Агонисты опиоидных рецепторов

Тема Анальгетики

Боль играет в организме как положительную, так и отрицательную роль.

1) Боль – сигнал об опасности; это команда к функциональной перестройке организма от состояния покоя к состоянию активной деятельности, направленной на устранение фактора, вызывающего болевые ощущения.

2) Боль часто мучительна, ухудшает общее состояние организма, снижает работоспособность, ухудшает течение патологического процесса. Если организм не имеет возможности избавиться от мощной боли, то она представляет угрозу жизни, т.к. в жизненно-важных системах организма могут произойти необратимые изменения (болевой шок).

Пути проведения боли:

Боль воспринимается специфическими периферическими рецепторами (ноцицептивными), которые находятся во всех тканях организма (кожа, мышцы, суставы, внутренние органы, сосуды и др.)

Причиной боли могут быть:

1. Внешние раздражители (механические, термические, химические)

2. Эндогенные вещества (гистамин, брадикинин, простагландины – ПГ, серотонин)

По афферентным волокнам болевые импульсы поступают в спинной мозг, затем в вышележащие отделы (продолговатый, средний мозг, РФ, гипоталамус, таламус, КБП). Импульсы проецируются в определенный участок коры, который соответствует тому органу, который раздражается.

Совместное взаимодействие всех структур приводит к восприятию и оценке боли, а также соответствующей поведенческой и вегетативным реакциям.

В ЦНС также имеется антиноцицептивная (противоболевая) система. Это комплекс структур, которые оказывают нисходящее тормозное влияние на передачу болевых импульсов с афферентных волокон на спинной мозг. Данная система включает в себя опиоидные рецепторы и эндогенные пептиды: энкефалины и эндорфины. При сильном болевом ощущении происходит усиленный выброс энкефалинов и эндорфинов, которые возбуждают опиоидные рецепторы, и наблюдается болеутоляющее действие.

Выделены типы и подтипы опиоидных (опиатных) рецепторов, которые отличаются чувствительностью к эндогенным и экзогенным опиоидам, локализацией, и фармакологическими эффектами, наблюдаемыми при их активации. Есть 5 типов рецепторов, клиническое значение имеют 3 типа: δ – дельта, κ – капа, μ – мю.

Т.о. в организме параллельно существуют и взаимодействуют две противоположные системы – ноцицептивная (проводящая боль) и антиноцицептивная (подавляющая проведение и восприятие боли). Нарушение баланса между этими двумя системами в сторону активации ноцицептивной системы или подавления активности антиноцицептивной системы приводит к развитию хронического болевого синдрома.

Анальгетики – это лекарственные средства, обладающие способностью ослаблять или устранять чувство боли.

Болеутоляющее действие также могут оказывать препараты из различных фармакологических групп: средства для наркоза, местные анестетики, спазмолитические средства.

Основной эффект анальгетиков болеутоляющий, наступает в результате резорбтивного действия и в терапевтических дозах не сопровождается выключением сознания, угнетением других видов чувствительности, нарушением двигательной функции.

По механизму действия и фармакологическим свойствам анальгетики делятся на:

1. Опиоидные анальгетики

2. Неопиоидные анальгетики

I. ОПИОИДНЫЕ (НАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ

Характеризуются следующими особенностями:

а) Препараты центрального действия с мощной анальгезирующей активностью; используются при состояниях сопровождающихся сильным болевым синдромом;

б) Оказывают специфическое влияние на ЦНС, вызывая эйфорию, наркоманию и абстиненцию.

Препараты данной группы могут быть природного, полусинтетического и синтетического происхождения.

Болеутоляющее действие опия (высохший на воздухе млечный сок незрелых головок снотворного мака) известно на протяжении многих веков.

Впервые морфин был выделен немецким фармакологом Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 году. Именно Сертюрнер дал морфину его название по имени бога сновидений в греческой мифологии – Морфея, сына Гипноса, бога сна.

Из опия выделено 25 алкалоидов, относящиеся к двум химическим группам:

1. Производные фенантрена (морфин, кодеин)

2. Производные изохинолина (папаверин)

Основным алкалоидом опия является морфин. Выделен в чистом виде в 1806 году, синтезирован в 1952 г. Морфин в настоящее время получают из опия, т.к. это дешевле.

Фармакологические эффекты опиоидных средств связаны с их влиянием на опиоидные рецепторы, которые локализуются в ЦНС и в некоторых других органах. Наибольшее количество опиоидных рецепторов находится в областях мозга, связанных с проведением и восприятием боли (спинной мозг, ствол мозга, подкорковые структуры – таламус, гипоталамус, лимбическая система, КБП).

Опиоидные средства подразделяются на группы с учётом характера их действия на опиоидные рецепторы.

Классификация опиоидных средств:

1. Агонисты опиоидных рецепторов

2. Агонисты-антагонисты опиодных рецепторов

3. Частичные агонисты опиодных рецепторов

4. Вещества со смешанным механизмом действия

Агонисты опиоидных рецепторов

Возбуждают все типы опиоидных рецепторов.

МОРФИН (МНН)

МСТ КОНТИНУС (современный препарат морфина).

Фармакологические эффекты будут рассмотрены на примере Морфина.

I. Центральные эффекты:

1) Анальгезирующее действие включает следующие моменты:

а) Угнетается синаптическая передача болевого импульса на различных уровнях ЦНС, т.е. блокируется проведение боли от спинного мозга к подкорковым структурам и к КБП;

б) Уменьшается субъективно-эмоциональная оценка боли человеком и соответственно ответная реакция на боль.

Механизм анальгезирующего действия:

Морфин возбуждает опиоидные рецепторы ЦНС. В результате понижается возбудимость нервных клеток, воспринимающих болевые импульсы, а также активизируется нисходящие тормозные пути (т.е. активизируется эндогенная болеутоляющая система).

2) Угнетение дыхательного центра, (причина гибели при передозировке). Малые дозы понижают частоту дыхания, увеличивают глубину дыхания.

Большие дозы уменьшают частоту дыхания и глубину.

3) Угнетение кашлевого центра в продолговатом мозге.

4) Возбуждение центра vagus: брадикардия, потливость.

5) Седативные действия. При благоприятных условиях развивается неглубокий поверхностный сон.

6) Действие на рвотный центр. Малые дозы – возбуждение хеморецепторов пусковой зоны – тошнота, рвота. Большие дозы и повторное введение – прямое угнетающее действие на рвотный центр.

7) Возбуждение глазодвигательного центра – миоз.

8) Действие на центр теплорегуляции – понижение температуры тела.

II. Периферические эффекты:

Повышает тонус гладких мышц ЖКТ, спазмы сфинктеров, снижение перистальтики (запоры), задержка моче- и желчевыделения, повышение тонуса бронхов.

Механизм спазмогенного действия:

а) Повышение тонуса ПСНС (через vagus);

б) Прямое влияние на опиоидные рецепторы гладкомышечных органов.

Фармакокинетика

Морфин плохо всасывается из ЖКТ, разрушается в печени при первом же прохождении. Вводят парентерально (п/к, в/в), длительность действия 3-5 часов. В крови часть вещества связывается с белком, а часть циркулирует в свободном состоянии. Легко проходит через плаценту и выделяется с молоком матери. Конъюгаты выводятся с мочой.

Форма выпуска: ампулы.

ФЕНТАНИЛ (МНН)

Синтетическое вещество с мощным быстрым и коротким действием. По активности превосходит морфин в 100 и более раз. При в/в максимальный эффект развивается через 1-3 минуты и сохраняется 20-30 минут.

Часто применяется для нейролептанальгезии (разновидность общего обезболивания). Сильно угнетает дыхательный центр.

Форма выпуска: ампулы.

КОДЕИН (МНН)

Природный аналог морфина. Сильно угнетает кашлевой центр. Входит в состав комбинированных противокашлевых средств («ТЕРПИНКОД », «КОДЕЛАК ») и анальгезирующих препаратов («СОЛПАДЕИН »). По активности слабее морфина.

Форма выпуска: таблетки.

DHC-КОНТИНУС (МНН: ДИГИДРОКОДЕИН)

Активнее кодеина.

В США выпускается под названием «викодин». В сериале «Доктор Хаус» главный герой страдал зависимостью от этого препарата.

«ОМНОПОН »

Сумма алкалоидов опия, в которой 50% морфина и 50% алкалоидов. Обладает сильным спазмолитическим действием.

Форма выпуска: ампулы.

ПРОМЕДОЛ (МНН: ТРИМЕПЕРИДИН)

Синтетический препарат. Менее активен, чем морфин, но имеет меньше побочных эффектов, слабее спазмирует гладкие мышцы.

Форма выпуска: таблетки, ампулы.

Побочные эффекты (общие): обусловлены фармакологическими эффектами в отношении различных органов и тканей – брадикардия, тошнота, рвота, запоры, бронхоспазм, сонливость, задержка моче- и желчевыделения, аллергия, головные боли, потливость. Наиболее опасным является угнетение дыхания. При повторном применении: толерантность, лекарственная зависимость, абстиненция.

эндорфин, который высвобождается в молярном соотношении один к одному под влиянием гипофизарного АКТГ. Гормональное действие β-эндорфина, возможно, опосредовано именно эпсилон-рецепторами .

К другим малоизученным опиоидным рецепторам относятся дельтарецепторы. Они ответственны за психотомиметические эффекты опиоидов, в том числе за дисфорию, галлюцинации, а также тахикардию, тахипноэ и мидриаз. Большинство агонист-антагонистических опиоидов хотя бы частично активируют дельта-рецепторы.

Связывание рецепторов и их реакция: истинная активность

Интенсивность биологических реакций(аналгезия, седация), развивающихся под действием опиоидов, может быть использована для определения их истинной активности. Опиоиды типа морфина, максимальное биологическое действие которых обусловлено связыванием рецепторов(в данном случае мю1 - и мю2 -рецепторов), называют агонистами. Препараты типа налоксона совсем не обладают или имеют очень слабую истинную активность, но они противодействуют агонистам, предотвращая их доступ к рецепторам. Подобные препараты называют антагонистами (рис. 8-5) Г301.

Рис. 8-5. Концепция истинной активности.

Полные агонисты вызывают максимальную биологическую реакцию (например, аналгезия, угнетение дыхания). Частичные агонисты вызывают менее выраженные реакции даже при назначении в высоких дозах. Антагонисты устраняют биологические реакции на агонисты. Поэтому эффект от назначения последних представлен здесь равным нулю.

Другие опиоиды даже при назначении в высоких дозах вызывают ограниченные реакции частичного рецепторного типа(например, действие бупронорфина на μ-рецепторы). Подобные препараты называют частичными

агонистами. Препараты последней группы обладают вполне определенными отличительными особенностями:

1) наклон кривой соотношения между дозой препарата и наступившей реакцией не столь крутой, как у полных антагонистов (см. рис. 8-5);

2) кривая, характеризующая реакции на разные дозы препарата, имеет более низкий подъем (субмаксимальная реакция по сравнению с максимальной реакцией на действие полных агонистов);

3) совместное введение частичных и полных агонистов снижает(антагонизирует) эффект действия полных агонистов.

Выше рассмотрено действие препарата на один из рецепторов. Однако опиоиды неодинаково влияют на разные рецепторы, действуя одновременно как агонисты в отношении одного рецептора и как антагонисты- в отношении других. Подобные препараты называют агонист-антагонистами, или смешанными агонист-антагонистами . Например, морфин действует как полный агонист на μ-рецепторы. Налоксон является антагонистом в отношении μ- и капа-рецепторов, но обладает и большим связывающим аффинитетом к μ-рецепторам. Он не обладает свойствами агониста. Пентазоцин одновременно проявляет слабую антагонистическую активность в отношении μ-рецепторов и является сильным антагонистом в отношении капа- и сигма-рецепторов. Налбуфин благодаря антагонизму к μ-рецепторам устраняет нарушения дыхания, вызванные опиоидами, но обеспечивает аналгезию как частичный агонист в отношении капа-рецепторов. Таким образом, набуфин и пентозоцин являются яркими образцамиантагонистичных опиоидов. Влияние опиоидов на разные подтипы рецепторов приведено в табл. 8-5.

Молекулярные механизмы, определяющие биологические реакции

Зона опиоидного рецептора имеет отрицательный заряд, поэтому для плотного связывания с ним соответствующие вещества должны быть ион - изированы . Связывание опиоидов с их рецепторами сопровождается активированием аденилатциклазы . Кроме того, подобное связывание ослабляет транспорт кальция и пресинаптические воздействия с высвобождением других нейротрансмиттеров . Вызванное опиоидами угнетение высвобождения ацетилхолина на окончаниях нервов может играть важную роль в развитии аналгезии.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакологический эффект экзогенных опиоидов достигается толь копосле их контакта с соответствующими рецепторами (табл. 8-6). Прямой путь возможен при введении препаратов в нервные структуры и в зоны расположения рецепторов. Непрямой путь подразумевает попадание препаратов сначала в кровь и последующее их поступление в зону рецепторов.

В этот раз речь пойдет о маленьких хитрых молекулах пептидах, которые играют важную роль в жизни организма — приносят радость и облегчают боль.

Что за пептиды такие

Пептиды — это маленькие молекулы, которые состоят из нескольких остатков аминокислот. Размер — единственное, что отличает пептид от белка: как только число остатков достигает 50, полипептид начинают называть белком. Пептиды синтезируются в разных тканях организма. У каждого пептида есть свой прекурсор — белок—предшественник, из которого в процессе гидролиза (расщепления) и получается пептид.

Основная функция пептидов — передача информации между клетками. Организм активно использует пептиды для самых разных нужд — для защиты от токсинов и бактерий (пептиды сейчас один из самых перспективных антибиотиков), регенерации клеток, регуляции аппетита, обезболивания — и этот список можно дополнять бесконечно. Одним словом, пептиды — это тысячи неутомимых менеджеров проектов, без которых ничего не работает.

Опиоидные пептиды

Это группа пептидов, которые взаимодействуют с опиоидными рецепторами. К ним относятся знаменитые эндорфины, а также энкефалины и динорфины.

Название «эндорфины» происходит от словосочетания «эндогенные морфины» — синтезируемые самим организмом морфины. Они блокируют передачу импульсов боли и влияют на эмоциональное состояние человека. Считается, что высокая концентрация эндорфинов вызывает чувство эйфории, но на формирование этого состояния влияют и другие нейромедиаторы.

Мозг увеличивает производство эндорфинов в ответ на боль, хотя есть и другие способы поднять их концентрацию. Один из них — бег на длинные дистанции (именно эндорфины вызывают «эйфорию бегуна»); другой — много смеяться , и желательно в хорошей компании. Также помогут любимая музыка и танцы.

Существует несколько видов эндорфинов. Альфа-эндорфины влияют на эмоции и двигательную активность. Гамма-эндорфины, наоборот, снижают эмоциональную активность. Бета-эндорфины — самый активный агент взаимодействия с опиоидными рецепторами, они отвечают за обезболивание и активацию системы вознаграждения. Бета-эндорфины первыми реагируют на воспалительные процессы.

Энкефалины и динорфины по строению и действию во многом схожи с эндорфинами, только происходят от других прекурсоров и по-другому взаимодействуют с опиоидными рецепторами. По данным исследований , эффективность динорфина как обезболивающего в 6 раз превышает эффективность морфина.

Опиоидные рецепторы

Существует четыре вида опиоидных рецепторов — мю, дельта, каппа и рецептор ноцисептина. Мю-рецепторы кодируются геном OPRM1 и контролируют процесс обезболивания и взаимодействие с дофаминовой системой вознаграждения. Потому с этими рецепторами связан интерес к еде, процесс обучения и формирование социальных привязанностей. Мутации в гене ассоциированы с формированием зависимости от никотина, кокаина и алкоголя. Мю-рецепторы взаимодействуют с бета-эндорфинами и энкефалинами.

Дельта-рецепторы также взаимодействуют с эндорфинами и энкефалинами, но в меньшей степени влияют на систему вознаграждения, чем мю-рецепторы. Каппа-рецепторы отличаются по своему действию: кроме обезболивания, они связаны с торможением двигательной активности и негативными вознаграждением — чувством дискомфорта в ответ на определенные действия человека. Мутации в гене рецептора OPRK1 также связаны с алкогольной и опиоидной зависимостью.

«Чувствительный» ноцисептин

Пептид ноцисептин и его рецептор были открыты совсем недавно. Они действуют противоположным по сравнению с другими опиоидными рецепторами образом — не обезболивают, а наоборот, повышают чувствительность к боли. Поэтому для обезболивания нужно не стимулировать рецептор NOP, а наоборот, блокировать его работу. Таким образом ингибитор ноцисептина может стать потенциальным обезболивающим, которое не вызывает привыкания.

Агонисты опиоидных рецепторов

Самые известные стимуляторы опиоидных рецепторов — морфин, героин, кодеин и лоперамид. Последний входит в состав средства от диареи: он не проходит гематоэнцефалический барьер, поэтому он не влияет на мозг, и его эффект касается только клеток кишечника.

Вместе с рассказом об опиоидных рецепторах мы заканчиваем тему нейромедиаторов. Мы успели обсудить не все активные вещества: например, в первой части мы пропустили нейромедиатор группы моноаминов, чрезмерная активность которого может изрядно испортить жизнь. Чтобы не возвращаться к этой теме, мы даем вам домашнее задание: узнать о каком медиаторе идет речь и как он работает.

Все кто не будет лениться и сделает домашнее задание, могут звонить

Опиатные рецепторы (опиоидные рецепторы, ОР) — это рецепторы на внешней клеточной мембране, которые комплементарно связываются с опиоидами и тем самым обеспечивают активацию биохимических процессов данной клетки. Основная их функция в организме — регулирование болевых ощущений. В настоящее время (2012 год) выделяют четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (капа) и ноцицептивные рецепторы. Они связываются как с эндогенными (производятся в организме), так и с экзогенными (поступающие извне) лигандами. Опиатные рецепторы широко распространены в головном и спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах.

Структура

ОР представляют собой мембраносвязанные белки, состоящие из 7 трансмембранных доменов 3 внеклеточных и 3 внутриклеточных петель, NH2-конец этих белков расположен внеклеточно, а СООН-конец — внутриклеточно. Показано, что ОР относятся к группе рецепторов, которые взаимодействуют с G-белками.

Классификация

Сейчас ОР разделяют на три группы:

ОР-μ (мю) опиатных рецепторов

Считается, что μ-ОР ЦНС преимущественно участвуют в модуляции болевой чувствительности, их активация вызывает угнетение дыхания и развитие брадикардии. Наиболее высокая концентрация μ-ОР обнаружена в хвостатому ядре. В больших концентрациях эти рецепторы представлены в новой коре, таламусе, гипоталамусе, бледном шаре и гиппокампе. В спинном мозге μ-ОР расположены в основном на пресинаптической мембране химических синапсов. Большое количество μ-ОР находится в симпатических ганглиях. В теле желудка μ-ОР найдены в подслизистом сплетении. В кишечнике наиболее высокая концентрация μ-ОР обнаружена в подвздошной кишке, где эти рецепторы находятся в слизистой и подслизистом слоях, а также в межмышечного и подслизистом сплетениях.

• ОР-μ1 (мю1) рецепторы отличаются по чувствительности к антагониста налоксоназину. μ1-ОР расположены только в мозге и имеют более высокое сродство к морфину и DADLE. Эти рецепторы отвечают за системную и супраспинальную анальгезию.
• ОР-μ2 (мю2) рецепторы расположены не только в мозге, но и в дыхательной системе и желудочно-кишечном тракте. Рецепторы имеют меньшее сродство к морфину и DADLE. С этими рецепторами связывают большинство побочных эффектов морфина: подавление дыхательных функций, запоры, а также многие симптомы опиатной зависимости.
• ОР-μ3 (мю3) рецепторы обнаружены на иммунных и эндотелиальных клетках. μ3-ОВ отличаются от классических подтипов ОР распределением в тканях, передачей внутриклеточного сигнала и фармакологическими свойствами. Согласно молекулярно-генетическим исследованиям, μ-ОР высоко гомологичными с μ1-ОР в строении основной части рецептора. Генетические клоны μ3-ОР идентичны клонам μ1-ОР в основной консервативной части, и отличаются только потерей нескольких пар нуклеотидов в концевых участках гена и матричной РНК. μ3-ОР участвуют в передаче внутриклеточного сигнала через активацию NO-синтетазы, опосредует эффекты морфина: кровяное давление, ангиогенез, а также апоптоз спленоцитов, что приводит к иммуносупрессии.

Сила реакции μ-рецепторов на агонисты ранжируется следующим образом: бета-эндорфин> динорфинов A> мет-энкефалины> лей-энкефалины; μ-рецепторы особенно важны для ноцицепции. Высокий уровень этих рецпторов обнаружен в таламусе, периакведуктальний сером веществе и в дорзальный углу спинного мозга.

ОР-δ (дельта) опиатных рецепторов

ОР δ-типа в основном регулируют психо-эмоциональную сферу, их агонисты способны вызывать антидепрессивный и анксиолитический эффекты. На основании биохимических, авторадиографичних и фармакологических исследований установлено, что δ-ОР менее распространены в ЦНС по сравнению с другими ЛС. Высокие концентрации δ-рецепторов обнаружены в обонятельных луковицах, новой коре, стриатума и прилежащем ядре. Таламус содержит меньшее количество данных рецепторов, и еще меньшее их количество содержится в гипоталамусе и стволе мозга. Для δ-ОР охарактеризованы два подтипа:

• ОР-δ1 (дельта 1). Для δ1-ОР типичными агонистами является -енкефалинив и 7-бензилдеценалтрексон. Антагонист — BNTX.
• ОР-δ2 (дельта 2). Агонист для δ2-ОР -дельторфин, антагонист — налтрибен.

Реакции дельта-рецепторов: бета-эндорфин> лей-энкефалины> мет-энкефалины> динорфинов А; δ-рецепторы более редкие, чем μ, но легко обнаруживаются в преоптической области гипоталамуса.

ОР-κ (каппа) опиатных рецепторов

С активацией κ-ОР связывают седативный эффект. Для κ-ОР описаны следующие подтипы:

• ОР-к1 (капа1). Для ОР-к1 типичными агонистами является бремазоцин, динорфинов, циклазацин.
• ОР-к2 (капа2). Для ОР-к2 агонистами является бремазоцин, бензоморфан, [[ -метенкефалин]].
• ОР-к3 (капа3). Для ОР-к3 обнаружены агонисты налмефен, дипренорфин, бремазоцин, ициклазоцин. Антагонист — nor-BNI.

Неспецифическим антагонистом κ-ОР является налоксон, известно также, что бупренорфин является антагонистом к-ОР рецепторов. Рецепторы каппа — опиатные рецепторы, ответственные, как полагают, за "классические" эффекты опиоидов (обезболивание, запор, угнетение дыхания) наряду с седативным эффектом и воздействием на эндокринную систему. Сила реакции κ-рецепторов на агонисты располагаются в следующем порядке: динорфинов А> g-эндорфин> лей-энкефалины = мет-энкефалины. Каппа-рецепторы представлены в обонятельных областях мозга.

Внутри типов выделяют подтипы ОВ, специализирующихся на регуляции физиологических функций. Сначала к ОР относили σ- (сигма) -рецептори.Також фармакологически были выделены ОР-l и ОР-t. Специфические рецепторы к b-эндорфина, впервые обнаружены на лимфоцитах, не имели родства к известным агонистов и антагонистов ОР, поэтому были названы неопиоидными рецепторами. ОР-ε (эпсилон) "предполагаемый", еще один пептид из м-энкефалинов, обнаружен одним из первых среди эндогенных лигандов ОР μ- и d-типов, впоследствии оказался еще более специфическим и селективным лигандом совершенно особых рецепторов, изначально названных ОР-z -типа. В 1995 году двумя независимыми группами ученых было установлено, что существует особый четвертый класс опиоидных рецепторов, участвующих в регуляции болевой чувствительности, а также их специфический агонист. Одни исследователи назвали его Ноцицептин, а другие окрестили "сиротой" — orphaninFQ. Эти названия хранятся до сих пор, а рецептор называется Ноцицептин-орфановий (НОР) рецептор. Таким образом, в настоящее время известно несколько подтипов опиатных рецепторов, участвующих в механизмах антиноцицепции. С активацией этих рецепторов связан механизм успокаивающего действия опиатов.

Классификация лигандов

Агонисты:

• сильные — морфин, промедол, фентанил, метадон, просидол;
• слабые — кодеин.

Агонисты-антагонисты: бупренорфин, нальбуфин, налорфин, буторфанол, пентазоцин, трамадол, тилидин.

Антагонисты: налоксон, налтрексон.

Опиоидные пептиды и наркотические анальгетики взаимодействуют с метаботропными опиоидными рецепторами трех типов - µ, κ и δ (табл.39 и 40):

· µ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (µ 1) и спинальную (µ 2) анальгезию, седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр (µ 2), увеличивают тонус гладкой мускулатуры (µ 2);

· к-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (к 3) и спинальную (к 1) анальгезию, седативный, психотомиметический эффекты, спазм гладких мышц, регулируют питьевую и пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез (к,);

· δ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (δ 1 , δ 2) и спинальную (δ 2) анальгезию, гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, двигательную активность, обоняние, моторику желудочно-кишечного тракта, функции сердечно-сосудистой системы, угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие.

Таблица 39. Лиганды опиоидных рецепторов

Примечание. 1 - DAMG O - энкефалин

2 - СТОР - D-Фен-Цис-Тир- D-Трп-Орн-Тре-Пен-Тре-NH 2

3 - Nor-BNI - нор- биналторфимин

4 - DPDPE - энкефалин

Таблица 40. Функции опиоидных рецепторов

Опиоидные рецепторы имеют 65 % одинаковых аминокислот. Они посредством G -белков ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ, а также вызывают гиперполяризацию мембран, открывая калиевые каналы (µ, δ) и блокируя кальциевые каналы (к). В синапсах, передающих болевые импульсы, опиоидные рецепторы локализованы на пресинаптической и постсинаптической мембранах. Воздействие опиоидных пептидов и наркотических анальгетиков на опиоидные рецепторы пресинаптической мембраны С -волокон уменьшает выделение медиаторов ноцицептивных сигналов. Постсинаптические рецепторы, вызывая гиперполяризацию нейронов, блокируют проведение импульсов в ноцицептивной системе.

Молекула опиоидных рецепторов включает внеклеточный NН 2 -домен, семь трансмембранных доменов и внутриклеточную СОО-терминаль. Полипептидная цепь рецепторов свернута в спираль. Внеклеточный NН 2 -домен имеет несколько мест для гликозилирования по остаткам аспарагина. Первая и вторая внеклеточные петли соединены дисульфидным мостиком между остатками цистеина. Зона связывания лигандов состоит из участков селективности и «кармана» связывания. Участки селективности расположены выше наружной поверхности мембраны и сформированы аминокислотными остатками внеклеточных петель и верхушек трансмембранных доменов. «Карман» находится ниже наружной поверхности мембраны. Он ограничен спиральными петлями трансмембранных доменов. Опиоидные пептиды взаимодействуют как с участками селективности, так и с «карманом». Наркотические анальгетики связываются только с «карманом». При этом азот молекулы лиганда вступает в связь с остатками ароматических аминокислот рецептора.