт в 1928 году английским ученым Александром Флемингом. На чашке Петри, где он выращивал для своих опытов колонию стафилококков, он обнаружил неизвестную серо-желтоватую плесень, которая уничтожила все микробы вокруг себя. Флеминг изучил загадочную плесень и вскоре выделил из нее противомикробное вещество. Он назвал его «пенициллином».

В 1939 году английские ученые Хоуард Флори и Эрнст Чейн продолжили исследования Флеминга и вскоре был налажен промышленный выпуск пенициллина. В1945 г. за заслуги перед человечеством Флеминг, Флори и Чейн были удостоены Нобелевской премии.

Панацея из плесени

В СССР долгое время закупали антибиотики за валюту по бешеным ценам и в очень ограниченном количестве, поэтому на всех их не хватало. Сталин лично поставил перед учеными задачу о разработке собственного лекарства. Для реализации этой задачи его выбор пал на знаменитого врача-микробиолога Зинаиду Виссарионовну Ермольеву. Это благодаря ей была остановлена эпидемия холеры под Сталинградом, что помогло Красной Армии выиграть Сталинградскую битву.

Много лет спустя Ермольева так вспоминала свой разговор с вождем:

«- Над чем вы сейчас работаете, товарищ Ермольева?

Я мечтаю заняться пенициллином.

Что еще за пенициллин?

Это живая вода, Иосиф Виссарионович. Да-да, самая настоящая живая вода, полученная из плесени. О пенициллине стало известно двадцать лет назад, но всерьез им так никто и не занялся. По крайней мере, у нас.

Что вы хотите?..

Я хочу найти эту плесень и приготовить препарат. Если это удастся, мы спасем тысячи, а может быть, и миллионы жизней! Особенно мне кажется это важным сейчас, когда раненые солдаты сплошь и рядом гибнут от заражения крови, гангрены и всевозможных воспалений.

Действуйте. Вас обеспечат всем необходимым».

Железная леди советской науки

Тому факту, что уже в декабре 1944 года пенициллин стали массово производить в нашей стране, мы обязаны именно Ермольевой - донской казачке, с отличием окончившей гимназию, а затем и женский медицинский институт в Ростове.

Первый образец советского антибиотика был получен ею из плесени, принесенной из бомбоубежища, находившегося неподалеку от лаборатории на улице Обуха. Опыты, которые проводила Ермольева на лабораторных животных, дали потрясающие результаты: буквально умирающие подопытные зверьки, которых перед этим заразили микробами, вызывающими тяжелые заболевания, буквально после одной инъекции пенициллина выздоравливали в короткий срок. Только после этого Ермольева приняла решение попробовать «живую воду» на людях, и вскоре пенициллин стали повсеместно применять в полевых госпиталях.

Таким образом, Ермольевой удалось спасти тысячи безнадежных больных. Современники отмечали, что эта удивительная женщина отличалась неженским «железным» характером, энергичностью и целеустремленностью. За успешную борьбу с инфекциями на Сталинградском фронте в конце 1942 года Ермольева была награждена орденом Ленина. А в 1943 году ей была присуждена Сталинская премия 1-й степени, которую она передала в Фонд обороны на закупку боевого самолета. Так в небе над родным Ростовом впервые появился знаменитый истребитель «Зинаида Ермольева».

За ними будущее

Всю дальнейшую жизнь Ермольева посвятила изучению антибиотиков. За это время она получила первые образцы таких современных антибиотиков, как стрептомицин, интерферон, бициллин, экмолин и дипасфен. А незадолго до своей кончины Зинаида Виссарионовна сказала в беседе с журналистами: «На определенном этапе пенициллин был самой настоящей живой водой, но жизнь, в том числе и жизнь бактерий, не стоит на месте, поэтому для победы над ними нужны новые, более совершенные лекарства. Создать их в максимально короткие сроки и дать людям - это то, чем денно и нощно занимаются мои ученики. Так что не удивляйтесь, если в один прекрасный день в больницах и на полках аптек появится новая живая вода, но только уже не из плесени, а из чего-то другого».

Ее слова оказались пророческими: сейчас во всем мире известно более ста видов антибиотиков. И все они, как и их «младший брат» пенициллин, служат здоровью людей. Антибиотики бывают широкого спектра (активные в отношении широкого спектра бактерий) и узкого спектра действия (эффективные в отношении лишь специфических групп микроорганизмов). Единых принципов присвоения антибиотикам названий долгое время не существовало. Но в 1965 году Международный комитет по номенклатуре антибиотиков рекомендовал следующие правила:

• Если известна химическая структура антибиотика, название выбирают с учётом того класса соединений, к которому он относится.
• Если структура не известна, название даётся по наименованию рода, семейства или порядка, к которому принадлежит продуцент.
• Суффикс «мицин» присваивается только антибиотикам, синтезируемым бактериями порядка Actinomycetales.
• Также в названии можно давать указание на спектр или способ действия.

ГБОУ города Москвы Гимназия №1505

«Московская городская педагогическая гимназия-лаборатория»

Реферат
Устойчивость бактерий к антибиотикам

Алексеенок Мария

Руководитель: Ноздрачева А. Н.

Глава 1. Антибиотики ………………..……………………………….…………………11

1. Что такое антибиотики? ……………..……………………………….….………4
2. История создания антибиотиков …..……………………………….……………4
3. Как антибиотики воздействуют на бактерии? ..………………….……………4
4. Почему антибиотик не убивает клетки хозяйского организма? …..…………..5
5. Возникновение устойчивости бактерий к антибиотикам ……………….……5

……………………6

Глава 3.Горизонтальный перенос генов ………………….………………………….8

Глава 4.Биопленки ………………………..………………..……………………….…..9

Заключение ………………………………………………………………………………..10

Список литературы ………………………………….…………………………………..10
Введение

В наше время в медицине широко используются антибиотики. Но в процессе их использования, обнаружилось возникновение устойчивости к антибиотикам у бактерий. И чем дольше человечество лечится антибиотиками, тем быстрее бактерии приспосабливаются к новым препаратам, так как отбираются не только сами гены устойчивости, но и механизмы их быстрого приобретения патогенными бактериями. Наука начала исследовать причины данного явления и выявила несколько механизмов устойчивости бактерий к антибиотикам.

Эта тема рассмотрена многими учеными, и потому написана научным языком. Меня проблема устойчивости заинтересовала по двум причинам. Во-первых, у меня заболел дедушка, и в процессе его лечения возникла проблема, так как бактерии-возбудители его болезни оказались устойчивыми практически ко всем антибиотикам. Также моя мама занимается изучением этой проблемы, и мне стало интересно разобраться в этой теме. Я поняла, что эта проблема действительно важна для всех. Поэтому я решила написать про устойчивость бактерий к антибиотикам понятным для школьников языком.

Целью моего реферата, является изучение и изложение понятным для школьников языком механизмов устойчивости бактерий к антибиотикам.

Мной были поставлены следующие задачи:

1. Дать определение антибиотикам

2. Рассказать, кто и когда открыл антибиотики.

3. Описать механизм действия антибиотиков на бактерии.

4. Ответить на вопрос: «Почему антибиотик не убивает эукариотические клетки?»

5. Описать механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам.

6. Рассказать, что такое биопленки и горизонтальный перенос генов, и какую роль они играют в устойчивости бактерий к антибиотикам.

Структура работы: реферат состоит из введения, глав с теоретическим обзором, заключения и источников.

Глава 1. Антибиотики

1.1 Что такое антибиотики?

Изначально антибиотики определялись как органические вещества природного или полусинтетического происхождения, способные убивать бактерии или замедлять их рост. В последнее время врачи и ученые перестали разделять понятия антибиотики и химиопрепараты (антибиотики полностью синтетического происхождения) .

1.2 История создания антибиотиков

Еще с древних времен люди использовали плесень для обеззараживания ран. Но первый антибиотик (пенициллин) был открыт в 1928 году Александром Флемингом. Пенициллин для лечебного применения разработали ученые Флори и Чейн .

После открытия пенициллина ученые открыли множество других антибиотиков, таких как: актиномицин, неомицин, стрептотрицин, бацитрацин, полимиксин, виомицин, хлорамфеникол. Учеными были разработаны химические модификации природных антибиотиков, обладающие лучшими лечебными свойствами. Они были менее токсичны, дольше не разрушались в организме человека, лучше проникали в органы и ткани, были способны подавлять больше видов бактерий .
1.3. Как антибиотики воздействуют на бактерии?

Антибиотик необратимо связывается с мишенью (ферментами, участвующими в синтезе ДНК, РНК, белков и клеточной стенки), что приводит к остановке ключевой (жизненно важной) реакции. В результате этого, бактерия гибнет или перестает делиться (рис.1) .

Рисунок 1. Механизм действия антибиотиков на бактерии.

1.4. Почему антибиотик не убивает клетки хозяйского организма?

Поскольку структура эукариотических белков, отвечающих за ключевые биохимические реакции в клетке, отличается от прокариотических, то антибиотики, действующие на бактерии, не токсичны для эукариотов. Самой безопасной группой антибиотиков являются пенициллины, так как они нарушают образование пептидогликана, входящего в состав клеточной стенки бактерий. А у эукариот пептидогликан не образуется .

1.5. Возникновение устойчивости бактерий к антибиотикам

Создание первых антибиотиков помогло человечеству справиться со многими смертельными заболеваниями. Например, с туберкулезом, воспалением легких, различных стафилококковых инфекций и многих других. Однако, чуть более чем через 10 лет после начала применения первых антибиотиков выяснилось, что у бактерий возникает к ним устойчивость. Кроме этого в последние годы ученые обнаружили, что теперь к новым антибиотикам устойчивость возникает быстрее, чем раньше. Многолетние научные исследования всех проблем, связанных с возникновением устойчивости у бактерий, выявили три основные причины этого явления. Первая – горизонтальный перенос генов

устойчивости, вторая – возникновение спонтанных мутаций и третья – образование бактериями биопленок.

А теперь детально остановимся на основных механизмах и путях возникновения устойчивости к антибиотикам.

Глава 2. Механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам
Рисунок 2. Биохимические механизмы лекарственной устойчивости. Составлено на основании схемы, приведенной в статье С. З. Миндлин, М.А. Петрова, И. А. Басс, Ж. М. Горленко. Происхождение, эволюция и миграция генов лекарственной устойчивости // Генетика.

2006. Т. 42. №11. С. 1495.
Различные биохимические механизмы приводят к устойчивости бактерий к антибиотикам (рис. 2) .

Выделяют следующие механизмы:

1. Снижение проницаемости мембраны.
2. Активный вынос антибиотика из клетки.
3. Инактивация антибиотика.
4. Модификация антибиотика.
5. Модификация молекулы-мишени.

Известны также и другие более редкие механизмы устойчивости.

Первый механизм заключается в снижении проницаемости клеточной мембраны за счет изменения ее химического состава.

Если же антибиотик проник в бактерию, то он может либо активно выносится из клетки, либо инактивироваться. Активный транспорт антибиотика из клетки происходит благодаря работе специализированных белков, которые образуют трансмембранные помпы, транспортирующие антибиотики. Инактивация происходит за счет того, что бактерия образует специальные ферменты, которые изменяют химическую структуру антибиотика, в результате чего он теряет свою антибактериальную активность. Изменения химической структуры могут происходить путем деградации или модификации антибиотика. Деградация – процесс разрушения молекулы антибиотика, например за счет гидролиза. Модификация – процесс изменения структуры молекулы антибиотика, например за счет присоединения дополнительных функциональных химических групп.Функциональная группа - структурный фрагмент органической молекулы (некоторая группа атомов), определяющий её химические свойства .

Другим механизмом является модификация молекулы-мишени бактерии, в результате чего нарушается связывание антибиотика и мишени. Мишень – это молекула, с которой связывается антибиотик и нарушает ее функции, что в результате убивает бактерию. Чаще всего мишенями служат ДНК-полимераза, РНК-полимераза, рибосома. А для ß-лактамаз мишенью является дипептид, из которого формируется клеточная стенка. Модификация мишени происходит за счет возникновения спонтанных генных мутаций или наличия специальных генов. Устойчивость к рифампицину — яркий пример устойчивости, возникшей за счет генной мутации. Рифампицин связывается с одним из белков (бэта-субъединицей), входящим в состав РНК-полимеразы, в результате чего происходит инактивация всего фермента. Устойчивость к рифампицину возникает в результате мутаций в гене, кодирующем бэта субъединицу. Это происходит за счет трансверсии последовательности AT в TA. В результате в белке бэта-субъединицы аспарагиновая кислота заменяется на валин. В результате этого рифампицин уже не способен связываться с таким измененным ферментом. Относительно высокая частота возникновения мутаций в гене бэта-субъединицы РНК-полимеразы приводит к быстрому отбору устойчивых мутантов, что в значительной степени ограничивает использование этого антибиотика против чувствительных бактерий .

Из более редких механизмов известно образование метаболического шунта – замены одной цепи реакций на другую. Например, этот механизм используется бактериями энтерококков для устойчивости к ванкомицину.

Этот антибиотик необратимо связывается с дипептидом D-Ala-D-Ala, входящего в состав молекулы-предшественника, из которой формируется клеточная стенка. В результате такой связи клеточная стенка не может образовываться, и бактерия всегда погибает. Ученые думали, что устойчивости к такому антибиотику не возникнет, но через 30 лет она появилась. У устойчивых штаммов обнаружили вместо дипептида D-Ala-D-Ala другой – D-Ala-D-Lac, с которым антибиотик не связывается. У устойчивых бактерий обнаруживают семь дополнительных генов, полученных путем горизонтального переноса. Именно эти гены участвуют в синтезе альтернативного предшественника клеточной стенки. Причем только после попадания в клетку антибиотика .

Существует и такой интересный механизм устойчивости как имитация молекулы-мишени. В ходе исследований у бактерий Mycobacterium smegmatis и Mycobacterium bovis обнаружили белок, который сворачивается в третичную структуру, очень похожую на структуру двойной спирали ДНК. Этот белок состоит из 5 аминокислот, свернутых в правозакрученную спираль точно такой же ширины, с таким же зарядом и спектром поглощения света как у молекулы ДНК. Антибиотик (из группы фторхинолонов), проникший в клетку, связывается с белком, а не с ДНК. В результате антибиотик не влияет на синтез ДНК .

Одна бактериальная клетка может обладать одновременно несколькими различными механизмами устойчивости к одному антибиотику .

Устойчивость бактерий к антибиотикам бывает врожденной и приобретенной. Врожденная устойчивость может быть обусловлена особенностью строения внешних структур или способностью данного вида или рода бактерий выделять вещество, инактивирующее антибиотик. А приобретенная устойчивость возникает при передаче генов путем горизонтального переноса генов, либо за счет возникновения спонтанной мутации. Все механизмы, которыми обладает бактерия передаются по наследству, так как они кодируются на ДНК .

Глава 3. Горизонтальный перенос генов

Горизонтальный перенос генов (ГПГ) – это процесс передачи генетической информации организму, не являющемуся потомком. Для ГПГ необходимо участие как минимум двух независимых процессов: физического переноса ДНК и встраиванию перенесенной ДНК в реципиентный геном, благодаря чему происходит стабильное наследование приобретенных таким путем признаков .

Главную роль в ГПГ играют разные мобильные генетические элементы: плазмиды, транспозоны, IS-элементы и другие.

Плазмиды – внехромосомные генетические элементы, в виде замкнутой или линейной молекулы ДНК, способные долго автономно существовать в клетке. Плазмиды осуществляют физический перенос генов между клетками разных бактерий. Также они являются платформой, на которой происходит постоянный обмен генетическим материалом за счет различных систем рекомбинации. Рекомбинация – процесс обмена похожими участками ДНК.

Транспозон – последовательность ДНК, способная перемещаться внутри генома. Транспозоны содержат гены транспозиции и дополнительные гены и ограничены специальными прямыми или инвертированными концевыми повторами.

IS-элементы схожи с транспозонами, но они кодируют только белки, участвующие в процессе транспозиции. Также они могут являться частью сложных транспозонов.

Из-за массового неконтролируемого употребления антибиотиков и плохой экологии, произошло снижение природных барьеров, ограничивающих возможность ГПГ у бактерий. Это привело к тому, что гены устойчивости к антибиотикам.

стали передаваться с большей частотой, чем раньше.

Глава 4. Биопленки

Устойчивость к антибиотикам может также возникать благодаря формированию бактериями биопленок. Биопленки – надклеточная система, состоящая из бактериального сообщества, имеющая пленочную структуру . Биопленки способны выживать при максимальных терапевтических дозировках антибиотиков. Биопленки могут проявлять устойчивость к нескольким антибиотикам. Это происходит по следующим причинам.

1. Существование в биопленках особых персистирующих форм бактерий или персистеров. Персистер – это особая форма клетки, в которой не происходят биохимические реакции. Таким образом, антибиотик не воздействует на клетку, потому что в ней не происходят реакции, а антибиотик воздействует на функционирующие клетки. Через некоторое время клетка выходит из такого состояния и начинает функционировать.
2. Фильтрационная способность матрикса. Из-за того, что матрикс бактериальных биоплёнок состоит из различных биополимеров – полисахаридов, белков и даже ДНК, матрикс не только связывает клетки в единую структуру, но и заполняет межклеточные пространства, что позволяет биопленке выводить антибиотики.
3. Популяции бактерий, составляющие биопленку, также могут обладать разными вышеупомянутыми защитными механизмами, дополняющими друг друга.

Таким образом, образование бактериальных биопленок, делает бактерии более устойчивыми к антибиотикам, чем свободноживущие клетки .
Заключение

Развитие и распространение множественной устойчивости к антибиотикам среди болезнетворных бактерий уже сейчас создает серьезные проблемы при лечении инфекций человека и животных. Кроме того существует реальная опасность того, что в дальнейшем лечение антибиотиками вообще станет неэффективным. Поэтому нужны новые механизмы борьбы с болезнетворными бактериями. В данный момент учеными разрабатываются новые стратегии для борьбы с бактериальными заболеваниями. Но сейчас основной задачей человечества является прекращение бесконтрольного использования антибиотиков. Другими словами не следует использовать антибиотики без серьезной угрозы здоровью.

В данной работе цели и задачи мной были достигнуты.
Список литературы:

1. Миндлин С.З., Петрова М.А., Басс И.А., Горленко Ж.М. Происхождение, эволюция и миграция генов лекарственной устойчивости // Генетика. 2006. Т. 42. №11. С. 1495-1511.
2. Петрова М.А. Горизонтальный перенос генов устойчивости к соединениям ртути и антибиотикам в природных популяциях палеобактерий. Диссертация на соискание степени доктора биологических наук. Москва: 2013. С. 52-89.
3. Егоров Н. С. Основы учения об антибиотиках. Учебник (изд. 6-е). М.: Издательство МГУ, 2004. С. 7-61.
4. Энциклопедия для детей Аванта+ // Химия. Т.17. М.: Аванта+, 2004. С. 329.
5. Ovchinnikov Yu.A., Monastyrskaya G.S., Gubanov V.V., Lipkin V.M., Sverdlov E.D., Kiver I.F., Bass I.A., Mindlin S.Z., Danilevskaya O.N., Khesin R.B. Primary structure of Escherichia coli RNA polymerase nucleotide substitution in the beta subunit gene of the rifampicin resistant rpoB255 mutant // Molecular and General Genetics. 1981. V.184. №3. С. 536-538
6. Чеботарь И.В., Маянский А.Н.,Кончакова Е.Д., Лазарева А.В., Чистякова В.П. Антибиотикорезистентность биопленочных бактерий // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2012. Т. 14, № 1. С. 51-58.

Достарыңызбен бөлісу:

Антибиотики

Много веков назад было замечено, что зеленая плесень помогает в лечении тяжелых гнойных ран. Но в те далекие времена не знали ни о микробах, ни об антибиотиках. Первое научное описание лечебного действия зеленой плесени сделали в 70-х годах 19 века русские ученые В.А.Манассеин и А.Г. Полотебнов. После этого на несколько десятилетий о зеленой плесени забыли, и только в 1929 году она стала настоящей сенсацией, перевернувшей научный мир. Феноменальные качества этого неприятного живого организма изучил профессор микробиологии Лондонского университета Александр Флеминг.

Опыты Флеминга показали, что зеленая плесень вырабатывает особое вещество, обладающее антибактериальными свойствами и подавляющее рост многих болезнетворных микроорганизмов.

Антибиотики. История получения и применения антибиотиков

Это вещество ученый назвал пенициллином, по научному названию вырабатывающих его плесневых грибов. В ходе дальнейших исследований Флеминг выяснил, что пенициллин губительно действует на микробы, но вместе с тем не оказывает отрицательного действия на лейкоциты, принимающие активное участие в борьбе с инфекцией, и другие клетки организма. Но Флемингу не удалось выделить чистую культуру пенициллина для производства лекарственных препаратов.

Учение об антибиотиках — молодая синтетическая ветвь современного естествознания. Впервые в 1940 году был получен в кристаллическом виде химиотерапевтический препарат микробного происхождения – пенициллин — антибиотик, открывший летоисчисление эры антибиотиков.

Многие учёные мечтали о создании таких препаратов, которые можно было бы использовать при лечении различных заболеваний человека, о препаратах, способных убивать патогенных бактерий, не оказывая вредного действия на организм больного.

Пауль Эрлих (1854-1915) в результате многочисленных опытов синтезировал в 1912 году мышьяковистый препарат — сальварсан, убивающий in vitro возбудителя сифилиса. В 30-х годах прошлого столетия в результате химического синтеза были получены новые органические соединения – сульфамиды, среди которых красный стрептоцид (пронтозил) был первым эффективным препаратом, оказавшим терапевтическое действие при тяжёлых стрептококковых инфекциях.

Он долгое время пребывал в гордом одиночестве, если не считать используемого индейцами Южной и Центральной Америки для лечения малярии хинина — алкалоида хинного дерева. Только спустя четверть века были открыты сульфаниламидные препараты, а в 1940 году Александр Флеминг выделил в чистом виде пенициллин.

В 1937 году в нашей стране был синтезирован сульфидин – соединение, близкое к пронтозилу. Открытие сульфамидных препаратов и применение их в медицинской практике составило известную эпоху в химиотерапии многих инфекционных заболеваний, в том числе сепсиса, менингита, пневмонии, рожистого воспаления, гонореи и некоторых других.

Луи Пастер и С. Джеберт в 1877 году сообщили, что аэробные бактерии подавляют рост Bacillus anthracis.

В конце XIX века В. А. Манассеин (1841-1901) и А. Г. Полотебнов (1838-1908) показали, что грибы из рода Penicillium способны задерживать в условиях in vivo развитие возбудителей ряда кожных заболеваний человека.

И. И. Мечников (1845 — 1916) ещё в 1894 году обратил внимание на возможность использования некоторых сапрофитных бактерий в борьбе с патогенными микроорганизмами.

В 1896 году Р. Гозио из культурной жидкости Penicillium brevicompactum выделил кристаллическое соединение — микофеноловую кислоту, подавляющее рост бактерий сибирской язвы.

Эммирих и Лоу в 1899 году сообщили об антибиотическом веществе, образуемом Pseudomonas pyocyanea, они назвали его пиоцианазой; препарат использовался в качестве лечебного фактора как местный антисептик.

В 1910-1913 годах O. Black и U. Alsberg выделили из гриба рода Penicillium пеницилловую кислоту, обладающую антимикробными свойствами.

В 1929 году А. Флемингом был открыт новый препарат пенициллин , который только в 1940 году удалось выделить в кристаллическом виде.

Открытие Флеминга

В 1922 году после неудачных попыток выделить возбудителя простудных заболеваний Флеминг чисто случайно открыл лизоцим (название придумал профессор Райт) — фермент, убивающий некоторые бактерии и не причиняющий вреда здоровым тканям. К сожалению, перспективы медицинского использования лизоцима оказались довольно ограниченными, поскольку он был достаточно эффективным средством против бактерий, не являющихся возбудителями заболеваний, и совершенно неэффективным против болезнетворных организмов. Это открытие побудило Флеминга заняться поисками других антибактериальных препаратов, которые были бы безвредны для организма человека.

Следующая счастливая случайность - открытие Флемингом пенициллина в 1928 году — явилась результатом стечения ряда обстоятельств, столь невероятных, что в них почти невозможно поверить. В отличие от своих аккуратных коллег, очищавших чашки с бактериальными культурами после окончания работы с ними, Флеминг не выбрасывал культуры по 2-3 недели, пока его лабораторный стол не оказывался загроможденным 40-50 чашками. Тогда он принимался за уборку, просматривал культуры одну за другой, чтобы не пропустить что-нибудь интересное. В одной из чашек он обнаружил плесень, которая, к его удивлению, угнетала высеянную культуру бактерии. Отделив плесень, он установил, что «бульон», на котором разрослась плесень, приобрел выраженную способность подавлять рост микроорганизмов, а также имел бактерицидные и бактериологические свойства.

Неряшливость Флеминга и сделанное им наблюдение явились двумя обстоятельствами в целом ряду случайностей, способствовавших открытию. Плесень, которой оказалась заражена культура, относилась к очень редкому виду. Вероятно, она была занесена из лаборатории, где выращивались образцы плесени, взятые из домов больных, страдающих бронхиальной астмой, с целью изготовления из них десенсибилизирующих экстрактов. Флеминг оставил ставшую впоследствии знаменитой чашку на лабораторном столе и уехал отдыхать. Наступившее в Лондоне похолодание создало благоприятные условия для роста плесени, а последовавшее затем потепление - для бактерий. Как выяснилось позднее, стечению именно этих обстоятельств было обязано знаменитое открытие.

Первоначальные исследования Флеминга дали ряд важных сведений о пенициллине. Он писал, что это «эффективная антибактериальная субстанция…, оказывающая выраженное действие на пиогенные кокки и палочки дифтерийной группы. .. Пенициллин даже в огромных дозах не токсичен для животных… Можно предположить, что он окажется эффективным антисептиком при наружной обработке участков, пораженных чувствительными к пенициллину микробами, или при его введении внутрь». Зная это, Флеминг не сделал тем не менее столь очевидного следующего шага, который 12 лет спустя был предпринят Хоуардом У. Флори и состоял в том, чтобы выяснить, будут ли спасены от летальной инфекции мыши, если лечить их инъекциями пенициллинового бульона. Флеминг назначил его нескольким пациентам для наружного применения. Однако результаты были противоречивыми. Раствор оказался нестабильным и с трудом поддавался очистке, если речь шла о больших его количествах.

Подобно Пастеровскому институту в Париже, отделение вакцинации в больнице Св. Марии, где работал Флеминг, существовало благодаря продаже вакцин. Флеминг обнаружил, что в процессе приготовления вакцин пенициллин помогает предохранить культуры от стафилококка. Это было техническое достижение, и ученый широко пользовался им, еженедельно отдавая распоряжения изготовлять большие партии бульона. Он делился образцами культуры пенициллина с коллегами в других лабораториях, но ни разу не упомянул о пенициллине ни в одной из 27 статей и лекций, опубликованных им в 1930-1940 годы, даже если речь шла о веществах, вызывав ющих гибель бактерий.

Таким образом, к моменту получения пенициллина в очищенном виде было известно пять антибиотических средств (микофеноловая кислота, пиоцианаза, актиномицетин, мицетин и тиротрицин). В последующем число антибиотиков быстро росло и к настоящему времени их описано почти 7000 (образуемых лишь микроорганизмами); при этом только около 160 используется в медицинской практике. С получением пенициллина как препарата (1940 год) возникло новое направление в науке – учение об антибиотиках, которое необычайно быстро развивается в последние десятилетия.

В 70-х годах ежегодно описывалось более 300 новых антибиотиков. В 1937 году Вельш описал первый антибиотик стрептомицетного происхождения актимицетин, в 1939 году Красильниковым и Кореняко был получен мицетин и Дюбо – тиротрицин. Впоследующем число антибиотиков росло очень быстрыми темпами.

Нобелевская премия по физиологии и медицине 1945 года была присуждена совместно Флемингу, Чейну и Флори «за открытие пенициллина и его целебного воздействия при различных инфекционных болезнях». В Нобелевской лекции Флеминг отметил, что «феноменальный успех пенициллина привел к интенсивному изучению антибактериальных свойств плесеней и других низших представителей растительного мира. Лишь немногие из них обладают такими свойствами».

В оставшиеся 10 лет жизни ученый был удостоен 25 почетных степеней, 26 медалей, 18 премий, 30 наград и почетного членства в 89 академиях наук и научных обществах.

Побочные действия

Однако антибиотики - это не только панацея от микробов, но и сильные яды. Ведя на уровне микромира между собой смертоносные войны, с их помощью одни микроорганизмы безжалостно расправляются с другими. Человек подметил это свойство антибиотиков и использовал его в своих целях - начал расправляться с микробами их же собственным оружием, создал на основе природных сотни еще более мощных синтетических препаратов. И все же предначертанное антибиотикам самой природой свойство убивать по-прежнему неотъемлемо от них.

Все антибиотики, без исключений, обладают побочными действиями! Это следует уже из самого названия таких веществ. Естественное природное свойство всех антибиотиков убивать микробы и микроорганизмы, к сожалению, невозможно направить на уничтожение только одного вида бактерий или микробов. Уничтожая вредные бактерии и микроорганизмы, любой антибиотик неминуемо оказывает такое же угнетающее воздействие и на все схожие с "врагом" полезные микроорганизмы, которые, как известно, принимают активное участие практически во всех процессах происходящих в нашем организме.

Народной медицине давно были известны некоторые способы применения в качестве лечебных средств микроорганизмов или продуктов их обмена, однако причина их лечебного действия в то время оставалась неизвестной. Например, для лечения некоторых язв, кишечных расстройств и других заболеваний в народной медицине применялся заплесневевший хлеб.

В 1871-1872 гг. появились работы русских исследователей В. А. Манассеина и А. Г. Полотебнова, в которых сообщалось о практическом использовании зеленой плесени для заживления кожных язв у человека. Первые сведения об антагонизме бактерий были обнародованы основоположником микробиологии Луи Пастером в 1877 г. Он обратил внимание на подавление развития возбудителя сибирской язвы некоторыми сапрофитными бактериями и высказал мысль о возможности практического использования этого явления.

С именем русского ученого И. И. Мечников а (1894) связано научно обоснованное практическое использование антагонизма между энтеробактериями, вызывающими кишечные расстройства, и молочнокислыми микроорганизмами, в частности болгарской палочкой («мечниковская простокваша»), для лечения кишечных заболеваний человека.

Русский врач Э. Гартье (1905) применил кисломолочные продукты, приготовленные на заквасках, содержащих ацидофильную палочку, для лечения кишечных расстройств.

История открытия антибиотиков

Как оказалось, ацидофильная палочка обладает более ярко выраженными антагонистическими свойствами по сравнению с болгарской палочкой.

В конце XIX - начале XX в. были открыты антагонистические свойства у спорообразующих бактерий. К этому же периоду относятся первые работы, в которых описываются антагонистические свойства у актиномицетов. Позднее из культуры почвенной спороносной палочки Bacillus brevis Р. Дюбо (1939) удалось выделить антибиотическое вещество, названное тиротрицином, которое представляло собой смесь двух антибиотиков - тироцидина и грамицидина. В 1942 г. советскими исследователями Г. Ф. Гаузе и М. Г. Бражниковой был выделен из подмосковных почв новый штамм Bacillus brevis, синтезирующий антибиотик грамицидин С, отличающийся от грамицидина Дюбо.

В 1939 г. Н. А. Красильников и А. И. Кореняко из культуры фиолетового актиномицета Actinomyces violaceus, выделенного ими из почвы, получили первый антибиотик актиномицетного происхождения - мицетин - и изучили условия биосинтеза и применения мицетина в клинике.

А. Флеминг, изучая стрептококков, выращивал их на питательной среде в чашках Петри. На одной из чашек вместе со стафилококками выросла колония плесневого гриба, вокруг которой стафилококки не развивались. Заинтересовавшись этим явлением, Флеминг выделил культуру гриба, определенную затем как Penicillium notatum. Выделить вещество, подавляющее рост стафилококков, удалось только в 1940 г. оксфордской группе исследователей. Полученный антибиотик был назван пенициллином.

С открытия пенициллина началась новая эра в лечении инфекционных болезней - эра применения антибиотиков. В короткий срок возникла и развилась новая отрасль промышленности, производящая антибиотики в крупных масштабах. Теперь вопросы микробного антагонизма приобрели важное практическое значение и работы по выявлению новых микроорганизмов - продуцентов антибиотиков стали носить целенаправленный характер.

В СССР получением пенициллина успешно занималась группа исследователей под руководством 3. В. Ермольевой. В 1942 г. был выработан отечественный препарат пенициллина. Ваксманом и Вудрафом из культуры Actinomyces antibioticus был выделен антибиотик актиномицин, который впоследствии стал использоваться как противораковое средство.

Первым антибиотиком актиномицетного происхождения, нашедшим широкое применение особенно при лечении туберкулеза, был стрептомицин, открытый в 1944 г. Ваксманом с сотрудниками. К противотуберкулезным антибиотикам относятся также открытые позже виомицин (флоримицин), циклосерин, канамицин, рифамицин.

В последующие годы интенсивные поиски новых соединений привели к открытию ряда других терапевтически ценных антибиотиков, нашедших широкое применение в медицине. К ним относятся препараты с широким спектром антимикробного действия. Они подавляют рост не только грамположительных бактерий, которые более чувствительны к действию антибиотиков (возбудители пневмонии, различных нагноений, сибирской язвы, столбняка, дифтерии, туберкулеза), но и грам отрицательных микроорганизмов, которые более устойчивы к действию антибиотиков (возбудители брюшного тифа, дизентерии, холеры, бруцеллеза, туляремии), а также риккетсий (возбудители сыпного тифа) и крупных вирусов (возбудители пситтакоза, лимфогранулематоза, трахомы и др.). К таким антибиотикам относятся хлорамфеникол (левомицетин), хлортетрациклин (биомицин), окситетрациклин (террамицин), тетрациклин, неомицин (колимицин, мицерин), канамицин, паромомицин (мономицин) и др. Кроме того, в распоряжении врачей в настоящее время имеется группа антибиотиков резерва, активных в отношении устойчивых к пенициллину грамположительных болезнетворных мик роорганизмов, а также противогрибные антибиотики (нистатин, гризеофульвин, амфотерицин В, леворин).

В настоящее время число известных антибиотиков приближается к 2000, однако в клинической практике используется всего около 50.

Антибиотик – это химическое вещество, которое производится одним организмом и разрушает другой. Название «антибиотик» произошло от слова «антибиоз» (с гр. «anti» — «против», «bios» — «жизнь») – термина, который в 1889 году ввел ученик Луи Пастера Пол Виллемин. Он означает процесс, посредством которого одна жизнь может быть использована для разрушения другой.

"Жизнь против жизни"

В широком понимании антибиотики – это общее название лекарственных средств, которые используют для борьбы с бактериальными заболеваниями. Они содержат вещества, которое вырабатывается некоторыми микробами. Антибиотики получают из растений, грибов, воды, почвы и даже воздуха. Попадая в организм, они атакуют и убивают инфекцию, но не повреждают здоровые клетки. Антибиотики используются для лечения различных опасных болезней, таких как туберкулез, сифилис, дифтерия и много других.

Люди используют антибиотики уже более 2500 лет. Конечно, раньше они имели несколько другой вид, нежели тот, к которому привык современный человек. Никаких таблеток и капсул – только то, что можно было достать в природе. К примеру, в качестве антибиотиков часто использовали плесень – она помогала вылечить сыпь, гнойные раны и кожные инфекции.

В конце 1800-х начался настоящий бум в сфере медицинских исследований. Главной причиной является изобретение инструмента, без которого сегодня не обходится ни одна лаборатория – микроскопа. Ученые впервые открыли для себя мир микроорганизмов, которых нельзя увидеть невооруженным глазом.

Луи Пастер обнаружил, что не все бактерии безвредны для человека. Он исследовал анализы множества больных пациентов и доказал существование болезнетворных бактерий. После него исследованием инфекций занялся Роберт Кох, который разработал метод выделения и размножения бактерий. С того момента ученые пытались разработать препараты, которые смогут убивать микробы, но все они оказывались либо опасными, либо неэффективными.

Открытие Александра Флеминга

Тысячи лет человечество безрезультатно боролось с эпидемиями смертоносных болезней. 90% детей умирали в младенческом возрасте от инфекций, которые сегодня можно вылечить за несколько дней. Еще двести лет назад не существовало эффективного лечения таких заболеваний, как пневмония, гонорея или ревматическая лихорадка.

Больницы были переполнены людьми с заражением крови, которое началось из-за банальной царапины или раны. Конечно, впоследствии все они умирали. Все изменилось только после изобретения антибиотика под названием пенициллин.

Антибиотики являются соединениями, продуцируемыми бактериями и грибами, которые способны убивать или ингибировать конкурирующие виды микроорганизмов. Это явление давно известно – еще древние египтяне применяли примочки с заплесневелого хлеба для инфицированных ран. Но пенициллин, первый настоящий антибиотик, был обнаружен только в 1928 году. Его открыл Александр Флеминг – профессор бактериологии в больнице Святой Марии в Лондоне.

Вернувшись из отпуска 3 сентября 1928 года, Флеминг начал сортировать чашки Петри, содержащие колонии стафилококковых бактерий, которые вызывают боль в горле, фурункулы и абсцессы. В одной из чашек он заметил что-то необычное. Она была усеяна колониями стафилококка, за исключением одной области. Крохотная зона, где находилась капля плесени, была абсолютно чистой от бактерий. Пространство вокруг плесени, которою позже назвали редким штаммом Penicillium notatum, было прозрачным. Казалось, что плесень выделяла нечто, препятствующее росту бактерий.

Флеминг обнаружил, что плесень способна убивать широкий спектр вредных бактерий, таких как стрептококк, менингококк и дифтерийная палочка. Затем он начал работать над новым заданием. Ученый поставил перед своими учениками Стюартом Крэддоком и Фредериком Ридли трудную задачу – они должны были выделить из плесени чистый пенициллин. Эксперимент до конца не удался – они смогли подготовить только растворы сырого материала.

Флеминг опубликовал свои результаты в «Британском журнале экспериментальной патологии» в июне 1929 года. В докладе он лишь слегка коснулся потенциальных терапевтических преимуществ пенициллина. На этом этапе было похоже, что главной целью его исследований будет поиск нечувствительных к пенициллину бактерий. Это, по крайней мере, имело практическое значение для бактериологов и сохраняло их интерес к пенициллину.

Другие ученые, в том числе Гарольд Райстрик, профессор биохимии Лондонской школы гигиены и тропической медицины, также пытались очистить пенициллин. Но все они потерпели неудачу.

Исследование пенициллина в Оксфордском университете

Говард Флори, Эрнст Чейн и их коллеги из школы патологии сэра Уильяма Данна в Оксфордском университете превратили пенициллин из лабораторного любопытства в жизненно важный препарат. Их работа по очистке пенициллина началась 1939 году. Из-за военных условий проводить исследования было особенно трудно. Для выполнения программы экспериментов на животных и клинических испытаний команде необходимо было обработать до 500 литров фильтрата плесени в неделю.

Они начали выращивать его в разнообразных емкостях, которые совсем не были похожи на сосуды для культивирования: ваннах, подносах, молочных бутылках и пищевых банках. Позже на их заказ был разработан специальный ферментационный сосуд. Ученые наняли команду «пенициллиновых девочек», которые следили за ферментацией. Фактически, лабораторию Оксфорда превратили в пенициллиновую фабрику.

Между тем, биохимик Норманн Хитли извлек пенициллин из огромных объемов фильтрата путем экстракции его в амилацетат, а затем обратно в воду с использованием противоточной системы. Эдвард Абрахам, другой биохимик, которого наняли для ускорения производства, задействовал недавно открытую методику хроматографии на колонке удаления примесей из пенициллина.

В 1940 году Говард Флори провел важные эксперименты, которые показали, что пенициллин может защитить мышей от инфицирования смертоносными стрептококками. Затем, 12 февраля 1941 года 43-летний полицейский Альберт Александер стал первым человеком, который испытал на себе оксфордский пенициллин. Он поцарапал губы во время обрезки роз, после чего развилась угрожающая жизни инфекция с огромными абсцессами, которые поразили глаза, лицо и легкие.

Через несколько дней после инъекции состояние пациента заметно улучшилось. Но запасы лекарств закончились, и через несколько дней он умер. Гораздо лучшие результаты последовали за другими пациентами, и вскоре возникли планы сделать пенициллин доступным для британских солдат, которые получали ранения на поле боя.

Производство пенициллина в США во время Второй мировой войны

Говард Флори признал, что крупномасштабное производство пенициллина невозможно осуществить в Британии, где химическая промышленность была полностью поглощена военными действиями. При поддержке фонда Рокфеллера Флори и его коллега Норман Хитли летом 1941 года отправились в Соединенные Штаты. Они планировали заинтересовать американскую фармацевтическую промышленность производством пенициллина в больших масштабах.

Йельский физиолог Джон Фултон связал своих британских коллег с людьми, которые могли бы помочь им в достижении этой цели. И вскоре она была достигнута – заняться производством решила Северная региональная исследовательская лаборатория Департамента (NRRL) в Пеории, штат Иллинойс.

Через несколько недель ученый Эндрю Мойер обнаружил, что можно значительно увеличить выход пенициллина, заменив лактозу, которые использовали оксфордские исследователи, сахарозой. Вскоре после этого он сделал еще более важное открытие – Мойер увидел, что добавление кукурузного раствора в среду для ферментации привело к десятикратному увеличению выхода.

Вскоре начался глобальный поиск лучших штаммов, которые продуцируют пенициллин. Образцы почв отправлялись в NRRL со всего мира. По иронии судьбы, наиболее подходящей оказалась заплесневевшая дыня с фруктового рынка Пеории. Более продуктивный мутант так называемого штамма канталупы был получен с использованием рентгеновских лучей в Институте Карнеги. Время шло, а применение пенициллина все еще ограничивалось клиническими испытаниями.

Стадии ферментации, восстановления, очистки и упаковки быстро уступили совместным усилиям ученых-химиков и инженеров, которые работали над экспериментальным производством пенициллина. 1 марта 1944 года компания Pfizer открыла первый коммерческий завод для крупномасштабного производства пенициллина в Бруклине, Нью-Йорк.

"Чудо-лекарство"

Тем временем клинические исследования в военном и гражданском секторах подтвердили терапевтические свойства пенициллина. Они показали, что препарат эффективен при лечении широкого спектра болезней, включая стрептококковые, стафилококковые и гонококковые инфекции. Армия США установила ценность пенициллина для лечения хирургических и раневых инфекций.

Клинические исследования также продемонстрировали его эффективность против сифилиса, и к 1944 году он стал основным средством лечения этой болезни в вооруженных силах Великобритании и Соединенных Штатов. Поскольку слухи относительно этого нового «чудо-лекарства» стала доходить до общественности, спрос на пенициллин увеличился. Но сначала поставки были ограничены, и приоритет отдавался военному использованию.

К счастью, с начала 1944 года производство пенициллина начало резко увеличиваться – с 21 до 1663 миллиардов единиц. А уже в 1945 году эта цифра составляла 6,8 триллионов. Американскому правительству удалось в конечном итоге снять все ограничения на доступность препарата, и состоянием на 15 марта 1945 года пенициллин стал доступен каждому потребителю – приобрести его можно было в ближайшей аптеке.

К 1949 году годовой объем производства пенициллина в Соединенных Штатах составлял 133,229 миллиарда единиц, а цена упала с 20 долларов (1943 год) до 10 центов.

На страже человечества

В настоящее время используется на фармацевтическом рынке доступно более 70 различных видов антибиотиков. Большинство из них используется для лечения инфекций, некоторые – для грибов и простейших. Сегодня они считаются полностью безопасным лекарством, конечно, при условии соблюдения дозировки.

Ученые постоянно работают над изобретением новых антибиотиков. Они испытывают тысячи природных растений и химических веществ. Это обусловлено тем, что инфекции вырабатывают иммунитет к устаревшим препаратам. С каждым годом они мутируют и совершенствуются, поэтому эффективное лечение значительно усложняется.

Антибиотики – великое изобретение, возможно, одно из лучших.

Они помогают людям выживать в борьбе с болезнями и инфекциями, которые в противном случае могли бы их убить. Антибиотики спасают жизни – что может быть полезней? Главное – использовать их с умом.

Согласно историческим источникам, еще много тысячелетий назад наши предки, столкнувшись с болезнями, вызываемыми микроорганизмами, боролись с ними доступными средствами. Со временем человечество начало понимать, почему те или иные используемые издревле лекарства способны воздействовать на определенные болезни, и научилось изобретать новые лекарства. Сейчас объем средств, используемых для борьбы с патогенными микроорганизмами, достиг особо крупных масштабов, по сравнению даже с недавним прошлым. Давайте рассмотрим, как на протяжении своей истории человек, порой того не подозревая, использовал антибиотики, и как, по мере накопления знаний, использует их сейчас.

Спецпроект о борьбе человечества с патогенными бактериями, возникновении устойчивости к антибиотикам и новой эре в антимикробной терапии.

Спонсор спецпроекта - - разработчик новых высокоэффективных бинарных антимикробных препаратов.

Бактерии появились на нашей планете, по разным оценкам, приблизительно 3,5–4 миллиарда лет назад, задолго до эукариот . Бактерии, как и все живые существа, взаимодействовали друг с другом, конкурировали и враждовали. Мы не можем точно сказать, использовали ли они уже тогда антибиотики, чтобы победить других прокариот в схватке за лучшую среду или питательные вещества. Но существуют доказательства наличия генов, кодирующих устойчивость к бета-лактаму , тетрациклину и гликопептидным антибиотикам, в ДНК бактерий, которые находились в древнем пермафросте возрастом 30 000 лет .

С момента, который принято считать официальным открытием антибиотиков, прошло чуть менее ста лет, но проблема создания новых антимикробных препаратов и использования уже известных при условии быстро возникающей резистентности к ним тревожит человечество не последние пятьдесят лет. Неспроста в своей Нобелевской речи первооткрыватель пенициллина Александр Флеминг предупреждал, что к использованию антибиотиков нужно подходить серьезно.

Так же, как и момент открытия антибиотиков человечеством на несколько миллиардов лет отсрочен от изначального их появления у бактерий, так и история использования человеком антибиотиков началась задолго до их официального открытия. И речь идет не о предшественниках Александра Флеминга, живших в 19 веке, а о совсем далеких временах.

Использование антибиотиков в древности

Еще в Древнем Египте плесневелый хлеб использовали для дезинфекции порезов (видео 1). Хлеб с плесневыми грибками в лечебных целях применяли и в других странах и, видимо, вообще во многих древних цивилизациях. Например, в Древней Сербии, Китае и Индии для предотвращения развития инфекций его прикладывали к ранам. Судя по всему, жители этих стран независимо друг от друга пришли к выводу о целебных свойствах плесени и использовали ее для лечения ран и воспалительных процессов на коже. Древние египтяне прикладывали к гнойникам на коже головы корки плесневелого пшеничного хлеба и считали, что использование этих средств поможет умилостивить духов или богов, ответственных за болезни и страдания.

Видео 1. Причины появления плесени, ее вред и польза, а также применение в медицине и перспективы использования в будущем

Жители Древнего Египта для лечения ран использовали не только хлеб с плесенью, но и самостоятельно изготовленные мази. Есть информация о том, что примерно в 1550 г. до н.э. они готовили смесь из свиного сала и меда, которую наносили на раны и перевязывали специальной тканью. Такие мази обладали некоторым антибактериальным эффектом в том числе благодаря содержащейся в меде перекиси водорода, . Египтяне не были первопроходцами в использовании меда - первым упоминанием о его целебных свойствах считают запись на шумерской табличке, датируемую 2100–2000 гг. до н.э., где говорится, что мед можно использовать как лекарство и мазь. И Аристотель также отмечал, что мед хорош для лечения ран .

В процессе исследования костей мумий древних нубийцев, живших на территории современного Судана, ученые обнаружили в них большую концентрацию тетрациклина . Возраст мумий составлял примерно 2500 лет, и, скорее всего, высокие концентрации антибиотика в костях не могли появиться случайно. Даже в останках четырехлетнего ребенка его количество была очень высоко. Ученые предполагают, что эти нубийцы на протяжении длительного времени потребляли тетрациклин. Скорее всего, его источником были бактерии Streptomyces или другие актиномицеты, содержащиеся в зернах растений, из которых древние нубийцы делали пиво.

В борьбе с инфекциями люди по всему миру использовали и растения. Сложно понять, когда именно некоторые из них начинали применять, из-за отсутствия письменных или других материальных свидетельств. Некоторые растения использовали потому, что человек методом проб и ошибок узнавал об их противовоспалительных свойствах. Другие растения использовали в кулинарии, и вместе со вкусовыми свойствами они обладали и антимикробным действием.

Так обстоит дело с луком и чесноком. Эти растения с давних пор использовали в приготовлении пищи и медицине. Об антимикробных свойствах чеснока знали еще в Китае и Индии . А не так давно ученые выяснили, что народная медицина не зря использовала чеснок - его экстракты угнетают Bacillus subtilis , Escherichia coli и Klebsiella pneumonia .

В Корее издревле для лечения желудочно-кишечных инфекций, вызываемых сальмонеллой, используют лимонник китайский Schisandra chinensis . Уже в наши дни, после проверки действия его экстракта на эту бактерию, оказалось, что лимонник действительно обладает антибактериальным действием . Или, к примеру, на присутствие антибактериальных веществ проверили специи, которые широко используются по всему миру. Получилось, что душица, гвоздика, розмарин, сельдерей и шалфей угнетают такие патогенные микроорганизмы, как Staphylococcus aureus , Pseudomonas fluorescens и Listeria innocua . На территории Евразии народы часто заготавливали ягоды и, естественно, использовали их в том числе и в лечении. Научные исследования подтвердили, что некоторые ягоды обладают антимикробной активностью. Фенолы, особенно эллаготанины, содержащиеся в плодах морошки и малины, ингибируют рост кишечных патогенных микроорганизмов.

Бактерии как оружие

Заболевания, вызываемые патогенными микроорганизмами, еще с давних времен использовали для нанесения противнику вреда с минимальными собственными затратами.

Поначалу открытие Флеминга не использовалось для лечения пациентов и продолжало свою жизнь исключительно за дверями лаборатории. К тому же, как сообщали современники Флеминга, он не был хорошим оратором и не мог убедить общественность в полезности и важности пенициллина. Вторым рождением этого антибиотика можно назвать его переоткрытие учеными из Великобритании Эрнстом Чейном и Говардом Флори в 1940–1941 гг.

В СССР тоже использовали пенициллин, причем если в Великобритании применяли не особенно производительный штамм, то советский микробиолог Зинаида Ермольева в 1942 году обнаружила таковой и даже сумела наладить производство антибиотика в условиях войны . Наиболее активным штаммом был Penicillium crustosum , и поэтому поначалу выделенный антибиотик называли пенициллин-крустозин. Его использовали на одном из фронтов во время Великой Отечественной войны для профилактики послеоперационных осложнений и лечения ран .

Зинаида Ермольева написала небольшую брошюру, в которой рассказала о том, как в СССР был открыт пенициллин-крустозин и как происходил поиск других антибиотиков: «Биологически активные вещества » .

В Европе пенициллин тоже использовали для лечения военных, причем после того, как этот антибиотик начали применять в медицине, он оставался привилегией исключительно военных . Но после пожара 28 ноября 1942 года в ночном клубе Бостона пенициллин стали применять и для лечения гражданских пациентов. У всех пострадавших были ожоги разной степени сложности, и в то время такие пациенты зачастую умирали от бактериальных инфекций, вызываемых, например, стафилококками. Компания Merck & Co. отправила пенициллин в госпитали, где содержались пострадавшие при этом пожаре, и успех лечения поставил пенициллин в центр внимания общественности. К 1946 году он стал широко использоваться в клинической практике.

Доступным для общественности пенициллин оставался вплоть до середины 50-х годов XX века. Естественно, находясь в неконтролируемом доступе, этот антибиотик зачастую использовался неуместно. Есть даже примеры пациентов, которые считали, что пенициллин - чудо-средство от всех человеческих болезней, и применяли его даже для «лечения» того, что ему по природе своей не способно поддаться. Но в 1946 году в одном из американских госпиталей заметили, что 14% взятых от больных пациентов штаммов стафилококка были устойчивы к пенициллину. А в конце 1940-х этот же госпиталь сообщил, что процент резистентных штаммов вырос до 59%. Интересно заметить, что первые сведения о том, что к пенициллину возникает устойчивость, появились в 1940 году - еще до того, как антибиотик стали активно использовать .

До открытия в 1928 году пенициллина, были, конечно, и открытия других антибиотиков. На рубеже XIX–XX веков заметили, что голубой пигмент бактерии Bacillus pyocyaneus способен убивать множество патогенных бактерий, таких как холерный вибрион, стафилококки, стрептококки, пневмококки. Он был назван пиоционазой, но открытие не послужило основой для разработки препарата, потому что вещество было токсично и нестабильно.

Первым коммерчески доступным антибиотиком стал препарат «Пронтосил », который разработал немецкий бактериолог Герхард Домагк в 1930-х годах . Есть документальные свидетельства, что первым вылеченным человеком оказалась его собственная дочь, которая долго страдала от заболевания, вызванного стрептококками. В результате лечения она выздоровела всего за несколько дней. Сульфаниламидные препараты, к которым относится и «Пронтосил», широко использовали во время Второй мировой войны страны антигитлеровской коалиции для предотвращения развития инфекций.

Вскоре после открытия пенициллина, в 1943 году, Альберт Шац, молодой сотрудник в лаборатории Зельмана Ваксмана , выделил из почвенной бактерии Streptomyces griseus вещество, обладающее противомикробной активностью. Этот антибиотик, названный стрептомицином, оказался активным против многих распространенных в то время инфекций, в том числе туберкулеза и чумы.

И все же, примерно до 1970-х годов никто серьезно не задумывался о развитии резистентности к антибиотикам. Затем были замечены два случая заболевания гонореей и бактериальным менингитом, когда бактерия, устойчивая к лечению пенициллином или антибиотиками пенициллинового ряда, вызывала смерть пациента. Эти события ознаменовали момент , когда с десятилетиями удачного лечения заболеваний было покончено.

Надо понимать, что бактерии - это живые системы, поэтому они изменчивы и со временем способны выработать резистентность к любому антибактериальному препарату (рис. 2). Например, к линезолиду бактерии не могли выработать устойчивость на протяжении 50 лет, но все-таки сумели приспособиться и жить в его присутствии . Вероятность развития антибиотикорезистентности в одном поколении бактерий составляет 1:100 млн. К действию антибиотиков они приспосабливаются по-разному. Это может быть усиление клеточной стенки, которую, к примеру, использует Burkholderia multivorans , вызывающая пневмонию у людей с иммунодефицитами . Некоторые бактерии, такие как Campylobacter jejuni , которая вызывает энтероколит, очень эффективно «выкачивают» антибиотики из клеток при помощи специализированных белковых насосов , и поэтому антибиотик не успевает подействовать.

Подробнее о способах и механизмах приспособления микроорганизмов к антибиотикам мы уже писали: «Эволюция наперегонки, или почему антибиотики перестают работать » . А на сайте проекта онлайн-образования Coursera есть полезный курс про антибиотикорезистентность Antimicrobial resistance - theory and methods . В нем достаточно подробно рассказывается об антибиотиках, механизмах устойчивости к ним и путях распространения резистентности.

Первый случай возникновения метициллинустойчивого золотистого стафилококка (MRSA) зафиксировали в Великобритании в 1961 году, а в США - немного позднее, в 1968-м . Про золотистого стафилококка мы чуть подробнее поговорим дальше, но в контексте скорости выработки у него резистентности стоит отметить, что в 1958 году против этой бактерии стали использовать антибиотик ванкомицин . Он был способен работать с тем штаммами, которые не поддавались воздействию метициллина . И до конца 1980-х годов считалось, что к нему резистентность должна вырабатываться дольше или вообще не вырабатываться. Однако в 1979 и 1983 годах, по прошествии всего пары десятков лет, в разных частях мира были зафиксированы случаи устойчивости и к ванкомицину .

Похожий тренд соблюдался и для других бактерий, а некоторые оказались способными выработать резистентность вообще за год. Но кто-то приспосабливался немного медленнее, например, в 1980-х годах только 3–5% S. pneumonia были устойчивы к пенициллину, а в 1998 году - уже 34%.

XXI век - «кризис инноваций»

За последние 20 лет многие большие фармкомпании - например, Pfizer, Eli Lilly and Company и Bristol-Myers Squibb - сократили число разработок или вообще закрыли проекты по созданию новых антибиотиков. Это можно объяснить не только тем, что стало сложнее искать новые вещества (потому что все, которые было легко найти, уже нашли), но и потому что есть другие востребованные и более прибыльные области, например, создание лекарств для лечения онкологических заболеваний или депрессии.

Тем не менее, время от времени то один, то другой коллектив ученых или компания сообщает, что они открыли новый антибиотик, и заявляет, что «вот он уж точно победит все бактерии/некоторые бактерии/определенный штамм и спасет мир». После этого зачастую ничего не происходит, и такие высказывания вызывают у общественности только скепсис. Ведь помимо тестирования антибиотика на бактериях в чашке Петри, нужно провести испытания предполагаемого вещества на животных, а затем и на людях. Это занимает много времени, таит в себе немало подводных камней, и обычно на одной из этих фаз открытие «чудесного антибиотика» сменяется закрытием.

Для того чтобы найти новые антибиотики, применяют различные методы: как классической микробиологии, так и более новые - сравнительной геномики, молекулярной генетики, комбинаторной химии, структурной биологии. Некоторые предлагают отойти от этих «привычных» методов и обратиться к знаниям, накопленным на протяжении истории человечества. Например, в одной из книг Британской библиотеки ученые заметили рецепт бальзама от глазных инфекций, и им стало интересно, на что он способен сейчас. Рецепт датировался X веком, поэтому вопрос - будет работать или нет? - был действительно интригующим. Ученые взяли именно те ингредиенты, которые были указаны, смешали в нужных пропорциях и проверили на метициллинрезистентном золотистом стафилококке (MRSA). К удивлению исследователей, более 90% бактерий были убиты этим бальзамом. Но важно заметить, что такой эффект наблюдался только при совместном использовании всех ингредиентов , .

Действительно, порой антибиотики природного происхождения работают не хуже современных, но их состав настолько сложен и зависит от многих факторов, что быть точно уверенным в каком-то определенном результате затруднительно. Также, невозможно сказать, замедляется ли скорость выработки устойчивости к ним или нет. Поэтому их не рекомендуют использовать как замену основной терапии, а как дополнение под строгим контролем врачей .

Проблемы резистентности - примеры болезней

Невозможно дать полную картину резистентности микроорганизмов к антибиотикам, потому как эта тема многогранна и, несмотря на несколько поутихший интерес со стороны фармкомпаний, достаточно активно исследуется. Соответственно, очень быстро появляется информация о все новых и новых случаях устойчивости к антибиотикам. Поэтому мы ограничимся лишь несколькими примерами для того, чтобы хотя бы поверхностно показать картину происходящего (рис. 3).

Туберкулез: риск в современном мире

Туберкулез особенно распространен в Центральной Азии, Восточной Европе и России, и то, что у туберкулезных микробов (Mycobacterium tuberculosis ) возникает устойчивость не только к определенным антибиотикам, но и к их комбинациям, должно вызывать тревогу.

У пациентов с ВИЧ из-за пониженного иммунитета нередко возникают оппортунистические инфекции, вызываемые микроорганизмами, которые в норме могут без вреда присутствовать в организме человека. Одной из них является туберкулез, который к тому же отмечен как основная причина смерти ВИЧ-положительных пациентов по всему миру. О распространенности туберкулеза по регионам мира можно судить из статистики - у пациентов с ВИЧ, заболевших туберкулезом, если они проживают в Восточной Европе, риск умереть в 4 раза выше, чем если бы они жили в Западной Европе или даже Латинской Америке. Конечно, стоит отметить, что на эту цифру влияет то, насколько в медицинской практике региона принято проводить тесты на восприимчивость пациентов к лекарствам. Это позволяет применять антибиотики только при необходимости.

За ситуацией с туберкулезом наблюдает и ВОЗ. В 2017 году она выпустила доклад о выживаемости при туберкулезе и его мониторинге в Европе. Существует стратегия ВОЗ по ликвидации туберкулеза , и поэтому пристальное внимание обращается на регионы с высоким риском заражения этим заболеванием.

Туберкулез унес жизни таких мыслителей прошлого, как немецкий писатель Франц Кафка и норвежский математик Н.Х. Абель. Однако это заболевание вызывает тревогу и сегодня, и при попытке взглянуть в будущее. Поэтому и на общественном, и на государственном уровнях стоит прислушиваться к стратегии ВОЗ и стараться снизить риски заражения туберкулезом.

В докладе ВОЗ подчеркнуто, что с 2000 года фиксируется меньше случаев заражения туберкулезом: в период с 2006 по 2015 годы число случаев уменьшалось на 5,4% в год, а в 2015 уменьшилось на 3,3%. Тем не менее, несмотря на такой тренд, ВОЗ призывает с вниманием относиться к проблеме антибиотикорезистентности Mycobacterium tuberculosis, и, используя методы гигиены и постоянный мониторинг населения, уменьшать число случаев инфицирования.

Устойчивая гонорея

Масштабы резистентности других бактерий

Примерно 50 лет назад начали появляться штаммы золотистого стафилококка, устойчивые к антибиотику метициллину (MRSA). Инфекции, вызванные метициллинрезистентным золотистым стафилококком, ассоциированы с бóльшим количеством смертей, чем инфекции, вызванные метициллинчувствительным стафилококком (MSSA). Большинство из MRSA также устойчиво и к другим антибиотикам. В настоящее время они распространены и в Европе, и в Азии, и в обеих Америках, и в Тихоокеанском регионе . Эти бактерии чаще других становятся устойчивыми к антибиотикам и в США убивают 12 тысяч людей за год . Есть даже факт, что в США MRSA в год уносит больше жизней, чем ВИЧ/СПИД, болезнь Паркинсона, эмфизема легких и убийства вместе взятые , .

В период с 2005 по 2011 год стали фиксировать меньше случаев заражения MRSA как госпитальной инфекцией. Это связано с тем, что в медицинских учреждениях взяли под строгий контроль соблюдение гигиенических и санитарных норм. Но в общей популяции такой тренд, к сожалению, не сохраняется.

Энтерококки, устойчивые к действию антибиотика ванкомицина - большая беда. Они не так широко распространены на планете, по сравнению с MRSA, но в США каждый год фиксируется около 66 тысяч случаев заражения Enterococcus faecium и, реже, E. faecalis . Они являются причиной большого спектра заболеваний и особенно среди пациентов медицинских учреждений, то есть они - причина госпитальных инфекций. При заражении энтерококком около трети случаев приходится на штаммы, устойчивые к ванкомицину.

Пневмококк Streptococcus pneumoniae является причиной бактериальной пневмонии и менингита. Чаще заболевания развиваются у людей старше 65 лет. Возникновение резистентности усложняет лечение и в итоге приводит к 1,2 миллионам случаев заболевания и 7 тысячам смертей ежегодно . Пневмококк резистентен к амоксициллину и азитромицину. К менее распространенным антибиотикам он тоже выработал устойчивость, и в 30% случаев резистентен к одному или нескольким применяемым в лечении препаратам. Надо заметить, что даже если присутствует небольшой уровень устойчивости к антибиотику, это не снижает эффективность от лечения им. Использование препарата становится бесполезным в случае, если количество резистентных бактерий превышает определенный порог. Для внебольничных пневмококковых инфекций этот порог составляет 20–30% . В последнее время стало происходить меньше случаев заражения пневмококком, потому что в 2010 году создали новую версию вакцины PCV13 , которая действует против 13 штаммов S. pneumoniae .

Пути распространения резистентности

Примерная схема показана на рисунке 4.

Пристальное внимание должно оказываться не только бактериям, которые уже развивают или развили резистентность, но и тем, которые пока не приобрели устойчивость. Потому что со временем и они могут измениться и начать вызывать более сложные формы заболеваний.

Внимание к нерезистентным бактериям можно объяснить и тем, что, даже легко поддаваясь лечению, эти бактерии играют роль в развитии инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом - ВИЧ-положительных, проходящих химиотерапию, недоношенных и переношенных новорожденных, у людей после операции и трансплантации . И так как этих случаев происходит достаточное количество -

• во всем мире в 2014 году было проведено около 120 тысяч трансплантаций ;
• только в США ежегодно проходят химиотерапию 650 тысяч человек , однако не у всех есть возможность использовать препараты для борьбы с инфекциями;
• в США 1,1 миллиона человек - ВИЧ-положительные , в России - чуть меньше, официально 1 млн ;

То есть шанс, что со временем устойчивость появится и у тех штаммов, которые пока не вызывают опасений.

Госпитальные, или внутрибольничные, инфекции все чаще встречаются в наше время. Это те инфекции, которыми люди заражаются в больницах и других медицинских учреждениях при госпитализации и просто при посещении.

В США в 2011 году было зафиксировано более 700 тысяч заболеваний, вызываемых бактериями рода Klebsiella . Это, в основном, внутрибольничные инфекции, которые приводят к довольно обширному спектру заболеваний, таких как пневмония, сепсис, раневые инфекции. Как и в случаях со многими другими бактериями, еще с 2001 года началось массовое появление антибиотикорезистентных клебсиелл.

В одной из научных работ ученые задались целью узнать, как гены устойчивости к антибиотикам распространены среди штаммов рода Klebsiella . Они обнаружили, что 15 довольно далеких штаммов экспрессировали металло-бета-лактамазу 1 (NDM-1), которая способна разрушать почти все бета-лактамные антибиотики . Бóльшую силу эти факты обретают, если уточнить, что данные для этих бактерий (1777 геномов) получены в период с 2011 по 2015 годы от пациентов, которые находились в разных больницах с разными инфекциями, вызванными клебсиеллами.

Развитие резистентности к антибиотикам может произойти, если:

• пациент принимает антибиотики без назначения врача;
• пациент не следует назначенному врачом курсу приема лекарств ;
• врач не обладает должной квалификацией;
• пациент пренебрегает дополнительными мерами профилактики (мытье рук, продуктов питания);
• пациент часто посещает медицинские учреждения, в которых повышена вероятность заразиться патогенными микроорганизмами;
• пациент проходит плановые и внеплановые процедуры или операции, после которых зачастую нужно принимать антибиотики во избежание развития инфекций;
• пациент потребляет мясную продукцию из регионов, не соблюдающих нормы по остаточному содержанию антибиотиков (например, из России или Китая);
• у пациента снижен иммунитет из-за болезней (ВИЧ, химиотерапия при онкологических заболеваниях);
• пациент проходит длительный курс лечения антибиотиками, например, при туберкулезе.

О том, как пациенты самостоятельно уменьшают дозу антибиотика, можно прочитать в статье «Приверженность к приему лекарственных средств и пути ее повышения при бактериальных инфекциях » . Недавно британские ученые высказали достаточно спорное мнение о том, что не обязательно проходить весь курс лечения антибиотиками . Американские врачи, однако, на это мнение отреагировали с большим скепсисом .

Настоящее (влияние на экономику) и будущее

Проблема резистентности бактерий к антибиотикам охватывает сразу несколько сфер человеческой жизни . В первую очередь, это, конечно, экономика. По разным подсчетам, сумма, которую тратит государство на лечение одного пациента с устойчивой к антибиотикам инфекцией, колеблется от $18 500 до $29 000. Эта цифра подсчитана для США, но, пожалуй, ее можно использовать и как средний ориентир по другим странам, чтобы понимать масштаб явления. Такая сумма уходит на одного пациента, но если подсчитать по всем, то оказывается, что суммарно к общему счету, который государство тратит за год на здравоохранение, нужно добавлять $20 000 000 000 . И это помимо $35 000 000 000 социальных расходов. В 2006 году из-за двух наиболее распространенных госпитальных инфекций, в результате которых у людей развивался сепсис и пневмония, умерли 50 тысяч людей. Это обошлось системе здравоохранения США в сумму, превышающую $8 000 000 000.

Ранее мы уже писали про сегодняшнюю ситуацию с антибиотикорезистентностью и о стратегиях по ее предотвращению: «Противостояние с резистентными бактериями: наши поражения, победы и планы на будущее » .

Если антибиотики первой и второй линий не работают, то приходится либо увеличивать дозы в надежде на то, что они сработают, либо использовать антибиотики следующей линии. И в том, и в другом случае высока вероятность повышенной токсичности препарата и побочных действий. К тому же, большая доза или новый препарат будут, скорее всего, стоить дороже предыдущего лечения. Это влияет на сумму, которую затрачивают на лечение государство и сам пациент. А также на срок нахождения пациента в больнице или на больничном, число посещений врача и экономические потери от того, что работник не трудится. Большее количество дней на больничном - это не пустые слова. Действительно, пациента с заболеванием, вызванным резистентным микроорганизмом, в среднем приходится лечить 12,7 дней, по сравнению с 6,4 для обычной болезни .

Кроме причин, которые непосредственно влияют на экономику - траты на лекарства, на оплату больничных и время нахождения в больнице, - есть еще и немного завуалированные. Это те причины, которые влияют на качество жизни людей, у которых обнаружены антибиотикорезистентные инфекции. Некоторые пациенты - школьники или студенты - не могут в полной мере посещать уроки, и поэтому у них возможны отставание в учебном процессе и психологическая деморализация. У пациентов, которые проходят курсы сильных антибиотиков, из-за побочных эффектов могут развиваться хронические заболевания. Помимо самих пациентов, заболевание морально угнетает их родственников и окружение, а некоторые инфекции настолько опасны, что заболевших приходится содержать в отдельной палате, где они зачастую не могут пообщаться с близкими. Также существование госпитальных инфекций и риск ими заразиться не позволяют расслабиться при прохождении курса лечения. Согласно статистике, около 2 миллионов американцев ежегодно заражаются госпитальными инфекциями, которые в итоге уносят 99 тысяч жизней. Чаще всего это происходит из-за заражения микроорганизмами, устойчивыми к антибиотикам . Важно подчеркнуть, что кроме перечисленных выше и, несомненно, важных экономических потерь, качество жизни у людей тоже сильно страдает.

Прогнозы на будущее разнятся (видео 2). Одни пессимистически указывают на то, что к 2030–2040 годам кумулятивные финансовые потери составят 100 триллионов долларов , что равняется среднегодовому убытку в 3 триллиона долларов. Для сравнения - весь годовой бюджет США лишь на 0,7 триллиона превышает эту цифру . Количество смертей от заболеваний, вызванных резистентными микроорганизмами, по оценке ВОЗ, к 2030–2040 годам приблизится к 11–14 миллионам и превысит смертность от рака.

Видео 2. Лекция Мэрин Маккены на TED-2015 - What do we do when antibiotics don’t work any more?

Неутешительны и перспективы использования антибиотиков в кормах сельскохозяйственных животных (видео 3). В исследовании, опубликованном в журнале PNAS , подсчитали, что в 2010 году во всем мире в кормá было добавлено более 63 000 тонн антибиотиков . И это - только по скромным оценкам. Ожидается, что к 2030 году указанная цифра возрастет на 67%, но, что должно особенно встревожить, она удвоится в Бразилии, Индии, Китае, Южной Африке и России. Понятно, что, раз объемы добавляемых антибиотиков увеличатся, то и расход средств на них тоже увеличится. Существует мнение , что цель добавления их в корм - совсем не улучшение здоровья животных, а ускорение роста. Это позволяет быстро выращивать животных, получать прибыль от продаж и снова выращивать новых. Но при возрастающей антибиотикорезистентности, придется добавлять либо бóльшие объемы антибиотика, либо создавать комбинации из них. В любом из указанных случаев, затраты фермеров и государства, которое нередко их субсидирует, на эти препараты возрастут. При этом продажи сельскохозяйственной продукции могут даже снизиться из-за смертности животных, вызванной отсутствием действенного антибиотика или побочными эффектами нового. А также из-за страха со стороны населения, которое не хочет потреблять продукцию с этим «усиленным» препаратом. Снижение продаж или повышение цены на продукцию может ставить фермеров в бóльшую зависимость от субсидий со стороны государства, заинтересованного в обеспечении населения продуктами первой необходимости, которые как раз и предоставляет фермер. Также, многие сельхозпроизводители из-за вышеуказанных причин могут оказаться на грани банкротства, а, следовательно, это приведет к тому, что на рынке останутся лишь крупные сельскохозяйственные компании. И, как следствие, возникнет монополия крупных компаний-гигантов. Такие процессы негативно отразятся на социально-экономическом положении любого государства.

Видео 3. BBC рассказывает о том, насколько может быть опасным развитие антибиотикорезистентности у сельскохозяйственных животных

По всему миру активно развиваются направления науки, связанные с определением причин генетических заболеваний и их лечения, мы с интересом наблюдаем за тем, что происходит с методами, которые помогут человечеству «избавиться от вредных мутаций и стать здоровыми», как любят упоминать поклонники методов пренатального скрининга, CRISPR-Cas9 и только начинающего развиваться метода генетической модификации эмбрионов . Но все это может быть понапрасну, если мы окажемся неспособны противостоять заболеваниям, вызываемым резистентными микроорганизмами. Необходимы разработки, которые позволят преодолеть проблему резистентности, иначе всему миру несдобровать.

Возможные изменения в обычной жизни людей в ближайшие годы:

• продажа антибиотиков только по рецепту (исключительно для лечения болезней, угрожающих жизни, а не для профилактики банальных «простуд»);
• экспресс-тесты на степень устойчивости микроорганизма к антибиотикам;
• рекомендации по лечению, подтвержденные вторым мнением или искусственным интеллектом;
• дистанционное диагностирование и лечение без посещения мест скопления больных людей (в том числе мест продажи лекарств);
• проверка на наличие антибиотикорезистентных бактерий до проведения операций;
• запрет проведения косметических процедур без надлежащей проверки;
• сокращение потребления мяса и повышение его цены из-за удорожания ведения хозяйства без привычных антибиотиков;
• увеличение смертности людей в группе риска;
• увеличение смертности от туберкулеза в странах из группы риска (Россия, Индия, Китай);
• ограниченное распространение антибиотиков последнего поколения по миру для замедления развития устойчивости к ним;
• дискриминация в доступе к таким антибиотикам по финансовому статусу и по месту проживания.

Заключение

Меньше века прошло с начала масштабного использования антибиотиков. Вместе с тем, меньше века заняло у нас, чтобы результат этого достиг грандиозных масштабов . Угроза антибиотикорезистентности вышла на глобальный уровень, и было бы глупо отрицать, что именно мы своими же усилиями создали себе такого врага. Сегодня каждый из нас ощущает на себе последствия уже возникшей устойчивости и находящуюся в процессе развития устойчивость, когда получаем от врача выписанные антибиотики, принадлежащие не к первой линии, а второй или даже последней. Сейчас существуют варианты решения этой проблемы, но самих проблем - не меньше. Предпринимаемые нами действия по борьбе с быстро развивающими устойчивость бактериями напоминают гонку. Что будет дальше - покажет время.

Об этой проблеме рассказывает в лекции «Кризис медицины и биологические угрозы » Николай Дурманов, экс-глава «РУСАДА ».

И время, действительно, расставляет все по своим местам. Начинают появляться средства, позволяющие улучшить работу уже существующих антибиотиков, научные группы ученых (пока что ученых, но вдруг эта тенденция вновь вернется и к фармкомпаниям) без устали трудятся над созданием и проверкой новых антибиотиков. Обо всем этом можно прочитать и воспрянуть духом во второй статье цикла.

«Супербаг Солюшенс» - спонсор спецпроекта по антибиотикорезистентности

Компания Superbug Solutions UK Ltd. («Супербаг Солюшенс» , Великобритания) - одна из ведущих компаний, занимающихся уникальными исследованиями и разработками решений в области создания высокоэффективных бинарных антимикробных препаратов нового поколения. В июне 2017 года «Супербаг Солюшенс» получила сертификат от крупнейшей в истории Европейского Союза программы по исследованиям и инновациям «Горизонт 2020», удостоверяющий, что технологии и разработки компании являются прорывными в истории развития исследований по расширению возможностей применения антибиотиков.

100 р бонус за первый заказ

Выберите тип работы Дипломная работа Курсовая работа Реферат Магистерская диссертация Отчёт по практике Статья Доклад Рецензия Контрольная работа Монография Решение задач Бизнес-план Ответы на вопросы Творческая работа Эссе Чертёж Сочинения Перевод Презентации Набор текста Другое Повышение уникальности текста Кандидатская диссертация Лабораторная работа Помощь on-line

Узнать цену

Народной медицине давно были известны некоторые способы применения в качестве лечебных средств микроорганизмов или продуктов их обмена, однако причина их лечебного действия в то время оставалась неизвестной. Например, для лечения некоторых язв, кишечных расстройств и других заболеваний в народной медицине применялся заплесневевший хлеб.

В 1871 —1872 гг. появились работы русских исследователей В. А. Манассеина и А. Г. Полотебнова, в которых сообщалось о практическом использовании зеленой плесени для заживления кожных язв у человека. Первые сведения об антагонизме бактерий были обнародованы основоположником микробиологии Луи Пастером в 1877 г. Он обратил внимание на подавление развития возбудителя сибирской язвы некоторыми сапрофитными бактериями и высказал мысль о возможности практического использования этого явления.

С именем русского ученого И. И. Мечникова (1894) связано научно обоснованное практическое использование антагонизма между энтеробактериями, вызывающими кишечные расстройства, и молочнокислыми микроорганизмами, в частности болгарской палочкой («мечниковская простокваша»), для лечения кишечных заболеваний человека.

В 1896 году Р. Гозио из культурной жидкости Penicillium brevicompactum выделил кристаллическое соединение - микофеноловую кислоту, подавляющее рост бактерий сибирской язвы.

Эммирих и Лоу в 1899 году сообщили об антибиотическом веществе, образуемом Pseudomonas pyocyanea, они назвали его пиоцианазой; препарат использовался в качестве лечебного фактора как местный антисептик.

Русский врач Э. Гартье (1905) применил кисломолочные продукты, приготовленные на заквасках, содержащих ацидофильную палочку, для лечения кишечных расстройств.

Пауль Эрлих (1854-1915) в результате многочисленных опытов синтезировал в 1912 году мышьяковистый препарат - сальварсан, убивающий in vitro возбудителя сифилиса. В 30-х годах прошлого столетия в результате химического синтеза были получены новые органические соединения - сульфамиды, среди которых красный стрептоцид (пронтозил) был первым эффективным препаратом, оказавшим терапевтическое действие при тяжёлых стрептококковых инфекциях.

В 1910-1913 годах O. Black и U. Alsberg выделили из гриба рода Penicillium пеницилловую кислоту, обладающую антимикробными свойствами.

В 1929 году А. Флемингом был открыт новый препарат пенициллин, который только в 1940 году удалось выделить в кристаллическом виде.

В 1937 году в нашей стране был синтезирован сульфидин - соединение, близкое к пронтозилу. Открытие сульфамидных препаратов и применение их в медицинской практике составило известную эпоху в химиотерапии многих инфекционных заболеваний, в том числе сепсиса, менингита, пневмонии, рожистого воспаления, гонореи и некоторых других.

В 1939 г. Н. А. Красильников и А. И. Кореняко из культуры фиолетового актиномицета Actinomyces violaceus, выделенного ими из почвы, получили первый антибиотик актиномицетного происхождения — мицетин — и изучили условия биосинтеза и применения мицетина в клинике.

А. Флеминг, изучая стрептококков, выращивал их на питательной среде в чашках Петри. На одной из чашек вместе со стафилококками выросла колония плесневого гриба, вокруг которой стафилококки не развивались. Заинтересовавшись этим явлением, Флеминг выделил культуру гриба, определенную затем как Penicilliurn notatum. Выделить вещество, подавляющее рост стафилококков, удалось только в 1940 г. оксфордской группе исследователей. Полученный антибиотик был назван пенициллином.

С открытия пенициллина началась новая эра в лечении инфекционных болезней — эра применения антибиотиков. В короткий срок возникла и развилась новая отрасль промышленности, производящая антибиотики в крупных масштабах. Теперь вопросы микробного антагонизма приобрели важное практическое значение и работы по выявлению новых микроорганизмов — продуцентов антибиотиков стали носить целенаправленный характер.

В СССР получением пенициллина успешно занималась группа исследователей под руководством 3. В. Ермольевой. В 1942г. был выработан отечественный препарат пенициллина. Ваксманом и Вудрафом из культуры Actinomyces antibioticus был выделен антибиотик актиномицин, который впоследствии стал использоваться как противораковое средство. Первым антибиотиком актиномицетного происхождения, нашедшим широкое применение особенно при лечении туберкулеза, был стрептомицин, открытый в 1944 г. Ваксманом с сотрудниками. К противотуберкулезным антибиотикам относятся также открытые позже виомицин (флоримицин), циклосерин, канамицин, рифамицин.

В последующие годы интенсивные поиски новых соединений привели к открытию ряда других терапевтически ценных антибиотиков, нашедших широкое применение в медицине. К ним относятся препараты с широким спектром антимикробного действия. Они подавляют рост не только грамположительных бактерий, которые более чувствительны к действию антибиотиков (возбудители пневмонии, различных нагноений, сибирской язвы, столбняка, дифтерии, туберкулеза), но и грамотрицательных микроорганизмов, которые более устойчивы к действию антибиотиков (возбудители брюшного тифа, дизентерии, холеры, бруцеллеза, туляремии), а также риккетсий (возбудители сыпного тифа) и крупных вирусов (возбудители пситтакоза, лимфогрануломатоза, трахомы и др.). К таким антибиотикам относятся хлорамфеникол (левомицетин), хлортетрациклин (биомицин), окситетрациклин (террамицин), тетрациклин, неомицин (колимицин, мицерин), канамицин, паромомицин (мономицин) и др. Кроме того, в распоряжении врачей в настоящее время имеется группа антибиотиков резерва, активных в отношении устойчивых к пенициллину грамположительных болезнетворных микроорганизмов, а также противогрибные антибиотики (нистатин, гризеофульвин, амфотерицин В, леворин).

Термин «антибиотики», или «антибиотические вещества», предложенный в 1942 г. Ваксманом, первоначально обозначал химические соединения, образуемые микроорганизмами, которые обладают способностью подавлять рост и даже разрушать бактерии и другие микроорганизмы. Это определение, как оказалось впоследствии, не совсем точно, так как в число антибиотиков нужно было бы включить вещества микробного происхождения, которые оказывают не специфическое, а общее антисептическое или консервирующее действие на живые клетки. К таким веществам относятся, в частности, спирты, органические кислоты, перекиси, смолы и др. К тому же антибактериальное действие эти соединения оказывают только в относительно высоких концентрациях. К антибиотикам следует относить только такие вещества, которые в незначительных количествах проявляют специфическое (избирательное) действие на отдельные звенья обмена веществ микробной клетки. Позже в тканях высших растений и животных были найдены соединения, способные в малых количествах специфически подавлять рост микробов. Более того, было показано, что некоторые сходные антибиотики (например, цитринин) могут синтезироваться как микробами, так и высшими растениями. Таким образом, круг организмов-продуцентов антибиотических веществ расширился, что также должно было найти отражение в термине «антибиотики». Установление структуры молекул многих антибиотиков позволило осуществить химический синтез ряда этих соединений без участия организмов-продуцентов.

Дальнейший этап развития химии антибиотиков — изменение (трансформация) молекул этих соединений для получения производных, обладающих рядом преимуществ по сравнению с исходными препаратами. Такое направление исследований объясняется в основном двумя причинами: необходимостью снижения токсичности антибиотиков при сохранении их антибактериального действия; борьбой с инфекционными заболеваниями, вызываемыми устойчивыми к широко применявшимся антибиотикам формами патогенных микроорганизмов. Преимущества производных антибиотиков по сравнению с исходными проявляются также и в изменении растворимости, удлинении срока циркуляции в организме больного и т. д.

Получить производные антибиотиков можно с помощью как химического, так и биологического синтеза. Известен и комбинированный способ получения препаратов. В этом случае ядро молекулы антибиотика формируется при биосинтезе с помощью соответствующих микроорганизмов-продуцентов, а «достройка» молекулы осуществляется методом химического синтеза. Полученные этим способом антибиотики называются полусинтетическими. Так были получены и нашли широкое применение в клинике весьма эффективные полусинтетические пенициллины (метициллин, оксациллин, ампициллин, карбенициллин) и цефалоспорины (цефалотин, цефалоридин) с новыми по сравнению с природными антибиотиками ценными терапевтическими свойствами.

Все эти данные, накопленные в процессе становления и развития науки об антибиотиках, потребовали уточнения термина «антибиотики». В настоящее время антибиотиками следует называть химические соединения, образуемые различными микроорганизмами в процессе их жизнедеятельности, а также производные этих соединений, обладающие способностью в незначительных концентрациях избирательно подавлять рост микроорганизмов или вызывать их гибель. Вполне вероятно, что и эта формулировка с дальнейшим прогрессом антибиотической науки будет уточняться.

В первые годы после открытия антибиотиков их получали с использованием метода поверхностной ферментации. Этот метод заключался в том, что продуцент выращивали на поверхности питательной среды в плоских бутылях (матрацах). Чтобы получить сколько-нибудь заметные количества антибиотика, требовались тысячи матрацев, каждый из которых после слива культуралыюй жидкости необходимо было мыть, стерилизовать, заполнять свежей средой, засевать продуцентом и инкубировать в термостатах. Малопроизводительный способ поверхностной ферментации (поверхностного биосинтеза) не мог удовлетворить потребностей в антибиотиках. В связи с этим был разработан новый высокопроизводительный метод глубинного культивирования (глубинной ферментации) микроорганизмов — продуцентов антибиотиков. Это позволило в короткий срок создать и развить новую отрасль промышленности, выпускающую антибиотики в больших количествах.

Метод глубинного культивирования отличается от предыдущего тем, что микроорганизмы-продуценты выращивают не на поверхности питательной среды, а во всей ее толще. Выращивание продуцентов ведут в специальных чанах (ферментаторах), емкость которых может превышать 50 м3. Ферментаторы снабжены приспособлениями для продувания воздуха через питательную среду и мешалками. Развитие микроорганизмов-продуцентов в ферментаторах происходит при непрерывном перемешивании питательной среды и подаче кислорода (воздуха). При глубинном выращивании во много раз по сравнению с выращиванием продуцента на поверхности среды увеличивается накопление биомассы (из расчета на единицу объема питательной среды), а значит, и возрастает содержание антибиотика в каждом миллилитре культуральной жидкости, т. е. повышается ее антибиотическая активность.

Производственная схема биосинтеза любых антибиотиков включает следующие основные стадии: ферментацию, выделение антибиотика и его химическую очистку, сушку антибиотика и приготовление лекарственной формы. Для осуществления ферментации — биохимического процесса переработки сырья — необходимо иметь питательную среду (сырье) и микроорганизмы, перерабатывающие это сырье. Питательные среды подбирают с таким расчетом, чтобы они обеспечивали хороший рост и развитие продуцента и способствовали максимально возможному биосинтезу антибиотика.

Поднятию производительности антибиотической промышленности, помимо внедрения в практику глубинной ферментации, в огромной степени способствовало использование для биосинтеза новых высокопроизводительных штаммов-продуцентов. Для их получения были разработаны специальные методы селекции. Вследствие большой вариабельности микроорганизмов-продуцентов и быстрой утраты ими исходных свойств (особенно уровня антибиотической активности) необходимо было разработать методы хранения микроорганизмов-продуцентов и поддержания активности, а также способы приготовления посевного материала для засева огромных объемов питательной среды в ферментерах.

В 70-х годах ежегодно описывалось более 300 новых антибиотиков

В настоящее время число известных антибиотиков приближается к 3000, однако в клинической практике используется всего около 50.